RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Co-Amlessa Neo 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletid Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletid Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Co-Amlessa Neo 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,395 mg perindopriilile, 1,25 mg indapamiidi ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 5 mg amlodipiinile. Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 5 mg amlodipiinile. Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi ja amlodipiinbesilaati koguses, mis vastab 10 mg amlodipiinile.

INN. Perindoprilum, indapamidum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Co-Amlessa Neo 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletid Valge või valkjas ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „K1“. Tableti mõõtmed: diameeter ligikaudu 7 mm.

Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletid Valge või valkjas kapslikujuline kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „K3“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 13 mm x 6 mm. Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletid Valge või valkjas ovaalne kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „K2“. Tableti mõõtmed: ligikaudu 14 mm x 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini samade annusete koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üks Co-Amlessa Neo tablett ööpäevas ühekordse annusena, eelistatult manustatuna hommikul enne sööki.

Fikseeritud annuste kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks. Kui on vaja annust muuta, tohib tiitrimist läbi viia üksikkomponente kasutades.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on ravi Co-Amlessa Neo annustega 10 mg/2,5 mg /5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg vastunäidustatud. Soovitatav on alustada ravi piisava kombinatsiooni sobivate annustega. Tavapärane meditsiiniline kontroll peab hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist. Perindopriili samaaegne kasutamine koos aliskireeniga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Raske maksakahjustuse korral on ravi Co-Amlessa Neo’ga vastunäidustatud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele puuduvad amlodipiini annustamissoovitused, seetõttu tuleb Co-Amlessa Neo’d manustada ettevaatusega.

Eakad (vt lõik 4.4) Eakatel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud (vt lõik 5.2). Eakaid tohib Co-Amlessa Neo’ga ravida vastavalt neerufunktsioonile (vt lõik 4.3).

Lapsed Co-Amlessa Neo ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Dialüüsipatsiendid
• Ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsiendid
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min)
• Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) Co-Amlessa Neo annuste puhul, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni 10 mg/2,5 mg (nt Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/5 mg ja Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/10 mg).
• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide või teiste AKE-inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKE-inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4)
• Pärilik/idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4)
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4. ja 4.6)
• Hepaatiline entsefalopaatia
• Raske maksakahjustus
• Hüpokaleemia
• Raske hüpotensioon
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos)
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus
• Samaaegne Co-Amlessa Neo kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Co-Amlessa Neo’ga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt ka lõigud 4.4 ja

4.5).

• Kehavälised ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5)
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõik allpool loetletud iga üksikkomponendiga seotud hoiatused kehtivad ka Co-Amlessa Neo toimeainete fikseeritud kombinatsiooni puhul.

Liitium Liitiumi samaaegne kasutamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimpreparaadid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Perindopriili ja kaaliumi säästvate ravimpreparaatide, kaaliumilisandite ega kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombinatsiooni ei soovitata tavaliselt kasutada (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja puuduvad muud komplitseerivad faktorid, tekib neutropeenia harva. Veresoonte kollageenhaigusi põdevate patsientide, immunosupressiivset ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavate patsientide või nende tegurite kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui lisandub olemasolev neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmise ettevaatusega. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel kasutatakse perindopriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede arvu ja juhendada neid teatama igast infektsioonile viitavast nähust (nt kurguvalu, palavik) (vt lõik 4.8). Renovaskulaarne hüpertensioon Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või neeruarteri stenoos üheainsa funktsioneeriva neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, sh perindopriiliga ravitud patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeemist (vt lõik 4.8). See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel juhtudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Sellistel juhtudel, kus turse haarab ainult nägu ja huuli, lahenes seisund tavaliselt ilma ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on olnud kasu antihistamiinidest.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepaelad või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada sobivat esmaabi, sh manustada subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või hoida vabana

patsiendi hingamisteed.

On teada, et AKE-inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel angioödeemi sagedamini kui mittemustanahalistel.

Patsientidel, kellel on anamneesis angiödeemi, mis ei ole seotud AKE-inhibiitori manustamisega, võib AKE-inhibiitorit kasutades esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

AKE-inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi selliste protseduuride, nagu kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE-inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE-inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnostikasse.

