ATC Kood: M05BX05

Toimeaine: burosumab

Tootja: Kyowa Kirin Holdings B.V.

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on CRYSVITA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on CRYSVITA CRYSVITA sisaldab toimeainena burosumabi. See ravim kuulub inimese monoklonaalsete antikehade rühma.

Milleks CRYSVITA’t kasutatakse CRYSVITA’t kasutatakse X-liitelise hüpofosfateemia raviks. Seda kasutatakse 1-kuu kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel.

CRYSVITA’t kasutatakse kasvajast põhjustatud osteomalaatsia raviks 1-aastastel kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel, kellel ei saa seda seisundit põhjustavat kasvajat edukalt eemaldada või leida.

Mis on X-liiteline hüpofosfateemia X-liiteline hüpofosfateemia on geneetiline haigus.

X-liitelise hüpofosfateemiaga inimestel on hormooni fibroblastide kasvufaktor 23 (FGF23) sisaldused kõrgemad.
FGF23 langetab vere fosfaatide sisaldust.
Vähene fosfaatide sisaldus võib: takistada luude korralikku kõvastumist ning lastel ja noorukitel ei saa luud korralikult kasvada; põhjustada luude ja liigeste valu ja jäikust.

Mis on kasvajast põhjustatud osteomalaatsia

Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga inimestel on teatavat liiki kasvajate poolt produtseeritava hormooni FGF23 sisaldus suurenenud.
FGF23 vähendab vere fosfaadisisaldust.
Fosfaadivaegus võib põhjustada luude pehmenemist, lihasnõrkust, väsimust, luuvalu ja -murde.

Kuidas CRYSVITA toimib CRYSVITA seondub veres FGF23-ga, kaotades sellega FGF23 toime ja suurendades vere fosfaatide sisaldust, et saavutada normaalne fosfaatide sisaldus.

2. Mida on vaja teada enne CRYSVITA kasutamist

CRYSVITA’t ei tohi kasutada

kui olete burosumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui kasutate toidulisandina fosfaate või teatavaid D-vitamiini toidulisandeid (mis sisaldavad nn aktiivset D-vitamiini, nt kaltsitriooli);
kui teie vere fosfaatide sisaldus on juba kõrge (hüperfosfateemia);
kui teil on raske neeruhaigus või neerupuudulikkus.

Allergilised reaktsioonid Ükskõik millise järgmise kõrvaltoime tekkimisel lõpetage CRYSVITA kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga, sest need võivad olla allergilise reaktsiooni nähud:

lööve ja sügelus kogu kehal;
laugude, suu või huulte turse (angioödeem);
õhupuudus;
südametegevuse kiirenemine;
higistamine.

Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne CRYSVITA kasutamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Nahareaktsioonid Süstekohal võib tekkida nahareaktsioone, lisateavet vt lõik 4. Raske nahareaktsiooni tekkimisel öelge seda arstile.

Analüüsid ja kontrollimised Teie arst kontrollib ravi ajal teie vere ja uriini fosfaatide ja kaltsiumi sisaldust ja võib teha teile enne ravi ning ravi ajal ka neerude ultraheliuuringu hüperfosfateemia (vere liiga kõrge fosfaatide sisaldus), hüperkaltseemia (vere liiga kõrge kaltsiumisisaldus) ja ektoopilise mineralisatsiooni (kaltsiumi kogunemine kudedesse, näiteks neerudesse) tekkimise riski vähendamiseks. Enne ravi ja ravi ajal kontrollitakse ka teie kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldust seerumis, et vähendada hüperparatüreoidismi (vere liiga kõrge kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus) riski.

Alla 1-kuused X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed CRYSVITA’t ei tohi manustada alla 1 kuu vanustele X-liitelise hüpofosfateemiaga lastele, sest puuduvad andmed ravimi ohutuse ja toimete kohta sellel vanuserühmal.

Alla 1-aastased kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lapsed CRYSVITA’t ei tohi manustada alla 1 aasta vanustele kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastele, sest ravimi ohutust ja toimeid sellel vanuserühmal ei ole uuritud.

Arvestuse pidamine Kui süstite ennast või oma last, peate üles märkima manustamiskuupäeva, ravimi nimetuse ja partii numbri (mis on pakendil pärast märget „Lot“) ning hoidma seda teavet ohutus kohas. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

Muud ravimid ja CRYSVITA Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke CRYSVITA’t ja öelge oma arstile, kui võtate:

toidulisanditena fosfaate
teatavaid D-vitamiini toidulisandeid (mis sisaldavad nn aktiivset D-vitamiini, nt kaltsitriooli). Mõningate D-vitamiini toidulisandite kasutamist võite jätkata või alustada ning teie arst annab teile nõu, millised need on.

Enne CRYSVITA võtmist pidage nõu oma arstiga:

kui võtate ravimeid, mille toime kehas sarnaneb kaltsiumile (kaltsimimeetikumid). Teie arst võib teie kaltsiumitaset põhjalikumalt jälgida;
kui teil on kasvajast põhjustatud osteomalaatsia ja hakkate saama olemasoleva kasvaja ravi (nt kiiritusravi või kirurgiline eemaldamine). Sel juhul alustatakse ravi CRYSVITA’ga pärast olemasoleva kasvaja ravi ja kui seerumi fosfaadisisaldused on madalad;
kui teil on probleeme kõrvalkilpnäärmetega.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Sest ei ole teada, kas CRYSVITA võib lapsele toimet avaldada.

CRYSVITA’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Kui võite rasestuda, peate CRYSVITA kasutamise ajal ja vähemalt 14 nädalat pärast viimast annust kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Arutage seda oma arstiga.

Monoklonaalsed antikehad nagu CRYSVITA erituvad teadaolevalt rinnapiima esimestel päevadel pärast sündi, kuid pärast seda esimest perioodi võib CRYSVITA’t kasutada. Rääkige oma arstiga CRYSVITA kasutamisest imetamise ajal, et aidata teil otsustada, kas lõpetada imetamine või CRYSVITA kasutamine.

Autojuhtimine, jalgrattaga sõitmine ja masinate kasutamine CRYSVITA võtmise ajal võib teil või teie lapsel tekkida pearinglus. Kui see juhtub, võib olla ohtlik teha selliseid toiminguid nagu autojuhtimine, tööriistade ja masinate kasutamine, jalgrattaga sõitmine või hobusega ratsutamine või puude otsa ronimine.

CRYSVITA sisaldab sorbitooli Ravim sisaldab 45,91 mg sorbitooli ühes viaalis, mis vastab 45,91 mg/ml. Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui teie arst on teile öelnud, et teil (või teie lapsel) on teatud suhkrute talumatus või kui teil (või teie lapsel) on diagnoositud pärilik fruktoositalumatus, mis on haruldane geneetiline häire, mille korral inimese organism ei suuda fruktoosi lagundada, pidage enne selle ravimi võtmist või saamist nõu oma arstiga.

CRYSVITA sisaldab polüsorbaati See ravim sisaldab ühes viaalis 0,5 mg polüsorbaat 80, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Öelge oma arstile, kui teil või teie lapsel on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas CRYSVITA’t kasutada

CRYSVITA’t süstib teile koolitatud tervishoiutöötaja õlavarre, kõhu, tuhara või reie piirkonda naha alla (subkutaanselt). Seda ravimit manustab teile või teie lapsele tervishoiutöötaja. Teise võimalusena võib teie arst soovitada teil ise ennast või oma last süstida. Tervishoiutöötaja näitab teile, kuidas seda teha. Esimene süst pärast ravi alustamist või igat annuse muutmist tuleb teha tema juuresolekul. Selle infolehe lõpus on üksikasjalik lõik ’Kasutusjuhend’. Endale või oma lapsele CRYSVITA’t süstides järgige alati hoolikalt selles esitatud juhiseid. Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, meditsiiniõde või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

Kui palju CRYSVITA’t te vajate Annus sõltub teie kehakaalust. Õige annuse määrab teile arst.

Annus X-liitelise hüpofosfateemia korral Teie CRYSVITA annus on vaja süstida:

iga kahe nädala järel 1-kuustele kuni 17-aastastele lastele ja noorukitele;
iga nelja nädala järel täiskasvanutele.

Annus kasvajast põhjustatud osteomalaatsia korral Teie CRYSVITA annus on vaja süstida:

iga kahe nädala järel 1-aastastele kuni 17-aastastele lastele ja noorukitele;
iga nelja nädala järel täiskasvanutele.

Teie arst kontrollib aeg-ajalt, kas teie annus on õige, ja võib vajaduse korral teie annust või annuse sagedust muuta.

Maksimaalne annus X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidele Maksimaalne teile X-liitelise hüpofosfateemia raviks manustatav annus on:

1-kuustel kuni 6-kuustel imikutel 0,8 mg/kg kehakaalu kohta;
6-kuustel kuni 1-aastastel imikutel 2 mg/kg kehakaalu kohta;
1-aastastel kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel 90 mg.

Maksimaalne annus kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidele Kasvajast põhjustatud osteomalaatsia raviks manustatav maksimaalne annus on:

1-aastastel kuni 12-aastastel lastel – 90 mg;
13-aastastel kuni 17-aastastel noorukitel – 180 mg.

Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsiendid Kui teil on kasvajast põhjustatud osteomalaatsia ja vajate olemasoleva kasvaja ravi (nt kiiritusravi või kirurgilist eemaldamist), katkestab arst ravi CRYSVITA’ga. Pärast kasvaja ravi lõpetamist kontrollib arst teie fosfaadisisaldusi ja kui seerumi fosfaadisisaldused on madalad, alustab uuesti ravi CRYSVITA’ga.

Kui teile manustatakse CRYSVITA’t rohkem, kui ette nähtud Kui te arvate, et teile on manustatud CRYSVITA’t liiga palju, öelge seda kohe arstile.

Kui teil jääb CRYSVITA annus vahele Kui annus jäi saamata, öelge seda kohe arstile. Vahelejäänud annus tuleb manustada niipea kui võimalik ja teie arst korraldab edasiste annuste ajad vastavalt ümber. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimed X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel ja noorukitel Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 lapsel ja noorukil 10st)

hamba abstsess (infektsioon)
köha
peavalu
oksendamine
iiveldus
kõhulahtisus
kõhukinnisus

hammaste lagunemine või augud

lööve
käte ja jalgade valu
reaktsioonid süstekohal, mis võivad olla: o punetus või lööve o valu või sügelus o turse o verejooks või verevalum Need reaktsioonid süstekohal on tavaliselt kerged ja tekivad ühe ööpäeva jooksul pärast süsti ning leevenevad tavaliselt ligikaudu 1 kuni 3 päeva jooksul.
palavik
vere madal D-vitamiini sisaldus

Sage (võib esineda kuni 1 lapsel ja noorukil 10st)

pearinglus
lihasvalu (müalgia)
urtikaaria
suurenenud kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 lapsel ja noorukil 100st)

kõrge kaltsiumisisaldus veres

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

kõrge kaltsiumisisaldus uriinis
suurenenud fosfaadi- või kõrge kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres

Kõrvaltoimed kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ja noorukitel Kõrvaltoimed kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ja noorukitel ei ole teada, sest kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Kõrvaltoimed X-liitelise hüpofosfateemiaga ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanutel Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 täiskasvanul 10st)

Hamba mädanik (infektsioon)
Peavalu
Pearinglus

Rahutute jalgade sündroom (vastupandamatu tung liigutada jalgu, et peatada ebamugavad, valusad või veidrad aistingud jalgades, eriti enne magamaminekut või öösel)
Kõhukinnisus
Seljavalu
Lihasspasm
Reaktsioonid süstekohal, sealhulgas: o punetus või lööve o verevalumid või veritsus o turse o valu või sügelus
Madal D-vitamiini sisaldus veres

Sage (võib esineda kuni 1 täiskasvanul 10st)

Suurenenud või kõrge kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres
Kõrge kaltsiumisisaldus veres või uriinis
Lööve
Urtikaaria
Suurenenud fosfaadisisaldus veres

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas CRYSVITA’t säilitada

Hoidke CRYSVITA’t laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage CRYSVITA’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja etiketil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui see sisaldab nähtavaid osakesi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Kui teete endale süste ise, lugege juhiseid kasutamata ravimite ja tarvikute kasutuselt kõrvaldamise kohta kasutusjuhendi 5. sammust pakendi infolehe lõpus. Küsige oma tervishoiuteenuste osutajalt või apteekrilt, kui teil tekib küsimusi selle kohta, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida CRYSVITA sisaldab Toimeaine on burosumab. Üks viaal sisaldab kas 10, 20 või 30 mg burosumabi. Teised koostisosad on histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi (lisateavet vt lõik 2 „CRYSVITA sisaldab sorbitooli“).

Kuidas CRYSVITA välja näeb ja pakendi sisu CRYSVITA on saadaval läbipaistva kuni veidi veikleva, värvitu kuni helekollase/-pruuni süstelahusena väikeses klaasviaalis. Igas pakendis on 1 viaal.

Müügiloa hoidja Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tootja allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen Saksamaa

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

Kyowa Kirin Services Ltd. Dutch Branch Bloemlaan 2 Hoofddorp 2132 NP Holland

Infoleht on viimati uuendatud.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

KASUTUSJUHEND

Enne CRYSVITA kasutamist lugege hoolikalt läbi järgmised juhised:

Süstige ennast või oma last vaid sel juhul, kui arst on teile selleks juhise andnud.
Võite süstida ainult pärast süstimisvõtete kohta väljaõppe saamist. Esimene süst pärast ravi alustamist ja igat annuse muutmist tuleb teha tervishoiutöötaja juuresolekul.
Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, meditsiiniõde või apteeker (tervishoiutöötaja) on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma tervishoiutöötajaga.
Teie õige annuse määrab teie arst. Teie annust mõõdetakse milligrammides (mg). CRYSVITA on saadaval kolme eri tugevusega viaalides: 10 mg, 20 mg ja 30 mg. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutage igaks süstiks alati uut CRYSVITA viaali, vt 5. sammust, kuidas kasutatud viaale ja muid tarvikuid kasutuselt kõrvaldada.
Teie tervishoiutöötaja ütleb teile, kui palju CRYSVITA’t peate endale või oma lapsele süstima. Teile või teie lapsele võidakse anda õige annuse saamiseks mitu viaali.
Kui teie tervishoiutöötaja ütleb, et vajaliku annuse süstimiseks on vaja teha mitu süsti, peate allpool esitatud 2.–5. sammu iga süste puhul kordama. Kasutage igaks süstiks uusi tarvikuid ja süstekohta erinevas kehapiirkonnas.
Kasutage süstimiseks ainult süstalt ja nõelu, mille on teile andnud või välja kirjutanud teie tervishoiutöötaja. o Kasutage alati vedeliku väljatõmbamiseks suurt nõela ja pidage meeles vahetada see vedeliku süstimiseks väikese nõela vastu. o Vale süstla või nõela kasutamisel võite saada vale annuse või süst võib olla valusam.
CRYSVITA manustamisel väikelapsele võib olla vajalik teise isiku abi.
Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui olete selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline. Lõpetage CRYSVITA kasutamine, kui süstimise ajal või pärast süsti tekib allergiline reaktsioon, ja võtke kohe ühendust oma tervishoiutöötajaga. Lisateavet vt pakendi infolehe lõigust 2.

