RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CUTAQUIG 165 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg)

1 ml sisaldab: inimese normaalimmunoglobuliin……………………………..165 mg (puhtusaste: sisaldab vähemalt 95 % IgG-d).

Üks 6 ml viaal sisaldab 1 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 10 ml viaal sisaldab 1,65 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 12 ml viaal sisaldab 2 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 20 ml viaal sisaldab 3,3 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 24 ml viaal sisaldab 4 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 48 ml viaal sisaldab 8 g inimese normaalimmunoglobuliini.

Jaotus IgG alaklasside kaupa (ligikaudsed väärtused):

IgG ………..71 % IgG ………..25 % IgG ………....3 % IgG ………….2 % IgA maksimaalne sisaldus on 300 mikrogrammi/ml. Valmistatud inimdoonorite vereplasmast. Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab 33,1 mg naatriumi 48 ml viaalis ja 13,8 mg naatriumi 20 ml viaalis, vt lõik 4.4. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Vedelik on läbipaistev ja värvitu. Säilitamisel võib vedelik muutuda veidi opalestseeruvaks ja kahvatukollaseks. Osmolaalsus on 310...380 mosmol/kg. Lahuse pH on 5...5,5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (0...18-aastased)

• Primaarse immuunpuudulikkuse sündroomid puuduliku antikehade produktsiooni korral (vt lõik 4.4).

• Sekundaarne immuunpuudulikkus patsientidel, kellel esinevad rasked või korduvad infektsioonid, antimikroobne ravi on ebaefektiivne ja kellel on spetsiifilise antikeha tõendatud puudulikkus (proven specific antibody failure, PSAF)* või seerumi IgG < 4g/l. *PSAF = IgG antikehade tiiter ei suurene pneumokoki antigeeni polüsahhariid- ja polüpeptiidvaktsiinide korral vähemalt kahekordseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Asendusravi peab alustama ning monitoorima immuunpuudulikkuse ravis kogenud arst.

Annustamine Annus ja manustamisskeem sõltuvad näidustusest.

Asendusravi Ravimit peab manustama subkutaanselt.

Asendusravi korral võib lähtuvalt farmakokineetikast ja kliinilisest ravivastusest olla vajalik iga patsiendi annuse individualiseerimine. Cutaquig’i võib manustada regulaarsete ajavahemike järel üks kord ööpäevas kuni üks kord iga kahe nädala järel. Järgnevad annustamisskeemid on esitatud suunisena.

Asendusravi primaarse immuunpuudulikkuse sündroomide korral (nagu määratletud lõigus 4.1) Annustamisskeemiga peab saavutama IgG baaskontsentratsiooni (mõõdetuna enne järgmist infusiooni) vähemalt 5...6 g/l ja eesmärgiks tuleb seada seerumi IgG eakohane referentsvahemik. Vajalik võib olla esmane boolusannus vähemalt 0,2...0,5 g/kg (1,2...3,0 ml/kg). Vajalik võib olla selle annuse jagamine mitmele päevale, sest maksimaalne ööpäevane annus on 0,1...0,15 g/kg.

Pärast IgG püsikontsentratsiooni saavutamist manustatakse teatud ajavahemike järel korduvalt säilitusannus, et saavutada kumulatiivne kuuannus suurusjärgus 0,4...0,8 g/kg (2,4...4,8 ml/kg). Vajalik võib olla iga üksikannuse süstimine erinevasse kehapiirkonda.

Madalaimat kontsentratsiooni peab mõõtma ja hindama seoses infektsiooni tekkega. Infektsioonide sageduse vähendamiseks võib vajalik olla annuse suurendamine eesmärgiga tõsta madalaima kontsentratsiooni taset.

Asendusravi sekundaarse immuunpuudulikkuse korral (nagu määratletud lõigus 4.1) Soovitatava, regulaarsete ajavahemike järel (ligikaudu üks kord nädalas) manustatava annusega peab saavutama kumulatiivse kuuannuse suurusjärgus 0,2…0,4 g/kg (1,2…2,4 ml/kg). Vajalik võib olla iga üksikannuse süstimine erinevasse kehapiirkonda. IgG madalaimat kontsentratsiooni peab mõõtma ja hindama seoses infektsiooni tekkega. Annust peab vajadusel kohandama, et saavutada optimaalne kaitse infektsioonide vastu: püsiva infektsiooniga patsientidel võib olla vaja annust suurendada ja kui patsient püsib infektsioonivaba, võib kaaluda annuse vähendamist.

