RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN 75 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina) ja 100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASH). INN. Clopidogrelum, acidum acetylsalicylicum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,7 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 3 mg hüdrogeenitud riitsinusõli. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosa kuni roosa värvusega, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega ligikaudu 15 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „II” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste juhtude sekundaarne preventsioon täiskasvanutel, kes juba võtavad nii klopidogreeli kui atsetüülsalitsüülhapet. Ravim on näidustatud:

• ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) korral, sh patsiendid, kellele paigaldatakse koronaarstent perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus;
• ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral patsientidel, kellel viiakse läbi perkutaanne koronaarne interventsioon (sh patsiendid, kellele paigaldatakse stent), või farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline/fibrinolüütiline ravi.

Täiendav informatsioon vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja eakad

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’i tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg/100 mg.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN fikseeritud annusega kombinatsiooni kasutatakse pärast ravi alustamist eraldi manustatavate klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappega (ASH) ning see asendab klopidogreeli ja ASH eraldi manustatavaid ravimeid.

• ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt). Ravi optimaalne kestus on formaalselt kindlaks tegemata.

Kliiniliste uuringute andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuud ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1). Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN kasutamise katkestamisel võib patsiendile olla kasulik jätkata ühe trombotsüütide agregatsiooni vastase ravimiga.

• ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardi infarkt. Farmakoteraapiat saavatel patsientidel peab ravi Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’ga alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1). Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN kasutamise katkestamisel võib patsiendile olla kasulik jätkata ühe trombotsüütide agregatsiooni vastase ravimiga. Kui näidustatud on perkutaanne koronaarne interventsioon, peab ravi Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’ga alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 12 kuud (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

• ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
• ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed Lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel puuduvad andmed Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN ohutuse ja efektiivsuse kohta. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN ei ole soovitatav selles populatsioonis.

Neerukahjustus Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientide ravikogemus on piiratud (vt lõik 4.4). Seetõttu peab nendel patsientidel kasutama Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’i ettevaatlikult.

Maksakahjustus Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Ravikogemus on piiratud mõõduka maksahaigusega patsientidel, kellel võib olla veritsuskalduvus (vt lõik 4.4). Seetõttu peab nendel patsientidel kasutama Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN’t ettevaatlikult.

Manustamisviis Suukaudne. Manustada võib koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ravimi mõlema toimeaine tõttu on Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN vastunäidustatud järgnevatel juhtudel:

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Aktiivne patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

ASH sisalduse tõttu on selle kasutamine lisaks vastunäidustatud:

• Ülitundlikkuse korral mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) vastu ning astmat, riniiti ja ninapolüüpe hõlmava sündroomi korral. Olemasoleva mastotsütoosiga patsientidel, kellel atsetüülsalitsüülhappe kasutamine võib põhjustada tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (sh vereringe šokk õhetuse, hüpotensiooni, tahhükardia ja oksendamisega).
• Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min).
• Raseduse kolmandal trimestril (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsus ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid vajalikke analüüse kaaluda otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Kahte trombotsüütide agregatsiooni pärssivat ainet sisaldava klopodogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on suurenenud veritsusoht trauma, operatsiooni või muude patoloogiliste seisundite tõttu, ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA), k.a Cox-2 inhibiitorid, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI), tugevate CYP2C19 indutseerijatega või teiste ravimitega, millega seondub veritsusoht, nt pentoksüfülliin (vt lõik 4.5). Suurenenud hemorraagiariski tõttu ei soovitata ägeda mittekardioemboolilise isheemilise insuldi või transitoorse ajuisheemiaga patsientidel insuldi sekundaarseks preventsiooniks trombotsüütidevastast kolmikravi (klopidogreel + atsetüülsalitsüülhape + dipüridamool) (vt lõik 4.5 ja lõik 4.8). Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti esimeste ravinädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Patsiendid peavad teavitama arsti ja hambaarsti sellest, et nad kasutavad klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, enne mistahes planeeritud kirurgilist protseduuri ning enne mistahes uue ravimi võtmist. Kirurgilise valikravi planeerimisel tuleb üle vaadata trombotsüütide agregatsiooni vastase kaksikravi vajadus ja kaaluda ühe toimeainega ravimi kasutamist. Kui patsiendid peavad ajutiselt katkestama trombotsüütide agregatsiooni vastase ravi, tuleb klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni manustamine lõpetada 7 päeva enne kirurgiat.

Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioon pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb samuti teavitada, et veritsuse peatamine võtab tavalisest enam aega klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni võtmise ajal ning vajadusest informeerida arsti mistahes ebatavalisest (koht või kestus) veritsusest.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harva on teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) tekkest pärast klopidogreeli manustamist, mõnikord pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a plasmaferees. Omandatud hemofiilia Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) tõendatud pikenemise üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine transitoorne isheemiahoog või insult Transitoorse isheemiahoo või insuldiga patsientidel, kellel on kõrgenenud risk isheemia taastekkeks, on täheldatud suurte verejooksude esinemissageduse tõusu ASH ja klopidogreeli kombinatsiooniravi korral. Seetõttu peab mittekliinilises olukorras, kus kombinatsioon on osutunud kasulikuks, alustama ravi ettevaatlikult.

Tsütokroom P4502C19 (CYP2C19) Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks. Klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisaldust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt pärssivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibiitorite nimekiri, vt ka lõik 5.2).

CYP2C19 aktiivsust indutseerivate ravimite kasutamise ootuspäraseks tulemuseks on klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisalduse tõus ja veritsusriski suurenemine. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt indutseerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

CYP2C8 substraadid Patsientide samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ristreaktiivne allergia tienopüridiinidega Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin, prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone nagu lööve, angioödeem või hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes. Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt jälgida ülitundlikkuse suhtes.

ASH tõttu peab olema ettevaatlik

• Varasema astma või allergilise häirega patsiendid, sest neil on suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks;
• Podagraga patsiendid, sest ASH väiksed annused suurendavad uraatide kontsentratsiooni;
• Lastel vanuses kuni 18 aastat on võimalik seos ASH ja Reye sündroomi tekke vahel. Reye sündroom on väga harva esinev haigus, mis võib lõppeda surmaga.
• Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidele peab seda ravimit manustama hoolika arstliku järelevalve all hemolüüsiohu tõttu (vt lõik 4.8).
• Alkoholi tarbimine ravi ajal ASH-ga võib suurendada seedetrakti kahjustuse riski. Patsiente peab nõustama seedetrakti kahjustuse riski ja veritsusriski suhtes, mis kaasneb alkoholi kroonilise rohke tarbimisega ravi ajal klopidogreeli ja ASH-ga. (vt lõik 4.5).

Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) MSPVA-sid, nt ASH-d võtvatel patsientidel on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Mõned neist juhtudest on olnud eluohtlikud või lõppenud surmaga. Tüüpiliselt, kuigi mitte alati, avaldub DRESS palaviku, lööbe, lümfadenopaatia ja/või näotursena. Teiste kliiniliste ilmingute hulka võivad kuuluda hepatiit, nefriit, hematoloogilised kõrvalekalded, müokardiit või müosiit. Mõnikord võivad DRESS-i sümptomid meenutada ägedat viirusinfektsiooni. Tihti esineb eosinofiilia. Kuna selle häire avaldumine on mitmekesine, võivad olla haaratud ka teised organsüsteemid, mida siinkohal ei ole mainitud. Oluline on märkida, et ülitundlikkuse esmased ilmingud, nagu palavik või lümfadenopaatia, võivad esineda ka ilma lööbeta. Selliste nähtude või sümptomite esinemisel tuleb lõpetada ASH kasutamine ja hinnata kohe patsiendi seisundit (vt lõik 4.8).

Seedetrakt Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on varasemalt olnud peptiline haavand, gastroduodenaalne verejooks või seedetrakti ülaosa vähesed sümptomid, mille põhjuseks võib olla maohaavand, mis võib viia maoverejooksuni. Võivad tekkida seedetrakti kõrvaltoimed, k.a maovalu, kõrvetised, iiveldus, oksendamine ja gastrointestinaalne verejooks. Seedetrakti ülaosa vähene sümptomaatika, nt düspepsia on sage ja võib ilmneda millal iganes ravi ajal. Arstid peavad säilitama valvsuse seedetrakti haavandi ja verejooksu ilmingute suhtes isegi seedetrakti sümptomite puudumisel. Patsiente tuleb teavitada seedetrakti kõrvaltoimete ilmingutest ja sümptomitest ning sellest, mida teha, kui need tekivad (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi nikorandiili ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, k.a atsetüülsalitsüülhape ja lüsiin-atsetüülsalitsüülhape, on raskete tüsistuste, nt seedetrakti haavandumise, mulgustumise ja verejooksu, risk suurem (vt lõik 4.5).

Abiained Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega seondub veritsusoht Toimete võimaliku liitumise tõttu on veritsusoht suurem. Manustades samaaegselt ravimeid, mis on seotud veritsusohuga, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, sest see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel, manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i (international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Hepariin Kliinilises uuringus tervete vabatahtlikega ei kaasnenud klopidogreeliga vajadust hepariini annuse muutmiseks ega muutunud hepariini toime koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Trombolüütikumid Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8). Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni ja teiste trombolüütiliste ainete samaaegse manustamise ohutust ei ole formaalselt kindlaks tehtud ja sel puhul peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

MSPVA Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Seetõttu ei ole MSPVA-de, k.a Cox-2 inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eksperimentaalsed andmed viitavad, et samaaegse manustamise korral võib ibuprofeen pärssida ASH väikeste annuste toimet trombotsüütide agregatsioonile. Nende andmete piiratus ja ebaselgus ex vivo andmete kohaldatavuse kohta kliinilisele olukorrale tähendab siiski, et kindlaid järeldusi ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha ning ibuprofeeni juhusliku kasutuse mõju on tõenäoliselt kliiniliselt mitteoluline (vt lõik 5.1).

Metamisool

Samaaegselt manustatud metamisool võib vähendada ASH toimet trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad väikeses annuses ASH-d südame kaitseks.

SSRI SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu, mistõttu tuleb ettevaatusega samaaegselt manustada SSRI-sid ja klopidogreeli.

Muu samaaegne ravi klopidogreeliga

CYP2C19 indutseerijad Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust indutseerivad ravimid suurendavad tõenäoliselt klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisaldust.

Rifampitsiin indutseerib tugevasti CYP2C19, põhjustades nii klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisalduse tõusu kui ka trombotsüütide pärssimist, mis võib eriti suurendada veritsusriski. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt indutseerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

CYP2C19 inhibiitorid Klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisaldust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt pärssivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimite hulka, mis on CYP2C19 tugevad või mõõdukad inhibiitorid, kuuluvad nt omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, karbamasepiin ja efavirens.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI) Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime klopidogreeliga. Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise /farmakodünaamilise koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus). Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga. Puuduvad tõendid selle kohta, et teised ravimid, mis vähendavad maohappe produktsiooni, nt H - blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastast aktiivsust. Võimendatud retroviirusvastane ravi: võimendatud retroviirusvastast ravi saavatel HIV infektsiooniga patsientidel on suur risk veresoonkonna haigusjuhtude tekkeks. Ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud retroviirusvastast ravi saavatel HIV infektsiooniga patsientidel on trombotsüütide agregatsiooni pärssimine oluliselt nõrgem. Ehkki selle leiu kliiniline

tähendus ei ole selge, on olnud spontaanseid teatisi veresoonesulguse taastekke juhtudest pärast valendiku avamist või tromboosijuhtudest küllastusravi ajal klopidogreeliga HIV infektsiooniga patsientidel, kes saavad ritonaviiriga võimendatud retroviirusvastast ravi. Samaaegsel ravil ritonaviiri ja klopidogreeliga võib trombotsüütide agregatsiooni pärssimine olla keskmisest väiksem. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada klopidogreeli samaaegselt võimendatud antiretroviirusvastase raviga.