1. samm. Pange tarvikud valmis ja kontrollige need üle

Võtke vajalikud CRYSVITA viaalid külmkapist välja.

Kontrollige iga viaali etiketile märgitud ravimi tugevust. Veenduge, et teil on õige arv viaale vastavalt teie tervishoiutöötaja soovitatud annusele milligrammides. Kui te ei ole kindel, küsige nõu oma tervishoiutöötajalt.

Laske viaalidel 30 minutit toatemperatuurini soojeneda. Ärge viaale mingil viisil soojendage, näiteks kuuma veega või mikrolaineahjus. Ärge hoidke viaale otsese päikesevalguse käes.

Märkige üles manustamiskuupäev, ravimi nimetus ja partii number (mis on pakendil pärast märget „Lot“) ning hoidke seda teavet ohutus kohas.

Kontrollige viaali etiketil olevat kõlblikkusaja lõppu (märgitud pärast EXP). Kontrollige viaalis sisalduvat vedelikku. Ärge loksutage. Ärge kasutage viaali, kui:

selle kõlblikkusaeg on möödunud;
selles olev vedelik on värvi muutnud, hägune või sisaldab osakesi. CRYSVITA vedelik peab olema selge kuni veidi veiklev, värvitu kuni helepruun-kollane.

Teie tervishoiutöötaja selgitab teile erinevate nõelte kasutamist. Suurt nõela kasutatakse CRYSVITA väljatõmbamiseks viaalist. Väikest nõela kasutatakse CRYSVITA süstimiseks. Kui te ei ole kindel, küsige enne kasutamist nõu oma tervishoiutöötajalt.

Ärge kasutage esemeid, millel on mingi osa puudu või mis on mingil viisil kahjustatud.

Ärge eemaldage nõeltelt korke enne, kui olete valmis neid kasutama.

Enne 2. sammuga jätkamist peske vee ja seebiga hoolikalt käed.

2. samm. Tõmmake CRYSVITA välja ja valmistage süst ette

Eemaldage viaalilt tihendkork, mille all on kummist punnkork.

Puhastage kummist punnkorki alkoholiga immutatud lapiga ja laske sellel kuivada. Ärge puudutage kummist punnkorki pärast selle puhastamist.

Kui nõel on kindlalt kinnitunud, hoidke süstla silindrist kinni ja suunake nõel ülespidi. Eemaldage nõelakork, tõmmates selle otse ära. Ärge visake nõelakorki ära.

Pärast korgi eemaldamist ärge puudutage nõela ega laske nõelal puudutada ühtki pinda.

Ärge kasutage süstalt, kui olete sellel pärast korgi eemaldamist kukkuda lasknud või kui nõel näib olevat vigastatud.

Kui süstlas mulle ei ole, tõmmake süstal ja nõel otse alla viaalist välja.

Valige väike nõel ja võtke see steriilsest pakendist välja, kuid ärge eemaldage nõelalt korki.

Nõela süstlale kinnitamiseks hoidke ühe käega väikese nõela kaitsekorgist ja teise käega süstla silindrist.

Olenevalt teile antud tarvikutest peate:

suruma nõela alla ja keerama selle päripäeva süstlale kinni;
või suruma nõela alla, kuni see on kindlalt kinnitunud.

Ärge puudutage nõela ennast ega süstla otsa, millele nõel kinnitub.

3. samm. Süstekoha ettevalmistamine

Kui teete mitu süsti, kasutage igaks süstiks erinevat süstekohta. Puhastage iga süstekoht uue alkoholiga immutatud lapiga ja laske nahal kuivada.

CRYSVITA’t tuleb süstida puhtasse, kuiva nahapiirkonda.

4. samm. CRYSVITA süstimine

Sisestage nõel kiire, noolevisketaolise liigutusega kokkupigistatud nahka. Ärge suruge kolvile nõela sisestamise ajal.

5. samm. Pärast iga süsti

Pange oma kasutatud nõelad, korgid ja süstlad teravate esemete konteinerisse, viaalid tuleb kasutuselt kõrvaldada kohalike eeskirjade kohaselt. Ärge visake nõelu ega süstlaid olmeprügi hulka. Ärge hoidke ravimijääkidega viaale edaspidiseks alles ega andke neid teistele.

Kui teravate esemete konteiner on peaaegu täis, peate järgima uue konteineri tellimiseks ja selle õigesti kasutuselt kõrvaldamiseks kohalikke nõudeid.

Pidage meeles: mitme süsti tegemisel korrake 2.–5. sammu iga süsti puhul. Kasutage iga süsti korral uusi tarvikuid.

Märkige üles süsti kuupäev ja kõik süstekohad, kuhu olete süstinud, et kasutada järgmisel süstimisel teisi kohti.

Video, milles näidatakse, kuidas süsti ette valmistada ja süstida, on saadaval järgmise lingi kaudu: www.myinject.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on CRYSVITA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on CRYSVITA CRYSVITA sisaldab toimeainena burosumabi. See ravim kuulub inimese monoklonaalsete antikehade rühma.

Milleks CRYSVITA’t kasutatakse CRYSVITA’t kasutatakse X-liitelise hüpofosfateemia raviks. Seda kasutatakse 1-kuu kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel.

Mis on X-liiteline hüpofosfateemia X-liiteline hüpofosfateemia on geneetiline haigus.

X-liitelise hüpofosfateemiaga inimestel on hormooni fibroblastide kasvufaktor 23 (FGF23) sisaldused kõrgemad.
FGF23 langetab vere fosfaatide sisaldust.
Vähene fosfaatide sisaldus võib: takistada luude korralikku kõvastumist ning lastel ja noorukitel ei saa luud korralikult kasvada; põhjustada luude ja liigeste valu ja jäikust.

Mis on kasvajast põhjustatud osteomalaatsia

Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga inimestel on teatavat liiki kasvajate poolt produtseeritava hormooni FGF23 sisaldus suurenenud.
FGF23 vähendab vere fosfaadisisaldust.
Fosfaadivaegus võib põhjustada luude pehmenemist, lihasnõrkust, väsimust, luuvalu ja -murde.

Kuidas CRYSVITA toimib CRYSVITA seondub veres FGF23-ga, kaotades sellega FGF23 toime ja suurendades vere fosfaatide sisaldust, et saavutada normaalne fosfaatide sisaldus.

2. Mida on vaja teada enne CRYSVITA kasutamist

CRYSVITA’t ei tohi kasutada

kui olete burosumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui kasutate toidulisandina fosfaate või teatavaid D-vitamiini toidulisandeid (mis sisaldavad nn aktiivset D-vitamiini, nt kaltsitriooli);
kui teie vere fosfaatide sisaldus on juba kõrge (hüperfosfateemia);
kui teil on raske neeruhaigus või neerupuudulikkus.

lööve ja sügelus kogu kehal;
silmalaugude, suu või huulte turse (angioödeem);
õhupuudus;
südametegevuse kiirenemine;
higistamine.

Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne CRYSVITA kasutamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Nahareaktsioonid Süstekohal võib tekkida nahareaktsioone, lisateavet vt lõik 4. Raske nahareaktsiooni tekkimisel öelge seda arstile.

Alla 1-kuu vanused X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed CRYSVITA’t ei tohi manustada alla 1-kuustele X-liitelise hüpofosfateemiaga lastele, sest puuduvad andmed ravimi ohutuse ja toimete kohta sellel vanuserühmal.

Muud ravimid ja CRYSVITA Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge kasutage CRYSVITA’t ja öelge oma arstile, kui võtate:

toidulisanditena fosfaate
teatavaid D-vitamiini toidulisandeid (mis sisaldavad nn aktiivset D-vitamiini, nt kaltsitriooli). Mõningate D-vitamiini toidulisandite kasutamist võite jätkata või alustada ning teie arst annab teile nõu, millised need on.

Enne CRYSVITA kasutamist pidage nõu oma arstiga:

kui võtate ravimeid, mille toime kehas sarnaneb kaltsiumile (kaltsimimeetikumid). Teie arst võib teie kaltsiumitaset põhjalikumalt jälgida;
kui teil on kasvajast põhjustatud osteomalaatsia ja hakkate saama olemasoleva kasvaja ravi (nt kiiritusravi või kirurgiline eemaldamine). Sel juhul alustatakse ravi CRYSVITA’ga pärast olemasoleva kasvaja ravi ja kui seerumi fosfaadisisaldused on madalad;
kui teil on probleeme kõrvalkilpnäärmetega.

CRYSVITA’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Kui võite rasestuda, peate CRYSVITA kasutamise ajal ja vähemalt 14 nädalat pärast viimast annust kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Arutage seda oma arstiga.

CRYSVITA sisaldab sorbitooli CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 15,30 mg sorbitooli ühes süstlis. CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 30,61 mg sorbitooli ühes süstlis. CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 45,91 mg sorbitooli ühes süstlis. Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui teie arst on teile öelnud, et teil (või teie lapsel) on teatud suhkrute talumatus või kui teil (või teie lapsel) on diagnoositud pärilik fruktoositalumatus, mis on haruldane geneetiline häire, mille korral inimese organism ei suuda fruktoosi lagundada, pidage enne selle ravimi võtmist või saamist nõu oma arstiga.

CRYSVITA sisaldab polüsorbaati CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 0,165 mg polüsorbaat 80 ühes süstlis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 0,335 mg polüsorbaat 80 ühes süstlis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis. Ravim sisaldab 0,5 mg polüsorbaat 80 ühes süstlis, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Öelge oma arstile, kui teil või teie lapsel on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas CRYSVITA’t kasutada

CRYSVITA’t süstib teile koolitatud tervishoiutöötaja õlavarre, kõhu, tuhara või reie piirkonda naha alla (subkutaanselt). Seda ravimit võib manustada teile tervishoiutöötaja või arst võib teil või teie hooldajal soovitada CRYSVITA’t süstida. Kui teil soovitatakse end ise süstida, annab tervishoiutöötaja teile enne esmakordset ise süstimist väljaõppe, et näidata teile või teie hooldajale, kuidas CRYSVITA’t kasutada.

Esimene süst pärast ravi alustamist või igat annuse muutmist tuleb teha tervishoiutöötaja juuresolekul. Selle infolehe lõpus on üksikasjalik lõik ’Kasutusjuhend’. Endale või oma lapsele CRYSVITA’t süstides järgige alati hoolikalt selles esitatud juhiseid.

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, meditsiiniõde või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

Kui palju CRYSVITA’t te vajate Annus sõltub teie kehakaalust. Õige annuse määrab teile arst.

Annus X-liitelise hüpofosfateemia korral Teie CRYSVITA annust on vaja süstida:

iga kahe nädala järel 1-kuustele kuni 17-aastastele lastele ja noorukitele;
iga nelja nädala järel täiskasvanutele.

Annus kasvajast põhjustatud osteomalaatsia korral Teie CRYSVITA annus on vaja süstida:

iga kahe nädala järel 1-aastastele kuni 17-aastastele lastele ja noorukitele;
iga nelja nädala järel täiskasvanutele.

Teie arst kontrollib aeg-ajalt, kas teie annus on õige, ja võib vajaduse korral teie annust või annuse sagedust muuta.

Maksimaalne annus X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidele X-liitelise hüpofosfateemia raviks teile manustatav maksimaalne annus on:

1-kuustel kuni 6-kuustel väikelastel 0,8 mg ühe kg kehakaalu kohta;
6-kuustel kuni 1-aastastel väikelastel 2 mg ühe kg kehakaalu kohta;
1-aastastel kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel 90 mg.

Maksimaalne annus kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidele Kasvajast põhjustatud osteomalaatsia raviks manustatav maksimaalne annus on:

1-aastastel kuni 12-aastastel lastel – 90 mg;
13-aastastel kuni 17-aastastel noorukitel – 180 mg.

Kui teile manustatakse CRYSVITA’t rohkem, kui ette nähtud Kui te arvate, et teile on manustatud CRYSVITA’t liiga palju, öelge seda kohe arstile.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimed X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel ja noorukitel Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 lapsel ja noorukil 10st)

hamba abstsess (infektsioon)
köha
peavalu
oksendamine
iiveldus

kõhulahtisus
kõhukinnisus
hammaste lagunemine või augud
lööve
käte ja jalgade valu
reaktsioonid süstekohal, mis võivad olla: o punetus või lööve o valu või sügelus o turse o verejooks või verevalum Need reaktsioonid süstekohal on tavaliselt kerged ja tekivad ühe ööpäeva jooksul pärast süsti ning leevenevad tavaliselt ligikaudu 1 kuni 3 päeva jooksul.
palavik
vere madal D-vitamiini sisaldus

Sage (võib esineda kuni 1 lapsel ja noorukil 10st)

pearinglus
lihasvalu (müalgia)
urtikaaria
suurenenud kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 lapsel ja noorukil 100st)

kõrge kaltsiumisisaldus veres

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

kõrge kaltsiumisisaldus uriinis
suurenenud fosfaadi- või kõrge kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres

Kõrvaltoimed X-liitelise hüpofosfateemiaga ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanutel Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 täiskasvanul 10st)

Hamba mädanik (infektsioon)
Peavalu
Pearinglus
Rahutute jalgade sündroom (vastupandamatu tung liigutada jalgu, et peatada ebamugavad, valusad või veidrad aistingud jalgades, eriti enne magamaminekut või öösel)
Kõhukinnisus
Seljavalu
Lihasspasm

Reaktsioonid süstekohal, sealhulgas: o punetus või lööve o verevalumid või veritsus o turse o valu või sügelus
Madal D-vitamiini sisaldus veres

Sage (võib esineda kuni 1 täiskasvanul 10st)

Suurenenud või kõrge kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldus veres
Kõrge kaltsiumisisaldus veres või uriinis

Lööve
Urtikaaria
Suurenenud fosfaadisisaldus veres

5. Kuidas CRYSVITA’t säilitada

Hoidke CRYSVITA’t laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage CRYSVITA’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja etiketil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult. Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui see sisaldab nähtavaid osakesi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Kui teete endale süste ise, lugege juhiseid kasutamata ravimite ja tarvikute kasutuselt kõrvaldamise kohta kasutusjuhendi 4. sammust pakendi infolehe lõpus. Küsige oma tervishoiuteenuste osutajalt või apteekrilt, kui teil tekib küsimusi selle kohta, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida CRYSVITA sisaldab Toimeaine on burosumab.