Perindopriili kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimase annuse võtmist. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi ravi perindopriiliga alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada suurenenud riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisteede kahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb rakendada ettevaatust ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsiendil, kes juba võtab AKE-inhibiitorit.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On üksikuid teateid püsivate eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE-inhibiitoreid kasutama ettevaatusega ning ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Neid reaktsioone samaaegselt desensibiliseerivat ravi ja AKE-inhibiitorit vajavatel patsientidel saab vältida AKE-inhibiitoritega ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal Harva on madala tihedusega lipoproteiini (LDL)-afereesi ajal dekstraansulfaadiga AKE-inhibiitoritega ravitud patsientidel esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida AKE-inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi. Hemodialüüsi saavad patsiendid Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE-inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimpreparaadi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav.

Rasedus Ravi AKE-inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestumist planeerivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud, välja arvatud juhul, kui AKE-inhibiitoriga ravi jätkamist peetakse tingimata vajalikuks. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hepaatiline entsefalopaatia Maksafunktsiooni häire, eriti elektrolüütide tasakaaluhäire, korral võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. See võib progresseeruda kuni hepaatilise koomani. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe lõpetada.

Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiididega sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamist peetakse siiski vajalikuks, on soovitatav päikesele või kunstlikule UVA-kiirgusele eksponeeritud kehapiirkondi kaitsta.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

• Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
• Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi Co-Amlessa Neo’ga vastunäidustatud annustes, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni annustes 10 mg/2,5 mg (nt Co-Amlessa Neo 10 mg/2,5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg).
• Teatud olemasoleva nähtava neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi kas väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.

Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal tihti kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkusest on teatatud peamiselt raske südamepuudulikkusega patsientidel või kaasuva neerupuudulikkuse, sealhulgas neeruarteri stenoosi korral. Ravim ei ole üldjuhul soovitatav, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.

• Risk arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse tekkeks (südamepuudulikkuse korral, vee- ja elektrolüütide vähenemise korral jne): Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märkimisväärset stimulatsiooni on täheldatud perindopriili kasutamisel, eriti vee ja elektrolüütide märkimisväärse vähenemise korral (range piiratud naatriumisisaldusega dieet või pikaajaline diureetikumravi), patsientidel, kelle vererõhk oli alguses madal, neeruarteri stenoosi, tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosi või südame paispuudulikkuse korral. Selle süsteemi blokeerimine AKE-inhibiitori poolt võib seetõttu põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning paaril esimesel ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või plasma kreatiniinisisalduse suurenemist, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib mõnikord olla äge, ehkki seda juhtub harva, ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väiksema annusega ja annust järk-järgult suurendada. Isheemilise südame- või tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel või liigne vererõhu langus põhjustada müokardi infarkti või tserebrovaskulaarset atakki.
• Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või kergelt halvenenud (täiskasvanul kreatiniinisisaldus alla ligikaudu 25 mg/l, st 220 mikromooli/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi.

Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.

• Neerukahjustusega patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei korreleeru neerukahjustuse raskusastmega.
• Co-Amlessa Neo kombinatsiooni toimet ei ole uuritud neerufunktsiooni kahjustuse korral. Neerukahjustuse korral peavad Co-Amlessa Neo annused vastama eraldi võetud individuaalsete koostisosade annustele.

Hüpotensioon ning vee- ja naatriumisisalduse vähenemine

• Eelneva naatriumisisalduse vähenemise tingimustes esineb järsku tekkiva hüpotensiooni risk (eriti neeruarteri stenoosiga isikutel). Seetõttu tuleb patsiente regulaarselt kontrollida vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise kliiniliste nähtude osas, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas.

Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidilahuse intravenoosne manustamine.

Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastumist rahuldavale tasemele võib ravi taasalustada kas väiksemate annuste või ainult ühe komponendiga.

• Alguses võib naatriumisisalduse langus plasmas olla asümptomaatiline, mistõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Sagedamini tuleb määrata eakatel ja tsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Igasugune diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, millel on mõnikord väga tõsised tagajärjed. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib põhjustada sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi teket: selle toime esinemissagedus on väike ja raskusaste kerge.