Muud ravimid Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Fenobarbitaali ega östrogeenide samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat. Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Ravimid, mis on CYP2C8 substraadiks. Tervetel vabatahtlikel on tõendatud, et klopidogreel suurendab repagliniidi süsteemset saadavust. In vitro uuringud on näidanud, et repagliniidi süsteemse saadavuse suurenemine on tingitud CYP2C8 pärssimisest klopidogreeli glüluroniidmetaboliidi poolt. Kontsentratsiooni tõusu ohu tõttu vereplasmas peab samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega (nt repagliniid, paklitakseel) olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin On tõestatud, et pärast korduvat 75 mg klopidogreel manustamist patsientidele suureneb rosuvastatiini süsteemne saadavus (AUC) 1,4 korda, mõjutamata maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ). Muu samaaegne ravi ASH-ga Kirjeldatud on koostoimeid järgnevate ravimitega:

Kusihappe eritumist soodustavad ained (bensbromaroon, probenetsiid, sulfiinpürasoon): vajalik on ettevaatus, sest ASH võib pärssida kusihappe eritumist soodustava aine toimet konkureeriva eliminatsiooni tõttu kusihappega.

Metotreksaat ASH sisalduse tõttu peab metotreksaadi annuseid üle 20 mg/nädalas kasutama koos klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga ettevaatlikult, sest see võib pärssida metotreksaadi eemaldamist neerude kaudu, mis võib viia luuüdi toksilisuse tekkeni. Tenofoviir Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja MSPVA-de samaaegne manustamine võib suurendada neerupuudulikkuse ohtu.

Valproehape Salitsülaatide ja valproehappe samaaegsel manustamisel võib väheneda valproehappe seondumine valkudega ja pidurduda valproehappe metabolism, mille tulemusel suurenevad valproehappe üldine ja vaba fraktsiooni sisaldus seerumis.

Tuulerõugevaktsiin Ajavahemikus 6 nädalat pärast tuulerõugete vastast vaktsineerimist ei soovitata salitsülaate patsientidele manustada. On olnud Reye sündroomi juhtumeid pärast salitsülaatide manustamist tuulerõugete ajal (vt lõik 4.4).

Atsetasolamiid Salitsülaatide ja atsetasolamiidi koosmanustamisel on soovitatav olla ettevaatlik, sest on suurem oht

metaboolse atsidoosi tekkeks.

Nikorandiil Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi nikorandiili ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, k.a atsetüülsalitsüülhape ja lüsiin-atsetüülsalitsüülhape, on raskete tüsistuste, nt seedetrakti haavandumise, mulgustumise ja verejooksu, risk suurem (vt lõik 4.4).

Teised koostoimed ASH-ga Teatatud on koostoimetest ASH suuremate (põletikuvastaste) annuste ja järgnevate ravimite vahel: angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, atsetasolamiid, antikonvulsandid (fenütoiin ja valproehape), beeta-adrenoblokaatorid, diureetikumid ja suukaudsed suhkurtõve ravimid.

Alkohol Alkoholi tarbimine ravi ajal ASH-ga võib suurendada seedetrakti kahjustuse riski. Patsiente peab nõustama seedetrakti kahjustuse riski ja veritsusriski suhtes, mis kaasneb alkoholi kroonilise rohke tarbimisega ravi ajal klopidogreeli ja ASH-ga (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed klopidogreeli ja ASH-ga Kliinilistes uuringutes osalenud enam kui 30000 patsiendile manustati klopidogreeli koos ASH-ga säilitusannuses 325 mg või alla selle ning samaaegselt mitmesuguseid teisi ravimeid, k.a diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid, hormoonasendusravi ja GPIIb/IIIa antagonistid ilma tõenditeta kliiniliselt oluliste koostoimete kohta.

Lisaks ülalkirjeldatud spetsiifilistele koostoimetele ei ole klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni ja mõnede teiste aterotrombootiliste haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite koostoimeid uuritud.

Sarnaselt teiste suukaudsete P2Y12 inhibiitoritega võib opioidagonistide samaaegne manustamine aeglustada ja vähendada klopidogreeli imendumist eeldatavasti mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Kaaluge parenteraalse tromboosivastase ravimi kasutamist ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kes saavad samaaegset ravi morfiini või teiste opioidagonistidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni ei tohi kasutada raseduse esimese kahe trimestri ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi klopidogreel/ASH-ga. ASH tõttu on klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonisvastunäidustatud raseduse kolmanda trimestri ajal.

Klopidogreel

Klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, mistõttu ei soovitata klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada. Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu, poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

ASH Väikesed annused (kuni 100 mg/ööpäev) Kliinilised uuringud viitavad, et sünnitusabis piiratult kasutatavad annused kuni 100 mg ööpäevas, mis nõuavad erijälgimist, on ohutud.

Annused 100...500 mg/ööpäev

Kliiniline kogemus annuste kohta üle 100 mg/ööpäev kuni 500 mg/ööpäev on piiratud. Seetõttu kehtivad selle annusvahemiku kohta alljärgnevad soovitused annuste kohta 500 mg/ööpäev ja üle selle.

Annused 500 mg/ööpäev ja üle selle Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kahjulikult mõjutada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad suurenenud riski raseduse katkemise, südame väärarengute ja gastroskiisi tekkeks pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varajases staadiumis. Kardiovaskulaarse väärarengu absoluutne risk suurenes tasemelt alla 1% tasemele ligikaudu 1,5%. Usutavasti tõuseb risk koos annuse ja ravi kestusega. Loomadel on prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamise tulemuseks reproduktiivsustoksilisus (vt lõik 5.3). Kuni amenorröa 24- nda nädalani (raseduse 5. kuu) ei tohi manustada atsetüülsalitsüülhapet, väljaarvatud juhul, kui see on hädavajalik. Atsetüülsalitsüülhappe kasutamisel rasestuda üritavatel naistel või amenorröa 24-nda nädalani (raseduse 5. kuu) peab annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike.

Alates raseduse kuuendast kuust võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada:

• lootel kardiopulmonaarset toksilisust (koos ductus arteriosus’e enneaegse sulgumise ja pulmonaalse hüpertensiooniga), neerude düsfunktsiooni, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseks koos oligohüdroamnioniga

• emal ja vastsündinul, raseduse lõpus veritsusaja võimalikku pikenemist, agregatsioonivastast toimet, mis võib avalduda isegi väga väikeste annuste korral, emaka kontraktsioonide pärssimist, mistõttu sünnitus hilineb või pikeneb.