10 mg süstel Üks süstel sisaldab 10 mg burosumabi 0,33 ml lahuses.

20 mg süstel Üks süstel sisaldab 20 mg burosumabi 0,67 ml lahuses.

30 mg süstel Üks süstel sisaldab 30 mg burosumabi 1 ml lahuses.

Teised koostisosad on histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E 433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi (lisateavet vt lõik 2 „CRYSVITA sisaldab sorbitooli“). Kuidas CRYSVITA välja näeb ja pakendi sisu CRYSVITA on saadaval läbipaistva kuni veidi veikleva, värvitu kuni kahvatukollase/-pruuni süstelahusena süstlis. Igas pakendis on 1 süstel.

Ravimi eri tugevusi saab eristada kolvivarre erineva värvi järgi: 10 mg (sinine), 20 mg (punane) ja 30 mg (roheline).

Tootja allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen Saksamaa

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

Kyowa Kirin Services Ltd. Dutch Branch Bloemlaan 2 Hoofddorp 2132 NP Holland

Infoleht on viimati uuendatud.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

KASUTUSJUHEND

Järgmised kasutusjuhised on ette nähtud:

ise manustamiseks;
hooldaja või tervishoiutöötaja poolt manustamiseks.

Enne CRYSVITA kasutamist lugege hoolikalt läbi järgmised juhised:

Süstige seda ravimit endale või kellelegi teisele vaid sel juhul, kui arst on teile selleks juhise andnud.
Seda ravimit võite endale või kellelegi teisele süstida ainult pärast süstimisvõtete kohta väljaõppe saamist. Esimene süst pärast ravi alustamist ja igat annuse muutmist tuleb teha arsti, apteekri või meditsiiniõe (tervishoiutöötaja) juuresolekul.
Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu tervishoiutöötaja on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma tervishoiutöötajaga.
Teie õige annuse määrab teie arst. Teie annust mõõdetakse milligrammides (mg).
Teie tervishoiutöötaja ütleb teile, kui palju CRYSVITA’t peate endale või kellelegi teisele süstima. Võite vajada õige annuse saamiseks mitut süstlit.
Kui teie tervishoiutöötaja ütleb, et vajaliku annuse süstimiseks on vaja teha mitu süsti, peate allpool esitatud 2.–4. sammu iga süsti puhul kordama.
Kasutage igaks süstimiseks uusi tarvikuid.
Iga süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutage igaks süstimiseks alati uut CRYSVITA süstlit, vt 4. sammust, kuidas süstleid ja muid tarvikuid kasutuselt kõrvaldada.
Võimaluse korral kasutage igaks süstiks kehal erinevat süstekohta.
CRYSVITA manustamisel väikelapsele võib olla vajalik teise isiku abi.
Ärge kasutage CRYSVITA’t, kui olete selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline. Lõpetage CRYSVITA kasutamine, kui süstimise ajal või pärast süsti tekib allergiline reaktsioon, ja võtke kohe ühendust oma tervishoiutöötajaga. Lisateavet vt pakendi infolehe lõigust 2.

CRYSVITA on saadaval kolme eri tugevusega süstlitena: 10 mg (sinine), 20 mg (punane) ja 30 mg (roheline). Süstlites sisalduv vedelikukogus sõltub tugevusest. Teile antakse süstlid teile määratud annuse järgi.

Käesolevaid juhiseid kasutatakse kõigi kolme tugevuse korral.

10 mg 20 mg 30 mg

Allpool on näidatud CRYSVITA süstli osad:

Kolvivars

Sõrmetugi

Vaateaken Ravim Süstli korpus Nõelakaitse vedru

1. samm. Pange tarvikud valmis ja kontrollige need üle

CRYSVITA´t tuleb hoida enne kasutamist külmkapis. Kui teil on vaja CRYSVITA´t endale või kellelegi teisele süstida, võtke CRYSVITA külmkapist välja, kuid jätke see karpi. Asetage karp puhtale, tasasele pinnale. Vaadake CRYSVITA karbid üle, et kontrollida iga saadud süstli tugevust. Veenduge, et teil on õige arv süstleid ning et iga süstel oleks õige tugevusega vastavalt teie tervishoiutöötaja soovitatud annusele milligrammides. Kui te ei ole kindel, küsige nõu oma tervishoiutöötajalt.

Laske süstli karbil soojeneda 45 minutit toatemperatuurini. Ärge süstlit mingil viisil soojendage, näiteks kuuma veega või mikrolaineahjus. Ärge hoidke süstlit otsese päikesevalguse käes.

Pärast 45 minuti möödumist avage karp ja võtke plastalus välja. Võtke süstel ettevaatlikult süstli korpusest kinni hoides aluselt välja.

Ärge tõstke süstlit kolvivarrest ega nõelakorgist kinni hoides. Ärge puudutage kolvivart ega eemaldage nõelakorki, enne kui olete valmis neid kasutama.

ALKOHOLIGA IMMUTATUD LAPP oma tervishoiutöötajaga.

Ärge kasutage süstlit, kui nõelakork puudub või ei ole kindlalt kinnitatud. Ärge kasutage süstlit, kui see on pragunenud või muul viisil defektne.

Märkige üles manustamiskuupäev, ravimi nimetus ja partii number (mis on pakendil pärast märget „Lot“) ning hoidke seda teavet ohutus kohas.

Kontrollige iga süstli sildilt selle tugevust. Kontrollige iga süstli etiketil olevat kõlblikkusaja lõppu (märgitud pärast EXP). Ärge kasutage süstlit, kui selle kõlblikkusaeg on möödunud.

Kontrollige süstlis sisalduvat vedelikku. Ärge loksutage. CRYSVITA vedelik peab olema selge kuni veidi veiklev, värvitu kuni helepruun-kollane.

Märkus. Kui ravimis sisaldub õhumulle, on see normaalne. Õhumullid ei kahjusta teid ega mõjuta teie annust.

Ärge kasutage süstlit, kui vedelik on värvi muutnud, hägune või sisaldab nähtavaid osakesi.

Enne 2. sammuga jätkamist peske vee ja seebiga hoolikalt käed.

2. samm. Süstekoha ettevalmistamine

Kõhu piirkond Õlavarte välisküljed Ärge süstige: Reite ülaosa Tuharad • valulikku, punetavasse, verevalumiga

Kui teete mitu süsti, kasutage igaks süstiks erinevat süstekohta. Puhastage iga süstekoht uue alkoholiga immutatud lapiga ja laske nahal õhu käes kuivada.

CRYSVITA’t tuleb süstida puhtasse, kuiva nahapiirkonda.

3. samm. CRYSVITA süstimine

Nõela kork Hoidke ühe käega süstli korpusest kinni, nii et

Ärge puudutage nõela ega kolvivart.
Ärge laske nõelal pärast korgi eemaldamist ühegi pinna vastu puutuda.
Ärge kasutage süstlit, kui see on pärast nõela eemaldamist maha kukkunud või kui nõel näib olevat kahjustatud.

Võtke süstel oma domineeriva käe pöidla ja nimetissõrme vahele. Nõel tuleb sisestada nahasse 45° või 90° nurga all. Teie tervishoiutöötaja ütleb, millist nurka peaksite kasutama.

Sisestage nõel kiire, noolevisketaolise liigutusega kokkupigistatud nahka.

Ärge suruge kolvile nõela sisestamise ajal.

Kolvivars

Kui kogu annus on süstitud, hoidke süstlit sama süstimisnurga all ja eemaldage see, tõmmates süstli ettevaatlikult otse välja. Ärge kallutage süstlit selle väljatõmbamise ajal.

Ärge hõõruge süstekohta.

Vabastage kokkupigistatud nahk.

Veritsemise korral hoidke süstekohal mõni sekund vati- või marlitupsu.

4. samm. Pärast iga süsti

Pange kasutatud korgid ja süstlid teravate esemete konteinerisse. Ärge visake süstleid olmeprügi hulka.

Kui teravate esemete konteiner on peaaegu täis, peate järgima uue konteineri tellimiseks ja selle õigesti kasutuselt kõrvaldamiseks kohalikke nõudeid.

Pidage meeles: mitme süsti tegemisel korrake 2. kuni 4. sammu iga süsti puhul. Kasutage iga süsti korral uusi tarvikuid.

Märkige üles süsti kuupäev ja kõik süstekohad, kuhu olete süstinud, et kasutada võimaluse korral järgmisel süstimisel teisi kohti.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 10 mg süstelahus

CRYSVITA 20 mg süstelahus

CRYSVITA 30 mg süstelahus

CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis

CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis

CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CRYSVITA 10 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 10 mg burosumabi 1 ml lahuses.

CRYSVITA 20 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 20 mg burosumabi 1 ml lahuses.

CRYSVITA 30 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 30 mg burosumabi 1 ml lahuses.

CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 10 mg burosumabi 0,33 ml lahuses.

CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 20 mg burosumabi 0,67 ml lahuses. CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 30 mg burosumabi 1 ml lahuses.

Burosumab on FGF23 vastane rekombinantne inimese monoklonaalne IgG1 antikeha, mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (imetaja) rakukultuuris.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 45,91 mg sorbitooli.

Üks 10 mg süstel sisaldab 15,30 mg sorbitooli. Üks 20 mg süstel sisaldab 30,61 mg sorbitooli. Üks 30 mg süstel sisaldab 45,91 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge kuni veidi veiklev, värvitu kuni helepruunikas/-kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CRYSVITA on näidustatud X-liitelise hüpofosfateemia raviks 1 kuu kuni 1 aasta vanustel imikutel, 1 kuni 17 aasta vanustel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel, kellel on hüpofosfateemia radiograafiliselt tõendatud luuhaigusega (vt lõik 5.1).

CRYSVITA on näidustatud FGF23-ga seotud hüpofosfateemia raviks 1 kuni 17 aasta vanustel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel kasvajast põhjustatud osteomalaatsia korral, mis kaasneb fosfatuuriat põhjustavate mesenhümaalsete kasvajatega, mida ei saa ravida resektsiooni teel ega lokaliseerida.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama metaboolsete luuhaigustega patsientide ravis kogenud arst.

Annustamine

Kõik vanused ja näidustused

Suukaudsete fosfaatide ja aktiivsete D-vitamiini analoogide (nt kaltsitriooli) kasutamine tuleb lõpetada 1 nädal enne ravi alustamist. Kuna aga burosumab suurendab aktiivse D-vitamiini sünteesi (vt lõik 5.1), tuleb hinnata patsientide vajadust mitteaktiivse D-vitamiini asendusravi või toidulisandina kasutamise järele. D-vitamiini asendusravi või toidulisanditena kasutamist (inaktiivsete vormidena) võib alustada või jätkata kohalike soovituste kohaselt, jälgides seerumi kaltsiumi- ja fosfaadisisaldust. Ravi alustamisel peab seerumi fosfaatide tase tühja kõhuga olema vanusele vastavast referentsvahemikust madalam (vt lõik 4.3).

Lisaks regulaarsele jälgimisele ravi ajal tuleb enne ravi alustamist ja 1...2 nädalat pärast ravi alustamist ning annuse kohandamist jälgida seerumi kaltsiumisisaldust (vt lõik 4.4). X-liiteline hüpofosfateemia

1 kuu kuni 6 kuu vanuste imikutel on 0,4 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Annused tuleb ümardada lähima 1 mg-ni.

Pärast ravi alustamist ja annuse kohandamist tuleb mõõta seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga 6 nädalat iga kahe nädala järel ja järgmised 2 kuud iga 4 nädala järel ning seejärel vastavalt vajadusele (vt ka lõik 4.2 „Kõik vanused ja näidustused“). Vereproovid seerumi fosfaatide sisalduse mõõtmiseks tühja kõhuga tuleb alati võtta ligikaudu 2 nädalat pärast annustamist. Kui seerumi fosfaatide sisaldus on patsiendi vanusele vastavas referentsvahemikus, tuleb säilitada sama annus.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada 0,2…0,4 mg/kg kaupa kuni maksimaalse annuseni 0,8 mg/kg. Burosumabi annust ei tohi suurendada sagedamini kui iga 4 nädala järel.

Burosumabi kasutamise uuesti alustamiseks eelmisest poole väiksema annusega, ümardades koguse eelkirjeldatud viisil, peab patsiendi seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga olema tema vanusele vastavast referentsvahemikust madalam. Kui tase jääb pärast esimest ravi taasalustamise annust referentsvahemikust allapoole, võib annust suurendada, nagu on kirjeldatud lõigus „Annuse suurendamine“ (eespool).

Annuse kohandamine 6-kuustel patsientidel Kui vähemalt 6-kuusel patsiendil on vaja annust suurendada, tuleb järgida alltoodud annustamisrežiimi.

Annustamine 6-kuustel kuni 1-aastastel X-liitelise hüpofosfateemiaga imikutel Enne ravi alustamist tuleb hüpofosfateemia kinnitada seerumi fosfaatide sisalduse alusel tühja kõhuga, mis jääb allapoole vanuse suhtes kohandatud LLN-i.

Soovitatav algannus 6-kuustel kuni alla 1-aastastel imikutel on 0,8 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Annused tuleb ümardada lähima 1 mg-ni.

Pärast ravi alustamist ja annuse kohandamist tuleb mõõta seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga 6 nädalat iga kahe nädala järel ja järgmised 2 kuud iga 4 nädala järel ning seejärel vastavalt vajadusele (vt ka lõik 4.2 „Kõik vanused ja näidustused“). Vereanalüüsid seerumi fosfaatide sisalduse määramiseks tühja kõhuga tuleb alati võtta ligikaudu 2 nädalat pärast annustamist. Kui seerumi fosfaatide sisaldus on patsiendi vanusele vastavas referentsvahemikus, tuleb säilitada sama annus.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada 0,4 mg/kg kaupa kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg. Burosumabi annust ei tohi suurendada sagedamini kui iga 4 nädala järel.

Annuse vähendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust kõrgem, tuleb järgmine annus ära jätta ja 2 nädala jooksul uuesti hinnata seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga. Burosumabi kasutamise uuesti alustamiseks eelmisest poole väiksema annusega, ümardades koguse eelkirjeldatud viisil, peab patsiendi seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga olema tema vanusele vastavast referentsvahemikust madalam. Kui tase jääb pärast esimest ravi taasalustamise annust referentsvahemikust allapoole, võib annust suurendada, nagu on kirjeldatud lõigus „Annuse suurendamine“ (eespool). Annuse kohandamine vähemalt 1-aastastel patsientidel Kui vähemalt 1-aastasel patsiendil on vaja annust suurendada, tuleb järgida alltoodud annustamisrežiimi.