Kaaliumisisaldus

• Indapamiidi kombinatsioon perindopriili ja amlodipiiniga ei välista hüpokaleemia teket, eriti diabeetikutel või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga antihüpertensiivse ravimi ja diureetikumi kombinatsiooni korral, tuleb regulaarselt jälgida kaaliumisisaldust plasmas.
• Mõnedel patsientidel, keda on ravitud AKE-inhibiitoritega, sh perindopriiliga, on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse tõusu. AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aastat), melliitdiabeet, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine; või patsiendid, kes võtavad muid ravimeid, mis võivad suurendada seerumi kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool), ja eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel surmlõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.5). Kui ülalnimetatud toimeainete samaaegset kasutamist peetakse sobivaks, tuleb neid kasutada ettevaatusega, jälgides tihedalt seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
• Tiasiiddiureetikumide ja sarnaste diureetikumide korral on peamine risk kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga. Hüpokaleemia võib põhjustada lihaste häireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt raske hüpokaleemia korral. Kaaliumisisalduse vähenemise (< 3,4 mmol/l) tekkeriski peab vältima teatud kõrge riskiga patsiendirühmades, nagu eakad ja/või alatoidetud isikud, olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte, turse ja astsiidiga kulgeva tsirroosiga patsiendid, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellises olukorras suurendab hüpokaleemia digitaalise preparaatide kardiotoksilisust ja riski rütmihäirete tekkeks. Samuti esineb risk nii kaasasündinud kui ka iatrogeense põhjusega pikenenud QT-intervalliga isikutel. Hüpokaleemia on sarnaselt bradükardiale raskete arütmiate, eeskätt potentsiaalselt letaalse torsade de pointes avaldumise soodustavaks faktoriks. Kõigis nendes olukordades on nõutav plasma kaaliumisisalduse sagedasem jälgimine. Esmakordne plasma kaaliumisisalduse määramine peab toimuma esimese nädala jooksul pärast ravi algust. Kaaliumisisalduse vähenemise tuvastamisel on nõutav selle korrigeerimine. Kui hüpokaleemia

on seotud seerumi madala magneesiumisisaldusega, ei pruugi ravi toimida enne, kui seerumi magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Plasma magneesiumisisaldus On näidatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sh indapamiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kaltsiumisisaldus Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidisarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kerget ning mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla tingitud eelnevalt tuvastamata hüperparatüreoidismist. Sellistel juhtudel tuleb ravi lõpetada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Sellest hoolimata võivad angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid olla kasulikud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kes ootavad korrigeerivat operatsiooni või kui selline operatsioon ei ole võimalik. Kui Co-Amlessa Neo’d määratakse patsiendile, kellel on või kellel kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikeste annustega ning jälgida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust, kuna mõnel patsiendil on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis ravi lõppedes oli pöörduv.

Köha Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuivast köhast. Köha on püsiv ning kaob ravi lõpetamise järgselt. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Ateroskleroos Hüpotensiooni risk esineb kõigil patsientidel, kuid südame isheemiatõve või aju vereringe puudulikkusega patsientide puhul tuleb rakendada erilist ettevaatust, alustades ravi väikeste annustega.

Hüpertensiivne kriis Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi ajal ei ole kindlaks tehtud.

Südamekahjustus/raske südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab rakendama ettevaatust. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravi saavas rühmas suurem kui platseeborühmas. Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete haiguste ja suremuse riski. Raske südamepuudulikkusega (IV aste) patsientidel tuleb ravi alustada arsti järelevalve all vähendatud algannusega. Koronaarpuudulikkusega hüpertensiivsete patsientide ravi beetablokaatoritega ei tohi lõpetada: beetablokaatorile tuleb lisada AKE-inhibiitor. Aordi- või mitraalklapi stenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia AKE-inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega vasaku vatsakese väljavoolu takistusega patsientidel.

Diabeediga patsiendid Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht) tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ja vähendatud algannusega. Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE-inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoositaset.

Diabeetikutel on oluline jälgida hoolikalt vere glükoositaset, eriti madala kaaliumisisalduse korral.

Etnilised erinevused

Nagu ka teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, näib perindopriili vererõhku langetav toime olevat mustanahalistel patsientidel väiksem kui mittemustanahalistel. Võimalikuks põhjuseks on madala reniinitaseme suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide seas.

Kirurgia/anesteesia Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum omab hüpotensiivset potentsiaali. Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu perindopriil) üks päev enne operatsiooni.

Maksakahjustus Harvadel juhtudel on AKE-inhibiitorite kasutamisega seoses täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning lõpeb (mõnikord) surmaga. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE-inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatust tuleb rakendada nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik suurendada annust aeglaselt ja rakendada hoolikat jälgimist.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Co-Amlessa Neo kombinatsiooni toimet uuritud. Arvestades selle kombinatsiooni iga üksiku komponendi toimet, on Co-Amlessa Neo vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel, ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võib tekkida podagra ägenemine.