Imetamine Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub rinnapiima. Teadaolevalt eritub ASH inimese rinnapiima. Ravi ajaks klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus Fertiilsusandmed klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni kohta puuduvad. Klopidogreel ei kahjustanud fertiilsust loomkatsetes. Ei ole teada kas klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonis sisalduv ASH annus kahjustab fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid MSN ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes, sealhulgas klopidogreeli ja ASH-ga ravitud 30000 patsienti ning üle 9000 patsiendi, keda raviti 1 aasta või kauem. Alljärgnevalt käsitletakse neljas kliinilises uuringus - CAPRIE (uuring, milles võrreldi klopidogreeli ASH-ga), CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes (uuringud, milles võrreldi klopidogreel + ASH-d ainult ASH-ga) - täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäev võrreldav ASH-ga annuses 325 mg/ööpäev, sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kliiniliste uuringute kogemusele on kõrvaltoimetest teatatud spontaanselt.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime nii kliinilistes uuringutes kui ka turustusjärgelt täheldatu põhjal, mil sellest on teatatud enamasti esimesel ravikuul.

CAPRIE uuringus oli veritsuse üldine esinemissagedus 9,3% nii klopidogreeliga kui ka ASH-ga ravitud

patsientidel. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH korral sarnane.

CURE uuringu klopidogreel + ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui viis päeva enne operatsiooni, ei olnud 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist suuri verejookse rohkem. Patsientidel, kes jätkasid ravi viie operatsioonini jäänud päeva jooksul, oli juhtude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis 9,6% ja ainult ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis, võrreldes ainult ASH-d võtnute grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli kummaski grupis samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

TARDIS uuringus esines hiljuti isheemilise insuldi saanud patsientidel, kes said intensiivset trombotsüütide agregatsiooni vastast ravi kolme ravimiga (atsetüülsalitsüülhape + klopidogreel + dipüridamool), rohkem ja raskemat verejooksu, võrreldes kas ainult klopidogreeli või kombineeritud atsetüülsalitsüülhappe ja dipüridamooliga (kohandatud üldine šansside suhe 2,54, 95% CI 2,05...3,16, p<0,0001).

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teatistest klopidogreeli monoteraapia, ASH monoteraapia või klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravi kohta. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata* klass Vere ja Trombotsütopeenia, Neutropeenia, sh Trombootiline lümfisüsteemi leukopeenia, raske neutropeenia trombotsütopeeniline häired eosinofiilia purpur (TTP; vt lõik 4.4), Südame häired Kounis’e sündroom

Immuunsüsteemi Anafülaktiline sokk*, häired seerumtõbi,

Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia*, podagra* toitumishäired (vt lõik 4.4) Psühhiaatrilised Hallutsinatsioonid, häired segasus Närvisüsteemi Intrakraniaalne Maitsehäired, häired verejooks (mõnel maitsetundetus Silma kahjustused Veritsus silmast Kõrva ja labürindi Vertiigo Kuulmislangus* või kahjustused tinnitus*

Vaskulaarsed Hematoom Tõsine hemorraagia, häired operatsioonihaava veritsus, Respiratoorsed, Epistaksis Veritsus hingamisteedes rindkere ja (hemoptüüs, mediastiinumi kopsuverejooks), häired bronhospasm,

Seedetrakti häired Seedetrakti Maohaavand ja Retroperitoneaalne Seedetrakti ja verejooks, duodenaalhaavand, verejooks retroperitoneaalne diarröa, gastriit, oksendamine, verejooks fataalse lõpuga, kõhuvalu, iiveldus, pankreatiit, seedetrakti düspepsia kõhukinnisus, ülaosa häired (ösofagiit, Maksa ja Äge maksapuudulikkus, sapiteede häired hepatiit, normist erinevad

Naha ja Verevalumid Lööve, sügelemine, Bulloosne dermatiit nahaaluskoe naha veritsemine (toksiline epidermise kahjustused (purpur) nekrolüüs, Stevensi- Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku veritsus ja sidekoe (hemartroos), artriit, kahjustused artralgia, müalgia Neerude ja Hematuuria Neerupuudulikkus*, äge kuseteede häired neerukahjustus (eriti Üldised häired ja Süstekoha Palavik, turse* manustamiskoha veritsus reaktsioonid Uuringud Veritsusaja * Kirjanduses avaldatud teave ASH kohta, esinemissagedus „teadmata“. ** Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Klopidogreel Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele veritsustüsistustele. Veritsuse täheldamisel tuleb kaaluda asjakohast ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei teata. Kui vajalik on pikenenud veritsusaja kohene korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

ASH Mõõduka intoksikatsiooniga on seotud järgnevad sümptomid: uimasus, peavalu, tinnitus, segasus ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja maovalu).

Raske intoksikatsiooni korral tekivad happe-leelistasakaalu tõsised häired. Algne hüperventilatsioon põhjustab respiratoorse alkaloosi. Supressiivse mõju tulemusel hingamiskeskusele tekib järgnevalt respiratoorne atsidoos. Metaboolset atsidoosi põhjustavad ka salitsülaadid. Et lapsi, imikuid ja väikelapsi nähakse sageli alles intoksikatsiooni hilisstaadiumis, on nad tavaliselt juba jõudnud atsidoosi faasi.

Tekkida võivad ka järgnevad sümptomid: hüpertermia ja higistamine, dehüdratsioon, rahutus, krambid, hallutsinatsioonid ja hüpoglükeemia. Närvisüsteemi pidurdamine võib viia koomani, kardiovaskulaarse kollapsi ja hingamise seiskumiseni. Atsetüülsalitsüülhappe surmav annus on 25...30 g. Salitsülaadi kontsentratsioon vereplasmas üle 300 mg/l (1,67 mmol/l) viitab intoksikatsioonile.

ASH/klopidogreeli fikseeritud annuste kombinatsiooni üleannustamine võib olla seotud suurenenud veritsemise ja veritsusele järgnevate tüsistustega, mis on tingitud klopidogreeli ja ASH farmakoloogilistest toimetest.

Mittekardiogeenne kopsuturse võib esineda atsetüülsalitsüülhappe ägeda ja korduva üleannustamise korral (vt lõik 4.8).