Annustamine 1…17-aastastel X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel ja noorukitel Soovitatav algannus 1…17-aastastel lastel ja noorukitel on 0,8 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Annused tuleb ümardada lähima 10 mg-ni. Maksimaalne annus on 90 mg.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada 0,4 mg/kg kaupa kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg (maksimaalne annus 90 mg). Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb mõõta ka 4 nädalat pärast

iga annuse kohandamist (vt ka lõik 4.2 „Kõik vanused ja näidustused“). Burosumabi annust ei tohi kohandada sagedamini kui iga 4 nädala järel.

Annuse kohandamine 18-aastastel patsientidel 1 kuu vanuste kuni 17-aastaste laste ja noorukite ravis tuleb annustamisel kasutada ülaltoodud juhiseid. 18-aastaselt tuleb hakata kasutama täiskasvanute annuseid ning alltoodud annustamisrežiimi.

Annustamine X-liitelise hüpofosfateemiaga täiskasvanutel Soovitatav algannus täiskasvanutel on 1,0 mg/kg kehakaalu kohta, ümardatud lähima 10 mg-ni, kuni maksimaalse annuseni 90 mg, manustatuna iga 4 nädala järel.

Pärast ravi alustamist burosumabiga tuleb paastuseerumis mõõta fosfaadisisaldust esimesel ravikuul iga 2 nädala järel, järgmisel 2 kuul iga 4 nädala järel ja seejärel vastavalt vajadusele. Fosfaadisisaldust paastuseerumis tuleb mõõta 2 nädalat pärast eelmist burosumabi annust. Kui seerumi fosfaadisisaldus on normi piires, tuleb jätkata sama annusega.

Annuse vähendamine Kui seerumi fosfaadisisaldus on üle normi ülempiiri, tuleb järgmine annus võtmata jätta ja 2 nädala jooksul seerumi fosfaadisisaldust uuesti hinnata. Enne kui uuesti alustatakse burosumabi kasutamist, peab patsiendi seerumi fosfaadisisaldus olema normvahemikust madalam. Kui seerumi fosfaadisisaldus on alla normi, võib ravi uuesti alustada poolega algannusest kuni maksimaalse annuseni 40 mg iga 4 nädala järel. Seerumi fosfaadisisaldust tuleb uuesti hinnata 2 nädalat pärast annuse muutmist.

Kui tase jääb pärast esimest ravi taasalustamise annust referentsvahemikust allapoole, võib annust suurendada arsti äranägemisel kuni 1,0 mg/kg kaupa, ümardatuna lähima 10 mg-ni (maksimaalne (kogu)annus 90 mg), manustatuna iga 4 nädala järel. Seerumi fosfaatide sisaldust tuleb uuesti hinnata 2 nädalat pärast annuse kohandamist. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsia Annustamine 1- kuni 17-aastastel kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ja noorukitel on määratud kindlaks farmakokineetika mudelite ja simulatsioonide põhjal (vt lõik 5.2).

Annustamine 1- kuni 12-aastastel kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel Soovitatav algannus 1- kuni 12-aastastel lastel on 0,4 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Annused tuleb ümardada lähima 10 mg-ni. Maksimaalne annus on 90 mg.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada. Annuseid tuleb suurendada algul 0,6 mg/kg võrra ja edaspidi olenevalt patsiendi ravivastusest korraga 0,5 mg/kg võrra (kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg), ümardades annust eespool kirjeldatud viisil, kuni maksimaalse annuseni 90 mg, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb mõõta 4 nädalat pärast annuse kohandamist. Burosumabi annust ei tohi kohandada sagedamini kui iga 4 nädala järel.

Annustamine 13- kuni 17-aastastel kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga noorukitel Soovitatav algannus 13- kuni 17-aastastel noorukitel on 0,3 mg/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse iga 2 nädala järel. Annused tuleb ümardada lähima 10 mg-ni. Maksimaalne annus on 180 mg.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada. Annuseid tuleb suurendada algul 0,3 mg/kg võrra ja edaspidi korraga 0,2...0,5 mg/kg võrra (suurendamise aste oleneb patsiendi seerumi fosfaadisisalduse allumisest ravile), ümardades annust eespool kirjeldatud viisil, kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg (maksimaalne annus 180 mg), mis manustatakse iga 4 nädala järel. Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb mõõta 2 nädalat pärast annuse kohandamist. Burosumabi annust ei tohi kohandada sagedamini kui iga 4 nädala järel.

Annustamine 1- kuni 17-aastastel kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ja noorukitel Ravi ajal burosumabiga, sealhulgas pärast annuse kohandamist, tuleb vajaduse korral jälgida seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga, et tagada selle püsimine vanusele vastavas referentsvahemikus. Vereproovid seerumi fosfaatide sisalduse mõõtmiseks tuleb alati võtta ligikaudu 2 nädalat pärast manustamist.

Pärast ravi alustamist burosumabiga tuleb mõõta seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga esimesel ravikuul iga 2 nädala järel, järgmise 2 kuu jooksul iga 4 nädala järel ja seejärel vastavalt vajadusele. Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavas referentsvahemikus, tuleb säilitada sama annus. Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga ei ole referentsvahemikus, võib olla vajalik annuse kohandamine (annuse suurendamine/vähendamine) (vt allpool). Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb uuesti mõõta 4 nädalat pärast annuse kohandamist. Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga jääb uuesti mõõtmisel referentsvahemikku, tuleb uus annus säilitada, vastasel juhul tuleb kaaluda annuse edasist kohandamist.

Annuse vähendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust kõrgem, tuleb järgmine annus ära jätta ja 2 nädala jooksul uuesti hinnata seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga. Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam, võib ravi uuesti alustada eelmisest annusest poole väiksema annusega, ümardades annust eespool kirjeldatud viisil. Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb mõõta 4 nädalat pärast annuse kohandamist. Kui sisaldus on vanusele vastavast referentsvahemikust madalam ka pärast uuesti alustatud annust, võib annust veel kohandada.

Annuse muutmine 18-aastastel 18-aastaselt tuleb patsiendil hakata kasutama täiskasvanute annuseid ning alltoodud annustamisskeemi. Annustamine kasvajaga seotud osteomalaatsiaga täiskasvanutel Soovitatav algannus täiskasvanutel on 0,3 mg/kg kehakaalu kohta, ümardatult lähima 10 mg-ni, mis manustatakse iga 4 nädala järel.

Pärast ravi alustamist burosumabiga tuleb paastuseerumis mõõta fosfaadisisaldust iga 4 nädala järel, esimesel 3 ravikuul 2 nädalat pärast iga annust ja seejärel vastavalt vajadusele. Kui seerumi fosfaadisisaldus on referentsvahemiku piires, tuleb jätkata sama annusega.

Annuse suurendamine Kui seerumi fosfaatide sisaldus tühja kõhuga on referentsvahemikust madalam, võib annust astmeliselt suurendada. Annuseid tuleb suurendada algul 0,3 mg/kg võrra ja edaspidi korraga 0,2...0,5 mg/kg võrra (annus oleneb patsiendi seerumi fosfaadisisalduse allumisest ravile), kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg (maksimaalne annus 180 mg), mis manustatakse iga 4 nädala järel. Seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga tuleb mõõta 2 nädalat pärast annuse kohandamist.

Kui patsiendi seerumi fosfaadisisaldus on pärast maksimaalse annuse manustamist iga 4 nädala järel ikka referentsvahemikust madalam, võib eelmise annuse osadeks jagada ja manustada iga 2 nädala järel, suurendades seda vajaduse korral astmeliselt, nagu eespool kirjeldatud, kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg iga 2 nädala järel (maksimaalne annus 180 mg).

Annuse vähendamine Kui seerumi fosfaadisisaldus on referentsvahemikust kõrgem, tuleb järgmine annus võtmata jätta ja 2 nädala jooksul seerumi fosfaadisisaldust tühja kõhuga uuesti hinnata. Enne kui uuesti alustatakse burosumabi kasutamist, peab patsiendi seerumi fosfaadisisaldus olema referentsvahemikust madalam. Kui seerumi fosfaadisisaldus on referentsvahemikust madalam, võib ravi uuesti alustada poolega eelmisest annusest, mis manustatakse iga:

4 nädala järel (patsientidel, kellele manustati annus iga 4 nädala järel enne annustamise katkestamist)
2 nädala järel (patsientidel, kellele manustati annus iga 2 nädala järel enne annustamise katkestamist)

Seerumi fosfaadisisaldust tuleb uuesti hinnata 2 nädalat pärast iga annuse muutmist.

Kui sisaldus on pärast uue annusega alustamist referentsvahemikust madalam, võib annust veel kohandada.

Annustamise katkestamine kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ja täiskasvanud patsientidel Kui patsiendil ravitakse olemasolevat kasvajat (nt kirurgiline eemaldamine või kiiritusravi), tuleb ravi burosumabiga katkestada.

Pärast olemasoleva kasvaja ravi lõpetamist tuleb enne ravi uuesti alustamist burosumabiga seerumi fosfaadisisaldust uuesti hinnata. Kui seerumi fosfaadisisaldus on referentsvahemiku alampiirist madalam, tuleb ravi burosumabiga jätkata patsiendi algse algannusega. Seerumi fosfaadisisalduse hoidmiseks referentsvahemiku piires tuleb kohandada annust, nagu eespool soovitatud.

Kõigil kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel tuleb ravi lõpetada, kui raviarsti arvates ei täheldata hoolimata maksimaalse annuse manustamisest biokeemiliste või kliiniliste markerite olulist paranemist.

Kõik patsiendid Ektoopilise mineraliseerumise riski vähendamiseks on soovitatav seerumi fosfaadisisaldus tühja kõhuga viia normi referentsvahemiku alumisse ossa (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Ravi võib manustada 3 päeva enne või pärast kavandatud ravi kuupäeva, kui see on praktilistel põhjustel vajalik. Kui patsiendil jääb mõni annus võtmata, tuleb burosumabi kasutamist jätkata nii kiiresti kui võimalik ettenähtud annusega. Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad või on piiratud. Burosumabi ei tohi manustada raske või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed X-liiteline hüpofosfateemia Burosumabi ohutus ja efektiivsus alla 4 kuu vanustel X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Alla 12-kuuste patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmete põhjal (vt lõik 5.1) on eritumine alla 12-kuustel lastel aeglasem kui ≥ 12-kuustel lastel (vt lõik 5.2). Vaadake selle rühma algannuse ja annuse kohandamise üksikasju eespoolt.

Kasvajast põhjustatud osteomalaatsia Burosumabi ohutus ja efektiivsus kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud.

Eakad Üle 65-aastaste patsientide kohta on andmed piiratud.

Manustamisviis

Subkutaanseks kasutamiseks.

Burosumabi tuleb süstida õlavarre, kõhu, tuhara või reie piirkonda.

Ravimi maksimaalne maht süsti kohta ei tohi ületada 1,5 ml. Kui annustamispäeval vajatakse rohkem kui 1,5 ml, tuleb ravimi kogumaht jagada kaheks annuseks ja manustada kahte või rohkemasse eri süstekohta. Süstekohti tuleb roteerida ja hoolikalt jälgida võimalike reaktsioonide tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Alla 10 mg annuste jaoks tuleb kasutada 10 mg/ml viaali, et tagada annuse manustamise täpsus.

Burosumabi käsitsemise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

Mõne patsiendi puhul võib sobida ise või hooldaja poolt süstimine, kasutades kas viaali ja/või süstlit. Kui annuse muutmisi ei ole lähiajal ette näha, võib ravimit manustada isik, kellele on nõuetekohaselt õpetatud süstimisvõtteid. Esimene ise süstimine pärast ravi alustamist ravimiga või annuse muutmist tuleb teha tervishoiutöötaja järelevalve all. Vastavalt vajadusele tuleb allpool ettenähtud viisil jätkata patsiendi kliinilist jälgimist, sealhulgas jälgida fosfaadisisaldusi. Üksikasjalik kasutusjuhiste lõik patsiendile on esitatud pakendi infolehe lõpus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine suukaudsete fosfaatide ja aktiivsete D-vitamiini analoogidega (vt lõik 4.5).

Vanusele vastavast normaalsest vahemikust kõrgem seerumi fosfaatidesisaldus tühja kõhuga hüperfosfateemia tekkimise riski tõttu (vt lõik 4.4). Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number patsiendi haigusloos selgelt dokumenteerida.

Ektoopiline mineralisatsioon

Suukaudse fosfaadi ja aktiivsete D-vitamiini analoogidega ravitud X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidel täheldati ektoopilist mineralisatsiooni, mis avaldus nefrokaltsinoosina; vähemalt 1 nädal enne ravi alustamist burosumabiga tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.2).

Ravi algul ja esimese 12 ravikuu jooksul iga 6 kuu järel ning seejärel kord aastas on soovitatav jälgida patsienti nefrokaltsinoosi sümptomite suhtes, nt neerude ultraheliuuringu teel. Soovitatav on jälgida

plasma aluselise fosfataasi, kaltsiumi, kõrvalkilpnäärme hormooni ja kreatiniini sisaldust iga 6 kuu järel (1-kuustel kuni 2-aastastel lastel iga 3 kuu järel) või olenevalt näidustusest.

Uriini kaltsiumi- ja fosfaadisisaldust on soovitatav jälgida iga 3 kuu järel.

Hüperfosfateemia

Paastuseerumi fosfaadisisaldust tuleb jälgida hüperfosfateemia tekkimise ohu tõttu. Ektoopilise mineralisatsiooni ohu vähendamiseks on soovitatav võtta sihiks patsiendi vanusele vastav tühjakõhu seerumi fosfaadisisalduse referentsvahemiku alampiir. Võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). Soovitatav on mõõta perioodiliselt seerumi fosfaatidesisaldust pärast sööki.

Hüperfosfateemia tekkimise ennetamiseks tuleb kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel, kellel ravitakse olemasolevat kasvajat, ravi burosumabiga katkestada. Ravi burosumabiga võib uuesti alustada ainult sel juhul, kui patsiendi seerumi fosfaadisisaldus on referentsvahemiku alampiirist madalam (vt lõik 4.2).

Hüperkaltseemia ja hüperparatüreoidism

Burosumabiga ravitud patsientidel on teatatud seerumi kaltsiumi- või kõrvalkilpnäärme hormooni sisalduse tõusu. Sellised tegurid nagu hüperparatüreoidism, pikaajaline liikumisvõimetus, dehüdratsioon, D-hüpervitaminoos või neerude funktsiooni langus võivad suurendada hüperkaltseemia riski. Eelkõige on teatatud raskest hüperkaltseemiast tertsiaarse hüperparatüreoidismiga patsientidel. Enne ravi ja ravi ajal burosumabiga tuleb jälgida kaltsiumi- ja kõrvalkilpnäärme hormooni sisaldust seerumis (vt lõik 4.2). Mõõduka kuni raske hüperkaltseemiaga (> 3 mmol/l) patsientidele ei tohi burosumabi manustada enne, kui hüperkaltseemiat on piisavalt ravitud.