Eakad Enne ravi algust tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust. Järsku tekkiva hüpotensiooni vältimiseks peab algannusele järgnevaid annuseid kohandama vastavalt vererõhu vastusele, eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral. Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annust suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsiva nägemiskaotuse. Esmane ravi on ravimi kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kohene arstiabi või kirurgiline ravi võib vajalikuks osutuda, kui silmasisene rõhk jääb kontrollimatuks. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Sportlased Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAAS-ile toimiva ravimi monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Angioödeemi riski suurendavad ravimid: AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimase perindopriili annuse võtmist. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada suurenenud angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Ehkki seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnedel Co-Amlessa Neo’ga ravitavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemissagedust: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triametereen või amiloriid), AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupressiivsed ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kui kaaliumisäästvad diureetikumid, nt amiloriid. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski. Seetõttu ei ole soovitatav Co-Amlessa Neo’d kasutada samaaegselt koos eespool mainitud ravimitega. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisaldust regulaarselt kontrollida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3): Aliskireen: Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel; suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis põhjustavad vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, mis suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiivsete ravimite kasutamist. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

Ravimi toimeaine Teadaolev koostoime järgmise Koostoime teise ravimiga perindopriil/indapamiid Liitium Liitiumi ja AKE-inhibiitori perindopriil Aliskireen Teistel patsientidel, peale

amlodipiin Dantroleen (infusioon) Loomadel on pärast verapamiili

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist hoolt:

Ravimi Teadaolev Koostoime teise ravimiga toimeaine koostoime järgmise ravimiga perindopriil / Baklofeen Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Tuleb jälgida vererõhku indapamiid ja vajadusel kohandada hüpertensioonivastast annust. Mittesteroidsed AKE-inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastased põletikuvastaste ravimitega (st atsetüülsalitsüülhape ravimid põletikuvastases annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja (MSPVA-d, sh mitteselektiivsed MSPVA-d) võib hüpertensioonivastane toime suurtes annustes väheneda. AKE-inhibiitorite kasutamine koos MSPVA-dega atsetüülsalitsüül- võib põhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh hape) võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu perindopriil Diabeedivastased Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE-inhibiitorite ravimid (insuliin, ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised suukaudsed ained) samaaegne kasutamine võib põhjustada vere hüpoglükeemilised glükoosisisaldust langetava toime suurenemist koos ained) hüpoglükeemia tekkeriskiga. Ilmnes, et selle fenomeni Kaaliumi Diureetikume kasutavad patsiendid, eriti need, kellel on soola- mittesäästvad ja/või vedelikupuudus, võivad pärast ravi alustamist diureetikumid AKE-inhibiitoriga kogeda liigset vererõhu langust.

Kaaliumi säästvad Eplerenoon või spironolaktoon annusevahemikus 12,5 mg kuni diureetikumid 50 mg ööpäevas ja AKE-inhibiitor väikses annuses: (eplerenoon, Eelnevalt AKE-inhibiitorite ja lingudiureetikumidega ravitud spironolaktoon) II…IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA), indapamiid Torsades de Hüpokaleemia riski tõttu tuleb indapamiidi manustada pointes’i ettevaatusega koos ravimitega, mis indutseerivad torsade de indutseerivad pointes’i, näiteks, kuid mitte ainult: ravimid - Ia klassi antiarütmilised ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, Amfoteritsiin B Suurenenud risk kaaliumisisalduse languse tekkeks (aditiivne (intravenoosselt toime). manustatav), Vajalik on jälgida ja vajadusel korrigeerida kaaliumisisaldust glüko- ja plasmas; samaaegse ravi korral südameglükosiididega tuleb mineralokortiko- sellele erilist tähelepanu pöörata. Kasutada mittestimuleerivaid steroidid lahtisteid. (süsteemselt manustatavad), tetrakosaktiid, stimuleerivad lahtistid Südameglükosiidid Kaaliumisisalduse vähenemine ja/või hüpomagneseemia Allopurinool Samaaegne ravi koos indapamiidiga võib suurendada amlodipiin CYP3A4 Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel manustamisel indutseerijad võib amlodipiini kontsentratsioon kõikuda. CYP3A4 Amlodipiini samaaegsel kasutamisel koos mõõdukate või inhibiitorid tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli

Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikkust:

Toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga perindopriil / indapamiid / Imipramiinisarnased Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja amlodipiin antidepressandid suurenenud risk ortostaatiliseks perindopriil Hüpertensioonivastased Samaaegne kasutamine koos indapamiid Metformiin Suurenenud risk metformiini poolt

amlodipiin Atorvastatiin, digoksiin Kliinilistes koostoimeuuringutes ei

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles kombinatsioonravimis sisalduvate üksikute toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei ole Co-Amlessa Neo’d soovitatav raseduse esimese trimestri ajal kasutada. Co- Amlessa Neo on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmandal trimestri ajal. Co-Amlessa Neo’d ei ole soovitatav kasutada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või Co-Amlessa Neo’ga ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades ravi kasu naisele.