Toksilise annuse sissevõtmisel on vajalik hospitaliseerimine. Mõõduka intoksikatsiooni korral võib esile kutsuda oksendamist; ebaõnnestumise korral on näidustatud maoloputus. Seejärel manustatakse aktiivsütt (absorbent) ja naatriumsulfaati (laksatiiv). Näidustatud on uriini leelistamine (250 mmol naatriumbikarbonaati 3 tunni vältel) jälgides uriini pH-d. Tõsise intoksikatsiooni eelistatud ravimeetodiks on hemodialüüs. Teisi intoksikatsiooninähte ravitakse sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC30.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliit on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist selle P2Y retseptoritega trombotsüütidel koos järgneva ADP-vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooniga, pärssides sel teel trombotsüütide agregatsiooni. Tingituna pöördumatust seondumisest on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud oma elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub kiirusega, mis vastab trombotsüütide taastekkele. Pärsitakse ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP poolt. Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest mõned on polümorfsed või pärsitakse teiste ravimite poolt, ei pärsita trombotsüütide agregatsiooni kõigil patsientidel piisavalt.

Farmakodünaamilised toimed

Klopidogreeli korduv manustamine annuses 75 mg ööpäevas kutsus esile ADP-vahendatud trombotsüütide agregatsiooni olulise pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalufaasis oli annusega 75 mg ööpäevas täheldatud keskmine pärssimise ulatus vahemikus 40% kuni 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Atsetüülsalitsüülhape pärsib trombotsüütide agregatsiooni prostaglandiin-tsüklooksügenaasi pöördumatu pärssimise teel, takistades seeläbi tromboksaan A moodustumist, mis on trombotsüütide agregratsiooni ja vasokonstriktsiooni indutseerija. See toime kestab trombotsüüdi elutsükli vältel. Eksperimentaalsed andmed viitavad, et samaaegselt manustatud ibuprofeen võib pärssida madalaannuselise atsetüülsalitsüülhappe mõju trombotsüütide agregatsioonile. Ühes uuringus täheldati ASH vähenenud mõju tromboksaani moodustumisele ning trombotsüütide agregatsioonile pärast ibuprofeeni ühekordset manustamist annuses 400 mg ajavahemikus kuni 8 tundi enne või 30 minutit pärast koheselt vabaneva atsetüülsalitsüülhappe annust 81 mg. Nende andmete piiratus ja ebaselgus ex vivo andmete kohaldatavuse kohta kliinilisele olukorrale tähendab siiski, et kindlaid järeldusi ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha ning ibuprofeeni juhusliku kasutuse mõju on tõenäoliselt kliiniliselt mitteoluline.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreel + ASH ohutust ja efektiivsust on hinnatud kolmes topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales üle 61900 patsiendi: CURE, CLARITY ja COMMIT uuringud, milles võrreldi klopidogreel + ASH-d ainult ASH-ga, mõlemad kombineeritult muulaadse standardraviga.

CURE uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimase valuhoo algusest rindkeres või isheemiale viitavate sümptomite tekkest oli möödunud kuni 24 tundi. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti saama ravi klopidogreeliga (300 mg küllastusannusena, millele järgnes 75 mg/ööpäev, N=6259) pluss ASH (75...325 mg üks kord ööpäevas) või ainult ASH-ga (N=6303, 75...325 mg üks kord ööpäevas) lisaks standardravile. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90% patsientidest ning kaasuv ravi hepariiniga ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtarvu klopidogreel + ASH ja ainult ASH vahel. Esmase tulemusnäitaja (surm kardiovaskulaarsel (KV) põhjusel, müokardiinfarkt (MI) või insult) saavutanud patsientide arv oli klopidogreel + ASH rühmas 582 (9,3%) ja ASH rühmas 719 (11,4%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist (RRR) 20% (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreel + ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine oli konservatiivset ravi saanud patsientidel 17%, patsientidel, kellel teostati perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika (PTCA) koos stendiga või ilma, 29% ja koronaararteri šunteerimise (CABG) korral 10%). Uued kardiovaskulaarsed haigusjuhtumid (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära suhtelise riski vähenemisega 22% (CI:8,6; 33,4) uuringu ajavahemikus 0...1. kuu, 32% (CI: 12,8; 46,4) 1...3. kuu, 4% (CI:-26,9; 26.7) 3 .................................... 6. kuu, 6% (CI:-35,5; 34,3) 6...9. kuu ja 14% (CI: -31,6; 44,2) 9. 12. kuu. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk püsis (vt lõik 4.4). Klopidogreeli kasutamine CURE uuringus oli seotud trombolüütilise ravi vajaduse langusega (RRR=43,3%; CI:24,3%; 57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite vajaduse langusega (RRR=18,2%; CI: 6,5%; 28,3%).

Esmase liittulemusnäitajaga (surm KV põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia) patsientide arv oli klopidogreel + ASH rühmas 1035 (16,5%) ja ASH rühmas 1187 (18,8%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 14% (95% CI 6%...21%; p=0,0005) klopidogreel + ASH rühmas. See kasu seisnes peamiselt

MI esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreel + ASH rühmas ja 363 (5,8%) ASH rühmas).Mõju rehospitaliseerimise sagedusele ebastabiilse stenokardia tõttu ei täheldatud.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita MI, madal või kõrge riskitase, diabeet, revaskularisatsioonivajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid kooskõlas esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (stent) (stent-CURE), et klopidogreeli võrdluses platseeboga saavutati oluline RRR 26,2% klopidogreeli kasuks esmase liittulemusnäitaja osas (surm KV põhjusel, MI, insult) ning oluline RRR 23,9% teise esmase liittulemusnäitaja osas (surm KV põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega on selle alarühma tulemused kooskõlas uuringu üldiste tulemustega.

ST-segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2 randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY. prospektiivne CLARITY alamrühma analüüs (CLARITY PCI), ja COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST-segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/ööpäev, n=1752) pluss ASH-d või ainult ASH-d (n=1739), (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/ööpäev), fibrinolüütilist ravimit ja vajadusel hepariini. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli 19,7% naisi ja 29,2% ≥65-aastaseid. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beeta- adrenoblokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreel + ASH rühmas ja 21,7% ainult ASH-ga ravi saanute rühmas jõudis esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis eelnevalt määratletud alagruppides, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel.