Reaktsioonid süstekohal

Burosumabi manustamine võib põhjustada paikseid reaktsioone süstekohal. Raskete süstekoha reaktsioonide tekkimisel (vt lõik 4.8) tuleb manustamine alati lõpetada ja anda sobivat ravi.

Ülitundlikkus

Terapeutilised valgud, nagu burosumab, võivad olla seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Kliinilistes uuringutes täheldati kergeid või mõõdukaid ülitundlikkusreaktsioone (nt lööve, süstekoha lööve) (vt lõik 4.8). Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb katkestada burosumabi kasutamine ja alustada sobivat ravi. Teadaolevat toimet omav abiaine

CRYSVITA süstelahus viaalides Ravim sisaldab ühes viaalis 45,91 mg sorbitooli, mis vastab 45,91 mg/ml-le. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab ühes viaalis 0,5 mg polüsorbaat 80, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis Ravim sisaldab 15,30 mg sorbitooli ühes süstlis, mis vastab 45,91 mg/ml-le. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab ühes süstlis 0,165 mg polüsorbaat 80, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis Ravim sisaldab 30,61 mg sorbitooli ühes süstlis, mis vastab 45,91 mg/ml-le. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab ühes süstlis 0,335 mg polüsorbaat 80, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis Ravim sisaldab 45,91 mg sorbitooli ühes süstlis, mis vastab 45,91 mg/ml-le. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab ühes süstlis 0,5 mg polüsorbaat 80, mis vastab 0,5 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Burosumabi manustamine samaaegselt suukaudsete fosfaatide ja aktiivsete D-vitamiini analoogidega on vastunäidustatud, sest see võib suurendada hüperfosfateemia ja hüperkaltseemia tekkimise riski (vt lõik 4.3).

Burosumabi kasutamisel kombinatsioonis kaltsimimeetiliste ravimitega (s.t kaltsiumi toimet kudedele imiteerivate ainetega, mis aktiveerivad kaltsiumi retseptori) tuleb olla ettevaatlik. Samaaegset manustamist nende ravimitega ei ole kliinilistes uuringutes uuritud, mistõttu on soovitatav seerumi kaltsiumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad burosumabiga ravi ajal ja vähemalt 14 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Burosumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Burosumabi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas burosumab eritub rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimestel päevadel pärast sündi, mis varsti pärast seda langeb väikesele kontsentratsioonile. Seetõttu ei saa selle lühikese aja jooksul riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele välistada. Seejärel võib kaaluda burosumabi kasutamist rinnaga toitmise ajal ainult juhul, kui see on kliiniliselt vajalik.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud toimeid isasloomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Burosumabi toime kohta inimese fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Burosumabiga ei ole loomadel spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Burosumab mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast burosumabi manustamist võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (> 10%) esinenud kõrvaltoimed, lähtudes lõpetatud pikaajalistest uuringutest burosumabi kasutamisega maksimaalselt 214 nädala jooksul, olid: püreksia (53%), köha (52%), reaktsioonid süstekohal (48%), peavalu (43%), oksendamine (43%), jäsemevalu (38%), hamba abstsess (36%), D-vitamiini sisalduse langus (28%), kõhulahtisus (25%), lööve (19%), iiveldus (18%), kõhukinnisus (14%) ja hambakaaries (10%).

Kliiniliste uuringute käigus X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsientidel esinenud kõige sagedamad (> 10%) kõrvaltoimed olid lõpetatud pikaajaliste uuringute põhjal, milles burosumabi kasutati maksimaalselt 300 nädalat (kasutamise kestus ohutuspopulatsioonis varieerus): seljavalu (30%), reaktsioon süstekohal (29%), peavalu (28%), hambainfektsioon (28%), D-vitamiini taseme langus (28%), lihasspasmid (18%), rahutute jalgade sündroom (16%), pearinglus (16%) ja kõhukinnisus (13%) (vt lõik 4.4 ja lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud tabelis 1 (X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed) ja tabelis 2 (X-liitelise hüpofosfateemiaga ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid).

Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. X-liitelise hüpofosfateemiaga 4-kuustel kuni 17-aastastel lastel kliinilistes uuringutes (N = 136) ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissageduse kategooria Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hamba abstsess1 Endokriinsüsteemi häired Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Jäsemevalu kahjustused Sage Müalgia Üldised häired ja Reaktsioon süstekohal9 manustamiskoha reaktsioonid Palavik

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissageduse kategooria Kõrvaltoime Uuringud Sage sisalduse tõus veres

1 Hamba abstsess hõlmab: hamba abstsessi, hamba infektsiooni ja hambavalu 2 Hüperparatüreoidism hõlmab: hüperparatüreoidismi, sekundaarset hüperparatüreoidismi ja tertsiaarset hüperparatüreoidismi 3 Hüperkaltseemia hõlmab: hüperkaltseemiat ja kaltsiumisisalduse suurenemist veres 4 Täheldatud kliinilistes uuringutes, mida kinnitab turuletulekujärgne kogemus 5 Hüperkaltsiuuria hõlmab: hüperkaltsiuuriat ja kaltsiumisisalduse suurenemist uriinis 6 Köha hõlmab: köha ja rögaeritusega köha 7 Pearinglus hõlmab: pearinglust ja pearinglust pingutusel 8 Lööve hõlmab: löövet, erütematoosset löövet, generaliseerunud löövet, sügelusega löövet, makulopapulaarset löövet ja pustulaarset löövet 9 Reaktsioon süstekohal hõlmab: reaktsiooni süstekohal, erüteemi süstekohal, sügelust süstekohal, turset süstekohal, valu süstekohal, löövet süstekohal, verevalumit süstekohal, värvimuutust süstekohal, ebamugavustunnet süstekohal, hematoomi süstekohal, verejooksu süstekohal, süstekoha kõvastumist, maakulat süstekohal ja nõgestõbe süstekohal 10 D-vitamiini sisalduse langus hõlmab: D-vitamiini vaegust, vere 25-hüdroksükolekaltsiferooli sisalduse langust ja D-vitamiini sisalduse langust 11 Vere suurenenud fosforisisaldus hõlmab: vere fosforisisalduse suurenemist ja hüpersosfateemiat Tabel 2. X-liitelise hüpofosfateemiaga (N = 176) ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga (N = 27) täiskasvanutel (N = 203) kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Esinemissageduse kategooria Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja infestatsioonid Endokriinsüsteemi häired Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Lööve8 kahjustused Urtikaaria5 Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu kahjustused Väga sage Lihasspasmid Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kõrvalkilpnäärme hormooni 1 Hambainfektsioon hõlmab: hamba abstsessi, hamba infektsiooni ja hambavalu 2 Hüperparatüreoidism hõlmab: hüperparatüreoidismi, sekundaarset hüperparatüreoidismi ja tertsiaarset hüperparatüreoidismi 3 Hüperkaltseemia hõlmab: hüperkaltseemiat ja kaltsiumisisalduse suurenemist veres 4 Täheldatud kliinilistes uuringutes kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga, mida kinnitab turuletulekujärgne kogemus 5 Täheldatud kliinilistes uuringutes X-liitelise hüpofosfateemiaga, mida kinnitab turuletulekujärgne kogemus 6 Hüperkaltsiuuria hõlmab: hüperkaltsiuuriat ja kaltsiumisisalduse suurenemist uriinis 7 Peavalu hõlmab: peavalu ja ebamugavustunnet peas

8 Lööve hõlmab: löövet, papuloosset löövet ja erütematoosset löövet 9 Reaktsioon süstekohal hõlmab: reaktsiooni süstekohal, erüteemi süstekohal, sügelust süstekohal, turset süstekohal, valu süstekohal, löövet süstekohal, verevalumit süstekohal, süstekoha värvimuutust, ebamugavustunnet süstekohal, hematoomi süstekohal, süstekoha veritsemist, süstekoha kõvastumist, laiku süstekohal, nõgestõbe süstekohal, süstekoha ülitundlikkust ja põletikku süstekohal 10 D- vitamiini sisalduse langus hõlmab: D-vitamiini vaegust, vere 25-hüdroksükolekaltsiferooli sisalduse vähenemist ja D- vitamiini sisalduse langust 11 Vere suurenenud fosforisisaldus hõlmab: vere fosforisisalduse suurenemist ja hüperfosfateemiat 12 Täheldatud kliinilistes uuringutes X-liitelise hüpofosfateemia ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga, mida kinnitab turuletulekujärgne kogemus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Reaktsioonid süstekohal X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed Süstekohal on esinenud paikseid reaktsioone (nt nõgestõbi, erüteem, lööve, turse, verevalum, valu, sügelus ja hematoom süstekohal). Laste uuringutes tekkis kliiniliste uuringute andmete põhjal reaktsioon süstekohal ligikaudu 48%-l patsientidest. Reaktsioonid süstekohal olid üldjuhul raskusastmelt kerged, tekkisid 1 päeva jooksul pärast ravimi manustamist, kestsid enamasti 1 kuni 3 päeva, ei vajanud ravi ning möödusid peaaegu kõigil juhtudel.

X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid Reaktsioonid süstekohal olid üldjuhul raskusastmelt kerged, ei vajanud ravi ning möödusid peaaegu kõigil juhtudel. X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidel oli uuringu UX023-CL303 platseebokontrolliga raviperioodil süstekoha reaktsioonide sagedus nii burosumabi kui ka platseebo rühmas 12% (reaktsioon süstekohal, erüteem, lööve, verevalumid, valu, sügelus ja hematoom). Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel esines reaktsioone süstekohal lõpetatud pikaajaliste kliiniliste uuringute andmete põhjal 22% (reaktsioon süstekohal, valu süstekohal ja turse süstekohal).

Ülitundlikkus X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed Ülitundlikkusreaktsioone (nt reaktsioonid süstekohal, lööv, nõgestõbi, näoturse, dermatiit jt) esines kliiniliste uuringute andmete põhjal 39%-l lastest. Kõik teatatud reaktsioonid olid raskusastmelt kerged või mõõdukad.

X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid Ülitundlikkusreaktsioonid olid raskusastmelt kerged või mõõdukad. Võimalike ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli uuringu UX023-CL303 platseebokontrolliga raviperioodil sarnane (6%) burosumabiga ravitud ja platseebot saanud X-liitelise hüpofosfateemiaga täiskasvanud patsientidel. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel oli ülitundlikkusreaktsioonide (lööve, ravimilööve ja ülitundlikkus) esinemissagedus 30%.

D-vitamiini sisalduse langus X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed Pärast ravi alustamist burosumabiga on täheldatud ligikaudu 8%-l lastest seerumi 25-hüdroksü- D-vitamiini sisalduse langust, mis võib tuleneda aktiveeritud 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini konverteerumise suurenemisest. Inaktiivse D-vitamiini toidulisandi kasutamine taastas normaalsed plasmasisaldused. Hüperfosfateemia X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidest oli uuringu UX023-CL303 platseebokontrolliga raviperioodil burosumabi rühmas 9 uuringus osalejal (13,2%) seerumi fosfaadisisaldus kõrge vähemalt üks kord; 9-st 5 juhul oli vajalik protokollipõhine annuse vähendamine (vähendamised). Ravi jätkamise avatud perioodil oli pärast burosumabiga ravi alustamist platseebo→ burosumabi rühmas 8 uuringus osalejal (12,1%) seerumi fosfaadisisaldus kõrge. Nendest kaheksast uuringus osalejast neli

vajasid protokollipõhist annuse vähendamist (vähendamisi). Kõigile patsientidele, kes vastasid uuringuplaanis määratletud kriteeriumidele, vähendati annust 50%. Üks patsient (1%) vajas teistkordset annuse vähendamist tulenevalt jätkuvast hüperfosfateemiast. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidest esines hüperfosfateemiat lõpetatud pikaajaliste kliiniliste uuringute andmete põhjal 11%-l patsientidest, seda raviti annuse vähendamisega.

Rahutute jalgade sündroom X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidest esines uuringu UX023-CL303 platseebokontrolliga raviperioodil umbes 12%-l burosumabi ravirühmast ja 8%-l platseeborühmas rahutute jalgade sündroomi süvenemine võrreldes algtasemega või kerge või mõõduka raskusega rahutute jalgade sündroomi esmakordne avaldumine. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel esines kerge kuni mõõduka raskusastmega rahutute jalgade sündroomi lõpetatud pikaajaliste kliiniliste uuringute andmete põhjal 11%-l patsientidest.

Immunogeensus X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsed Üldiselt oli ravimivastaste antikehade esinemissagedus burosumabi suhtes kliiniliste uuringute andmete põhjal 11% X-liitelise hüpofosfateemiaga lastest, kellele manustati burosumabi. Neutraliseerivate ravimivastaste antikehade esinemissagedus oli lastel 3%. Nende leidudega ei seostatud burosumabi kõrvaltoimeid, efektiivsuse langust ega farmakokineetilise profiili muutusi.

X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsiendid X-liitelise hüpofosfateemiaga või kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanute kliinilistes uuringutes oli burosumabi ravimivastaste antikehade suhtes positiivseid patsiente lõpetatud pikaajaliste kliiniliste uuringute andmete põhjal 15%. Mitte ühelgi neist patsientidest ravimivastaseid neutraliseerivaid antikehi ei tekkinud. Nende leidudega ei seostatud burosumabi kõrvaltoimeid, efektiivsuse langust ega farmakokineetilise profiili muutusi.

Kõrvaltoimed kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga laste kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Burosumabi üleannustamise kohta kogemused puuduvad. Burosumabi on manustatud X-liitelise hüpofosfateemiaga laste kliinilistes uuringutes annust piirava toksilisuseta, kasutades annuseid kuni 2,0 mg/kg kehakaalu kohta, maksimaalse annusega 90 mg iga kahe nädala järel. X-liitelise hüpofosfateemiaga täiskasvanute kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud, kasutades annuseid kuni 1,0 mg/kg või maksimaalset koguannust 128 mg iga 4 nädala järel. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanute kliinilistes uuringutes annustel kuni 2,0 mg/kg või maksimaalse koguannusega 184 mg iga 4 nädala järel annust piiravat toksilisust ei täheldatud.

Üleannustamise korral on soovitatav katkestada burosumabi kasutamine ja jälgida biokeemilist ravivastust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, teised luu struktuuri ja mineralisatsiooni mõjutavad ained, ATC-kood: M05BX05.

Toimemehhanism

Burosumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha (IgG1), mis seondub fibroblastide kasvufaktoriga 23 (FGF23) ja inhibeerib selle aktiivsust. FGF23 inhibeerimise teel suurendab burosumab fosfaadi reabsorptsiooni neerudest neerutuubulite kaudu ja suurendab 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini kontsentratsiooni seerumis.