Rasedus

Perindopriil: AKE-inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE-inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE-inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul kui ravi jätkamine AKE-inhibiitoriga ei ole tingimata vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks tõestatud ohutusprofiil. Raseduse kinnitamisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. Teadaolevalt põhjustab ravi AKE-inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksilisust (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE-inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav teostada ultraheliuuringud neerufunktsiooni ja kolju hindamiseks. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal võtnud AKE-inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiid: Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal plasmamahu vähenemist, samuti väheneb verevool platsentasse, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks sellele on teatatud hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia harvadest juhtudest vastsündinutel, kellel oli olnud kokkupuude ravimiga sünnitähtaja läheduses. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiin: Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Imetamine

Co-Amlessa Neo’d ei soovitata kasutada imetamise ajal.

Perindopriil: Kuna puudub informatsioon perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole perindopriili kasutamine soovitatav ja eelistatud on üleminek alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamisel rinnaga toitmise ajal, eriti vastsündinu või enneaegse lapse rinnaga toitmisel.

Indapamiid: Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Esineda võivad ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes ja hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on tiasiididele väga sarnane diureetikum, mida on imetamise ajal kasutamisel seostatud piimatekke vähenemise või isegi lakkamisega.

Amlodipiin: Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3…7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus

Perindopriili ja indapamiidiga seotud: Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiin: Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Co-Amlessa Neo toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Perindopriil ega indapamiid ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime, kuid mõnedel patsientidel võib esineda individuaalseid reaktsioone vererõhu langusest. Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reageerimisvõime olla halvenenud. Selle tulemusel võib kahjustuda autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini eraldi manustamisel on järgmised: pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, maitsetundlikkuse häired, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertiigo, palpitatsioonid, nahaõhetus, hüpotensioon (ja hüpotensiooniga seotud toimed), köha, düspnoe, seedetrakti häired (kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, oksendamine, muutused soolestiku töös), hüpokaleemia, kihelus, lööve, makulopapuloosne lööve, lihasspasmid, pahkluu turse, asteenia, ödeem ja väsimus. Kõrvaltoimete tabel Ravi ajal perindopriili, indapamiidi või amlodipiiniga on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on reastatud järgmise esinemissageduse alusel: Väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlo- klass dipiin Infektsioonid ja Riniit Väga harv - Aeg-ajalt infestatsioonid Vere ja Eosinofiilia Aeg-ajalt* - - lümfisüsteemi Agranulotsütoos (vt lõik 4.4) Väga harv Väga harv - häired Aplastiline aneemia - Väga harv

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus - Aeg-ajalt Väga harv häired Endokriin- Antidiureetilise hormooni Harv - - süsteemi häired liignõristuse sündroom (SIADH) Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia (vt lõigud 4.4 ja Aeg-ajalt * - - toitumishäired 4.5) Psühhiaatrilised Unetus - - Aeg-ajalt häired Meeleolumuutused (sh ärevus) Aeg-ajalt - Aeg-ajalt Närvisüsteemi Pearinglus Sage Sage häired Peavalu Sage Harv Sage Silma Nägemishäire Sage Teadmata Sage kahjustused Kõrva ja Tinnitus Sage - Aeg-ajalt labürindi Vertiigo Sage Harv - kahjustused Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt* - Sage

Vaskulaarsed Nahaõhetus Harv - Sage häired Hüpotensioon (ja sellega seotud Sage Väga harv Aeg-ajalt Respiratoorsed, Köha (vt lõik 4.4) Sage - Aeg-ajalt rindkere ja Düspnoe Sage - Sage mediastiinumi Bronhospasm Aeg-ajalt - - häired Eosinofiilne kopsupõletik Väga harv - - Seedetrakti Kõhuvalu Sage - Sage häired Kõhukinnisus Sage Harv Sage Maksa ja Hepatiit (vt lõik 4.4) Väga harv Teadmata Väga harv sapiteede häired Ikterus - - Väga harv Naha ja Kihelus Sage - Aeg-ajalt nahaaluskoe Lööve Sage - Aeg-ajalt kahjustused Makulopapuloosne lööve - Sage - Lihaste, luustiku Lihasspasmid Sage Teadmata Sage ja sidekoe Pahkluu turse - - Sage kahjustused Artralgia Aeg-ajalt* - Aeg-ajalt