Lapsed Annustamine lastel ja noorukitel (0...18-aastased) ei erine täiskasvanute omast, sest iga näidustuse korral on annus esitatud kehakaalu kilogrammi järgi, mida asendusravi näidustusel kohandatakse lähtuvalt kliinilisest tulemusest.

Eakad Annus on esitatud kehakaalu kilogrammi järgi ja seda kohandatakse ülalnimetatud seisundite korral kliinilisest tulemusest lähtuvalt, mistõttu ei eeldata eakate annuse erinemist 18...65-aastaste annusest. Kliinilistes uuringutes hinnati Cutaquig’i 17 patsiendil vanuses üle 65 aasta. Seerumi soovitud IgG-sisalduse saavutamiseks ei olnud eriannused vajalikud.

Manustamisviis Ainult subkutaanseks manustamiseks.

Kodust subkutaanset infusioonravi peab alustama ja jälgima patsientide koduse ravi juhendamises kogenud tervishoiutöötaja. Patsienti ja/või hooldajat peab õpetama kasutama infusiooniseadet, tundma infusioonitehnikaid, aseptilist käsitsustehnikat, pidama ravipäevikut, ära tundma raskeid kõrvaltoimeid ja teadma nende korral rakendatavaid abinõusid.

Cutaquig’i võib süstida kõhtu, reide, õlavarde ja reie lateraalkülge.

Infusioonikiirus Infusioonikiirust ja infusioonimahtu igas süstekohas kohandatakse lähtuvalt patsiendi taluvusest.

Subkutaanse immunoglobuliiniga (SCIG) eelnevalt ravimata patsientidel on soovitatav esialgne infusioonikiirus 15 ml/h süstekoha kohta. Patsientidel, kes juba saavad ravi SCIG-ga ja lähevad üle Cutaquig’ile, on esimesi infusioone soovitatav manustada varem kasutatud kiirusega. Hea taluvuse korral (vt lõik 4.4) võib edasiste infusioonide kiirust järk-järgult suurendada järgmiselt: täiskasvanutel (≥ 40 kg) ligikaudu 10 ml/h süstekoha kohta iga 2...4 nädala järel ja lastel (< 40 kg) kuni 10 ml/h süstekoha kohta iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1).

Seejärel, kui patsient talub esialgseid infusioone täisannuses ja maksimaalse kiirusega süstekoha kohta, võib kaaluda järgnevate infusioonide manustamiskiiruse suurendamist maksimaalse kiiruseni: täiskasvanutel 67,5 ml/h süstekoha kohta ja lastel 25 ml/h süstekoha kohta (vt lõik 5.1).

Samaaegselt võib kasutada rohkem kui ühte infusiooniseadet.

Infusioonimaht ühe süstekoha kohta Konkreetsesse kehapiirkonda infusioonina manustatava ravimpreparaadi maht varieerub. Imikutel ja lastel võib infusioonikohta vahetada iga 5...15 ml järel. Täiskasvanutel võib patsiendi eelistustest lähtuvalt jagada üle 30 ml annuseid. Infusioonikohtade arv ei ole piiratud. Infusioonikohad peavad olema üksteisest vähemalt 5 cm kaugusel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõik 4.4). Cutaquig’i ei tohi manustada intravaskulaarselt.

Raske trombotsütopeenia ja teiste hemostaasihäirete korral ei tohi seda samuti manustada intramuskulaarselt.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Cutaquig’i igakordsel patsiendile manustamisel soovitatakse tungivalt üles märkida ravimpreparaadi nimi ja partii number, et säiliks seos patsiendi ja ravimipartii vahel.

Ravim sisaldab abiainena maksimaalselt 90 mg maltoosi 1 ml kohta. Maltoosi mõju vere glükoosisisalduse mõõtmisele võib põhjustada suurenenud glükoosisisalduse valenäite ja seega insuliini ebaõiget manustamist, mille tulemuseks on eluohtlik hüpoglükeemia ja surm. Samuti võivad ravimata jääda tõelised hüpoglükeemiajuhud, kui suurenenud glükoosisisalduse valenäit maskeerib hüpoglükeemia (vt lõik 4.5). Teavet ägeda neerupuudulikkuse kohta vt allpool.