Kliiniline efektiivsus X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel

Uuring BUR-CL207 Laste uuring BUR-CL207 on 48-nädalane avatud, kontrollita uuring burosumabi ohutuse ja taluvuse hindamiseks 16-l alla 1-aastasel X-liitelise hüpofosfateemiaga lapsel, kellel olid seerumi fosfaatide sisaldused tühja kõhuga allapoole vanuse suhtes kohandatud LLN-i. Patsiendid jagati kolme kohorti.

1. kohort: ≥ 6-kuused kuni < 12-kuused burosumabi ravi alustamisel algannusega 0,4 mg/kg (n = 3)
2. kohort: ≥ 6-kuused kuni < 12-kuused burosumabi ravi alustamisel algannusega 0,8 mg/kg (n = 9)

3. kohort: < 6-kuused burosumabi ravi alustamisel algannusega 0,4 mg/kg (n = 4). Uuringusse ei kaasatud ühtki ravi alustamisel < 4-kuu vanust patsienti.

Patsiendid said burosumabi subkutaanselt iga 2 nädala järel. Kui seerumi fosfaatide sisaldused tühja kõhuga jäid alla vanuse suhtes kohandatud LLN-i, võis burosumabi annust astmeliselt suurendada 0,4 mg/kg kaupa kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg iga 2 nädala järel. Uuring hõlmas 48-nädalast raviperioodi.

Kõik 16 patsienti said vähemalt ühe burosumabi annuse ja 15 (93,8%) patsienti läbisid uuringu. Keskmised (Standard Deviation, SD – standardhälve) ravieelsed vanused 1., 2. ja 3. kohordis olid vastavalt 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) ja 21,3 (2,63) nädalat. Kaasati üheksa meessoost (56,3%) ja 7 naissoost patsienti (43,8%). Kuuel patsiendil (37,5%) olid ilmnenud X-liitelise hüpofosfateemiaga seotud sümptomid enne uuringus osalemist. Peaaegu kõigil patsientidel (15 [93,8%]) oli diagnoositud X-liiteline hüpofosfateemia geenitestiga PHEX ja üks patsient (6,3%) selles uuringus oli saanud diagnoosi enne sündi. Ükski alla 4-kuune X-liitelise hüpofosfateemiaga laps ei olnud kaasatud ega saanud burosumabi.

Seerumi fosfaatide sisaldus Burosumab suurendas vanuse suhtes kohandatud referentsvahemikust allapoole jäävat seerumi fosfaatide sisaldust tühja kõhuga, nagu on mainitud uuringusse kaasamise kriteeriumides, vanuse

suhtes kohandatud referentsvahemikku jäävate tasemeteni ravi lõpus või varajase katkestamise korral. Iga kohordi keskmine seerumi fosfaatide sisaldus suurenes ja püsis burosumabiga ravi jooksul.

Tabel 3. Seerumi fosfaatide sisaldus enne ravi, ravi ajal ja ravi lõpus või varajase katkestamise korral

Kavandatud Statistika < 12-kuused, < 12-kuused, Ühik 0,4 mg/kg visiit (täheldatud) 0,4 mg/kg 0,8 mg/kg Ravieelne Keskmine (SD) 3,0 (0,4) 3,0 (0,4) 3,4 (0,3) Raviaegne 3,3 kuni 3,6 3,6 kuni 3,8 3,6 kuni 3,8 Seerumi EOT/ET Keskmine (SD) 3,5 (1,0) 3,7 (0,4)a 3,8 (0,2) fosfaatide sisaldus Keskmine (SD) (mg/dl) muutus Ravieelne Keskmine (SD) 1,0 (0,1) 1,0 (0,1) 1,0 (0,1) Raviaegne 1,1 kuni 1,2 1,2 kuni 1,2 1,2 kuni 1,2 Seerumi Keskmine (SD) 1,1 (0,3) 1,2 (0,1)a 1,2 (0,1) fosfaatide sisaldus Keskmine (SD) (mmol/l) muutus EOT/ET a n = 8 Raviaegne = 20. nädala ja 40. nädala vahele jäävad visiidid EOT/ET (End of Treatment/Early Termination) = ravi lõpp või varajane katkestamine, PD (pharmacodynamic) = farmakodünaamika, SD = standardhälve Uuring UX023-CL301 Laste uuringus UX023-CL301 randomiseeriti 61 patsienti vanuses 1 kuni 12 aastat (56% tüdrukud; 44% poisid, vanus esimese annuse saamisel: keskmiselt (standardhälve): 6,3 (3,31) aastat) kas burosumabi rühma (n = 29) või aktiivse ravi kontrollrühma (n = 32; suukaudne fosfaat ja aktiivne D-vitamiin). Uuringusse kaasamisel pidid kõik patsiendid olema saanud vähemalt 6 kuud ravi suukaudse fosfaadi ja aktiivse D-vitamiiniga. Kõigil patsientidel oli radiograafiliselt tõendatud X-liitelisest hüpofosfateemiast põhjustatud luuhaigus (rahhiidi raskusaste ≥ 2). Ravi burosumabiga

alustati annuses 0,8 mg/kg iga 2 nädala järel, mida suurendati annuseni 1,2 mg/kg ebapiisava ravivastuse korral, mõõdetuna seerumi fosfaadisisaldusega tühja kõhuga. Aktiivsesse kontrollrühma randomiseeritud patsientidele manustati korduvate ööpäevaste annustena suukaudset fosfaati ja aktiivset D-vitamiini.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli rahhiidi raskusastme muutus 40. nädalaks, mõõdetuna RGI-C (radiograafiline üldmulje muutusest, Radiographic Global Impression of change) skooriga, võrreldes burosumabi rühma aktiivse kontrollrühmaga.

RGI-C on suhteline hindamisskaala, millega võrreldakse patsiendi rahhiiti enne ja pärast ravi 7-punktilisel numbrilisel skaalal, et hinnata samade kõrvalekallete muutust, mida hinnati (allpool kirjeldatud) RSS-iga. Skoori ulatus on -3 (näitab rahhiidi rasket süvenemist) kuni +3 (näitab rahhiidi täielikku paranemist).

Laste rahhiidi raskusastet mõõdeti RSS-iga, mis on radiograafiline hindamismeetod, mis lähtub metafüseaalse kulumise astmest, nõgususest ja kasvuplaadi kahjustatud osa suurusest. Uuringus UX023-CL301 hinnati RSS-i eelnevalt määratletud skaalal, vaadeldes randmete ja põlvede konkreetseid kõvalekaldeid.

Kõikidel patsientidel (n = 61) kestis randomiseeritud raviperiood 64 nädalat. Ühelgi patsiendil annust ei vähendatud ning 8-l (28%) burosumabiga ravitud patsiendil suurendati annus tasemeni 1,2 mg/kg. Kokku 51 patsienti kaasati ravi jätkuperioodi, neist 26 patsienti aktiivraviga kontrollrühmas→ burosumabi rühmas ja 25 patsienti burosumabi→burosumabi rühmas, ning neid raviti burosumabiga kuni 124 nädalat.

Esmased efektiivsusega seotud tulemused Burosumabiga ravi saanutel paranes rahhiit 40. nädalaks rohkem kui aktiivses kontrollrühmas ning see toime püsis ka 64. nädalal, nagu joonisel 1 näha. Need tulemused püsisid 88. nädalani (n = 21).

Joonis 1. RGI-C üldskoor (keskmine ± standardhälve) – esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

40. ja 64. nädalal (täielik analüüsikogum)

Teisesed efektiivsusega seotud tulemused Tähtsamad teisese efektiivsuse tulemusnäitajaga seotud tulemused 40. ja 64. nädalal on esitatud tabelis 4. Need tulemused püsisid 88. nädalani (n = 21).

Tabel 4. Teisese efektiivsuse tulemusnäitajaga seotud tulemused

Tulemusnäitaja Nädal Aktiivne Burosumab Vahe (burosumab – Alajäseme 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95% CI: 0,07; 0,72] deformatsioon; p = 0,0162 hinnatud RGI-C järgi 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95% CI: +0,57; (üldistatud hinnangu +1,37] p < 0,0001 mudel) Pikkus; Z-skoor p = 0,0408 Rahhiidi raskusaste, RSS üldskoor

Tulemusnäitaja Nädal Aktiivne Burosumab Vahe (burosumab – Seerumi ALP (Ü/l) p < 0,0001 6 minuti käimistest (m) a: muutus ravieelselt 40. nädalaks kovariatsiooni mudeli põhjal. b: muutus ravieelselt 64. nädalaks üldistatud hinnangu mudeli põhjal. Seerumi fosfaadisisaldus Igal uuringuvisiidil, mil hinnati seerumi fosfaadisisaldust mõlemas rühmas, olid muutused seerumi fosfaadisisalduses ravieelsega võrreldes burosumabi rühmas suuremad kui aktiivses kontrollrühmas (p < 0,0001; üldistatud hinnangu mudel) (joonis 2). Joonis 2. Seerumi fosfaadikontsentratsioon ja muutus ravieelsega võrreldes (mg/dl) (keskmine ± standardviga) kummaski ravirühmas (farmakodünaamika analüüsikogum) Märkus: punktiirjoon näitab joonisel seerumi normaalse fosfaadisisalduse referentsvahemiku alampiiri 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

Ravi jätkuperioodil (66. kuni 140. nädal) pikendatud ravi ajal burosumabiga mõlemas rühmas (burosumab→burosumab (n = 25) ja aktiivraviga kontrollrühm→burosumab (n = 26)) need tulemused püsisid.

Uuring UX023-CL201 Laste uuringus UX023-CL201 raviti X-liitelise hüpofosfateemiaga 52 last vanuses 5 kuni 12 aastat (keskmine 8,5 aastat; standardhälve 1,87) algsel 64-nädalasel raviperioodil ja neile manustati annuseid kas iga kahe nädala järel või iga nelja nädala järel. Sellele järgnesid kaks jätkuperioodi, mille ajal kõik patsiendid said annuseid iga kahe nädala järel; esimene oli kuni 96-nädalane periood (kokku 160 nädalat) ja teine kuni 56-nädalane periood ohutusanalüüsiks.

Peaaegu kõikidel patsientidel oli ravi algul radiograafiliselt tõendatud rahhiit ja nad olid varem kasutanud suukaudseid fosfaate ja D-vitamiini analooge keskmiselt (standardhälve) 7 (2,4) aastat. See tavaravi lõpetati 2...4 nädalat enne burosumabravi alustamist. Burosumabi annust reguleeriti seerumi tühja kõhuga mõõdetud fosfaadikontsentratsiooni sihttaseme 3,50 kuni 5,02 mg/dl (1,13 kuni 1,62 mmol/l) saavutamiseks. Esimesel, 64-nädalasel perioodil manustati 26 patsiendile 52-st burosumabi iga 4 nädala järel. 26-le patsiendile 52-st manustati burosumabi iga kahe nädala järel vastavalt 16., 40. ja 64. nädalal keskmise annusega (min, max) 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) ja 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg ja kuni maksimaalse annuseni 2,0 mg/kg.

Burosumab suurendas seerumi fosfaatide kontsentratsiooni ja suurendas neerutuubulite maksimaalse fosfaatide reabsorptsiooni võime ja glomeerulite filtratsioonikiiruse suhet (maximum rate of tubular phosphate reabsorption/glomerular filtration rate, TmP/GFR). Burosumabi iga 2 nädala järel kasutanud rühmas suurenes seerumi keskmine fosfaatidekontsentratsioon ravieelselt tasemelt 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) 40. nädalaks tasemele 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) ja püsis 64. nädalal tasemel 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Suurenenud seerumi fosfaadisisaldused püsisid 160. nädalani (n = 52).

Aluselise fosfataasi aktiivsus Seerumi keskmine (standardhälve) aluselise fosfataasi (ALP) koguaktiivsus oli ravi algul 459 (105) Ü/l ja vähenes 64. nädalaks tasemeni 369 (76) Ü/l (-19,6%, p < 0,0001); vähenemine oli kahes annustamisrühmas sarnane. Vähenenud seerumi ALP aktiivsused püsisid üldjuhul 160. nädalani.

Luustikust pärineva seerumi aluselise fosfataasi (BALP) sisaldus oli ravi algul 165 (52) μg/l [keskmine (standardhälve)] ja 64. nädalal 115 (31) μg/l (keskmine muutus: -28,5%); vähenemine oli kahes annustamisrühmas sarnane. Vähenenud seerumi BALP aktiivsused püsisid üldjuhul 160. nädalani.

Uuringus UX023-CL201 mõõdeti laste rahhiidi raskusastet rahhiidi raskusastme skooriga (Rickets Severity Score, RSS), nagu eespool kirjeldatud, eelnevalt määratletud skaalal, vaadeldes konkreetseid kõrvalekaldeid randmetel ja põlvedel. Lisaks RSS-süsteemile kasutati RGI-C hindamisskaalat. Tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 5. Tabel 5. Rahhiidi ravivastus uuringus UX023-CL201 burosumabi kasutavatel 5...12-aastastel lastel

Tulemusnäitaja ravi kestus Iga 2 nädala järel Iga 4 nädala järel RSS üldskoor Ravieelne keskmine 1,92 (1,2) 1,67 (1,0) (standardhälve) -1,06 (0,100) (p < 0,0001) -0,73 (0,100) (p < 0,0001) Üldskoori ravieelsega võrreldes toimunud muutuse vähimruutude keskminea (RSS-skoori vähenemine näitab rahhiidi raskusastme vähenemist)

Tulemusnäitaja ravi kestus Iga 2 nädala järel Iga 4 nädala järel RGI-C üldskoor Skoori vähimruutude keskmine (standardhälve)a (positiivne näitab paranemist) a: Hinnangulised vähimruutude keskmised ja p-väärtused on võetud ravieelse RSS-skoori, visiitide ja raviskeemi ja selle koostoimete üldistatud hindamise võrrandi mudelist. Uuring UX023-CL205 Laste uuringus UX023-CL205 hinnati burosumabi kasutamist X-liitelise hüpofosfateemiaga 13 patsiendil vanuses 1 kuni 4 aastat (keskmine 2,9 aastat; standardhälve 1,1) 64-nädalase raviperioodil jooksul. 12 patsienti jätkas burosumabi kasutamist veel 96 nädala jooksul jätkuperioodil, maksimaalse kestusega 160 nädalat. Kõikidel patsientidel oli ravi algul radiograafiliselt tõendatud rahhiit ja 12 patsienti olid varem kasutanud suukaudseid fosfaate ja D-vitamiini analooge keskmiselt (standardhälve) 16,7 (14,4) kuud. See tavaravi lõpetati 2...6 nädalat enne burosumabravi alustamist. Patsientidele manustati burosumabi annuses 0,8 mg/kg iga kahe nädala järel. Keskmine (standardhälve) seerumi fosfaatide kontsentratsioon tühja kõhuga suurenes ravieelselt tasemelt 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) tasemele 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) 40. nädalal ja suurenenud tasemed püsisid 160. nädalani. Seerumi aluselise fosfataasi aktiivsus Seerumi aluselise fosfataasi keskmine (standardhälve) koguaktiivsus oli ravi algul 549 (193,8) Ü/l ja vähenes 40. nädalaks tasemeni 335 (87,6) Ü/l (keskmine muutus: -36,3%). Seerumi aluselise fosfataasi koguaktiivsuse vähenemine püsis pikaajalise ravi jooksul 160. nädalani.