Neerude ja Urineerimishäired - - Aeg-ajalt kuseteede häired Noktuuria - - Aeg-ajalt Reproduktiivse Erektsioonihäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja Günekomastia - - Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired Asteenia Sage - Sage ja Väsimus - Harv Sage manustamiskoha Turse - - Väga sage reaktsioonid Valu rinnus Aeg-ajalt* - Aeg-ajalt Uuringud Kehakaalu tõus - - Aeg-ajalt Vigastus, Kukkumine Aeg-ajalt* - - mürgistus ja protseduuri tüsistused * Sagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus: II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,2 mmol/l täheldati 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,2 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse

keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave Co-Amlessa Neo üleannustamiste kohta inimesel.

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon

Sümptomid

Üleannustamise kõige tõenäolisem kõrvaltoime on hüpotensioon, millega mõnikord kaasnevad iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, unisus, vaimne segasus, anuuriani progresseeruda võiv oliguuria (hüpovoleemiast tingitud). Tekkida võivad soolade ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või aktiveeritud söe manustamise teel, seejärel vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamine haigla spetsiaalses keskuses kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib väljendunud hüpotensioon, tuleb patsient panna lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel võib manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks. Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Amlodipiin Kogemus tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid Olemasolevad andmed on näidanud, et suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärsest ja tõenäoliselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist, sealhulgas kuni surmaga lõppenud šokini.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid. Ravi Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset kardiovaskulaarset toetavat ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni korduvat kontrollimist, jäsemete kõrgemale tõstmist ning ringleva veremahu ja uriinierituse jälgimist.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, eeldusel, et nende kasutamiseks puuduvad vastunäidustused. Kaltsiumikanalit blokeeriva toime leevendamiseks võib kasu olla kaltsiumglükonaadi intravenoossest manustamisest. Mõnel juhul on otstarbekas teha maoloputus. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni kaks tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumise määra. Amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, mistõttu ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09BX01

Co-Amlessa Neo on kombinatsioon kolmest antihüpertensiivsest toimeainest, millel on üksteist täiendavad mehhanismid hüpertensiooniga patsientide vererõhu kontrollimiseks: perindopriili arginiinisool on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor, indapamiid klorosulfamoüüldiureetikum ja amlodipiin dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibiitor. Co-Amlessa Neo farmakoloogilised omadused tulenevad iga selle komponendi omadustest eraldi võetuna. Lisaks annab perindopriili/indapamiidi kombinatsioon aditiivse sünergilise antihüpertensiivse toime lisaks kummagi komponendi eraldi toimele.

Toimemehhanism Perindopriil: Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks, vasokonstriktoorseks aineks; lisaks stimuleerib ensüüm aldosterooni sekretsiooni neerupealiste koores ja stimuleerib vasodilatatiivse aine bradükiniini lagunemist inaktiivseks heptapeptiidideks.

Selle tulemuseks on:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, kuna aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine, mis on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas, ning millega ei kaasne pikaajalise ravi korral soolade ja vee peetust ega reflektoorset tahhükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kelle reniinisisaldus on madal või normis.

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi perindoprilaadi kaudu. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed. Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• veenide vasodilatatsiooni kaudu, mis on tõenäoliselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhu vähenemist;
• kogu perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist;
• südame väljutusmahu suurenemist ja südame indeksi paranemist;
• lokaalse verevoolu paranemist lihastes.

Koormustestide tulemused paranesid samuti.

Indapamiid: Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumide rühmaga. Indapamiid pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb uriinieritus ja ilmneb hüpertensioonivastane toime.

Amlodipiin: Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumioonide antagonist) ja pärsib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed

Hüpertensiivsetel patsientidel sõltumata vanusest avaldab perindopriili/indapamiidi kombinatsioon annusest sõltuvat antihüpertensiivset toimet nii süstoolsele kui diastoolsele vererõhule, seda nii lamavas kui seisvas (püstises) asendis. Kliinilistes uuringutes põhjustas perindopriili ja indapamiidi samaaegne manustamine sünergilisi toimeid, mis olid seotud kummagi komponendi eraldi toimega.

Perindopriil: Perindopriil on aktiivne kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse arteriaalse rõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tunni jooksul pärast manustamist ja toime kestab 24 tunni jooksul. Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud suures ulatuses (ligikaudu 80%) ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel saavutatakse vererõhu normaliseerumine ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia). Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögifenomeni. Perindopriilil on vasodilatatiivsed omadused ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega.