Cutaquig on ainult subkutaanseks manustamiseks. Cutaquig’i juhuslikul manustamisel veresoonde võib patsiendil tekkida šokk.

Lõigus 4.2 esitatud soovituslikku infusioonikiirust peab täpselt järgima. Kogu infusiooni jooksul peab patsienti hoolikalt jälgima ning tähelepanelikult uurima mis tahes sümptomite suhtes.

Teatud kõrvaltoimed võivad tekkida sagedamini patsientidel, kellele manustatakse inimese normaalimmunoglobuliini esmakordselt või harvadel juhtudel ka inimese normaalimmunoglobuliini preparaadi vahetamisel või juhul, kui eelmisest infusioonist on möödunud pikk aeg.

Potentsiaalseid tüsistusi on sageli võimalik vältida alljärgnevate abinõudega:

• ravimpreparaadi esialgne aeglane manustamine (vt lõik 4.2);
• patsientide hoolikas jälgimine mis tahes sümptomite tekke suhtes kogu infusiooni jooksul. Eriti peab esimese infusiooni ja esimese infusiooni järgse esimese tunni jooksul potentsiaalsete kõrvaltoimete tuvastamiseks jälgima patsiente, kellele ei ole varem manustatud inimese normaalimmunoglobuliini, kellel toimub üleminek teisele immunoglobuliini preparaadile või kelle eelmisest infusioonist on möödunud pikk aeg.

Kõiki teisi patsiente peab jälgima vähemalt 20 minutit pärast manustamist.

Kõrvaltoime korral peab kas vähendama manustamiskiirust või infusiooni lõpetama. Allergilise või anafülaktilist tüüpi reaktsiooni kahtluse korral tuleb manustamine kohe katkestada. Vajalik ravi sõltub kõrvaltoime olemusest ja raskusastmest. Šoki korral peab rakendama standardset ravi.

Ülitundlikkus Tõelised allergilised reaktsioonid on harvad. Eelkõige võivad need tekkida anti-IgA antikehadega patsientidel, kelle ravimisel peab olema eriti ettevaatlik. Anti-IgA antikehadega patsiente, kellel ravi IgG subkutaanse preparaadiga on ainus ravivõimalus, peab Cutaquig’iga ravima ainult hoolika meditsiinilise jälgimise all. Inimese normaalimmunoglobuliin võib harva põhjustada anafülaktilist reaktsiooni koos vererõhu langusega isegi varem inimese normaalimmunoglobuliiniga ravi talunud patsientidel.

Trombemboolia Immunoglobuliinide manustamisega on seostatud arteriaalseid ja venoosseid trombemboolseid juhte, k.a müokardiinfarkt, insult, süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia. Enne immunoglobuliinide manustamist peavad patsiendid olema piisavalt hüdreeritud. Trombemboolia ohuteguritega patsientide puhul peab olema ettevaatlik (nt kõrge iga, hüpertensioon, suhkurtõbi, veresoontehaigus või trombemboolia anamnees, omandatud või päriliku trombofiiliaga patsiendid, pikaajaliselt liikumatud patsiendid, tugevalt hüpovoleemilised patsiendid, vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid). Patsiente peab informeerima trombemboolia esmastest sümptomitest, nagu õhupuudus, jäseme valu ja turse, paikne neuroloogiline defitsiit ja rindkerevalu, ning patsientidele peab soovitama sümptomite tekkel kohe ühendust võtta oma arstiga.

Aseptilise meningiidi sündroom Immunoglobuliinide subkutaanse manustamisega seoses on teatatud aseptilise meningiidi sündroomist. Sümptomid algavad tavaliselt mitu tundi kuni 2 päeva pärast ravi. Immunoglobuliiniga ravi katkestamise tulemuseks võib mõne päevaga olla aseptilise meningiidi sündroomi remissioon ilma jääknähtudeta. Patsiente peab teavitama esmastest sümptomitest, mille hulka kuuluvad tugev peavalu, kaela kangus, uimasus, palavik, fotofoobia, iiveldus ja oksendamine.

Neerude düsfunktsioon/neerupuudulikkus Immunoglobuliinidega ravitavatel patsientidel on teatatud rasketest neerudega seotud kõrvaltoimetest, eriti sukroosi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel (Cutaquig ei sisalda sukroosi). Nende kõrvaltoimete hulka kuuluvad äge neerupuudulikkus, äge tubulaarne nekroos, proksimaalsete tuubulite nefropaatia ja osmootne nefroos. Neerutüsistuste riski suurendavate tegurite hulka kuuluvad, kuid mitte ainult, olemasolev neerupuudulikkus, suhkurtõbi, hüpovoleemia, nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine, vanus üle 65 aasta, sepsis, hüperviskoossus ja paraproteineemia.

Hemolüüs IgG preparaadid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad toimida hemolüsiinina ja kutsuda in vivo esile erütrotsüütide seondumise immunoglobuliinidega, mistõttu annab otsene antiglobuliini test (Coombsi test) positiivse tulemuse, ning harva võib põhjustada hemolüüsi. Immuunoglobuliinidega ravitavaid patsiente tuleb jälgida hemolüüsi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 33,1 mg naatriumi 48 ml viaalis ja 13,8 mg naatriumi 20 ml viaalis, mis on vastavalt 1,7 % ja 0,7 % WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Mõju seroloogilistele analüüsidele Immunoglobuliini süstimise järel võib erinevate passiivselt üle kantud antikehade hulga ajutine suurenemine patsiendi veres põhjustada seroloogiliste analüüside valepositiivseid tulemusi.

Erütrotsüütide antigeenide, nt A-, B-, D-vastaste antikehade passiivne ülekanne võib mõjutada erütrotsüütidevastaste antikehade teatud seroloogiliste analüüside, näiteks otsene antiglobuliini test (DAT, otsene Coombsi test), tulemusi.

Ülekantavad haigusetekitajad Inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide kasutamisega seotud infektsioonide ennetamise standardmeetmete hulka kuuluvad doonorite valik, iga loovutuse ja vereplasma kogumi sõeluuringud infektsioonide spetsiifiliste markerite suhtes ja viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks efektiivsete tootmisetappide kasutamine. Sellele vaatamata ei saa inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel täielikult välistada haigusetekitajate ülekannet. See kehtib ka tundmatute või uute viiruste ja muude patogeenide kohta.

Rakendatavaid abinõusid peetakse efektiivseteks ümbrisega viiruste, nagu inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV), vastu.

Rakendatavad abinõud võivad olla piiratud efektiivsusega ümbriseta viiruste, nagu A-hepatiidi viirus (HAV) ja parvoviirus B19, vastu.

Kliiniline kogemus ei ole siiski näidanud A-hepatiidi ega parvoviirus B19 ülekannet immunoglobuliinidega ning samuti oletatakse, et ravimpreparaadi antikehasisaldus parandab oluliselt viirustega seotud ohutust.

Lapsed Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanute kui laste kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusviirustega vaktsiinid Immunoglobuliini manustamine võib vähemalt 6 nädalaks kuni 3 kuuks vähendada nõrgestatud elusviirustega vaktsiinide, nagu leetrite, punetiste, mumpsi ja tuulerõugete vastased vaktsiinid, efektiivsust. Selle ravimpreparaadi manustamise ja nõrgestatud elusvaktsiiniga vaktsineerimise vahele peab jääma vähemalt 3-kuuline vahe. Leetrite korral võib see nõrgendav toime püsida kuni 1 aasta. Seega peab leetrite vastast vaktsiini saanud patsientidel kontrollima antikehade sisaldust.

Vere glükoosisisalduse määramine Cutaquig sisaldab maltoosi, mida teatud glükomeetrid tõlgendavad ekslikult glükoosina. Suurenenud glükoosisisalduse valenäidu võimalikkuse tõttu peab diabeediga patsientidel kasutama vere glükoosisisalduse mõõtmiseks või jälgimiseks ainult glükoosispetsiifilisi analüsaatoreid.

Lapsed Loetletud koostoimed kehtivad nii täiskasvanute kui laste kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimpreparaadi ohutust inimese raseduse ajal ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes uuritud ja seetõttu peab selle manustamisel rasedatele naistele ja imetavatele emadele olema ettevaatlik. On tõendatud, et immunoglobuliinid läbivad platsentat, suuremal määral kolmandal trimestril. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega viitab, et kahjulikke toimeid raseduse kulule ega lootele ja vastsündinule ei ole oodata.

Imetamine Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ja need võivad aidata kaitsta vastsündinut limaskesta kaudu sisenevate patogeenide eest.

Fertiilsus Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega viitab, et kahjulikke toimeid fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toimed reaktsioonikiirusele

Cutaquig’iga seostatavad teatud kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal kõrvaltoimeid kogevad patsiendid peavad enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama kõrvaltoimete möödumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Aeg-ajalt võivad tekkida kõrvaltoimetena külmavärinad, peavalu, peapööritus, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu.

Inimese normaalimmunoglobuliinid võivad harva põhjustada äkilist vererõhu langust ja üksikjuhtudel anafülaktilist šokki ka siis, kui patsiendil ei ole varasemal manustamisel ülitundlikkust ilmnenud.

Sageli võivad tekkida paiksed reaktsioonid infusioonikohas: turse, hellus, punetus, induratsioon, nahatemperatuuri tõus, sügelus, nahaalused verevalumid ja lööve. Nende reaktsioonide esinemissagedus ravi käigus tavaliselt väheneb.

Ülekantavate haigustekitajatega seotud ohutusteavet vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete tabel Cutaquig’i kliinilised ohutusandmed primaarse immuunpuudulikkusega isikutel põhinevad kesksel avatud ühe ravirühmaga prospektiivsel mitmekeskuselisel III faasi uuringul (n = 75, 4462 infusiooni), prospektiivsel avatud ühe ravirühmaga mitmekeskuselisel III faasi jätku-uuringul (n = 27, 2777 infusiooni) ja avatud kolme ravirühmaga mitmekeskuselisel III faasi uuringul (n = 64, 1338 infusiooni). Alltoodud tabelis on kasutatud MedDRA organsüsteemi klasse (organsüsteemi klassi ja eelistermini tasemel). Esinemissagedust patsiendi kohta on hinnatud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ühe uuritava ja ühe infusiooni kohta Cutaquig’i kliinilistes uuringutes:

MedDRA Kõrvaltoime Esinemissagedus Esinemissagedus organsüsteemi klass ühe infusiooni ühe patsiendi kohta Närvisüsteemi häired peavalu, aeg-ajalt sage Seedetrakti häired iiveldus, aeg-ajalt sage Maksa ja sapiteede häired hüpertransaminaseemia harv aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe lööve, harv aeg-ajalt kahjustused nahareaktsioon harv aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja müalgia, harv sage sidekoe kahjustused artralgia harv aeg-ajalt Üldised häired ja reaktsioon süstekohas, väga sage väga sage manustamiskoha palavik, harv sage reaktsioonid külmavärinad, harv sage Uuringud vaba hemoglobiini esinemine, harv sage Cutaquig’i turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest. Nendest kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, mistõttu ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ega kindlaks teha põhjuslikku seost ravimiga. See loend ei hõlma reaktsioone, millest on juba teatatud Cutaquig’i kliiniliste uuringute käigus.

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime (eelistermin) Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus (nt erüteem, urtikaaria) Vaskulaarsed häired trombemboolia, tromboos (nt süvaveenitromboos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused kihelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused seljavalu

Turuletulekujärgselt on subkutaanselt manustatavate immunoglobuliinide kasutamisel ametlikul näidustusel täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: näoturse, treemor, kahvatus, bronhospasm, düspnoe, köha, kõhulahtisus, õhetus, kuumatunne, külmatunne, asteenia, valu süstekohas, pitsitustunne kõris, aseptiline meningiit.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel eeldatavalt samasugune nagu täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise tagajärjed ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: inimese normaalimmunoglobuliinid ekstravaskulaarseks manustamiseks, ATC-kood: J06BA01.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliini G (IgG), millel on lai infektsioonitekitajavastaste antikehade spekter.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab tavapopulatsioonis esinevaid IgG antikehi. Tavaliselt on see valmistatud vähemalt 1000 doonori vereplasma segust. Immunoglobuliin G alaklasside jaotuvus selles on sisuliselt proportsionaalne inimese natiivplasmaga. Selle ravimpreparaadi piisava annusega on võimalik immunoglobuliin G ebanormaalselt väike sisaldus viia normivahemikku.