Rahhiidi raskusastme skoor (RSS) Keskmine kogu-RSS suurenes 40. nädalaks ravieelselt tasemelt 2,92 (1,367) tasemele 1,19 (0,522), mis vastab vähimruutude keskmise (standardhälve) muutusele ravieelselt tasemelt tasemele -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS püsis 64., 112. ja 160. nädalani. Radiograafiline üldmulje muutusest (RGI-C) Pärast 40-nädalast ravi burosumabiga oli RGI-C üldskoori vähimruutude keskmine (standardhälve) +2,21 (0,071) kõigil 13 patsiendil (p < 0,0001), kellel tuvastati rahhiidi paranemine. Kõik 13 patsienti loeti olevat RGI-C järgi ravivastuse saavutanud, mida määratleti RGI-C üldskooriga ≥ +2,0. RGI-C üldskoor püsis 64., 112. ja 160. nädalani.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada burosumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta X-liitelise hüperfosfateemia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus X-liitelise hüpofofateemiaga täiskasvanutel

Uuring UX023-CL303 Uuring UX023-CL303 on randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring 134 täiskasvanud X-liitelise hüpofosfateemiaga patsiendiga. Uuring hõlmas 24-nädalast platseebokontrolliga ravifaasi, millele järgnes 24-nädalane avatud periood, kus kõik patsiendid said burosumabi. Suukaudsed fosfaadid ja aktiivsed D-vitamiini analoogid ei olnud uuringu ajal lubatud. Burosumabi manustati annuses 1 mg/kg iga 4 nädala järel. Selle uuringu peamine tulemusnäitaja oli seerumi fosfaadi normaliseerimine 24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul. Peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate hulka kuulus halvim valu, mida mõõdeti valu lühiküsimustiku (BPI, Brief Pain Inventory) skaalal, ja jäikus ning füüsiline funktsioon, mõõdetuna WOMAC (Western Ontario ja McMaster Universities Osteoarthritis) indeksiga. Uurimuslike tulemusnäitajate hulka kuulusid luumurdude ja pseudoluumurdude paranemine, entesopaatia, 6-minutiline käimistest, BPI valu häirivus, lühikese väsimusküsimustiku (BFI, Brief Fatigue Inventory) halvim väsimus ja BFI üldine väsimuskoor.

Uuringusse sisenemisel oli patsientide keskmine vanus 40 aastat (vahemik 19 kuni 66 aastat) ja 35% olid mehed. 66 patsienti randomiseeriti platseeborühma ja 68 patsienti burosumabi rühma; algtasemel oli keskmine (standardhälve) seerumi fosfaadisisaldus platseebo- ja burosumabi rühmas vastavalt 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] ja 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl].

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas saavutas 24. nädalal suurem osa burosumabiga ravitud patsientidest keskmise seerumi fosfaadisisalduse üle LLN-i, võrreldes platseeborühmaga (tabel 6 ja joonis 3).

Tabel 6. Täiskasvanud patsientide osakaal, kes uuringus UX023-CL303 (topeltpime periood) saavutasid keskmise seerumi fosfaaditaseme üle LLN annusevahemiku keskpunktis

Saavutatud keskmine seerumi fosfaadisisaldus > LLN kogu 24. 7,6% (5/66) 94,1% (64/68) nädala jooksul annusevahemike keskpunktides - n (%) 95% usaldusvahemik (3,3, 16,5) (85,8, 97,7) p-väärtusa < 0,0001 95% usaldusvahemik arvutatakse Wilsoni skoori meetodil. a P-väärtus on saadud Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testist, et seostada esmast tulemusnäitajat ja ravirühma, kohandades seda randomiseerimisel teostatud stratifitseerimisega. Joonis 3. Keskmise (± standardviga) seerumi fosfaadisisalduse maksimaalsed kontsentratsioonid (mg/dl [mmol/l])

Patsientide teatatud valu, füüsiline funktsioon ja jäikus Muutused algtasemest 24. nädalal olid burosumabirühmas patsiendi teatatud valu (BPI), füüsilise funktsiooni (WOMAC indeks) ja jäikuse (WOMAC indeks) osas suuremad kui platseeborühmas.

Ravirühmade (burosumab-platseebo) keskmine (standardviga) erinevus saavutab WOMAC-i järgi määratud jäikuse osas statistilise olulisuse 24. nädalal. Üksikasjad on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Patsientide teatatud valu, füüsilise funktsiooni ja jäikuse skoori muutused algtasemest 24. nädalani ja erinevuste analüüs 24. nädalal

BPI halvim valua Vähimruutude keskmise (standardviga) muutus algtasemest -0,32 (0,2) -0,79 (0,2) [95% usaldusvahemikud] [-0,76, 0,11] [-1,20, -0,37] Vähimruutude keskmise (standardviga) erinevus (burosumab- -0,5 (0,28) platseebo) p-väärtus 0,0919c WOMAC indeksi füüsiline funktsioonb Vähimruutude keskmise (standardviga) muutus algtasemest +1,79 (2,7) -3,11 (2,6) [95% usaldusvahemikud] [-3,54, 7,13] [-8,12, 1,89] Vähimruutude keskmise (standardviga) erinevus -4,9 (2,5) p-väärtus 0,0478c WOMAC indeksi jäikusb Vähimruutude keskmise (standardviga) muutus algtasemest +0,25 (3,1) -7,87 (3,0) [95% usaldusvahemikud] [5,89, 6,39] [-13,82, - Vähimruutude keskmise (standardviga) erinevus (burosumab- -8,12 (3,2) platseebo) p-väärtus 0,0122

a BPI halvima valu punkti väärtus on vahemikus 0 (valu puudub) kuni 10 (nii halb valu, kui on võimalik ette kujutada) b WOMAC indeksi füüsilise funktsiooni ja jäikuse näitajad on vahemikus 0 (parim tervis) kuni 100 (halvim tervis) c Pärast Hochbergi kohandamist pole see oluline

6-minutiline käimistest See treeningtesti viidi läbi kõigil patsientidel algtasemel, 12., 24., 36. ja 48. nädalal. (Vähimruutude keskmise muutuse erinevus algtasemest, burosumab→ platseebo; tabel 8). Paranemised jätkusid kuni 48. nädalani, kus läbitud vahemaa suurenes algtaseme 357 meetrilt 48. nädalal 393 meetrini. Platseebolt burosumabile üle läinud patsiendid saavutasid sarnase paranemise ka pärast 24 ravinädalat. Tabel 8. 6-minutilise käimistesti vahemaa (standardhälve) algtasemel ja 24. nädalal; vähimruutude keskmise erinevus (standardviga)

6-minutiline käimistest, m (standardhälve) Platseebo Burosumab Algtase 367 (103) 357 (109)

24. nädal 369 (103) 382 (108)

Vähimruutude keskmise erinevus burosumab- 20 (7,7) platseebo (standardviga)

Luumurdude ja pseudoluumurdude radiograafiline hindamine Uuringus UX023-CL303 viidi uuringu alguses läbi luustiku uuring, et tuvastada osteomalaatsiaga seotud luumurrud ja pseudoluumurrud. 52% (70/134) patsientidest olid uuringu alguses kas aktiivsed (ravimata) luumurrud (12%, 16/134) või aktiivsed pseudoluumurrud (47%, 63/134). Pärast ravi burosumabiga paranesid platseeborühmaga võrreldes enamatel patsientidel luumurrud ja pseudoluumurrud (joonis 4). Platseebokontrolliga raviperioodil kuni 24. nädalani ilmnes 68-l burosumabi saanud patsiendil kokku 6 uut luumurdu või pseudoluumurdu, samas kui 66-l platseebot saanud patsiendil oli 8 uut kõrvalekallet. Enne 48. nädalat tekkinud uutest luumurdudest paranes täielikult või osaliselt uuringu lõpuks enamik (10/18).

Joonis 4. Paranenud aktiivsete luumurdude ja pseudoluumurdude protsent uuringus UX023-CL303

Algtasemel oli keskmine (standardhälve) kandluuga seotud entesopaatia koormus (superioorsete ja inferioorsete kukekannuste summa) 5,64 (3,12) cm burosumabi rühmas ja 5,54 (3,1) cm platseeborühmas. 24. nädalal oli keskmine kandluuga seotud entesopaatia koorem (standardhälve) burosumabi→burosumabi rühmas 5,90 (3,56) cm ja platseebo→burosumabi rühmas 4,07 (2,38) cm.

BPI valu häirivuse, BFI halvima väsimuse ja BFI üldise väsimuse skoori uurimuslike tulemusnäitajate osas ravirühmade vahel olulisi erinevusi ei täheldatud.

Luu histomorfomeetria täiskasvanutel

Uuring UX023-CL304 Uuring UX023-CL304 on 48-nädalane avatud, ühe ravirühmaga uuring täiskasvanud X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidega, et hinnata burosumabi mõju osteomalaatsia paranemisele, mis on määratud puusaluu biopsiate histoloogilisel ja histomorfomeetrilisel hindamisel. Patsiendid said burosumabi 1,0 mg/kg iga 4 nädala järel. Suukaudsed fosfaadid ja aktiivsed D-vitamiini analoogid ei olnud uuringu ajal lubatud.

Uuringusse kaasati 14 patsienti ja uuringusse sisenemisel oli patsientide keskmine vanus 40 aastat (vahemik 25 kuni 52 aastat) ja 43% olid mehed. Pärast 48-nädalast ravi uuringus UX023-CL304 olid 11 patsiendilt võetud paarisbiopsiad; kõigil kümnel hinnataval patsiendil täheldati osteomalaatsia paranemist, mida näitas osteoidi ruumala/luumahu (OV/BV) vähenemine keskmiselt (standardhälve) 26,1% (12,4) algtasemel kuni 11,9%-ni (6,6). Osteoidi paksus (O.Th) langes 11 hinnataval patsiendil keskmiselt (standardhälve) 17,2 (4,1) mikromeetrilt 11,6 (3,1) mikromeetrini.

Kliiniline efektiivsus kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsientidel

Burosumabi kasutamist hinnati kahes ühe ravirühmaga avatud uuringus, millesse kaasati kokku 27 kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud patsienti. Suukaudsete fosfaadipreparaatide ja aktiivse D-vitamiini analoogide kasutamine lõpetati 2...10 nädalat enne ravi alustamist burosumabiga. Patsientidele manustati burosumabi iga 4 nädala järel kehakaalul põhineva algannusega 0,3 mg/kg, et saavutada seerumi fosfaadisisaldus tühja kõhuga 2,5 kuni 4,0 mg/dl [0,81 kuni 1,29 mmol/l].

Uuringusse UX023T-CL201 kaasati 14 täiskasvanud patsienti, kellel oli kinnitatud diagnoos FGF23-ga seotud hüpofosfateemia, mille oli põhjustanud kasvaja, mida ei saa kirurgiliselt eemaldada või lokaliseerida. 8 patsienti olid mehed ja kõigi patsientide vanusevahemik oli 33 kuni 68 aastat (mediaan 59,5 aastat). Burosumabi keskmine (standardhälve) annus oli 20. nädalal 0,83 (0,41) mg/kg, 48. nädalal 0,87 (0,49) mg/kg, 96. nädalal 0,77 (0,52) mg/kg ja 144. nädalal 0,67 (0,54).

Uuringusse KRN23-002 kaasati 13 täiskasvanud patsienti Jaapanist ja Lõuna-Koreast, kellel oli kinnitatud kasvajast põhjustatud osteomalaatsia diagnoos. Kuus patsienti olid mehed ja kõigi patsientide vanusevahemik oli 41 kuni 73 aastat (mediaan 58,0 aastat). Burosumabi keskmine (standardhälve) annus oli 48. nädalal 0,91 (0,59) mg/kg ja 88. nädalal 0,96 (0,70) mg/kg.

Seerumi fosfaadisisaldus

Mõlemas uuringus suurendas burosumab keskmisi seerumi fosfaadisisaldusi ja need jäid kogu uuringu jooksul stabiilseks, nagu on näidatud vastavalt joonistel 5 ja 6.

Joonis 5. Seerumi fosfaadisisaldus uuringus UX023T-CL201 (mg/dl) (keskmine ± standardhälve) Märkus: punktiirjoon näitab joonisel seerumi fosfaadisisalduse referentsvahemiku alampiiri 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)

* Enne suukaudsete fosfaadipreparaatide/D-vitamiini kasutamise lõpetamist; need väärtused võeti enne uuringusse kaasamist

Joonis 6. Seerumi fosfaadisisaldus uuringus KRN23-002 (mg/dl) (keskmine ± standardhälve)

Märkus: punktiirjoon näitab joonisel seerumi fosfaadisisalduse referentsvahemiku alampiiri 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) 5,0

4,5 )ld /g m ( su d )e v lä h d r a , , la sisid a a fso f im + ( e n im d n a ts

3 , ,

u r e e k se k 2,0 S 1,5 1,0 0,5 Enne suukaudse Ravieelne/nädal 0 Nädal 88 P/D-vit lõpetamist Osalejate arv * Enne suukaudsete fosfaadipreparaatide/D-vitamiini kasutamise lõpetamist; need väärtused võeti enne uuringusse kaasamist Uuringus UX023T-CL201 suurenes neil patsientidel TmP/GFR-i suhe ravieelselt keskmiselt (standardhälve) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] 48. nädalaks tasemele 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] ning see püsis 144. nädalani stabiilsena. Uuringus KRN23-002 suurenes neil patsientidel TmP/GFR-i suhe ravieelselt keskmiselt (standardhälve) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] 48. nädalaks tasemele 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l]. Luu histomorfomeetria Uuringus UX023T-CL201 võeti 11 patsiendil kaks luubiopsiat; muutusi hinnati pärast 48-nädalast ravi. Histomorfoloogia parameetrid on esitatud allpool tabelis 9 rühma keskmiste ravieelsete ja 48. nädala näitajatena ning iga näitaja keskmise suhtelise muutusena. Tabel 9. Histomorfoloogia parameetrite muutused uuringus UX023T-CL201 Parameeter Rühma keskmine Rühma keskmise väärtuse OV/BV (%) 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) -31,3 OS/BS (%) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) -0,004 O.Th (μm) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2) -31,5 Radiograafiline hindamine Ravieelselt ja pärast ravi kuni 144. nädalani tehtud 99mtehneetsiumiga märgistatud kogu keha skaneeringutega ja luustiku röntgenuuringutega hinnati luumurdude ja pseudomurdude arvu. Nii luuskaneeringutel kui ka röntgenuuringutel täheldati luumurdude ja pseudomurdude vähenemist. Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lapsed Mitte üheski vanuses kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastega ei ole burosumabi uuringuid läbi viidud. Burosumabi annustamine kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel on määratud kindlaks farmakokineetika mudelite ja simulatsioonide põhjal (vt lõik 5.2). Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama burosumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kasvajast põhjustatud osteomalaatsia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Burosumab imendub subkutaanse süstimise kohtadest vereringesse peaaegu täielikult. Pärast subkutaanset manustamist oli burosumabi maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseni kuluva aja mediaan seerumis (T ) ligikaudu 7…13 päeva. Burosumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) ja kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) on annusega proportsionaalsed max annusevahemikus 0,1...2,0 mg/kg. Jaotumine X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidel täheldatud burosumabi jaotusmaht võrdub ligikaudu vereplasma mahuga, mis näitab ekstravaskulaarse jaotumise piiratust.