Indapamiid: Indapamiidi monoteraapia korral kestab antihüpertensiivne toime 24 tundi. See toime ilmneb annuste juures, mille puhul diureetiline toime on minimaalne. Indapamiidi antihüpertensiivne toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse arteriolaarse vaskulaarse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiiddiureetikumidel ja tiasiidi tüüpi diureetikumidel esineb alates teatud annusest antihüpertensiivse toime platoo, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada. Lisaks sellele on näidatud, et hüpertensiivsetel patsientidel nii lühiajalisel, keskmise pikkusega kui pikaajalisel kasutamisel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel.

Amlodipiin: Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel lõpuni kindlaks tehtud, kuid on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgmisel viisil: Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus püsib stabiilsena, väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus. Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertensiooniga patsientidel põhjustab üks kord ööpäevas annustamine kliiniliselt olulise vererõhu languse nii pikaliasendis kui seistes 24-tunnise intervalli jooksul. Aeglase toime alguse tõttu ei ole ägedat hüpotensiooni amlodipiini manustamisel oodata. Amlodipiini ei ole seostatud kahjulike metaboolsete toimetega ega plasmalipiidide muutustega ning see sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Co-Amlessa Neo haigestumust ja suremust ei ole uuritud.

Perindopriil/indapamiid: Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus PICXEL hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (left ventricular hypertrophy, LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga. Uuringus PICXEL randomiseeriti LVH-ga (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m2 meestel ja > 100 g/m2 naistel) hüpertensiivsed patsiendid üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiini 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga)/indapamiidi 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriilerbumiini annuseni 8 mg (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiiniga) ja indapamiidi annuseni 2,5 mg või enalapriili annuseni 40 mg üks kord ööpäevas. Ainult 34% uuritavatest said raviks jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiini 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga)/indapamiidi 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg). Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m2) kui enalapriili rühmas (-1,1 g/m2). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11,5;-5,0), p < 0,0001). Parem LVMI-d vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste puhul, kui perindopriil/indapamiidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriil/indapamiidi 5 mg/1,25 mg ravimi jaoks on ametlikult kinnitatud. Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;-0,9), p = 0,0004), mis näitab, et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Uuring ADVANCE oli mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud 2x2 faktoriaalse ülesehitusega uuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata perindopriili/indapamiidi fikseeritud kombinatsiooni vs platseebo vererõhku langetava toime tõhusus peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kui seda kasutati lisaks standardravile (topeltpime võrdlus) ja gliklasiidi toimeainet modifitseeritult vabastaval ravimvormil (MR) baseeruvale intensiivsele glükoosisisaldust langetavale ravistrateegiale (HbA1c sihtväärtus 6,5% või alla selle) vs standardsele glükoosisisaldust vähendavale ravile (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation, pimehindamisega prospektiivne randomiseeritud avatud uuring] disain). Esmane lõpptulemusnäitaja hõlmas peamiste makrovaskulaarsete (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult) ja mikrovaskulaarsete (esmakordselt tekkinud nefropaatia või selle süvenemine ja silmahaigus) tüsistusjuhtude kombinatsiooni. Kokku kaasati uuringusse 11 140 2. tüüpi diabeediga patsienti (keskmised väärtused: vanus 66 aastat, kehamassiindeks (KMI) 28 kg/m2, diabeedi kestus 8 aastat, HbA1c 7,5% ja süstoolne/diastoolne vererõhk 145/81 mmHg). Nendest 83%-l esines hüpertensioon, 32%-l ja 10%-l oli anamneesis vastavalt makro- või mikrovaskulaarne haigus ning 27%-l esines mikroalbuminuuria. Samaaegne ravi sisaldas vererõhku langetavaid ravimeid (75%), lipiididesisaldust langetavaid ravimeid (35%, peamiselt statiinid 28%), atsetüülsalitsüülhapet või teisi antitrombootilisi ravimeid (47%). Pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, mille käigus saadi avatud ravi perindopriili/indapamiidi kombinatsiooniga ning tavapärast glükoosisisaldust vähendavat ravi, randomiseeriti patsiendid saama platseebot (n=5571) või perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni (n=5569). Pärast keskmiselt 4,3 aastat kestnud jälgimist saavutati perindopriili/indapamiidiga esmase tulemusnäitaja suhtelise riski märkimisväärne vähenemine 9% võrra (95%CI [0,828;0,996], p=0,041). Selle tagas 14% üldise suremuse (95%CI [0,75;0,98], p=0,025), 18% kardiovaskulaarse suremuse (95%CI [0,68;0,98], p=0,027) ja 21% kõigi renaalsete tüsistuste (95%CI [0,74;0,86], p<0,001) suhtelise riski märkimisväärne vähenemine perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes. Huvipakkuvas hüpertensiooniga patsientide alagrupis täheldati kombineeritud peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtelise riski vähenemist 9% võrra perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes (95%CI [0,82;1,00], p=0,052). Täheldati ka üldise suremuse suhtelise riski 16% (95%CI [0,73;0,97], p=0,019), kardiovaskulaarse