CLARITY PCI alamrühma analüüs hõlmas 1863 STEMI-ga patsienti, kellele tehti perkutaanne koronaarne interventsioon. Patsientidel, kes said 300 mg klopidogreeli küllastusannuse (n = 933), vähenes oluliselt kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või insuldi esinemissagedus pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni võrreldes platseebot saanud patsientidega (n = 930) (3,6% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 6,2%-ga platseeborühmas, OR: 0,54; 95% CI: 0,35…0,85; p = 0,008). Klopidogreeli 300 mg küllastusannuse saanud patsientidel vähenes oluliselt kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või insuldi esinemissagedus 30 päeva jooksul pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni võrreldes platseebot saanud patsientidega (7,5% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 12,0%-ga platseeborühmas, OR: 0,59; 95% CI: 0,43…0,81; p = 0,001). Siiski ei olnud see koondtulemusnäitaja CLARITY uuringu üldpopulatsioonis hinnates statistiliselt oluline teisene tulemusnäitaja. Kummagi raviviisi puhul ei täheldatud olulist erinevust suurte või väikeste verejooksude määrades (2,0% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas, p > 0,99). Selle analüüsi leiud toetavad klopidogreeli küllastusannuse varajast kasutamist STEMI korral ja rutiinse klopidogreeli eelneva klopidogreeliga ravi strateegiat patsientidel, kellele tehakse perkutaanset koronaarset interventsiooni. 2x2-faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli (75 mg/ööpäev, n=22961) pluss ASH-d (162 mg/ööpäev) või ainult ASH-d (162 mg/ööpäevas, n=22891) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased

liittulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Populatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel + ASH vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul, sõltumata east, soost ja fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

STEMI-ga patsientide pikaajaline (12 kuud) ravi klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhapega pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni

CREDO (klopidogreeli kasutamine kõrvaltoimete vähendamiseks jälgimisperioodil (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)) See randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi Ameerika Ühendriikides ja Kanadas, et hinnata klopidogreeli pikaajalise (12 kuud) ravi kasu pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni. Uuringus randomiseeriti 2116 patsienti saama kas 300 mg klopidogreeli küllastusannust (n = 1053) või platseebot (n = 1063) 3 kuni 24 tundi enne perkutaanset koronaarset interventsiooni. Kõigile patsientidele anti ka 325 mg aspiriini. Seejärel said kõik patsiendid mõlemas rühmas 28. päevani 75 mg klopidogreeli. Alates 29. päevast kuni 12 kuu täitumiseni said klopidogreeli rühma patsiendid 75 mg klopidogreeli ööpäevas ja kontrollrühma patsiendid said platseebot. Mõlemad rühmad said kogu uuringu kestel atsetüülsalitsüülhapet (81 kuni 325 mg ööpäevas). 1 aasta pärast täheldati klopidogreeli rühmas võrreldes platseeboga olulist surma, müokardiinfarkti või insuldi kombineeritud riski vähenemist (26,9% suhteline vähenemine, 95% CI: 3,9%...44,4%; p = 0,02; absoluutne vähenemine 3%). 1 aasta pärast ei täheldatud märkimisväärset suurte verejooksude (8,8% klopidogreeli versus 6,7% platseeborühmas, p = 0,07) ega väikeste verejooksude (5,3% klopidogreeli versus 5,6% platseeborühmas, p = 0,84) määra suurenemist. Selle uuringu peamiseks leiuks oli, et klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappega ravi jätkamine vähemalt 1 aasta jooksul annab tulemuseks suurte tromboosijuhtude statistiliselt ja kliiniliselt olulise vähenemise.

EXCELLENT (stentide Xience/Promus versus Cypher’i efektiivsus koronaarstentimise hiliskahjude vältimisel (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)) Selles prospektiivses avatud randomiseeritud uuringus, mis viidi läbi Koreas eesmärgiga hinnata 6 kuud kestva trombotsüütide agregatsiooni pärssiva kaksikravi (dual antiplatelet therapy, DAPT) mittehalvemust võrreldes 12 kuud kestva DAPT-ga pärast ravimit vabastava stendi implanteerimist. Uuring hõlmas 1443 implantatsiooni patsienti, kes randomiseeriti saama kas 6 kuud kestvat DAPT-d (100…200 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas pluss 75 mg klopidogreeli ööpäevas 6 kuu jooksul ja seejärel ainult atsetüülsalitsüülhape kuni 12 kuu täitumiseni) või 12 kuud kestvat DAPT-d (100…200 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas pluss 75 mg klopidogreeli ööpäevas 12 kuu jooksul). 6 kuu ja 12 kuu DAPT-rühmade vahel ei täheldatud olulist erinevust sihtveresoonte puudulikkuse (südasurma, müokardiinfarkti või sihtveresoone revaskulariseerimise koond) esinemissageduses, mis oli esmane tulemusnäitaja (HR: 1,14; 95% CI: 0,70; 1,86; p = 0,60). Samuti ei olnud uuringus olulisi erinevusi ohutuse tulemusnäitajas (surma, müokardiinfarkti, insuldi, stenditromboosi või müokardiinfarkti trombolüüsiga (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI) seotud suure verejooksu koond) 6 kuu ja 12 kuu DAPT-rühmade vahel (HR: 1,15; 95% CI: 0,64…2,06; p = 0,64). Selle uuringu peamine järeldus oli, et sihtveresoonte puudulikkuse riski poolest ei olnud 6 kuu DAPT halvem kui 12 kuu DAPT.

Üleminek nõrgema toimega P2Y inhibiitorile ägeda koronaarsündroomi ravis (ravi de-eskaleerimine) Üleminekut tugevamatoimeliselt P2Y retseptori antagonistilt klopidogreelile koos aspiriiniga pärast ägeda koronaarsündroomi akuutset faasi on uuritud kahes juhuslikustatud, uurija rahastatud, kliiniliste tulemusnäitajatega uuringus TOPIC ja TROPICAL-ACS. Tugevamatoimeliste P2Y inhibiitorite, tikagreloori ja prasugreeli kliiniline kasu kesksetes uuringutes on seotud korduvate isheemiajuhtude (k.a akuutne ja subakuutne stendi tromboos, müokardiinfarkt ja erakorraline revaskularisatsioon) olulise vähenemisega. Ehkki kliiniline kasu isheemia vähenemisest püsis ühtviisi kogu esimese aasta vältel, täheldati ägeda koronaarsündroomi järgse isheemia taastekke

suurimat vähenemist esimestel päevadel pärast ravi alustamist. Tagasivaatavad analüüsid näitasid hoopis veritsusohu statistiliselt olulist suurenemist tugevamatoimeliste P2Y inhibiitoritega pärast ägeda koronaarsündroomi järgset esimest kuud. TOPIC ja TROPICAL-ACS olid kavandatud uurima, kuidas vähendada veritsusjuhte, säilitades samal ajal efektiivsust. TOPIC (Timing of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati ägeda koronaarsündroomiga patsiente, kes vajasid perkutaanset koronaarinterventsiooni. Aspiriini ja tugevamatoimelise P2Y inhibiitoriga ravitavad patsiendid, kellel ühe kuu jooksul ei olnud kõrvaltoimeid, viidi üle kombinatsioonravile aspiriini ja klopidogreeliga kindlates annustes (trombotsüütide agregatsiooni vastane de-eskaleeritud kaksikravi (dual antiplatelet therapy, DAPT)) või nad jätkasid oma raviskeemi (muutumatu DAPT). Kokku analüüsiti 645 patsienti 646-st, kellel oli STEMI või NSTEMI või ebastabiilne stenokardia; neist 322 patsienti de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 323 patsienti muutumatu DAPT rühmas. Järelkontroll pärast ühe aasta möödumist tehti 316 patsiendile (98,1%) de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 318 patsiendile (98,5%) muutumatu DAPT rühmas. Mediaanne jälgimisperiood oli 359 päeva mõlemas rühmas. Uuritava kohordi parameetrid mõlemas rühmas olid sarnased.

Esmane liittulemusnäitaja, mis hõlmas surma südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel, insulti, erakorralist revaskularisatsiooni ja ≥2 veritsust BARC (Bleeding Academic Research Consortium) määratluse alusel ühe aasta jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi, tekkis 43 patsiendil (13,4%) de- eskaleeritud DAPT rühmas ja 85 patsiendil (26,3%) muutumatu DAPT rühmas (p<0,01). See statistiliselt oluline erinevus oli tingitud peamiselt veritsusjuhtude vähesusest, ilma olulise erinevuseta isheemiat kajastavates tulemusnäitajates (p=0,36). BARC ≥2 veritsused tekkisid de-eskaleeritud DAPT rühmas harvem (4,0%) kui muutumatu DAPT rühmas (14,9%; p<0,01). Kõikidele BARC määratlustele vastavaid veritsusi tekkis 30 patsiendil (9,3%) de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 76 patsiendil (23,5%) muutumatu DAPT rühmas (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati 2610 ägeda koronaarsündroomiga, biomarkerite laboratoorse leiuga patsienti pärast edukat perkutaanset koronaarinterventsiooni. Patsiendid juhuslikustati saama ravi prasugreeliga annuses 5 või 10 mg/ööpäev (päevad 0…14; n=1306) või ravi prasugreeliga annuses 5 või 10 mg/ööpäev (päevad 0…7), järgneva üleminekuga klopidogreelile annuses 75 mg/ööpäev (päevad 8…14; n=1304), kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (<100 mg/ööpäev). 14. päeval tehti trombotsüütide funktsiooni uuring (PFT, platelet function testing). Ainult prasugreeliga ravitavad patsiendid jätkasid ravi 11,5 kuud. De-eskaleeritud ravi saavatele patsientidele tehti trombotsüütide kõrge reaktiivsuse uuring (HPR, high platelet reactivity). Kui HPR≥46 ühikut, viidi patsiendid uuesti üle ravile prasugreeliga annuses 5 või 10 mg/ööpäev 11,5 kuud; kui HPR<46 ühikut, jätkasid patsiendid ravi klopidogreeliga annuses 75 mg/ööpäev 11,5 kuud. Seetõttu oli juhitud de-eskalatsiooni uuringuhaaras nii prasugreeliga ravitavaid patsiente (40%) kui ka klopidogreeliga ravitavaid patsiente (60%). Kõik patsiendid jätkasid ravi aspiriiniga ning patsiente jälgiti üks aasta.

Esmane liittulemusnäitaja (südame-veresoonkonnaga seotud surma, müokardiinfarkti, insuldi ja BARC ≥2 veritsuse kombineeritud tekkesagedus 12 kuu vältel) saavutati ning see näitas samaväärsust. Tulemusnäitajas sisalduv juht tekkis 95 patsiendil (7%) juhitud de-eskalatsiooni rühmas ja 118 patsiendil (9%) kontrollrühmas (p =0,0004 samaväärsuse suhtes). Juhitud de-eskalatsiooni tulemusel isheemiajuhtude koondrisk ei suurenenud (2,5% de-eskalatsiooni rühmas vs 3,2% kontrollrühmas, p=0,0115 samaväärsuse suhtes); samuti ei suurenenud olulise teisese tulemusnäitaja, BARC ≥2 veritsusjuhtude risk (5% de-eskalatsiooni rühmas vs 6% kontrollrühmas, p=0,23). Kõikide veritsusjuhtude (BARC klass 1…5) kumulatiivne tekkesagedus oli juhitud de-eskalatsiooni rühmas 9% (114 juhtu) ja kontrollrühmas 11% (137 juhtu; p=0,14).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab

klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhapet, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta koronaarateroskleroosi ravis (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Klopidogreel

Imendumine Ühekordsel ja korduval manustamisel annuses 75 mg ööpäevas imendub klopidogreel kiiresti. Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast ühekordset annust 75 mg) saavutati ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine Klopidogreel ja peamine tsirkuleeriv (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese vereplasma valkudega (vastavalt 98% ja 94%). Seondumine on in vitro mitte-küllastuv laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450 tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso- klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Aktiivne metaboliit tekib peamiselt CYP2C19 vahendusel, millele aitavad kaasa mitmed teised CYP-ensüümid, k.a CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi C on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C saavutatakse ligikaudu 30...60 minutit pärast manustamist. Eritumine Klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse suukaudsel manustamisel inimesele eritus ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega 120 tunni jooksul pärast manustamist. Pärast ühekordset manustamist suu kaudu annuses 75 mg on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise tsirkuleeriva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordset annust ja korduval manustamisel oli 8 tundi. Farmakogeneetika CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui ka 2-okso-vahemetaboliidi moodustumises. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja trombotsüütide agregatsiooni vastane efekt varieeruvad ex vivo mõõdetud trombotsüütide agregatsiooni alusel CYP2C19 genotüübist sõltuvalt.CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks. Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19 metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni. Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi

süsteemses saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses 600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227; TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame- veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates puuduliku metabolismi korral. Patsientide erirühmad Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika nendes erirühmades ei ole teada.

Neerukahjustus Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas oli tõsise neeruhaigusega (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) isikutel ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon madalam (25%) kui tervetel isikutel, kuid veritsusaja pikenemine oli samaväärne tervete isikutega, kellele manustati klopidogreeli 75 mg ööpäevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus Pärast klopidogreeli manustamist annuses 75 mg ööpäevas 10 päeva jooksul tõsise maksakahjustusega patsientidele oli ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel isikutel täheldatuga. Ka keskmine veritsusaja pikenemine oli kahes rühmas sarnane.

Rass CYP2C19 alleelide levimus, mille tulemuseks on CYP2C19 vahepealne või puudulik metabolism, varieerub sõltuvalt rassist/etnilisest päritolust (vt farmakogeneetika). Kirjanduses on saadaval piiratud andmed asiaatide populatsiooni kohta, et hinnata CYP genotüpiseerimise mõju kliinilistele tulemustele.

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)

Imendumine Pärast imendumist hüdrolüüsub klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonis sisalduv ASH salitsüülhappeks; atsetüülsalitsüülhappe maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul pärast manustamist ja ASH tase vereplasmas ei ole määratav 1,5...3 tundi pärast manustamist.

Jaotumine ASH seondub vereplasma valkudega halvasti ja selle jaotusruumala on väike (10 l). Selle metaboliit salitsüülhape seondub suurel määral vereplasma valkudega, kuigi seondumine on kontsentratsioonist sõltuv (mittelineaarne). Madalas kontsentratsioonis (<100 mikrogrammi/ml) on ligikaudu 90% salitsüülhappest seotud albumiiniga. Salitsüülhape jaotub laialdaselt kõikidesse kudedesse ja kehavedelikesse, k.a kesknärvisüsteem, rinnapiim ja lootekoed.

Biotransformatsioon ja eritumine Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonis sisalduv ASH hüdrolüüsitakse vereplasmas kiiresti salitsüülhappeks poolväärtusajaga 0,3...0,4 tundi ASH annuste kohta 75...100 mg. Salitsüülhape konjugeeritakse esmaselt maksas salitsüülkusihappeks, fenoolglükuroniidiks, atsüülglükuroniidiks ja mitmeks väiksemaks metaboliidiks. Klopidogreeli/atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonis sisalduva salitsüülhappe poolväärtusaeg vereplasmas on ligikaudu 2 tundi. Salitsülaadi ainevahetus on küllastuv ja kõrgete kontsentratsioonide korral seerumis organismi kogukliirens väheneb maksa piiratud võime tõttu moodustada salitsüülhapet ja fenoolglükuroniidi. Toksilise annuse (10...20 g) korral võib poolväärtusaeg vereplasmas pikeneda üle 20 tunni. ASH suurte annuste korral on salitsüülhappe eritumine null-kineetikaga (nt eritumise kiirus on ühtlane vereplasma kontsentratsiooni suhtes) koos poolväärtusajaga 6 tundi või enam. Muutumatu toimeaine eritumine neerude kaudu sõltub uriini pH-st. Uriini pH tõustes üle 6,5 suureneb vaba salitsülaadi eritumine neerude kaudu tasemelt <5% tasemele >80%. Terapeutiliste annuste korral on uriinis leitud ligikaudu 10% salitsüülahapet, 75% salitsüülkusihapet, 10% fenool- ja 5% atsüülglükuroniidsalitsüülhapet.

Mõlema aine farmakokineetiliste ja metaboolsete omaduste põhjal ei ole kliiniliselt märkimisväärsed farmakokineetilised koostoimed tõenäosed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Klopidogreel Loomkatsetes rottide ja paavianidega täheldati kõige sagedamini muutusi maksas. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel kasutatav kliiniline annus 75 mg/ööpäev ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli manustamisel terapeutilistes annustes täheldatud mõju metabolismis osalevatele maksaensüümide aktiivsusele. Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rottidel ja paavianitel seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid ja/või oksendamine).

Klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg ööpäevas) ei leitud tõendeid kantserogeensuse kohta. Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus mõju isas- ja emasrottide fertiilsusele ning see ei olnud teratogeenne ei rottidele ega ka küülikutele. Manustatuna lakteerivatele rottidele põhjustas klopidogreel järglaste arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

Atsetüülsalitsüülhape Ühekordse manustamise uuringud on näidanud suukaudselt manustatava ASH vähest toksilisust. Korduvmanustamise toksilisusuuringud näitasid, et rotid taluvad hästi annuseid kuni 200 mg/kg/ööpäevas; koerad on tundlikumad, mis on tõenäoliselt tingitud koerlaste kõrgest tundlikkusest MSPVA ultserogeense toime suhtes. ASH-ga ei ole ilmnenud murettekitavat genotoksilisust või klastogeensust. Ehkki ASH kartsinogeensust ei ole formaalselt uuritud, on näidatud, et see ei soodusta kasvajaid.

Reproduktsioonitoksilisuse andmed näitavad ASH teratogeensust mitmetel laboriloomadel.

Loomadel on näidatud, et prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamise tulemuseks on tiinuse katkemine pre- ja postimplantatsiooniperioodil ning embrüo-fetaalne suremus. Lisaks on loomadel, kellele manustati prostaglandiinide sünteesi inhibiitoreid organogeneesi perioodil, täheldatud mitmesuguste, k.a kardiovaskulaarsete väärarengute esinemissageduse tõusu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Makrogool Veevaba kolloidne ränidioksiid Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Maisitärklis Hüdrogeenitud riitsinusõli Kollane raudoksiid (E172) Steariinhape

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Triaatsetiin Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/kuivatusaine PE-alumiinum/PE blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28 ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/kuivatusaine PE-alumiinium/PE blisterpakendid, mis sisaldavad 30x1, 50x1, 90x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited, KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000, Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1223925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026