Kliinilises uuringus raviti kokku 75 primaarse immuunpuudulikkuse sündroomiga uuritavat (37 täiskasvanut, 12 väikelast [≥ 2...< 6 aastat], 14 vanemat last [≥ 6...< 12 aastat], 12 noorukit [≥ 12...< 17 aastat]) Cutaquig’iga kuni 64 nädalat. Igal nädalal manustatud keskmine annus patsiendi kohta oli 0,187 g/kg täiskasvanud patsientidel, 0,150 g/kg noorematel lastel, 0,164 g/kg vanematel lastel ja 0,170 g/kg noorukitel. Kokku manustati 4462 Cutaquig’i iganädalast infusiooni. Kliinilises uuringus Cutaquig’iga ravitud patsientidel ei teatatud rasketest bakteriaalsetest infektsioonidest ravi alustamise/lõpetamise perioodidel ega efektiivse ravi perioodil. Cutaquig’i hinnati 38 primaarse immuunpuudulikkusega lapsel (26 last vanuses 2 kuni < 12 eluaastat ja 12 noorukit vanuses 12 kuni < 16 eluaastat). Lapsed ei vajanud seerumi soovitud IgG-sisalduse saavutamiseks eriannuseid.

Jätku-uuring oli prospektiivne avatud ühe ravirühmaga mitmekeskuseline III faasi ohutuse järelkontrolli uuring, milles osales 27 primaarse immuunpuudulikkusega uuritavat (17 täiskasvanut, 2 väikelast [≥ 2...< 6 aastat], 4 vanemat last [≥ 6...< 12 aastat] ja 4 noorukit [≥ 12...< 17 aastat]). Esialgu raviti keskses uuringus 21 isikut ja hiljem lisati veel 6 uuritavat. Eelnevalt kesksesse uuringusse registreeritud uuritavaid jälgiti kuni 4,5 aastat ja uusi uuritavaid 12 kuud. Uuritavatele manustati Cutaquig’i üks kord nädalas (25 uuritavat) või iga kahe nädala järel (2 uuritavat). Cutaquig’i keskmine tegelik manustatud annus patsiendi kohta oli väikelastel 0,127 g/kg, vanematel lastel 0,210 g/kg, noorukitel 0,160 g/kg ja täiskasvanud patsientidel 0,166 g/kg. Uuritavad said kokku 2777 infusiooni (2740 üks kord nädalas ja 37 kaks korda nädalas). Teatati ühest tõsise bakteriaalse infektsiooni (nakkuslik baktereemia / sepsis) juhust. Cutaquig’i ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse jälgimiseks kaasati prospektiivsesse avatud kolme ravirühmaga mitmekeskuselisse III faasi uuringusse 64 primaarse immuunpuudulikkusega isikut vanuses 5...74 aastat (59 täiskasvanut, 1 väikelaps [≥ 2...< 6 aastat], 2 vanemat last [≥ 6...< 12 aastat], 2 noorukit [≥ 12...< 17 aastat]). Pärast 4-nädalase stabiliseerimisperioodi lõppu alustasid uuritavad raviperioodi, millele järgnes 24 nädalane jälgimine. Uuritavad määrati ühte kolmest rühmast.

• 1. rühmas hinnati annuse suurendamist ühe süstekoha kohta kuni 100 ml-ni süstekoha kohta.
• 2. rühmas hinnati infusioonikiiruse suurendamist süstekoha kohta kuni 100 ml-ni tunnis süstekoha kohta või pumbaga saavutatavat maksimaalset manustamiskiirust.

• 3. rühmas hinnati Cutaquig’i manustamist iga kahe nädala järel, mis võrdub patsiendi kahekordsest kehakaalust sõltuva (mg/kg) annusega nädalas.

Esmase liittulemusnäitajana võrreldi IgG minimaalset kogusisaldust üks kord nädalas ja iga kahe nädala järel manustatavate infusioonide vahel ning hinnati suurendatud infusioonimahtude ja suurendatud infusioonikiiruste ohutust ja talutavust igas infusioonikohas ja igal teisel nädalal manustamise korral.

Uuritavad said kokku 1338 infusiooni (1. rühmas 386, 2. rühmas 396 ja 3. rühmas 556). 1. rühmas (n = 15 täiskasvanut) oli keskmine maksimaalne saavutatud maht süstekoha kohta 69,4 ml ja maksimaalne maht 108 ml süstekoha kohta. Kolmandikule uuritavaist (5/15; 33,3 %) manustati ≥ 90 % lubatud maksimaalsest mahust (100 ml süstekoha kohta), teisele kolmandikule manustati 50...< 90 % lubatud maksimaalsest mahust ja kolmandale kolmandikule < 50 % lubatud maksimaalsest mahust. Saavutatud maksimaalse manustamiskiiruse mediaan uuritava kohta oli 56,9 ml/h, vahemikus 34,0...94,7 ml/h. 2. rühmas (n = 15; 13 täiskasvanut, 1 vanem laps [≥ 6...< 12 aastat], 1 nooruk [≥ 12...< 17 aastat]) oli keskmine maksimaalne saavutatud manustamiskiirus ühe süstekoha kohta 42,1 ml/h ja maksimaalne manustamiskiirus 67,5 ml/h süstekoha kohta. 73,3 % uuritavatest oli lõplik maksimaalne manustamiskiirus süstekoha kohta < 50 % lubatud maksimaalsest manustamiskiirusest (100 ml/h süstekoha kohta) ja ülejäänud 26,7 % oli maksimaalne manustamiskiirus vahemikus 50 %...75 % lubatud maksimaalsest manustamiskiirusest. Maksimaalse saavutatud manustamiskiiruse mediaan uuritava kohta oli 135,0 ml/h, vahemikus 51,4...192,0 ml/h. 3. rühmas (n = 34; 31 täiskasvanut, 1 väikelaps [≥ 2...< 6 aastat], 1 vanem laps [≥ 6...< 12 aastat], 1 nooruk [≥ 12...< 17 aastat]) vähenes keskmine (SD) IgG minimaalne kogusisaldus igal teisel nädalal manustamise korral (9,927 [2,0146] g/l) võrreldes manustamisega üks kord nädalas (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; ühepoolne 97,5 % madalam usalduspiir = –0,799). Maksimaalse saavutatud manustamiskiiruse mediaan uuritava kohta oli 93,5 ml/h, vahemikus 24,3...145,9 ml/h. Cutaquig’i keskmine tegelik manustatud annus kehakaalu kohta oli 1. rühmas 0,143 g/kg; 2. rühmas 0,157 g/kg ja 3. rühmas 0,256 g/kg. Uuringu käigus ei teatatud ühestki tõsise bakteriaalse infektsiooni juhust ja tõsise bakteriaalse infektsiooni üldine esinemissagedus oli 0,00 inimaasta kohta (98 % usaldusintervalli ülempiir [alternatiivne meetod] = 0,135 [1. rühmas 0,614; 2. rühmas 0,602 ja 3. rühmas 0,244]).

Lapsed Täiskasvanute ja laste vahel ei täheldatud erinevusi farmakodünaamilistes omadustes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

III faasi kliinilise uuringu raames tehti farmakokineetika (FK) alluuring, mis hõlmas 37 primaarse immuunpuudulikkusega uuritavat. Vereproovid FK uuringu jaoks koguti enne üleminekut Cutaquig'ile (IVIG profiil: FK ), pärast 11. (esimene subkutaanne profiil: FK ) ja 28. (teine subkutaanne profiil: IV SC1 FK ) Cutaquig'i infusiooni. Farmakokineetilise alluuringu eesmärk oli võrrelda SC2 kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) pärast intravenoosset ja subkutaanset manustamist eeldades, et annuse korrektsioonitegur (dose correction factor, DCF) on 1,5. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli abil hinnati FK parameetreid ja tehti simulatsioonid. Imendumine ja jaotumine Cutaquig’i subkutaanse manustamise järel saavutatakse seerumi tippkontsentratsioon ligikaudu 2 päeva pärast. Järk-järgulise imendumise tõttu annab SCIG manustamine stabiilsema profiili ja vähem kõikumisi tasakaalukontsentratsioonis, võrreldes IVIG raviga: keskmine C oli pärast SCIG ravi madalam (vastavalt FK ja FK korral 13,2 ± 3,4 g/l ja 13,5 ± 3,7 g/l) võrreldes sisaldusega infusiooni lõpus SC1 SC2 pärast IVIG ravi (18,0 ± 4,5 g/l). Seerumi keskmised IgG ja IgG alamklassi madalaimad kontsentratsioonid olid pärast subkutaanset ravi suuremad (vastavalt FK ja FK puhul 11,5 ja 11,7 g/l; üldine vahemik 6,5…18,9 g/l), võrreldes sisaldusega IVIG perioodi lõpus (10,1 g/l; vahemikus 6,5…14,3 g/l).

Subkutanne biosaadavus oli arvutuslikult 75 %, mis vastab annuse korrektsioonitegurile 1,3, et saavutada võrdne süsteemne saadavus AUC alusel pärast kehakaalupõhist SCIG ravi võrreldes IVIG raviga.

Üks kord nädalas manustatud Cutaquig’i kliinilises uuringus saadud farmakokineetilistel andmetel põhinev modelleerimine ja simulatsioon näitasid, et kehakaalu alusel kohandatud annustamine, arvestamata väiksema subkutaanse biosaadavuse korrektsioonitegurit, on piisav, et säilitada IgG süsteemne saadavus ravivahemikus, manustamisintervalliga kuni üks kord nädalas, k.a manustamised sagedamini kui üks kord nädalas (nt üks kord ööpäevas).

Pikemad annustamisintervallid (eriti väiksema IgG algtaseme korral) suurendavad riski, et IgG sisaldus langeb alla 5 g/l.

Näide. Eeldades, et IgG sisaldus algtasemel on 4,0 g/l ja annuse korrektsioonitegur on 1,0 IVIG ravilt üleminekul SCIG ravile, prognoositi, et patsientide osakaal, kelle IgG sisaldus jääb väiksemaks kui 5 g/l, suureneb 4 % kahenädalase annustamisintervalli korral, võrreldes 1,4 % annustamisintervalli korral ≤ üks kord nädalas.

Eritumine IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes. Pärast Cutaquig'i manustamist primaarse immuunpuudulikkusega uuritavatele oli IgG poolväärtusaja mediaan hinnanguliselt ~16 päeva [9,2…36,3], mis arvutati populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal eeldusel, et endogeenne IgG tootmine puudub.

Lapsed Primaarse immuunpuudulikkuse uuringus ei täheldatud täiskasvanud patsientidel ja lastel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes parameetrites.

Farmakokineetikal põhinevad mudelid ja simulatsioonid, mis viidi läbi kliinilise uuringu andmetel, milles Cutaquig’i manustati üks kord nädalas, näitavad et kehakaalu järgi kohandatud manustamine on sõltumata vanusest piisav IgG süsteemse ekspositsiooni säilitamiseks ravivahemikus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimese vereplasma normaalsed koostisosad. Tavapärased prekliinilised farmakoloogilise ohutuse ja paikse taluvuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega ei näita kartsinogeenset ega mutageenset potentsiaali, mistõttu ei ole heteroloogsetel liikidel katseid tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maltoos Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast viaali avamist peab lahuse kohe ära kasutama.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal väliskarbis valguse eest kaitstult. Säilivusaja piires võib ravimpreparaati hoida kuni 9 kuud toatemperatuuril (kuni 25 °C) ilma uuesti külmkappi panemata, kuid selle aja möödumisel peab kasutamata ravimpreparaadi hävitama. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6, 10, 12, 20, 24 või 48 ml lahust bromobutüülist punnkorgiga viaalis (I tüüpi klaas); pakendis 1, 10 või 20 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist peab ravimpreparaadi soojendama toa- või kehatemperatuurini. Ravimpreparaati peab enne manustamist visuaalselt kontrollima tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Häguseid või sadestustega lahuseid ei tohi kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Octapharma (IP) SPRL Route de Lennik 451 1070 Brussels (Anderlecht) Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

983219

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.04.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.12.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025