suremuse suhtelise riski 20% (95%CI [0,66;0,97], p=0,023) ja kõikide renaalsete tüsistuste suhtelise riski 20% (95%CI [0,73;0,87], p<0,001) märkimisväärset vähenemist perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes. Vererõhku langetava ravi tõhusus ei sõltunud intensiivse glükoosisisaldust vähendava ravistrateegia toimest.

Amlodipiin: Uuemate medikamentoossete raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring nimetusega Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina amlodipiini (kaltsiumikanali blokaator) annuses 2,5…10 mg ööpäevas või lisinopriili (AKE-inhibiitor) annuses 10…40 mg ööpäevas võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks. Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südame isheemiatõve (coronary heart disease, CHD) riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (kokku 51,5%); 2. tüüpi diabeet (36,1%); HDL-kolesterool < 35 mg/dl (11,6%); vasaku vatsakese hüpertroofia, diagnoositud elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetaja (21,9%). Esmaseks tulemusnäitajaks oli letaalse CHD või mitteletaalse müokardiinfarkti juhud kokku. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidooni põhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 (95% CI (0,90…1,07), p=0,65). Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas, võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25…1,52] p<0,001). Kuid amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul puudusid erinevused mis tahes põhjusel suremuse osas. RR 0,96 (95% ja CI [0,89…1,02], p=0,20).

Perindopriiliga seotud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring viidi läbi eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustusega patsientidel. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Need tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed Andmed Co-Amlessa Neo kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada

perindopriilarginiini/indapamiidi/amlodipiinbesilaati sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Co-Amlessa Neo: Perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes nende eraldi manustamisega.

Perindopriil:

Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist imendub perindopriil kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul (perindopriil on eelravim ja perindoprilaat aktiivne metaboliit). Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on 1 tund. Kuna toidu manustamine vähendab perindopriili muundumist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriilarginiini ööpäevane annus võtta üksikannusena hommikul enne sööki.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses; seondumine on kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud perindopriili annusest jõuab verre aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib perindopriilist veel viis metaboliiti, mis on kõik inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja seondumata fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päevaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Perindopriili manustatud annuse ja selle plasmakontsentratsiooni vahel on näidatud lineaarset sõltuvust. Patsientide erirühmad

• Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.
• Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annust kohandada sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).
• Dialüüsi korral: perindoprilaadi kliirens on 70 ml/min.
• Tsirroosiga patsientidel: perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga patsientidel, algmolekuli maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja seega ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid:

Imendumine Indapamiid imendub kiiresti ja täielikult seedetrakti kaudu. Inimestel saabub maksimaalne sisaldus veres ligikaudu üks tund pärast ravimi suukaudset manustamist.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Biotransformatsioon ja eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel toimeaine ei kumuleeru. Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%).

Patsientide erirühmad Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega patsientidel.

Amlodipiin:

Imendumine ja biosaadavus Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse sisalduse veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Toidu manustamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriiniga algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eritumine Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi, mis sobitub ravimi annustamisega üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad Kasutamine eakatel: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südamepuudulikkusega patsientidel oodatule. Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil: Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud; neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja peri- ning postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsuse kahjustusi ei esinenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogeensust ei täheldatud pikaajalistes uuringutes rottidel ja hiirtel.

Indapamiid: Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste toimete tugevnemist. Olulisemad mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet rottidel, hiirtel ja küülikutel. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel.

Perindopriil/indapamiid: Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui selle komponentidel. Rottidel ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on siiski põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga). Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annusetasemete juures, mis on palju suuremad kui kasutatud terapeutilised annused. Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset potentsiaali.

Amlodipiin: Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimestel. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel – 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ja vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sarnane ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel. Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumkloriid heksahüdraat Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (Tüüp A) Naatriumvesinikkarbonaat Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid karbis, mis sisaldavad: 10, 30, 60, 90 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/1,25 mg/5 mg: 1150124 10 mg/2,5 mg/5 mg: 1150224 10 mg/2,5 mg/10 mg: 1150324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2025