Biotransformatsioon

Burosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest natiivse immunoglobuliinina ning tõenäoliselt ei eritu maksa ainevahetusmehhanismide kaudu. See järgib metabolismi ja eritumise poolest immunoglobuliini kliirensi teid, mille tulemusena see laguneb väikesteks peptiidideks ja eraldi aminohapeteks.

Eritumine

Burosumabi molekuli suuruse tõttu selle otsest eritumist ei eeldata. Burosumabi kliirens sõltub kehakaalust ja on tüüpilisel X-liitelise hüpofosfateemiaga täiskasvanul (70 kg) ja lapsel (30 kg) hinnanguliselt vastavalt 0,290 l ööpäevas ja 0,136 ööpäevas ning vastav seerumisse toimuva dispositsiooni poolväärtusaeg (t ) umbes 16–19 päeva. Arvestades t hinnanguid, on hinnanguline aeg püsikontsentratsiooni ekspositsiooni platoole jõudmiseks umbes 67 päeva. Pärast korduvate annuste manustamist lastest uuringus osalejatele jõudsid täheldatud minimaalsed kontsentratsioonid seerumis püsivale tasemele 8 nädalaga alates ravi algusest. Lineaarsus/mittelineaarsus

Burosumabil on ajas invariantne farmakokineetika, mis on annusega lineaarne subkutaanse annuse vahemikus 0,1 kuni 2,0 mg/kg. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Subkutaanse manustamisviisi korral täheldatakse X-liitelise hüpofosfateemiaga ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga uuringus osalejatel burosumabi seerumikontsentratsioonide ja fosfaatide seerumikontsentratsiooni tõusu vahelist otsest farmakokineetilis-farmakodünaamilist seost, mida kirjeldab hästi ka E /EC mudel. Burosumabi ja fosfaatide seerumikontsentratsioonid ja TmP/GFR max 50 suurenesid ja vähenesid paralleelselt ja saavutasid pärast iga annust maksimaalsed tasemed ligikaudu samas ajapunktis, mis toetab otsese farmakokineetilis-farmakodünaamilise seose olemasolu. Burosumabi AUC suurenedes suurenes seerumi fosfaatide, TmP/GFR ja 1,25-(OH) D sisalduses ravieelsega võrreldes toimunud muutuse AUC lineaarselt. Farmakokineetika/farmakodünaamika lastel Laste puhul ei ole täheldatud farmakokineetikas ega farmakodünaamikas olulisi muutusi võrreldes täiskasvanute farmakokineetika/farmakodünaamikaga. Burosumabi kliirens ja jaotusmaht sõltuvad kehakaalust.

Kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lapsed Burosumabi algannus kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga lastel põhineb populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika mudelil ja simulatsioonidel, mis näitavad, et prognooside

kohaselt saavutatakse teatud osal kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga 1- kuni 12-aastastest lastest algannusega 0,4 mg/kg iga 2 nädala järel ja 13- kuni 17-aastastest noorukitest algannusega 0,3 mg/kg iga 2 nädala järel seerumi normaalsed fosfaadisisaldused. Neid annuseid võib suurendada maksimaalse tasemeni 2,0 mg/kg iga 2 nädala järel (suurim simulatsioonides kasutatud annus).

Eripopulatsioonid

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid, kasutades andmeid laste (≥ 1-aastased) ja täiskasvanute kohta, kellel oli X-liiteline hüpofosfateemia, ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga täiskasvanud uuringus osalejate kohta näitasid, et vanus, sugu, rass, etniline kuuluvus, seerumi albumiini algväärtus, seerumi aluselise fosfaadi algväärtus, seerumi alaniini aminotransferaasi algväärtus ja kreatiniini kliirens ≥ 49,9 ml/min ei olnud olulised burosumabi farmakokineetika ennustajad. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on burosumabi farmakokineetika omadused X-liitelise hüpofosfateemiaga ja kasvajast põhjustatud osteomalaatsiaga patsientidel sarnased. X-liitelise hüpofosfateemiaga < 1-aastastel patsientidel ilmnes aeglasem eritumine kui vanematel X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidel, suurenenud algsete ekspositsioonidega. Selleks, et neid erinevusi arvesse võtta, on soovitatav algannus ≥ 1- kuni < 6-kuustel X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel väiksem kui vanematel X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientidel. Uuringus BUR-CL207 ei täheldatud ühtki hüperfosfateemia juhtu soovituslikel annustel < 1-aastastel X-liitelise hüpofosfateemiaga lastel.

Seerumi fosfaadi- ja kaltsiumisisaldus peale sööki

Burosumabi mõju söögijärgsele seerumi fosfaadi- ja kaltsiumisisaldusele uuriti kahes alauuringus (uuring UX023-CL301 ja UX023-CL303); 13 lapsel (vanuses > 3 aastat) ja 26 täiskasvanud patsiendil (vanuses 24…65 aastat). Seerumi fosfaadi- ja kaltsiumisisaldust mõõdeti lastel raviperioodi lõpus ja täiskasvanutel raviperioodi keskel. Vereproovid võeti pärast paastuperioodi ja uuesti 1…2 tundi pärast tavalist söögikorda.

Burosumabiga ravimine ei põhjustanud ühelgi lapsel või täiskasvanul alauuringutes söögiaegset või koheselt söögi järgset seerumi fosfaadi- või kaltsiumisisalduse vanusega kohandatud normi ülempiiri ületamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes normaalsete loomadega täheldati kõrvaltoimeid fosfaatide seerumikontsentratsiooni normaalsest vahemikust kõrgema kontsentratsiooni korral. Need toimed vastasid normaalse FGF23 tasemete inhibeerimisele tekkivale ülemäärasele vastusele, mille tulemusena tõusis seerumi fosfaatide sisaldus suprafüsioloogiliselt üle normaalse vahemiku ülempiiri.

Uuringud küülikute ja täiskasvanud ja noorte Cynomolgus-ahvidega näitasid seerumi fosfaatide sisalduse ja 1,25-(OH) D annusest sõltuvat tõusu, mis kinnitas burosumabi farmakoloogilisi toimeid neil liikidel. Normaalsetel loomadel täheldati burosumabi annuste manustamisel, mille tulemusena loomadel seerumi fosfaatidekontsentratsioon ületas ligikaudu 8 mg/dl (2,6 mmol/l), mitme koe ja elundi (nt neerud, süda, kopsud ja aort) ektoopilist mineralisatsiooni ja mõnel juhul sellega seotud teiseseid tagajärgi (nt nefrokaltsinoosi) hüpofosfateemia tõttu. X-liitelise hüpofosfateemia hiirte mudelis täheldati seerumi fosfaatide sisalduse samaväärsete tasemete korral ektoopilise mineralisatsiooni esinemissageduse olulist vähenemist, mis näitas, et ülemäärase FGF23 taseme korral mineralisatsiooni oht väheneb. Täiskasvanud ja noortel ahvidel täheldati toimeid luudele, nagu muutused luude metabolismi markerites, ajukoore luu paksuse ja tiheduse suurenemine, luude üldise tiheduse suurenemine ja pikkade luude paksenemine. Need muutused tulenesid seerumi normaalsest kõrgematest fosfaatide sisaldustest, mis kiirendasid luude ainevahetust ja põhjustasid täiskasvanud loomadel ka luuümbrise hüperostoosi ja luude tugevuse vähenemist, kuid noortel loomadel testitud annustes seda ei esinenud. Burosumab ei soodustanud luude ebanormaalset arengut, sest noorloomadel muutusi reieluu pikkuses

ega luude tugevuses ei täheldatud. Luude muutused olid kooskõlas burosumabi farmakoloogiaga ja fosfaatide rolliga luude mineralisatsioonis, ainevahetuses ja uuenemises.

Kuni 40 nädalat kestnud korduvtoksilisuse uuringutes Cynomolgus-ahvidega täheldati isastel ahvidel munandivõrgustiku/seemnetorukeste mineralisatsiooni; seemnevedeliku analüüsis siiski muutusi ei täheldatud. Kõrvaltoimeid emasloomade reproduktiivorganitele neis uuringutes ei täheldatud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringus tiinete Cynomolgus-ahvidega täheldati platsenta mõõdukat mineralisatsiooni tiinetel loomadel, kellele manustati 30 mg/kg burosumabi, kui maksimaalne seerumi fosfaatidekontsentratsioon oli suurem kui ligikaudu 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Tiinetel ahvidel täheldati tiinuseperioodi lühenemist ja sellega seotud enneaegse poegimise sagenemist annuste ≥ 0,3 mg/kg kasutamisel, millele vastavad burosumabi kontsentratsioonid vastasid ≥ 0,875- kuni 1,39-kordsele eeldatavale kliinilisele tasemele. Burosumabi leiti loodete seerumis, mis näitab, et burosumabi transporditi läbi platsenta lootele. Teratogeensete toimete kohta tõendid puudusid. Loodetel või järglastel ektoopilist mineralisatsiooni ei täheldatud ning burosumab ei mõjutanud pre- ja postnataalset kasvu, sealhulgas järglaste ellujäämist.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati normaalsetel loomadel ektoopilist mineralisatsiooni, kõige sagedamini neerudes, pärast burosumabi manustamist annustes, mille tulemusena olid seerumi fosfaatidekontsentratsioonid üle 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Seerumi normaalsete fosfaatide sisalduste saavutamiseks burosumabiga ravitud X-liitelise hüpofosfateemiaga patsientide kliinilistes uuringutes ei ole nefrokaltsinoosi tekkimist ega kliiniliselt olulist süvenemist ega ektoopilist mineralisatsiooni täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Sorbitool (E 420) Polüsorbaat 80 (E433) Metioniin Vesinikkloriidhape 10% (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

CRYSVITA süstelahus süstlis Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25 °C, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

CRYSVITA süstelahus viaalides Läbipaistev klaasviaal butüülkummist punnkorgi ja alumiiniumsulguriga.

Pakendis on üks viaal.

CRYSVITA süstelahus süstlis Läbipaistev I tüüpi klaasist süstel kinnitatud roostevabast terasest nõelaga. Süstel on suletud jäiga polüpropüleenist ja elastomeerist nõelakattega ja fluoropolümeeriga-lamineeritud bromobutüülkummist kolvikorgiga.

Ravimi eri tugevusi saab eristada kolvivarre erineva värvi järgi: 10 mg (sinine), 20 mg (punane) ja 30 mg (roheline).

Pakendis on üks süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

CRYSVITA süstelahus viaalides Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne kasutamist viaali mitte loksutada.

Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Vedelik peab olema läbipaistev kuni veidi pärlendav, värvitu kuni kahvatupruunikas/-kollakas. Kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi lahust kasutada.

Pärast viaali külmkapist väljavõtmist tuleb enne burosumabi süstimist lasta viaalil soojeneda 30 minuti jooksul toatemperatuurini.

Burosumabi manustamiseks tuleb kasutada aseptilisi võtteid ja steriilseid ühekordselt kasutatavaid süstlaid ja süstlanõelu.

CRYSVITA süstelahus süstlis Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Vedelik peab olema läbipaistev kuni veidi veiklev, värvitu kuni kahvatupruunikas/-kollakas. Kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi lahust kasutada. Pärast süstli külmkapist väljavõtmist tuleb enne burosumabi süstimist lasta süstlil soojeneda 45 minuti jooksul toatemperatuurini.

Põhjalikud juhised burosumabi subkutaanseks manustamiseks süstliga on esitatud pakendi infolehe lõpus.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland +31 (0) 237200822 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1262/001 EU/1/17/1262/002 EU/1/17/1262/003 EU/1/17/1262/004 EU/1/17/1262/005 EU/1/17/1262/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. veebruar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Kyowa Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki 370-0013 Gunma JAAPAN

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen SAKSAMAA

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

Kyowa Kirin Services Ltd. Dutch Branch Bloemlaan 2 Hoofddorp 2132 NP Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 10 mg süstelahus burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 10 mg burosumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1262/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRYSVITA 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

10 mg VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRYSVITA 10 mg süstevedelik burosumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 20 mg süstelahus burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 20 mg burosumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1262/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRYSVITA 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

20 mg VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRYSVITA 20 mg süstevedelik burosumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

30 mg KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 30 mg süstelahus burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 30 mg burosumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1262/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRYSVITA 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

30 mg VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRYSVITA 30 mg süstevedelik burosumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 mg SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 10 mg süstelahus süstlis burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 10 mg burosumabi 0,33 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1262/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRYSVITA 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

10 mg SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRYSVITA 10 mg süstevedelik burosumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,33 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 mg SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 20 mg süstelahus süstlis burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 20 mg burosumabi 0,67 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1262/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRYSVITA 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

20 mg SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRYSVITA 20 mg süstevedelik burosumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,67 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

30 mg SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRYSVITA 30 mg süstelahus süstlis burosumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 30 mg burosumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, sorbitool (E 420), polüsorbaat 80 (E433), metioniin, 10% vesinikkloriidhape ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Crysvita

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on CRYSVITA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne CRYSVITA kasutamist

3. Kuidas CRYSVITA’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas CRYSVITA’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. samm. Pange tarvikud valmis ja kontrollige need üle

2. samm. Tõmmake CRYSVITA välja ja valmistage süst ette

3. samm. Süstekoha ettevalmistamine

4. samm. CRYSVITA süstimine

5. samm. Pärast iga süsti

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on CRYSVITA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne CRYSVITA kasutamist

3. Kuidas CRYSVITA’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas CRYSVITA’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. samm. Pange tarvikud valmis ja kontrollige need üle

2. samm. Süstekoha ettevalmistamine

3. samm. CRYSVITA süstimine

4. samm. Pärast iga süsti

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

40. ja 64. nädalal (täielik analüüsikogum)

24. nädal 369 (103) 382 (108)

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU