Näidustus: Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks. Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks. Calquence monoteraapiana on näidustatud kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientidele, kes on varem saanud vähemalt ühe ravikuuri. Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga on näidustatud varem ravimata mantelrakk-lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine. Calquence monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakk-lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem Brutoni türosiinkinaasi inhibiitoriga ravitud.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4).

Infolehe sisukord:

1. Mis ravim on Calquence ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Calquence

• Calquence’i toimeaine on akalabrutiniib.
• See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitoriteks.

Milleks Calquence’i kasutatakse Calquence’i kasutatakse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) täiskasvanute raviks.

KLL on vere valgeliblede, mida nimetatakse B-lümfotsüütideks (või B-rakkudeks), kasvaja. Need rakud on osa immuunsüsteemist (organismi kaitsemehhanism).

Calquence’i kasutatakse mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) täiskasvanute raviks.

MCL on teatud tüüpi verevähk, mis haarab lümfisõlmed.

Kuidas Calquence toimib Calquence blokeerib BTK. See on organismis leiduv valk, mis aitab vähirakkudel kasvada ja elus püsida. BTK blokeerimise teel aitab Calquence vähirakke hävitada ja nende arvu vähendada, mis võib haiguse progresseerumist aeglustada.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Calquence toimib või miks see ravim on teile välja kirjutatud, küsige oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

2. Mida on vaja teada enne Calquence’i võtmist

Calquence’i ei tohi võtta

• kui olete akalabrutiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Calquence’i võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Calquence’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on esinenud ebatavalisi verevalumeid või verejookse või kui te võtate mis tahes ravimit, mis võib suurendada verejooksu riski (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teil on infektsioon (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);

• kui teil on hiljuti olnud operatsioon või kui see on lähiajal plaanis. Teie arst võib katkestada ravi Calquence’iga enne ja pärast meditsiinilist, kirurgilist või hambaravi protseduuri;
• kui teil on kunagi olnud B-hepatiit (maksainfektsioon) – seda seepärast, et Calquence võib B- hepatiidi uuesti aktiivseks muuta; seepärast jälgib arst teid selle infektsiooni nähtude taastekkimise suhtes (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teil on kunagi esinenud ebaregulaarne südametegevus (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Rääkige oma arstiga kui teil tekib mis tahes uus nahakahjustus või muutus naha väljanägemises, sest teil on suur risk nahavähi tekkeks, vt lõik 4. Kasutage päikesekaitsevahendeid ja kontrollige regulaarselt nahka.

Teie arst kontrollib ravi ajal vajaduse korral teie vererakkude arvu.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele või noorukitele. Seda põhjusel, et seda ravimit pole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Calquence Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, eriti kui võtate midagi järgmistest:

• Bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatavad antibiootikumid – klaritromütsiin.
• Seeninfektsioonide raviks kasutatavad ravimid – posakonasool, itrakonasool, vorikonasool.
• Ketokonasool – Cushingi sündroomi (haigusseisund, mille korral organism toodab liiga palju hormooni kortisool) ravim.
• HIV infektsiooni ravimid – näiteks indinaviir ja ritonaviir.
• C-hepatiidi ravimid – näiteks telapreviir.
• Rifampitsiin – antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide (tuberkuloos) raviks.
• Ergotamiin – migreeniravim.
• Konivaptan – vere naatriumisisaldust suurendav ravim.
• Metformiin – suurt veresuhkrusisaldust vähendav ravim.
• Tsüklosporiin – organi äratõukereaktsiooni ennetavad ravim.
• Krambivastased ravimid või epilepsiaravimid – karbamasepiin ja fenütoiin.

• Pimosiid – Tourette'i sündroomi (haigusseisund, mis põhjustab tahtmatuid liigutusi, sõnu ja häälitsusi) raviks.
• Naistepuna – depressiooni raviks kasutatav taimne ravim.
• Teofülliin – vilistava hingamise, hingelduse ja rindkere survetunde raviks kasutatav ravim.
• Ravimid, mis vähendavad maohappe sisaldust: o antatsiidid – näiteks kaltsiumkarbonaat. Võtke Calquence’i 2 tundi enne või 2 tundi pärast neid ravimeid;

o histamiin-2 retseptori blokaatorid – näiteks ranitidiin ja famotidiin. Võtke Calquence’i 2 tundi enne või 10 tundi pärast neid ravimeid; o prootonpumba inhibiitorid – näiteks omeprasoool. Ärge võtke neid ravimeid Calquence’i kasutamise ajal.

• Metotreksaat – ravim selliste haiguste raviks, mille põhjuseks on immuunsüsteemi ebaõige toimimine (näiteks reumatoidartriit, psoriaas ja haavandiline koliit). o Seda ravimit tuleb võtta vähemalt 6 tundi enne või pärast Calquence’i.

Ravimid, mis suurendavad verejooksu riski Calquence võib soodustada verejooksude teket. Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda muud ravimit, mis suurendavad verejooksu riski:

• trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (toimivad vere hüübimise vastu), näiteks atsetüülsalitsüülhape ja klopidogreel;
• antikoagulandid (verevedeldajad), näiteks varfariin või enoksapariin.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Calquence võib kahjustada teie veel sündimata last.

Imetamine Ärge imetage last ravi ajal Calquence’iga ja 2 päeva pärast Calquence’i viimase annuse võtmist. Ei ole teada, kas Calquence eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Calquence ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Siiski, kui te tunnete ennast Calquence’i võtmise ajal uimase, nõrga või väsinuna, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Calquence sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Calquence’i võtta

Calquence’i kirjutab teile välja üksnes arst, kellel on kogemusi vähiravimite kasutamisel. Kasutage Calquence’i alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Sõltuvalt teil esineva vähi tüübist võidakse Calquence’i manustada koos teiste vähivastaste ravimitega.

Kui palju ravimit võtta

• Tavaline annus on üks kapsel (100 mg) kaks korda ööpäevas. Võtke annused umbes 12 tunni tagant.

Kuidas ravimit võtta

• Neelake kapsel alla tervelt koos veega iga päev enam-vähem samal ajal.
• Kapsleid ei tohi närida, lahustada ega avada, sest see võib muuta ravimi organismi imendumise kiirust.
• Calquence’i võib võtta koos toiduga või söögiaegade vahel.
• Te saate blistrilt kontrollida, millal te viimati Calquence’i kapsli võtsite. Blistril olevad pildid aitavad teil oma annuse õigel ajal sisse võtta – päike tähistab hommikust annust ja kuu õhtust annust.

Kui te võtate Calquence’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Calquence’i rohkem, kui ette nähtud, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge kohe lähimasse haiglasse. Võtke kaasa kapslid ja käesolev infoleht.

Kui te unustate Calquence’i võtta

• Kui annuse tavapärase võtmise ajast on möödunud vähem kui 3 tundi, võtke vahelejäänud annus kohe sisse. Võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Kui tavapärasest annuse võtmise ajast on möödunud rohkem kui 3 tundi, jätke vahelejäänud annus võtmata. Võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Calquence’i võtmine ja võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse raviasutuse erakorralise meditsiini osakonda kohe, kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Erinevate piirkondade (sh naha, soolestiku ja aju) veritsus. Sümptomid võivad olla musta värvi väljaheide või veri väljaheites, roosat või pruuni värvi uriin, ninaverejooksud, ootamatud veritsused, veriokse või veriköha, uimasus, nõrkus, segasus.
• Infektsioonid. Nähud võivad olla palavik, külmavärinad, nõrkustunne või segasus, köha, õhupuudus [kopsupõletik on väga sage kõrvaltoime (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st) või Aspergillus'e infektsioonid, mis on aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimest 100-st)].

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• Kiire südametegevus, vahelejäänud südamelöögid, nõrk või ebaregulaarne pulss, uimasus, minestamistunne, ebamugavustunne rindkeres või õhupuudus (südamerütmihäire nähud, mida nimetatakse kodade virvenduseks ja kodade laperduseks).
• Palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine, segasus, hingeldus, krambid, ebaregulaarne südametegevus, tume või hägune uriin, ebatavaline väsimustunne või lihase- või liigesevalu. Need sümptomid võivad viidata tuumori lüüsi sündroomile – haigusseisund, mis tuleneb kasvajarakkude kiirest lagunemisest.

Muud kõrvaltoimed

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• lihase- või liigesevalu
• peavalu
• lööve
• väsimustunne (väsimus), nõrkus või energiapuudus
• iiveldus (süda on paha), oksendamine, kõhuvalu, kõhukinnisus (harv või raskesti väljutatav roe), kõhulahtisus (sage või vedel roojamine)
• vähenenud punaste vereliblede arv, vähenenud neutrofiilide arv (valgete vereliblede tüüp) või vähenenud verehüübimist soodustavate vererakkude arv (vereliistakud)
• turse, eriti pahkluude ja jalalabade piirkonnas
• peapööritus

• kõrge vererõhk
• peavalu, survetunne silmade, nina või põskede piirkonnas (sinusiit)
• kurguvalu ja nohu (nasofarüngiit)
• ülemiste hingamisteede infektsioon
• kuseteede infektsioon (valu või põletustunne urineerimisel)
• uued kasvajad, sealhulgas nahavähk, võivad tekkida Calquence’iga ravi ajal (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Calquence’i võtmist“)
• herpes

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• vereanalüüsides maksaensüümide (aspartaadi aminotransferaas ja alaniini aminotransferaas) aktiivsuse suurenemine (kui kasutatakse koos teiste ravimitega mantelrakk-lümfoomi raviks)
• bronhiit
• palavik, külmavärinad, nõrkus, segasus, oksendamine ja naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi) need võivad viidata B-hepatiidi (maksainfektsioon) taasaktiveerumisele
• kopsukoe põletik (pneumoniit)

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• mäluhäired, mõtlemishäired, käimisraskused või nägemise kaotus – need võivad olla raske ajuinfektsiooni (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia või PML) nähud
• lümfotsütoos (tavapärasest suurem lümfotsüütide (teatud tüüpi valged verelibled) arv).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Calquence’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Calquence sisaldab Toimeaine on akalabrutiniib. Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg akalabrutiniibi.

Teised koostisosad on:

• kapsli sisu: mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, eelželatiniseeritud maisitärklis, magneesiumstearaat (E470b) ja naatriumtärklisglükolaat (vt lõik 2 „Calquence sisaldab naatriumi“);
• kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja indigokarmiin (E132);
• trükivärv: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool (E1520) ja ammooniumhüdroksiid.

Kuidas Calquence välja näeb ja pakendi sisu Calquence on 20 mm želatiinist kõvakapsel kollase kapslikeha ja sinise kapslikaanega, millele on musta tindiga trükitud „ACA 100 mg“.

Calquence on saadaval alumiiniumist blistrites, mis sisaldavad 6 või 8 kõvakapslit. Pappkarbis on 56 või 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550

България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 24455000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000 Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 210 6871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 91 301 91 00 Tel: +48 22 245 73 00

France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Ísland Slovenská republika Vistor hf. AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777 Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4).

Infolehe sisukord:

1. Mis ravim on Calquence ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Calquence

• Calquence'i toimeaine on akalabrutiniib.
• See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitoriteks.

Milleks Calquence’i kasutatakse Calquence’i kasutatakse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) täiskasvanute raviks.

KLL on vere valgeliblede, mida nimetatakse B-lümfotsüütideks (või B-rakkudeks), kasvaja. Need rakud on osa immuunsüsteemist (organismi kaitsemehhanism).

Calquence’i kasutatakse mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) täiskasvanute raviks.

MCL on teatud tüüpi verevähk, mis haarab lümfisõlmed.

Kuidas Calquence toimib Calquence blokeerib BTK. See on organismis leiduv valk, mis aitab vähirakkudel kasvada ja elus püsida. BTK blokeerimise teel aitab Calquence vähirakke hävitada ja nende arvu vähendada, mis võib haiguse progresseerumist aeglustada.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Calquence toimib või miks see ravim on teile välja kirjutatud, küsige oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

2. Mida on vaja teada enne Calquence’i võtmist

Calquence’i ei tohi võtta

• kui olete akalabrutiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Calquence’i võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Calquence’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on esinenud ebatavalisi verevalumeid või verejookse või kui te võtate mis tahes ravimit, mis võib suurendada verejooksu riski (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teil on infektsioon (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);

• kui teil on hiljuti olnud operatsioon või kui see on lähiajal plaanis. Teie arst võib katkestada ravi Calquence’iga enne ja pärast meditsiinilist, kirurgilist või hambaravi protseduuri;
• kui teil on kunagi olnud B-hepatiit (maksainfektsioon) – seda seepärast, et Calquence võib B- hepatiidi uuesti aktiivseks muuta; seepärast jälgib arst teid selle infektsiooni nähtude taastekkimise suhtes (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teil on kunagi esinenud ebaregulaarne südametegevus (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Rääkige oma arstiga kui teil tekib mis tahes uus nahakahjustus või muutus naha väljanägemises, sest teil on suur risk nahavähi tekkeks, vt lõik 4. Kasutage päikesekaitsevahendeid ja kontrollige regulaarselt nahka.

Teie arst kontrollib ravi ajal vajaduse korral teie vererakkude arvu.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele või noorukitele. Seda põhjusel, et seda ravimit pole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Calquence Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, eriti kui võtate midagi järgmistest:

• Bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatavad antibiootikumid – klaritromütsiin.
• Seeninfektsioonide raviks kasutatavad ravimid – posakonasool, itrakonasool, vorikonasool.
• Ketokonasool – Cushingi sündroomi (haigusseisund, mille korral organism toodab liiga palju hormooni kortisool) ravim.
• HIV infektsiooni ravimid – näiteks indinaviir ja ritonaviir.
• C-hepatiidi ravimid – näiteks telapreviir.
• Rifampitsiin – antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide (tuberkuloos) raviks.
• Ergotamiin – migreeniravim.
• Konivaptan – vere naatriumisisaldust suurendav ravim.
• Metformiin – suurt veresuhkrusisaldust vähendav ravim.
• Tsüklosporiin – organi äratõukereaktsiooni ennetav ravim.
• Krambivastased ravimid või epilepsiaravimid – karbamasepiin ja fenütoiin.
• Pimosiid – Tourette'i sündroomi (haigusseisund, mis põhjustab tahtmatuid liigutusi, sõnu ja häälitsusi) raviks.
• Naistepuna – depressiooni raviks kasutatav taimne ravim.

• Teofülliin – vilistava hingamise, hingelduse ja rindkere survetunde raviks kasutatav ravim.
• Metotreksaat – ravim selliste haiguste raviks, mille põhjuseks on immuunsüsteemi ebaõige toimimine (näiteks reumatoidartriit, psoriaas ja haavandiline koliit).

▪ Seda ravimit tuleb võtta vähemalt 6 tundi enne või pärast Calquence’i.

Calquence’i tablettidega koos võite võtta maohappe sisaldust vähendavaid ravimeid, nagu antatsiidid (kaltsiumkarbonaat), histamiin-2 retseptori blokaatorid (ranitidiin ja famotidiin) ja prootonpumba inhibiitorid (omeprasool).

Ravimid, mis suurendavad verejooksu riski Calquence võib soodustada verejooksude teket. Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda muud ravimit, mis suurendavad verejooksu riski:

• trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (toimivad vere hüübimise vastu), näiteks atsetüülsalitsüülhape ja klopidogreel;
• antikoagulandid (verevedeldajad), näiteks varfariin või enoksapariin.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Calquence võib kahjustada teie veel sündimata last.

Imetamine Ärge imetage last ravi ajal Calquence’iga ja 2 päeva pärast Calquence’i viimase annuse võtmist. Ei ole teada, kas Calquence eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Calquence ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Siiski, kui te tunnete ennast Calquence’i võtmise ajal uimase, nõrga või väsinuna, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Calquence sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Calquence’i võtta

Calquence’i kirjutab teile välja üksnes arst, kellel on kogemusi vähiravimite kasutamisel. Kasutage Calquence’i alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Sõltuvalt teil esineva vähi tüübist võidakse Calquence’i manustada koos teiste vähivastaste ravimitega.

Kui palju ravimit võtta

• Tavaline annus on üks tablett (100 mg) kaks korda ööpäevas. Võtke annused umbes 12 tunni tagant.

Kuidas ravimit võtta

• Neelake tablett alla tervelt koos veega iga päev enam-vähem samal ajal.
• Tablette ei tohi närida, purustada, lahustada ega poolitada.
• Calquence’i võib võtta koos toiduga või söögiaegade vahel.
• Te saate blistrilt kontrollida, millal te viimati Calquence’i tableti võtsite. Blistril olevad pildid aitavad teil oma annuse õigel ajal sisse võtta – päike tähistab hommikust annust ja kuu õhtust annust.

Kui te võtate Calquence’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Calquence’i rohkem, kui ette nähtud, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge kohe lähimasse haiglasse. Võtke kaasa tabletid ja käesolev infoleht.

Kui te unustate Calquence’i võtta

• Kui annuse tavapärase võtmise ajast on möödunud vähem kui 3 tundi, võtke vahelejäänud annus kohe sisse. Võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Kui tavapärasest annuse võtmise ajast on möödunud rohkem kui 3 tundi, jätke vahelejäänud annus võtmata. Võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Calquence’i võtmine ja võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse raviasutusse erakorralise meditsiini osakonda kohe, kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Erinevate piirkondade (sh naha, soolestiku ja aju) veritsus. Sümptomid võivad olla musta värvi väljaheide või veri väljaheites, roosat või pruuni värvi uriin, ninaverejooksud, ootamatud veritsused, veriokse või veriköha, uimasus, nõrkus, segasus.
• Infektsioonid. Nähud võivad olla palavik, külmavärinad, nõrkustunne või segasus, köha, õhupuudus [kopsupõletik on väga sage kõrvaltoime (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st) või Aspergillus'e infektsioonid, mis on aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimest 100-st)].

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• Kiire südametegevus, vahelejäänud südamelöögid, nõrk või ebaregulaarne pulss, uimasus, minestamistunne, ebamugavustunne rindkeres või õhupuudus (südamerütmihäire nähud, mida nimetatakse kodade virvenduseks ja kodade laperduseks).
• Palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine, segasus, hingeldus, krambid, ebaregulaarne südametegevus, tume või hägune uriin, ebatavaline väsimustunne või lihase- või liigesevalu. Need sümptomid võivad viidata tuumori lüüsi sündroomile – haigusseisund, mis tuleneb kasvajarakkude kiirest lagunemisest.

Muud kõrvaltoimed

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• lihase- või liigesevalu
• peavalu
• lööve
• väsimustunne (väsimus), nõrkus või energiapuudus
• iiveldus (süda on paha), oksendamine, kõhuvalu, kõhukinnisus (harv või raskesti väljutatav roe), kõhulahtisus (sage või vedel roojamine)
• vähenenud punaste vereliblede arv, vähenenud neutrofiilide arv (valgete vereliblede tüüp) või vähenenud verehüübimist soodustavate vererakkude arv (vereliistakud)
• turse, eriti pahkluude ja jalalabade piirkonnas
• pearinglus
• kõrge vererõhk
• peavalu, survetunne silmade, nina või põskede piirkonnas (sinusiit)
• kurguvalu ja nohu (nasofarüngiit)
• ülemiste hingamisteede infektsioon

• kuseteede infektsioon (valu või põletustunne urineerimisel)
• uued kasvajad, sealhulgas nahavähk, võivad tekkida Calquence’iga ravi ajal (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Calquence’i võtmist“)
• herpes

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• vereanalüüsides maksaensüümide (aspartaadi aminotransferaas ja alaniini aminotransferaas) aktiivsuse suurenemine (kui kasutatakse koos teiste ravimitega mantelrakk-lümfoomi raviks)
• bronhiit
• palavik, külmavärinad, nõrkus, segasus, oksendamine ja naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi) need võivad viidata B-hepatiidi (maksainfektsioon) taasaktiveerumisele
• kopsukoe põletik (pneumoniit)

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• mäluhäired, mõtlemishäired, käimisraskused või nägemise kaotus – need võivad olla raske ajuinfektsiooni (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia või PML) nähud
• lümfotsütoos (tavapärasest suurem lümfotsüütide (teatud tüüpi valged verelibled) arv).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Calquence’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Calquence sisaldab Toimeaine on akalabrutiniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg akalabrutiniibi (akalabrutiniibmaleaadina).

Teised koostisosad on:

• tableti sisu: mannitool (E421), mikrokristalliline tselluloos (E460), väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) ja naatriumstearüülfumaraat (vt lõik 2 „Calquence sisaldab naatriumi“);
• tableti kate: hüpromelloos (E464), kopovidoon, titaandioksiid (E171), makrogool, keskmise ahelaga triglütseriidid, kollane raudoksiid (E172) ja must raudoksiid (E172).

Kuidas Calquence välja näeb ja pakendi sisu

Calquence on oranž ovaalne kaksikkumer tablett suurusega 7,5 x 13 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „ACA 100“ ja teine külg on sile.

Calquence on saadaval alumiiniumist blistrites, mis sisaldavad 8 või 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Igal blistril on päikese/kuu sümbolid, mis aitavad teil annust õigel ajal võtta – päike hommikuse annuse ja kuu õhtuse annuse jaoks. Nii päikese- kui ka kuublistrid sisaldavad sama ravimit. Pappkarbis on 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550

България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 24455000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000 Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 210 6871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel: +34 91 301 91 00 Tel: +48 22 245 73 00

France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Ísland Slovenská republika Vistor hf. AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777 Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILUBADE TINGIMUSTE MUUTMISE

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse PRAC-i (ravimiohutuse riskihindamise komitee) hindamisaruannet akalabrutiniibi perioodiliste ohutusaruannete (PSUR-ide) kohta, on PRAC-i teaduslikud järeldused järgmised.

Kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest teadetest saadud olemasolevate perifeerse turse juhtude andmete põhjal, sealhulgas 69 positiivse dechallenge’i (sümptomite taandumine pärast ravimi kasutamise lõpetamist) ja 3 positiivse rechallenge’i (sümptomite taasteke pärast ravimi uuesti manustamist) juhu ning võimaliku ravimiklassi kõrvaltoime olemasolu tõttu leiab PRAC-i raportöör, et põhjuslik seos akalabrutiniibi ja perifeerse turse vahel on vähemalt põhjendatult võimalik. PRAC-i raportöör järeldas, et akalabrutiniibi sisaldavate ravimite ravimiteavet tuleb vastavalt muuta.

Pärast PRAC-i soovituse läbivaatamist nõustub CHMP (Euroopa Ravimiameti inimravimite komitee) PRAC-i üldiste järelduste ja soovituse põhjendustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Akalabrutiniibi kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on CHMP arvamusel, et akalabrutiniibi sisaldava(te) ravimi(te) kasu-riski suhe jääb muutumatuks, tingimusel et ravimiteabesse viiakse sisse kavandatud muudatused.

CHMP soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Calquence 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg akalabrutiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Kollase kapslikeha ja sinise kapslikaanega kõvakapsel suurusega 1 (20 mm), millele on musta tindiga trükitud „ACA 100 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks.

Calquence monoteraapiana on näidustatud kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientidele, kes on varem saanud vähemalt ühe ravikuuri.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga on näidustatud varem ravimata mantelrakk-lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine.

Calquence monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakk-lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem Brutoni türosiinkinaasi inhibiitoriga ravitud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

Annustamine

Calquence’i soovitatav annus monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega on 100 mg akalabrutiniibi kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 200 mg).

Calquence’i annuste manustamise intervall on ligikaudu 12 tundi.

Kombinatsioonravi skeemide puhul vaadake iga ravimi annustamisteavet vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest (üksikasjalik teave kombinatsioonravi skeemide kohta vt lõik 5.1).

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga

Ravi Calquence’iga monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma

Ravi Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või 14 ravitsükli (iga tsükkel kestab 28 päeva) täitumiseni.

Calquence’i tuleb manustada 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit. Venetoklaksi tuleb manustada 3. tsükli esimesest päevast kokku 12 tsüklit, alustades 20 mg-st ja suurendades annust iganädalaselt 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni.

Kui Calquence’i manustatakse kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, tuleb obinutuzumabi manustada annuses 100 mg 2. tsükli esimesel päeval, millele järgneb 900 mg manustamine esimesel või teisel päeval. Edasi manustatakse obinutuzumabi annuses 1000 mg 2. tsükli 8. ja 15. päeval, millele järgneb 1000 mg manustamine 3. kuni 7. tsükli esimesel päeval. Obinutuzumabi manustatakse kokku 6 tsükli jooksul.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga (BR)

Calquence’i tuleb manustada 1. tsükli (iga tsükkel kestab 28 päeva) esimesel päeval kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Bendamustiini tuleb manustada annuses 90 mg/m2 iga tsükli 1. ja 2. päeval kokku 6 tsükli jooksul. Rituksimabi tuleb manustada annuses 375 mg/m2 iga tsükli 1. päeval kokku 6 tsükli jooksul. Patsiendid, kes saavutavad esimese 6 tsükli järgselt ravivastuse (osaline ravivastus [partial response, PR] või täielik ravivastus [complete response, CR]), võivad saada rituksimabi säilitusravi annuses 375 mg/m2 iga teise tsükli 1. päeval (maksimaalselt 12 lisaannust) alates 8. tsüklist kuni 30. tsüklini.

Annuse kohandamine

Kõrvaltoimed

Tabelis 1 on esitatud soovitused Calquence’i annuse kohandamiseks ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete korral patsientidel, kes saavad Calquence’i monoteraapiana, Calquence’i kombinatsioonis obinutuzumabiga ning Calquence’i kombinatsioonis venetoklaksiga koos või ilma obinutuzumabita. Annuse muutmise soovitused ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete korral patsientidel, kes saavad Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga, on toodud tabelis 2.

Tabel 1. Soovitatav annuse muutmine kõrvaltoimete esinemisel*

Kõrvaltoime Kõrvaltoime Annuse muutmine

3. raskusastme Esimene ja teine Katkestada ravi Calquence’iga

trombotsütopeenia koos Kui toksilisus on vähenenud 1. raskusastmeni või verejooksuga algtasemeni, võib taasalustada ravi

4. raskusastme Calquence’iga annuses 100 mg ligikaudu iga 12

trombotsütopeenia tunni tagant.

4. raskusastme neutropeenia, Kui toksilisus on vähenenud 1. raskusastmeni või

mis kestab üle 7 päeva algtasemeni, võib taasalustada ravi ≥ 3. raskusastme kord ööpäevas. mittehematoloogilised Neljas Lõpetada ravi Calquence’iga toksilisused

*Kõrvaltoimete raskusastet on hinnatud riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite versiooni 5.0 alusel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Tabel 2. Annuse kohandamise soovitused ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete* korral patsientidel, kes saavad Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga

Kõrvaltoime Bendamustiini annuse Calquence’i annuse muutmine Neutropeenia 3. või 4. raskusastme Kui 4. raskusastme neutropeenia kestab üle Trombotsütopeenia 3. või 4. raskusastme Kui tekib 3. raskusastme trombotsütopeenia

Kõrvaltoime Bendamustiini annuse Calquence’i annuse muutmine Muu hematoloogiline Katkestada ravi Katkestada ravi Calquence’iga.

4. raskusastme§ või bendamustiiniga. Kui kõrvaltoime on taandunud

ravile allumatu Kui kõrvaltoime on raskusastmeni ≤ 2 või ravieelse tasemeni,

3. raskusastme taandunud raskusastmeni võib uuesti alustada ravi Calquence’i

kõrvaltoime ≤ 2 või ravieelse tasemeni, algannusega (kõrvaltoime tekkimisel 3. või suurema Katkestada ravi Katkestada ravi Calquence’iga. raskusastme bendamustiiniga. Kui kõrvaltoime on taandunud mittehematoloogilised Kui kõrvaltoime on 2. raskusastmeni või ravieelse tasemeni, kõrvaltoimed taandunud võib uuesti alustada ravi Calquence’i *Kõrvaltoimete raskusastet on hinnatud Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Mis tahes kõrvaltoimete kohta, mida ei ole selles tabelis loetletud, lugege bendamustiini kohalikust ravimi omaduste kokkuvõttest. ‡Enne bendamustiini annuse muutmist kaaluda müeloidsete kasvufaktorite kasutamist. §4. raskusastme lümfopeenia on bendamustiini ja rituksimabi manustamise oodatav tulemus. Lümfopeenia tõttu tuleb annust muuta ainult juhul, kui uuringuarst seda kliiniliselt oluliseks peab, nt seotud korduvate infektsioonide korral. ¶Kui patsient talub vähendatud annust ≥ 4 nädalat, võib arsti äranägemisel annust uuesti suurendada.

Lisateabe saamiseks kõrvaltoimete ohjamise kohta lugege kõigi Calquence’iga kombinatsioonis kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Koostoimed

Tabelis 3 on esitatud soovitused Calquence’i kasutamise kohta koos CYP3A inhibiitorite või indutseerijatega ning maohappe sisaldust vähendavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Tabel 3. Kasutamine koos CYP3A inhibiitorite või indutseerijatega ning maohappe sisaldust

vähendavate ravimitega

Samal ajal manustatav Tugev CYP3A inhibiitor CYP3A inhibiitorid Mõõdukas CYP3A inhibiitor Nõrk CYP3A inhibiitor Annuse kohandamine ei ole vajalik. CYP3A Tugev CYP3A indutseerija Vältida samaaegset kasutamist. indutseerijad Prootonpumba inhibiitorid Vältida samaaegset kasutamist. Maohappe H2-retseptorite Calquence’i võtta 2 tundi enne (või 10 tundi pärast) H - sisaldust 2 antagonistid retseptori antagonisti võtmist. vähendavad ravimid Intervall ravimite võtmise vahel peab olema vähemalt 2 Antatsiidid Annuse vahelejäämine Patsienti tuleb juhendada, et kui Calquence’i võtmise ajast on möödunud üle 3 tunni, tuleb järgmine annus võtta tavapärasel ajal. Kahekordset annust ei tohi võtta, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Patsientide erirühmad Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutamise kohta spetsiaalsed uuringud puuduvad. Kliinilistes uuringutes raviti kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiente Calquence’iga. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 30 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Vajalik on adekvaatne hüdreerimine ja seerumi kreatiniinisisalduse regulaarne jälgimine. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb Calquence’i manustada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Patsienti tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Andmed dialüüsravi saavate raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' klass A, Childi-Pugh' klass B või üldbilirubiini sisaldus vahemikus 1,5…3 korda üle normi ülempiiri [upper limit of normal, ULN]

koos mis tahes ASAT väärtusega) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb mõõduka

maksafunktsiooni kahjustusega patsiente toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Calquence’i kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' klass C või üldbilirubiini sisaldus > 3 korda üle normi ülempiiri koos mis tahes ASAT väärtusega) ei ole soovitatav (vt lõik 5.2). Raske südamehaigus

Calquence’i kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud raske kardiovaskulaarse haigusega patsiente. Lapsed

Calquence’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Calquence on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb neelata alla tervelt koos veega. Kapsleid tuleb võtta iga päev umbes samal ajal koos toiduga või ilma (vt lõik 4.5). Kapsleid ei tohi närida, lahustada ega avada, sest see võib mõjutada ravimi organismi imendumist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud verejookse, sealhulgas kesknärvisüsteemi ja seedetrakti verejookse, millest mõni juht on lõppenud surmaga. Verejooksud tekkisid nii trombotsütopeeniaga kui ka trombotsütopeeniata patsientidel. Enamasti olid verejooksud kerged, väljendudes verevalumite ja täppverevalumitena (vt lõik 4.8).

Verejooksude tekkemehhanism ei ole päris selge.

Antitrombootilist ravi saavatel patsientidel võib verejooksu risk olla suurem. Antitrombootilist ravi saavatel patsientidel tuleb Calquence’i kasutamisel olla ettevaatlik ja samaaegse ravi vajaduse korral kaaluda täiendavat jälgimist verejooksu nähtude suhtes. Varfariini või teisi vitamiini K antagoniste ei tohi manustada samal ajal Calquenc’iga.

Calquence’i kasutamise katkestamisel vähemalt 3 päevaks enne ja pärast kirurgilisi operatsioone tuleb kaaluda riski/kasu suhet.

Infektsioonid

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud raskeid infektsioone (bakteriaalsed, viiruslikud või seeninfektsioonid), millest mõni on lõppenud surmaga. Sellised infektsioonid on tekkinud enamasti ilma neutropeeniata; neutropeeniaga seotud infektsioonist teatati 10,1%-l monoteraapiat saanud ja 26,8%-l kombinatsioonravi saanud patsientidel. On täheldatud B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioone ja herpes zoster'i viiruse (HZV)

reaktiveerumist, aspergilloosi ning progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML) (vt lõik

4.8). Viiruse reaktiveerumine

Calquence’i saavatel patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruse reaktiveerumise juhtudest. Enne ravi alustamist Calquence’iga tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viiruse (HBV) staatus. Kui patsiendil esineb

positiivne B-hepatiidi seroloogiline leid, tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste spetsialistiga ning patsienti tuleb jälgida ja käsitleda kohalike meditsiiniliste standardite kohaselt, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist. Calquence’i kasutamisel patsientidel, kes on varem või samal ajal saanud immunosupressiivset ravi, on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sealhulgas surmaga

lõppenud juhtudest. Uute või halvenenud neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomite tekkimisel patsiendil peavad arstid diferentsiaaldiagnostikas arvestama ka PML-i võimalusega. PML-i kahtluse korral tuleb läbi viia kohased diagnostilised uuringud ja ravi Calquence’iga katkestada kuni PML-i esinemise välistamiseni. Kahtluse korral tuleb kaaluda patsiendi suunamist neuroloogi juurde, samuti rakendada vajalikke meetodeid PML-i diagnoosimiseks, sealhulgas MRT uuring eelistatavalt koos kontrastainega, tserebrospinaalvedeliku uurimine inimese JC-viiruse DNA suhtes ja korduvad neuroloogilised hindamised. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk oportunistlike infektsioonide tekkimiseks, tuleb kaaluda

profülaktilise ravi kasutamist kohaliku ravistandardi järgi. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni sümptomite suhtes ja vajadusel ravida vastavalt meditsiinilisele näidustusele. Tsütopeeniad

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud ravi ajal tekkinud 3. ja 4. raskusastme tsütopeeniaid, sealhulgas neutropeeniat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Ravi käigus on vajalik jälgida vererakkude arvu (vt lõik 4.8).

Teine primaarne kasvaja

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud teisi primaarseid kasvajaid, sealhulgas naha- ja mitte-nahavähki. Nahavähist on teatatud sageli. Patsiente tuleb jälgida nahavähi tekkimise suhtes ja soovitada neil ennast kaitsta päikesekiirguse eest (vt lõik 4.8).

Kodade virvendus

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud kodade virvendust/laperdust. Jälgige patsiente kodade virvenduse ja kodade laperduse sümptomite suhtes (näiteks palpitatsioonid, uimasus, sünkoop, valu rindkeres, düspnoe) ning tehke meditsiinilise näidustuse korral EKG (vt lõigud 4.5 ja 4.2). Patsiente, kellel tekib ravi ajal Calquence’iga kodade virvendus, tuleb põhjalikult hinnata trombemboolilise haiguse riski suhtes. Patsientidel, kellel on suur risk trombemboolia tekkeks, tuleb kaaluda rangelt kontrollitud antikoagulantravi ja Calquence’ile alternatiivset ravi.

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi ajal Calquence’iga on teatatud tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tekkest. Patsiente, kes on ohustatud TLS-i tekkest (nt suure kasvajamassiga haiguse olemasolu ravieelselt), tuleb hinnata TLS-i võimaliku riski

suhtes ja kliinilise vajaduse korral hoolikalt jälgida. Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Mantelrakk-lümfoomi raviks Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga saavatel patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD)/pneumoniidi tekkest.

Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate pulmonaalsete sümptomite suhtes (nt köha, hingeldus või hüpoksia) ja ravida ILD-d/pneumoniiti vastavalt kliinilisele vajadusele.

Teised ravimid

Tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegne manustamine koos Calquence’iga võib suurendada akalabrutiniibi ekspositsiooni ja seeläbi suurendada toksilisuse riski. Teiselt poolt võib tugevate CYP3A indutseerijate samaaegne manustamine vähendada akalabrutiniibi ekspositsiooni ja seeläbi vähendada ravi efektiivsust. Seetõttu tuleb võimaluse korral vältida samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A inhibiitoritega. Kui selliseid inhibiitoreid kasutatakse lühikest aega (näiteks infektsioonivastaseid ravimeid kuni seitsme päeva vältel), siis tuleb ravi Calquence’iga katkestada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes, kui samal ajal kasutatakse mõõdukat CYP3A inhibiitorit (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida võimaliku efektiivsuse puudumise tõttu.

Calquence sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Akalabrutiniib ja tema peamine metaboliit metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) poolt ning mõlemad on P-gp ja rinnavähi resistentsuse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraatideks.

Toimeained, mis võivad suurendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni

CYP3A/P-gp inhibiitorid

Samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP3A/P-gp inhibiitoriga (200 mg itrakonasooli üks kord ööpäevas 5 päeva vältel) tervetele vabatahtlikele (N = 17) suurenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 3,9 ning 5,0 korda. Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A/P-gp inhibiitoritega tuleb vältida. Kui tugevaid CYP3A/P-gp inhibiitoreid (näiteks ketokonasool, konivaptaan, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ritonaviir, telapreviir, posakonasool, vorikonasool) kasutatakse lühikest aega, tuleb ravi Calquence’iga katkestada (vt lõik 4.2).

Samaaegne manustamine koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (400 mg flukonasooli ühekordse annusena või 200 mg isavukonasooli korduvannusena 5 päeva vältel) tervetel vabatahtlikel suurendas akalabrutiniibi C ja AUC 1,4 kuni 2 korda, samal ajal kui aktiivse metaboliidi ACP-5862 C ja AUC max max

vähenesid 0,65 kuni 0,88 korda võrreldes akalabrutiniibi eraldi manustamisega. Kombinatsioonis mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. Jälgida patsiente hoolikalt kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.2).

Toimeained, mis võivad vähendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni

CYP3A indutseerijad

Samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP3A indutseerijaga (600 mg rifampitsiini üks kord ööpäevas 9 päeva vältel) tervetele vabatahtlikele (N = 24) vähenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 68% ning 77%. Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A aktiivsuse indutseerijatega (näiteks fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin) tuleb vältida. Vältida tuleb samaaegset kasutamist koos naistepunaga, mis võib ennustamatult vähendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni.

Maohappe sisaldust vähendavad ravimid

Akalabrutiniibi lahustuvus väheneb koos pH suurenemisega. Akalabrutiniibi samaaegsel manustamisel koos antatsiidiga (1 g kaltsiumkarbonaati) tervetele vabatahtlikele vähenes akalabrutiniibi AUC 53%. Samaaegsel manustamisel koos prootonpumba inhibiitoriga (40 mg omeprasooli 5 päeva vältel) vähenes akalabrutiniibi AUC 43%.

Kui ravi happesust vähendava ravimiga on vajalik, tuleb kaaluda antatsiidi (näiteks kaltsiumkarbonaat) või H2-retseptori antagonisti (näiteks ranitidiin või famotidiin) kasutamist. Antatsiidide kasutamisel peab intervall ravimite võtmise vahel olema vähemalt 2 tundi (vt lõik 4.2). H2-retseptori antagonistide kasutamisel tuleb Calquence’i võtta 2 tundi enne (või 10 tundi pärast) H2-retseptori antagonisti võtmist. Prootonpumba inhibiitorite pikaajalise toime tõttu ei pruugi ajaline vahe prootonpumba inhibiitori võtmisega kõrvaldada koostoimet Calquence’iga ja seega tuleb samaaegset ravi vältida (vt lõik 4.2).

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib Calquence’i mõjutada

CYP3A substraadid

In vitro andmete alusel ei saa välistada võimalust, et akalabrutiniib on sooles CYP3A4 inhibiitor ja võib suurendada sooles CYP3A metabolismi suhtes tundlike CYP3A4 substraatide ekspositsiooni. Akalabrutiniibi samaaegsel kasutamisel koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, ergotamiin, pimosiid) tuleb olla ettevaatlik. Akalabrutiniibi mõju CYP1A2 substraatidele

In vitro uuringute andmed näitavad, et akalabrutiniib indutseerib CYP1A2. Akalabrutiniibi samaaegne manustamine koos CYP1A2 substraatidega (näiteks teofülliin, kofeiin) võib vähendada nende ekspositsiooni.

Akalabrutiniibi ja tema aktiivse metaboliidi ACP-5862 mõju ravimite transpordisüsteemile

Akalabrutiniib võib suurendada samal ajal manustatavate BCRP substraatide (näiteks metotreksaat) ekspositsiooni soole BCRP inhibeerimise teel (vt lõik 5.2). Selleks, et vähendada võimalikku koostoimet seedetraktis, tuleb suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga BCRP substraate, näiteks metotreksaati, võtta vähemalt 6 tundi enne või pärast akalabrutiniibi.

ACP-5862 võib suurendada samal ajal manustatavate MATE1 substraatide (näiteks metformiin) ekspositsiooni MATE1 inhibeerimise teel (vt lõik 5.2). Patsiente, kes kasutavad Calquence’iga samal ajal ravimeid, mis võivad sõltuda MATE1-st (nt metformiin), tuleb hoolikalt jälgidavõimaliku talutavuse muutuse osas, sest kaasuva ravimi ekspositsioon Calquence ravi ajal võib suureneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada, et nad väldiksid rasestumist ravi ajal Calquence’iga.

Rasedus

Kliinilised andmed akalabrutiniibi kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on piiratud. Loomkatsete andmetel võib kokkupuude akalabrutiniibiga raseduse ajal olla lootele ohtlik. Rottidel on täheldatud düstookiat (raske või pikaajaline sünnitus) ning tiinetele jänestele manustamist seostati loote kasvu pidurdumisega (vt lõik 5.3).

Calquence’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on vajalik ravi akalabrutiniibiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas akalabrutiniib eritub inimese rinnapiima. Puuduvad andmed akalabrutiniibi toime kohta rinnapiima saavale lapsele või rinnapiima tekkele. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit eritusid lakteerivate rottide piima. Ohtu rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Imetavatele emadele tuleb soovitada mitte toita last rinnaga ravi ajal Calquence’iga ja 2 päeva vältel pärast viimase annuse võtmist.

Fertiilsus

Calquence’i mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Akalabrutiniibi mittekliinilises uuringus ei leitud kahjulikke toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsuse näitajatele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Calquence ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on ravi ajal akalabrutiniibiga teatatud väsimusest ja uimasusest, mistõttu patsientidele, kellel need sümptomid esinevad, tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui sümptomid kaovad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Calquence’i monoteraapia

Kokku 1478 patsiendil, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, kõhulahtisus, peavalu, lihaste ja luustiku valu, verevalumid, köha, liigesevalu, väsimus, iiveldus ja lööve. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid infektsioonid, leukopeenia, neutropeenia, aneemia, teine primaarne pahaloomuline kasvaja ja trombotsütopeenia.

Calquence kombinatsioonis obinutuzumabiga

Kokku 223 patsiendil, keda raviti Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsiooniga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, lihaste ja luustiku valu, kõhulahtisus, peavalu, leukopeenia, neutropeenia, köha, väsimus, liigesevalu, iiveldus, uimasus ja kõhukinnisus. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid leukopeenia, neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia ja aneemia.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga

Kokku 291 patsiendil, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus ning lihaste ja luustiku valu. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoime oli neutropeenia.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga

Kokku 284 patsiendil, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus, iiveldus ning lihaste ja luustiku valu. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia ja trombotsütopeenia.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga

Kokku 297 patsiendil, keda raviti Calquence’i ning bendamustiini ja rituksimabi kombinatsioonraviga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed neutropeenia, iiveldus, lööve, kõhulahtisus, lihaste ja luustiku valu, peavalu, väsimus, oksendamine, kõhukinnisus, aneemia ja trombotsütopeenia. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, lööve, trombotsütopeenia, aneemia, pneumoonia, teised primaarsed pahaloomulised kasvajad, hüpertensioon ja teised primaarsed pahaloomulised kasvajad, välja arvatud mittemelanoomne nahavähk.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Allpool toodud tabelites on esitatud kõrvaltoimed, mis tuvastati kliinilistes uuringutes patsientidel, kes said hematoloogiliste kasvajate raviks Calquence’i monoteraapiat või kombinatsioonravi. Ravi mediaankestus Calquence’i monoteraapiaga oli ühendatud andmekogus 38,2 kuud. Ravi mediaanne kestus Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga saanud patsientidel oli 28,6 kuud. Patsientidel, kes said raviks Calquence’i kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma, oli ravi mediaanne kestus Calquence’iga 12,9 kuud.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras – kõige sagedam kõrvaltoime esimesena. Kõrvaltoimete esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed* hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti akalabrutiniibi

monoteraapiaga (n = 1478)

MedDRA Kõik raskusastmed organsüsteemi MedDRA termin (%) klass Infektsioonid ja infestatsioonid

Hea-, Mittemelanoomne naha pahaloomulised ja pahaloomuline kasvaja† Sage (9,9) 1,4 täpsustamata Teine primaarne kasvaja, välja kasvajad arvatud mittemelanoomne Vere ja Aneemia† Väga sage (17,1) 9,5 lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia† Väga sage (11,5) 6,2

Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Südame häired Kodade virvendus/laperdus† Sage (7,4) 2,3 Vaskulaarsed häired Verejooks/verevalum† Väga sage (16,3) 3,2

Seedetrakti häired Kõhukinnisus Väga sage (15,2) 0,1

Naha ja nahaaluskoe Lööve† Väga sage (20,3) 0,9 kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku valu† Väga sage (31,9) 1,8 sidekoe kahjustused Liigesevalu Väga sage (24,0) 0,9 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud§ (Leiud põhinevad vähenemine± uuringu tulemustel) *Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Hõlmab mitut kõrvaltoime terminit. ±Tähistab laboratoorsete leidude sagedust, mitte teatatud kõrvaltoimete oma. §Esitatud CTCAE raskusastmete väärtustena.

Tabel 5. Kõrvaltoimed* hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti akalabrutiniibi

kombinatsioonraviga (n = 1095)

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 1,8 0,3 Sage (8,2) 0,3 Sage (6,3) 0 infektsioon Sinusiit 0,4 Sage (6,4) 0 Sage (2,7) 0 Sage (2,5) 0 Nasofarüngiit 0,4 Sage (5,4) 0 Sage (1,4) 0 Sage (1,1) 0 Kuseteede Väga sage Väga sage infektsioon (13) (11,1) Pneumoonia 5,4 8,8 Sage (3,8) 1,4 Sage (5,3) 3,9 Bronhiit Sage (9,9) 0 Sage (6,4) 0,3 Sage (2,1) 0 Sage (2,5) 0 Herpesviiruse Väga sage infektsioonid† (12,8) Progresseeruv multifokaalne 0,4 Teadmata 0 Teadmata 0 Teadmata 0 leukoentsefalopaatia B-hepatiidi Aeg-ajalt reaktivatsioon (0,9) Aspergillus'e Aeg-ajalt Aeg-ajalt infektsioonid† (0,3) (0,4) Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Teine primaarne Väga sage 4,0 Väga sage 7,4 Sage (5,2) 1,7 Sage (4,2) 1,8 kasvaja† (13) (17,8) Mitte- melanoomne naha Sage 0,4 Väga 2,0 Sage 0 Sage 0,4 pahaloomuline (7,6) sage (3,1) (1,8) kasvaja† (11,1) Teine primaarne kasvaja, välja Sage 3,6 Sage 5,4 Sage 1,7 Sage 1,4 arvatud mitte- (6,3) (9,8) (2,7) (2,5) melanoomne nahakasvaja†

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia† 30 50,2 32,3 46,1 Trombotsütopeenia† 9 9,8 Sage (5,8) 2,1 9,2 Aneemia† 5,8 9,4 Sage (6,9) 3,8 Sage (4,6) 2,1 Lümfotsütoos 0,4 0 Teadmata 0 0,4 Ainevahetus- ja toitumishäired Tuumori lüüsi Aeg-ajalt Aeg-ajalt sündroom (0,3) (0,4) Närvisüsteemi häired Peavalu 0,9 1,3 1,4 0,4 Pearinglus 0 0,7 Sage (5,5) 0 Sage (6,7) 0 Südame häired Kodade Aeg-ajalt virvendus/laperdus† (0,7) Vaskulaarsed häired Verevalum† Väga sage 0 Väga sage 0,3 Väga sage 0 Väga sage 0 Kontusioon Väga 0 Väga 0 Väga 0 Väga 0 Täppverevalumid Väga 0 Sage 0 Sage 0 Sage 0 Ekhümoosid

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Verejooks/ Väga sage 1,3 Väga sage 1,0 Sage (8,9) 0,7 Sage (8,5) 1,1 verevalum† (17,5) (15,5) Seedetrakti Sage 0,9 Aeg- 0 Aeg-ajalt 0,3 Teadmat 0 verejooks (3,6) ajalt (0,7) a Intrakraniaalne Aeg- 0 Teadmat 0 Teadmat 0 Teadmat 0 verejooks ajalt a a a Hüpertensioon† 3,6 5,7 Sage (4,1) 2,7 Sage (3,9) 2,1 Ninaverejooks Sage (8,5) 0 Sage (2,7) 0 Sage (1,7) 0 Sage (4,2) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pneumoniit± - - Sage (2,4) 0,3 - - - - Seedetrakti häired

Kõhulahtisus 4,5 3,0 1,7 1,4 Iiveldus 0 1,3 0 0,7 Kõhukinnisus 0 1,0 Sage (6,5) 0,3 Sage (8,1) 0 Oksendamine 0,9 0,7 Sage (5,5) 0 Sage (6,7) 0 Kõhuvalu† 1,3 2,0 Sage (7,9) 1,0 Sage (8,1) 0,7 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve† 1,8 9,8 0,3 1,1 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste ja luustiku Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage valu† (44,8) (34,3) (24,1) (21,8) Liigesevalu 1,3 0,7 1,0 0,4 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus 1,8 2,7 0,3 0 Asteenia Sage (7,6) 0,4 1,0 Sage (4,1) 0 Sage (3,2) 0

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Uuringud¶ Neutrofiilide absoluutarvu 35 56,6 38,1 53,5 vähenemine§ Trombotsüütide Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage arvu vähenemine§ (46,2) (69,4) (42,6) (54,9) Hemoglobiini- sisalduse 9 10,8 6,5 3,5 vähenemine§ Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine‡ Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine‡ *Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Hõlmab mitut kõrvaltoime terminit. ±Teatati ühest surmlõppega juhust. §Tähistab laboratoorsete leidude sagedust, mitte teatatud kõrvaltoimete oma. ¶Esitatud CTCAE raskusastmete väärtustena. ‡Kõrvaltoimest teatati ainult Calquence’i + BR-i rühmas uuringus ECHO. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Rasked infektsioonid patsientide ravimisel Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga koos obinutuzumabiga või ilma 291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, teatati rasketest (≥ 3. raskusastme) infektsioonidest 12,4%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). Surmlõppega infektsioonid tekkisid 3,1%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). 284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, teatati rasketest (≥ 3. raskusastme) infektsioonidest 23,6%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). Surmlõppega infektsioonid tekkisid 5,6%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia).

Ravi katkestamine ja annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu

Kokku 1478 patsiendist, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga, teatati ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 14,6% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid pneumoonia, trombotsütopeenia ja

kõhulahtisus. Annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 5,9% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid B-hepatiidi reaktivatsioon, sepsis ja kõhulahtisus.

Kokku 223 patsiendist, keda raviti Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsioonraviga, teatati Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 10,8% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid pneumoonia, trombotsütopeenia ja kõhulahtisus. Annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 6,7% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid neutropeenia, kõhulahtisus ja oksendamine. 291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, teatati Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 7,6%-l patsientidest ja Calquence’i annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu 5,8%-l patsientidest. Põhilised ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid COVID-19 pneumoonia ja COVID-19 ning annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoime oli neutropeenia.

284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, teatati Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 13,7%-l patsientidest ja Calquence’i annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu 6,3%-l patsientidest. Põhilised ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid COVID-19 pneumoonia ja COVID-19 ning annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoime oli neutropeenia.

Kokku 297 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga, teatati kõrvaltoimete tõttu Calquence’iga ravi katkestamisest 42,8%-l patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid COVID-19, COVID-19 pneumoonia, neutropeenia ja pneumoonia. Kõrvaltoimete tõttu annuse vähendamisest teatati 10,1%-l patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid neutropeenia ja iiveldus.

Eakad

Kokku 1478 patsiendist, kes osalesid Calquence’i monoteraapia uuringutes, olid 42% vanemad kui 65 eluaastat ja nooremad kui 75 eluaastat ning 20,6% vanemad kui 75 eluaastat. Ohutuse ja efektiivsuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

Kokku 223 patsiendist, kes osalesid Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsioonravi uuringutes, olid 47% vanemad kui 65 eluaastat ja nooremad kui 75 eluaastat ning 26% vanemad kui 75 eluaastat. Ohutuse ja efektiivsuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, olid 28,9% vanemad kui 65 aastat ja nooremad kui 75 aastat ning 4,5% olid 75-aastased või vanemad. Ohutuse ega efektiivsuse osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, olid 24% vanemad kui 65 aastat ja nooremad kui 75 aastat ning 6,3% olid 75-aastased või vanemad. Ohutuse ega efektiivsuse osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Akalabrutiniibi üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi ja üleannustamise sümptomeid ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada kohe kohase sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EL02.

Toimemehhanism

Akalabrutiniib on Brutoni türosiinkinaasi (BTK) selektiivne inhibiitor. BTK on B-rakkude antigeeni retseptori (B-cell antigen receptor, BCR) ja tsütokiini retseptori vahendatud protsesside signaalmolekul. B-rakkudes on BTK signaliseerimise tulemuseks B-rakkude elulemus ja proliferatsioon, samuti on see vajalik rakkude adhesiooniks, liikumiseks ning kemotaksiseks.

Akalabrutiniib ja tema aktiivne metaboliit ACP-5862 moodustavad kovalentse sideme BTK aktiivse seondumiskoha tsüsteiinjäägiga, mis toob kaasa BTK pöördumatu inhibeerimise koos minimaalsete sihtmärgiväliste toimetega.

Farmakodünaamilised toimed

B-rakuliste kasvajatega patsientidel, kellele manustati akalabrutiniibi 100 mg kaks korda ööpäevas, püsis BTK hõivatus perifeerses veres püsikontsentratsiooni staadiumis ≥ 95% enam kui 12 tunni vältel, mille tulemuseks oli BTK inaktiveerimine kogu soovitatava annustamisvahemiku vältel.

Südame elektrofüsioloogia

Akalabrutiniibi toimet QTc intervallile hinnati randomiseeritud topeltpimedas põhjalikus QT toimete uuringus 46 tervel meessoost ja naissoost uuritaval võrreldes platseebo ja positiivse kontrollravimiga. Supraterapeutilises annuses, mis ületas maksimaalset soovitatavat annust 4 korda, ei pikendanud Calquence kliiniliselt olulisel määral QT/QTc intervalli (st mitte rohkem kui 10 ms või võrdne) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL, chronic lymphocytic leukaemia) patsiendid

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga

Calquence’i ohutust ja efektiivsust monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga varem ravimata KLL-i korral hinnati mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (ELEVATE-TN) 535 patsiendil. Patsiendid said Calquence’i koos obinutuzumabiga, Calquence’i monoteraapiat või obinutuzumabi koos kloorambutsiiliga. Uuringusse ELEVATE-TN kaasati 65-aastased või vanemad patsiendid ning patsiendid vanuses 18…65 eluaastat, kellel oli tegemist kaasuvate haigustega. 27,9% patsientidest oli kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Patsientidest, kes olid < 65-aastased, oli 16,1% CIRS-G skoori mediaan 8. Patsiendid võisid uuringus saada tromboosivastaseid ravimeid. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid antikoagulantravi varfariini või sellega ekvivalentse vitamiin K antagonistiga.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 kolme ravirühma.

• Calquence pluss obinutuzumab (Calquence + G): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli 1. päevast kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Obinutuzumabi manustati alates 2. tsükli 1. päevast maksimaalselt 6 ravitsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 2. tsükli 1. ja 2. päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 3. kuni 7. tsükli 1. päeval. Iga tsükli pikkus oli 28 päeva.
• Calquence monoteraapia: 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.
• Obinutuzumab pluss kloorambutsiil (GClb): obinutuzumabi ja kloorambutsiili manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 1. tsükli 1. ja 2. päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 2. kuni 6. tsükli 1. päeval. 0,5 mg/kg kloorambutsiili manustati 1. kuni 6. tsükli 1. ja 15. päeval. Iga tsükli pikkus oli 28 päeva.

Patsiendid stratifitseeriti 17p deletsiooni mutatsiooni staatuse (esinemine vs. puudumine), ECOG sooritusvõime staatuse (0 või 1 vs. 2) ja geograafilise regiooni (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs. muud) alusel. Pärast haiguse progresseerumise kinnitamist viidi 45 esialgu GCIb rühma randomiseeritud patsienti üle Calquence’i monoteraapia rühma. Tabelis 6 on kokku võetud algtaseme demograafilised ja haiguse näitajad uuringupopulatsioonis.

Tabel 6. Algtaseme näitajad uuringus ELEVATE-TN varem mitteravitud KLL-iga patsientidel

Näitaja Calquence pluss Calquence’i Obinutuzumab Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 70 (41…88) 70 (44…87) 71 (46…91) Meessoost, % 62 62 59,9 Valge rass, % 91,6 95 93,2 ECOG sooritusvõime staatus 0…1; % 94,4 92,2 94,4 Mediaanaeg haiguse diagnoosimisest 30,5 24,4 30,7 (kuud) Suure kasvajamassiga haigus koos 25,7 38 31,1 sõlmedega ≥ 5 cm; % Tsütogeneetika / FISH-i kategooria; % 17p deletsioon 9,5 8,9 9 11q deletsioon 17,3 17,3 18,6 TP53 mutatsioon 11,7 10,6 11,9 Muteerumata IGHV 57,5 66,5 65,5 Kompleksne karüotüüp (≥ 3 normist 16,2 17,3 18,1 kõrvalekallet) Rai staadium; % 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) Calquence + G rühmas võrreldes GClb rühmaga hinnatuna sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Committee,

IRC) poolt kroonilise lümfoidse leukeemia rahvusvaheline töötoa (International Workshop on Chronic

Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) 2008. aasta kriteeriumite kohaselt, võttes arvesse ka selgitusi raviga seotud lümfotsütoosi osas (Cheson 2012). Pärast 28,3-kuulist mediaanset jälgimisperioodi täheldati Calquence + G rühmas IRC poolt hinnatud PFS-i osas haiguse progressiooni või surma riski 90%-list statistiliselt olulist vähenemist võrreldes GclB rühmaga varem mitteravitud KLL-iga patsientidel. Tabelis 7 on toodud efektiivsuse tulemused.

Tabel 7. Uuringu ELEVATE-TN efektiivsuse tulemused IRC hinnangu kohaselt KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) Haiguse progresseerumine, 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) n (%) Surm (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Mediaan (95% CI), kuud NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6) HR† (95% CI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - P-väärtus < 0,0001 < 0,0001 - 24 kuu hinnang, % (95% 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) CI) Üldine elulemusa Surm (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - CI) † Parim üldise ravivastuse määr* (CR + CRi + nPR + PR) ORR, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (95% CI) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9) P-väärtus < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus koos mittetäieliku vererakkude arvu taastumisega; nPR = osaline nodulaarne ravivastus; PR = osaline ravivastus. *IRC hinnangu kohaselt. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil. a Üldise elulemuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. PFS-i tulemused olid Calquence’i monoteraapia ja kombinatsioonis obinutuzumabiga sarnased kõigis alarühmades, sealhulgas kõrge riski tunnustega alarühmades. Kõrge riskiga KLL-i patsientide populatsioonis (17p deletsioon, 11q deletsioon, TP53 mutatsioon või mittemuteerunud IGHV) oli PFS-i HR Calquence’i monoteraapia ja Calquence’i pluss obinutuzumabi rühmas võrreldes obinutuzumabi pluss kloorambutsiiliga vastavalt 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] ja 0,13 [95% CI (0,08; 0,21)].

Tabel 8. Uuringu ELEVATE-TN alarühmade analüüs PFS-i osas

Kõik uuringus 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) osalejad 17p deletsioon Jah 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46) Ei 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17) TP53 mutatsioon Jah 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22) Ei 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20)

17p deletsioon ja/või TP53 mutatsioon Jah 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34) Ei 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18) IGHV mutatsioon Muteerunud 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52) Mittemuteerunud 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16) 11q deletsioon Jah 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26) Ei 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20)

Kompleksne karüotüüp Jah 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29) Ei 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21)

Pikaajaliste andmete põhjal oli jälgimisperioodi mediaan Calquence+G rühmas 58,2 kuud, Calquence’i rühmas 58,1 kuud ja GClb rühmas 58,2 kuud. Uurija hinnatud PFS-i mediaani Calquence+G ja Calquence’i monoteraapia puhul ei saavutatud ning GClb rühmas oli see 27,8 kuud. Kõige uuemate andmete kogumise hetkeks oli kokku 72 patsienti (40,7%), kes algselt randomiseeriti GClb rühma, vahetanud ravi Calquence’i monoteraapia vastu. Üldise elulemuse mediaani ei olnud saavutatud üheski rühmas, kui uuringus kokku oli 76 surmajuhtu: 18 (10,1%) Calquence+G rühmas, 30 (16,8%) Calquence’i monoteraapia rühmas ja 28 (15,8%) GClb rühmas.

Tabel 9. Uurija hinnangul põhinevad efektiivsustulemused (ELEVATE-TN) KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus Juhtude arv (%) 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) Haiguse 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) progresseerumine, n (%) Surmajuhud (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) Mediaan (95% CI), NR NR (66,5, NR) 27,8 (22,6; 33,2) kuud* HR† (95% CI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) - Üldine elulemus Surmajuhud (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) Riskitiheduste suhe 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) - (95% CI) † CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = saavutamata. *95% usaldusvahemik Kaplani-Meieri hinnangu põhjal. †Näitaja põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil, kus riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeriti 17p deletsiooni staatuse (jah vs. ei) järgi

Joonis 1. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver (ELEVATE-TN) KLL-iga patsientidel (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon)

)% sum ( elule abav inooissergo rP

Kuu 0 3 6 9 12 15 18 2 1 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Varem ravimata KLL-iga patsiendid – kindlaksmääratud kestusega ravi

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma

Calquence’i ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma varem ravimata KLL-i korral hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (AMPLIFY), kus osales 867 patsienti. Patsiendid said Calquence’i pluss venetoklaksi, Calquence’i pluss venetoklaksi ja obinutuzumabi või uurija valitud kemoimmuunravi (kas FCR [fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab] või BR [bendamustiin pluss rituksimab]). Uuringusse AMPLIFY kaasati ilma del(17p) või TP53 mutatsioonita varem ravimata KLL-iga patsiendid alates 18 aasta vanusest. Uuringus oli patsientidel lubatud saada tromboosivastaseid ravimeid peale varfariini ja teiste K-vitamiini antagonistide.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 : 1 kolme rühma, saama:

• Calquence’i pluss venetoklaksi (AV): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit või kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli esimesel päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi, alustades 20 mg-st ja suurendades igal nädalal annust 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsüklit. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

• Calquence’i pluss venetoklaksi pluss obinutuzumabi (AVO): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit või kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli esimesel päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi, alustades 20 mg-st ja suurendades igal nädalal annust 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 2. tsükli esimesel päeval või esimesel ja teisel päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 1. või 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 3. kuni 7. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

• uurija valitud kemoimmuunravi (FCR/BR): o fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab (FCR): fludarabiini (25 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (250 mg/m2) manustati 1. kuni 3. päeval kuni maksimaalselt 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 1. tsükli esimesel päeval ja annuses 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva. o bendamustiin pluss rituksimab (BR): bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati 1. ja 2. päeval kuni maksimaalselt 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 1. tsükli esimesel päeval ja annuses 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

Patsiendid stratifitseeriti vanuse (> 65 aastat või ≤ 65 aastat), IGHV mutatsiooni staatuse (muteerunud vs. mittemuteerunud), Rai staadiumi (kõrge risk [≥ 3] vs. mittekõrge risk) ja geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs. muud) alusel. Tabelis 10 on kokku võetud uuringupopulatsiooni ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused.

Tabel 10. Patsientide ravieelsed tunnused (AMPLIFY) varem ravimata KLL-iga patsientidel

Tunnus AV AVO FCR/BR

Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 61 (31...84) 61 (29...81) 61 (26...86) Meessoost; % 61,2 69,2 63,1 Europiidne rass; % 91,1 86,7 86,9 ECOG sooritusvõime skoor 0...1; % 90,0 95,1 90,3 Haiguse diagnoosimisest 28,5 26,1 29,6 randomiseerimiseni kulunud aja mediaan (kuud) Suure kasvajamassiga haigus koos 38,8 35,0 42,8 sõlmedega ≥ 5 cm; % Tsütogeneetika/FISH-i kategooria; % 11q deletsioon 17,5 19,6 15,9 Kompleksne karüotüüp 15,5 16,1 14,5 (≥ 3 kõrvalekallet normist) Mittemuteerunud IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai staadium; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4

III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4

Esmane tulemusnäitaja oli IRC-hinnatud PFS AV rühmas võrreldes uurija valitud kemoimmuunravi (FCR/BR) rühmaga, hinnatuna IWCLL 2018 kriteeriumite alusel. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid IRC-hinnatud PFS AVO rühmas võrreldes uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmaga ning OS nii AV rühmas vs. uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmas kui ka AVO rühmas vs. uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmas.

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 11. IRC-PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud joonisel 2. Tabel 11. Efektiivsustulemused (AMPLIFY) varem ravimata KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Juhtude arv (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Surmajuhud (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Mediaan (95% CI), kuud NC (51,1; NC) NC (NC; NC) 47,6 (43,3; NC) HR† (95% CI) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-väärtus 0,0038 ˂ 0,0001 - Üldine elulemusb Surmajuhud (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR† (95% CI) 0,42 (0,25; 0,70)c 0,75 (0,48; 1,16) -

NC = mittehinnatav; CI = usaldusvahemik; PD = progresseeruv haigus. * IRC hinnangu põhjal. †Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil.

aUurija valikul kavandati 143 patsienti saama FCR-i ja 147 patsienti BR-i. bOS-i andmed pärast täiendavat 6-kuulist järelkontrolli PFS-i vaheanalüüsi põhjal. cPärast kohandamist mitmesuse suhtes ei ole p-väärtus oluline.

Joonis 2. IRC-hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõverad (AMPLIFY) KLL-iga patsientidel (ITT populatsioon)

) % ( s u m e l u le a b a v in o o is s e r g AV rühm o AVO rühm r P FCR/BR rühm Riskiga patsiendid Kuud randomiseerimisest AV rühm AVO rühm FCR/BR rühm KLL-iga patsiendid, kes olid varem saanud vähemalt ühe ravikuuri Calquence’i ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse KLL-i korral hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (ASCEND) 310 patsiendil, kes olid varem saanud vähemalt ühe ravikuuri, mis ei hõlmanud BCL-2 inhibiitoreid või B-rakkude inhibiitoreid. Patsiendid said Calquence’i monoteraapiat või uurija valikul idelalisiibi koos rituksimabiga või bendamustiini koos rituksimabiga. Patsiendid võisid uuringus saada tromboosivastaseid ravimeid. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid antikoagulantravi varfariini või sellega ekvivalentse vitamiin K antagonistiga. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama:

• 100 mg Calquence’i, mida manustati kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või
• uurija valikul: o 150 mg idelalisiibi kaks korda ööpäevas kombinatsioonis rituksimabi infusiooniga 375 mg/m2 esimese tsükli 1. päeval, millele järgneb 500 mg/m2 infusioon iga 2 nädala pärast kuni 4 annust, seejärel iga 4 nädala pärast 3 annust, kokku kuni 8 infusiooni; o 70 mg/m2 bendamustiini (iga 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval) kombinatsioonis rituksimabiga (375 mg/m2 / 500 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1. päeval, kokku kuni 6 tsüklit.

Patsiendid stratifitseeriti 17p deletsiooni mutatsiooni staatuse (esinemine vs. mitteesinemine), ECOG sooritusvõime staatuse (0 või 1 vs. 2) ja varasemate ravikuuride arvu (1…3 vs. ≥ 4) alusel. Pärast haiguse progresseerumise kinnitamist viidi 35 patsienti, kes olid esialgu randomiseeritud uurija valikul idelalisiibi

pluss rituksimabi rühma või bendamustiini pluss rituksimabi rühma, üle Calquence’i ravirühma.

Tabelis 12 on kokku võetud algtaseme demograafilised ja haiguse näitajad uuringupopulatsioonis. Tabel 12. KLL-iga patsientide algtaseme näitajad uuringus ASCEND

Näitaja Calquence’i Uurija valikul idelalisiib Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 68 (32…89) 67 (34…90) Meessoost, % 69,7 64,5 Valge rass, % 93,5 91,0 ECOG sooritusvõime staatus; % 0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Mediaanaeg haiguse diagnoosimisest (kuud) 85,3 79,0 Suure kasvajamassiga haigus koos sõlmedega ≥ 49,0 48,4 5 cm; % Varem saadud KLL-i ravikuuride mediaanarv 1 (1…8) 2 (1…10) (vahemik) Varem saadud KLL-i ravikuuride arv; % 1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6 Tsütogeneetika / FISH-i kategooria; % 17p deletsioon 18,1 13,5 11q deletsioon 25,2 28,4 TP53 mutatsioon 25,2 21,9 Muteerumata IGHV 76,1 80,6 Kompleksne karüotüüp (≥ 3 normist 32,3 29,7 kõrvalekallet) Rai staadium; % 0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) hinnatuna sõltumatu hindamiskomitee (IRC) poolt kroonilise lümfoidse leukeemia rahvusvaheline töötoa (IWCLL) 2008. aasta kriteeriumite kohaselt, võttes arvesse ka selgitusi raviga seotud lümfotsütoosi osas (Cheson 2012). Pärast 16,1-kuulist mediaanset jälgimisperioodi täheldati Calquence’i rühmas statistiliselt olulist PFS-i 69% surma või haiguse progresseerumise riski vähenemist. Tabelis 13 on toodud efektiivsuse tulemused. PFS-i Kaplan-Meieri kõverad on esitatud joonisel 3.

Tabel 13. Uuringu ASCEND efektiivsuse tulemused IRC hinnangu kohaselt KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Surm (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Mediaan (95% CI), kuud NR 16,5 (14,0; 17,1) HR† (95% CI) 0,31 (0,20; 0.49) P-väärtus < 0,0001 15 kuu hinnang, % (95% CI) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5) Üldine elulemusa Surm (%) 15 (9,7) 18 (11,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) † 0,84 (0,42; 1,66) - Parim üldise ravivastuse määr* (CR + CRi + nPR + PR)** ORR, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (95% CI) (74,4; 86,6) (68,1; 81,6) P-väärtus 0,2248 - CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Ravivastuse kestus (DoR) Mediaan (95% CI), kuud NR 13,6 (11,9; NR) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus koos mittetäieliku vererakkude arvu taastumisega; nPR = osaline nodulaarne ravivastus; PR = osaline ravivastus; PD = haiguse progresseerumine. *ICR hinnangu kohaselt. a Üldise elulemuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. P < 0,6089 OS-i osas. **CRi ja nPR-i väärtused on 0. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil

Joonis 3. IRC poolt hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver uuringus ASCEND KLL-iga patsientidel

(ITT populatsioon)

Kuu 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 Uurija valik 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 PFS-i tulemused olid Calquence’i kasutamisel sarnased kõigis alarühmades, sealhulgas kõrge riski tunnustega alarühmades. Kõrge riskiga KLL-i populatsioonis (17p deletsioon, 11q deletsioon, TP53 mutatsioon ja mittemuteerunud IGHV) oli PFS-i HR 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabel 14. IRC poolt hinnatud PFS-i alarühmade analüüs (uuring ASCEND)

Kõik uuringus osalejad 155 0,30 (0,19; 0,48) 17p deletsioon Jah 28 0,21 (0,07; 0,68) Ei 127 0,33 (0,21; 0,54) TP53 mutatsioon Jah 39 0,24 (0,11; 0,56) Ei 113 0,33 (0,20; 0,57) 17p deletsioon või TP53 mutatsioon Jah 45 0,21 (0,09; 0,48) Ei 108 0,36 (0,21; 0,61) IGHV mutatsioon Muteerunud 33 0,32 (0,11; 0,94) Mittemuteerunud 118 0,32 (0,19; 0,52) 11q deletsioon Jah 39 0,28 (0,11; 0,70) Ei 116 0,31 (0,19; 0,53)

1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 )% sum ( elule aba n v oo i Uurija valik issergo rP

Kompleksne karüotüüp Jah 50 0,32 (0,16; 0,63) Ei 97 0,23 (0,12; 0,44)

Lõpliku analüüsi ajal, kui mediaanne jälgimisperiood oli 46,5 kuud Calquence’i rühmas ja 45,3 kuud IR/BR-i rühmas, täheldati Calquence’i rühma patsientidel uurija hinnatud haiguse progresseerumise või surma riski 72%-list vähenemist. Calquence’i rühmas ei olnud uurija hinnatud PFS-i mediaani veel saavutatud ja IR/BR-i rühmas oli see 16,8 kuud. Tabelis 15 on toodud efektiivsuse tulemused uurija hinnangul. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 4. Tabel 15. Uuringu ASCEND lõpliku analüüsi efektiivsuse tulemused uurija hinnangul KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Surm (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Mediaan (95% CI), kuud NR 16,8 (14,1; 22,5) HR† (95% CI) 0,28 (0,20; 0,38)

Üldine elulemusa Surm (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Riskitiheduste suhe (95% CI) † 0,69 (0,46; 1,04) - CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; PD = haiguse progresseerumine. *Uurija hinnangul. a Üldise elumuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. OS osas P = 0,0783. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil.

Joonis 4. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver KLL-i patsientidel uuringu ASCEND lõppanalüüsil.

)% s ( u m e lu le a b a v in o o is s e rg o rP Uurija valik Kuu 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 Uurija valik 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 Uuringu lõppanalüüsil olid uurija hinnatud PFS-i tulemused Calquence’i kasutamisel sarnased kõigis alarühmades, kaasa arvatud kõrge riski tunnustega alarühmades, ning kooskõlas esmase analüüsiga. Varem ravimata mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) patsiendid Calquence’i ohutust ja efektiivsust varem ravimata MCL-iga patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus ECHO. Uuringus ECHO osales 598 patsienti vanuses 65 aastat ja vanemad, kellel oli kinnitatud MCL, mida ei olnud varem ravitud. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 kahte rühma:

• Calquence pluss bendamustiin ja rituksimab (Calquence + BR) rühm – Calquence’i manustati annuses 100 mg kaks korda ööpäevas pidevalt, alates 1. tsükli esimesest päevast. Bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval ning rituksimabi annuses 375 mg/m2 manustati intravenoosselt kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. päeval. Calquence + BR-i manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit (induktsioonravi).
• Platseebo pluss bendamustiin ja rituksimab (platseebo + BR) rühm – platseebot manustati kaks korda ööpäevas pidevalt, alates 1. tsükli esimesest päevast. Bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval ning rituksimabi annuses 375 mg/m2 manustati intravenoosselt kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. päeval. Platseebot + BR-i manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit (induktsioonravi).

Calquence’i või platseebot manustati pidevalt kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Pärast induktsioonravi lõppu said ravivastuse (PR või CR) saavutanud patsiendid rituksimabi säilitusravi annuses 375 mg/m2 iga teise tsükli 1. päeval (maksimaalselt 12 lisaannust) kuni 30. tsüklini. Platseebo + BR-i rühma randomiseeritud patsiendid, kellel tekkis kinnitatud haiguse progressioon, olid

sobivad üle minema Calquence’i monoteraapiale annuses 100 mg kaks korda ööpäevas kuni haiguse teise progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Patsientide randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika vs. Lääne-Euroopa vs. muu) ja lihtsustatud MIPI (mantelrakk-lümfoomi rahvusvaheline prognostiline indeks, Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) skoori (0...3 vs. 4...5 vs. 6...11) järgi.

Vanuse mediaan oli 71 aastat (65...86), 70,7% olid meessoost, 78,3% europiidse rassi esindajad, 93,1%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0...1. Lihtsustatud MIPI skoor oli madal (0...3) 33,1%-l, keskmine (4...5) 42,8%-l ja kõrge (6...11) 24,1%-l patsientidest. Kokku 37,7%-l patsientidest oli kasvajamass ≥ 5 cm ja 86%-l oli Ann Arbori IV staadiumi haigus. MCL-i agressiivseid variante, nagu blastoidsed ja pleomorfsed vormid, täheldati vastavalt 7,7%-l ja 5,5%-l patsientidest. Kokku 47,8%-l patsientidest oli Ki-67 skoor ≥ 30%. Ravieelsed tunnused olid mõlemas rühmas sarnased.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), hinnatuna sõltumatu hindamiskogu (IRC) poolt vastavalt mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) 2014. aasta Lugano klassifikatsioonile varem ravimata MCL-iga patsientidel. Lisaks hindas IRC ka üldist ravivastuse määra (ORR).

IRC poolt hinnatud PFS-i hinnati mediaanse 49,8-kuulise jälgimisaja täitudes.

Täiendava 6-kuulise jälgimisaja möödudes esmasest PFS-i analüüsist ja mediaanse 63,0-kuulise jälgimisaja täitudes ei olnud kummaski rühmas saavutatud üldise elulemuse mediaani. Kokku esines 218 surmajuhtu: 105 (35,1%) Calquence’i + BR-i rühmas ja 113 (37,8%) platseebo + BR-i rühmas. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on näidatud joonisel 5.

Tabel 16. Efektiivsustulemused varem ravimata MCL-iga patsientidel uuringus ECHO

IRC hinnatud PFS Mediaan (95% CI) 66,4 (55,1; NE) 49,6 (36,0; 64,1) HR (95% CI) (stratifitseeritud)* 0,73 (0,57; 0,94) p-väärtus‡ 0,0160 IRC hinnatud ORR CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95% CI 87,3; 93,8 83,9; 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-väärtus 0,2196 - HR = riskitiheduste suhe, CR =täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus, NE = ei ole hinnatav *Stratifitseeritud randomiseerimise stratifitseerimistegurite alusel: geograafilised piirkonnad (Põhja-Ameerika, Lääne-Euroopa, muu) ja lihtsustatud MIPI skoor (madal risk [0…3], keskmine risk [4…5], kõrge risk [6…11]), kogutuna IXRS-i kaudu. Hinnatud riskitiheduste suhte stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal (95% CI). ‡ Hinnatud p-väärtuse stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal.

Joonis 5. IRC poolt hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõverad varem ravimata MCL-iga patsientidel

(ECHO)

) % Calquence + BR ( s u m e l u Platseebo + BR le a b a v in o o is s e r g o r P Riskiga patsientide arv Calquence + BR Platseebo + BR Vähemalt ühte eelnevat ravi saanud mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) patsiendid Calquence’i ohutust ja efektiivsust MCL-i korral hinnati avatud mitmekeskuselises ühe haruga II faasi uuringus (ACE-LY-004) 124-l eelnevalt ravitud patsiendil. Kõik patsiendid said 100 mg Calquence’i suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud eelnevat ravi kas Brutoni türosiinkinaasi (BTK) või BCL-2 inhibiitoritega. Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) vastavalt mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) Lugano klassifikatsioonile. Täiendav tulemusnäitaja oli ravivastuse kestus (Duration of Response, DoR). Lõpliku (54. kuu) analüüsi efektiivsustulemused on esitatud tabelis 17. Lõpliku analüüsi ajal oli vanuse mediaan 68 (vahemik 42...90) aastat, 79,8% olid meessoost ja 74,2% europiidsest rassist. Uuringu alguses oli 92,8%-l patsientidest ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Diagnoosimisest kulunud aja mediaan oli 46,3 kuud ja eelnevate ravide arvu mediaan oli 2 (vahemik 1...5), sealhulgas 17,7%-le oli eelnevalt tehtud tüvirakkude siirdamine. Kõige sagedamad eelnevad raviskeemid olid CHOP-põhine skeem (51,6%) ja ARA-C (33,9%). Uuringu alguses oli 37,1%-l patsientidest vähemalt üks kasvaja pikima läbimõõduga ≥ 5 cm, 72,6%-l oli haigus levinud lümfisõlmedest kaugemale, sealhulgas 50,8%-l esines luuüdi haaratus. Lihtsustatud MIPI skoor (mis sisaldab vanust, ECOG skoori ning laktaatdehüdrogenaasi ja leukotsüütide arvu algtaset) oli keskmine 43,5%-l ja kõrge 16,9%-l patsientidest.

Tabel 17. ORR ja DOR uuringus ACE-LY-004 MCL-iga patsientidel 54. kuu lõpliku analüüsi

põhjal

Üldine ravivastuse määr (ORR)

Üldine ravivastuse määr 101 (81,5%) (73,5; 87,9) Täielik ravivastus 59 (47,6%) (38,5; 56,7)

Osaline ravivastus 42 (33,9%) (25,6; 42,9) Mittehinnatav† 3 (2,4%) (0,5; 6,9) Ravivastuse kestus (DoR)

Mediaan (kuud) 28,6 (17,5; 39,1) CI = usaldusvahemik *95% täpne binomiaalne usaldusvahemik. †Hõlmab isikuid ilma ühegi adekvaatse uuringu alguse järgse haiguse hindamiseta.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Calquence’iga läbi viidud uuringute tulemusi lastel kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakkude kasvajate ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Akalabrutiniibi ja selle aktiivse metaboliidi ACP-5862 farmakokineetikat (FK) uuriti tervetel ja B- rakuliste kasvajatega patsientidel. Akalabrutiniibi farmakokineetika on proportsionaalne annusega ja nii akalabrutiniibi kui ka ACP-5862 farmakokineetika on peaaegu lineaarne annuste vahemikus 75…250 mg. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimine näitab, et akalabrutiniibi ja ACP-5862 farmakokineetika on erinevate B-rakuliste kasvajatega patsientidel sarnane. Soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas oli akalabrutiniibi püsikontsentratsiooni staadiumi aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC ) geomeetriline keskmine ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) B-rakuliste kasvajatega 24h max patsientidel vastavalt 1679 ng•h/ml ja 438 ng/ml ning ACP-5862 korral vastavalt 4166 ng•h/ml ja 446 ng/ml. Imendumine Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (T ) oli akalabrutiniibil 0,5…1,5 tundi ja ACP-5862-l 1 tund. Calquence’i absoluutne biosaadavus oli 25%. Toidu mõju akalabrutiniibi imendumisele

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ühekordselt akalabrutiniibi 75 mg annus koos rohke rasvasisalduse ja suure kalorsusega toiduga (umbes 918 kalorit; 59 grammi süsivesikuid, 59 grammi rasvu ja 39 grammi valke), ei leitud muutusi keskmise AUC osas võrreldes tühja kõhu tingimustes võetud ravimiga. C vähenes 69% ja T -i saabumine hilines 1…2 tundi. max max

Jaotumine

Inimese vereplasma valkudega seondus mööduvalt 99,4% akalabrutiniibist ja 98,8% ACP-5862-st. Keskmine vere/plasma suhe in vitro oli akalabrutiniibil 0,8 ja ACP-5862-l 0,7. Keskmine püsikontsentratsiooni staadiumi jaotusruumala (V ) oli akalabrutiniibil ligikaudu 34 l. Biotransformatsioon/metabolism

In vitro metaboliseerub akalabrutiniib peamiselt CYP3A ensüümide vahendusel ning vähemal määral konjugeerimise teel glutatiooniga ja amiidide hüdrolüüsi teel. Peamine metaboliit plasmas oli ACP-5862, mis metaboliseerus edasi eelkõige CYP3A vahendatud oksüdeerimise teel, kusjuures ekspositsiooni (AUC) geomeetriline keskmine oli ligikaudu 2…3 korda suurem kui akalabrutiniibi ekspositsioon. BTK inhibeerimise aspektist on ACP-5862 tugevus ligikaudu 50% väiksem kui akalabrutiniibil.

In vitro uuringud näitavad, et akalabrutiniib ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ega UGT2B7, ja ei ole tõenäoline, et ta mõjutaks nimetatud CYP ensüümide substraatide kliirensit.

In vitro uuringud näitavad, et ACP-5862 ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ega UGT2B7, ja ei ole tõenäoline, et ta mõjutaks nimetatud CYP ensüümide substraatide kliirensit.

Mõju transportvalkudele

In vitro uuringud näitavad, et akalabrutiniib ja ACP-5862 on P-gp ning BCRP substraadid. Samaaegne manustamine koos BCRP inhibiitoritega ei põhjusta tõenäoliselt kliiniliselt olulisi koostoimeid. Samaaegsel manustamisel koos OATP1B1/1B3 inhibiitoriga (600 mg rifampiini ühekordne annus) suurenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 1,2 korda ning 1,4 korda (N = 24, terved vabatahtlikud), mis ei ole kliiniliselt oluline. Akalabrutiniib ja ACP-5862 ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures P-gp-d, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ega MATE2-K-d. Akalabrutiniib võib kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures inhibeerida soole BCRP-d , samas kui ACP-5862 võib inhibeerida MATE1 (vt lõik 4.5). Akalabrutiniib ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures MATE1, samas kui ACP-5862 ei inhibeeri BRCP-d.

Eritumine

100 mg akalabrutiniibi ühekordse suukaudse annuse annustamise järel oli akalabrutiniibi lõplik eritumise poolväärtusaeg (t ) 1…2 tundi. Aktiivse metaboliidi ACP-5862 t oli umbes 7 tundi. 1/2 1/2 Keskmine näiv kliirens (CL/F) B-rakuliste kasvajatega patsientidel suukaudse manustamise korral oli 134 l/h akalabrutiniibil ja 22 l/h ACP-5862-l.

Pärast 100 mg radioaktiivselt märgistatud [14C] akalabrutiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli 84% annusest kindlakstehtav väljaheites ja 12% uriinis ning vähem kui 2% annusest eritus muutumatul kujul akalabrutiniibina.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni FK analüüsi alusel ei olnud vanusel (> 18-aastased patsiendid), sool, rassil (valgenahaline, afroameerika) ega kehakaalul kliiniliselt olulist mõju akalabrutiniibi ja selle aktiivse metaboliidi ACP-5862 farmakokineetikale.

Lapsed

Alla 18-aastastel patsientidel ei ole Calquence’iga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Akalabrutiniibi eritumine neerude kaudu on minimaalne. Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilist uuringut läbi viidud.

Populatsiooni FK analüüsis ei täheldatud 408-l kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval (eGFR vahemikus 60…89 ml/min/1,73 m2 hinnatuna MDRD alusel) ja 109-l mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval (eGFR vahemikus 30…59 ml/min/1,73 m2) kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetika osas võrreldes 192 normaalse neerufunktsiooniga uuritavaga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Akalabrutiniibi farmakokineetikat ei ole uuritud raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (eGFR < 29 ml/min/1,73 m2) või dialüüsravi vajava neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel kreatiniinisisaldus ületas vastava ravivastuse normväärtust enam kui 2,5 korda (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Akalabrutiniib metaboliseerub maksas. Spetsiaalsetes uuringutes maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel oli akalabrutiniibi ekspositsioon (AUC) normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel (N = 6) võrreldes kerge (N = 6; Childi-Pugh' klass A), mõõduka (N = 6; Childi-Pugh' klass B) ning raske (N = 8; Childi-Pugh' klass C) maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatega suurenenud vastavalt 1,9 korda, 1,5 korda ja 5,3 korda. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel ei olnud ravimite eritumise võimet iseloomustavate näitajate sisaldus olulisel määral muutunud, mistõttu mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse mõju oli selles uuringus tõenäoliselt alahinnatud. Populatsiooni FK analüüsi alusel ei leitud kliiniliselt olulist erinevust kerge (N = 79) ega mõõduka (N = 6) maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel (üldbilirubiini sisaldus 1,5…3 korda üle normi ülempiiri koos mis tahes ASAT sisaldusega) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega (N = 613) (üldbilirubiini ja ASAT sisaldus normi piires) (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Kartsinogeensusuuringuid ei ole akalabrutiniibiga läbi viidud.

Genotoksilisus/mutageensus/fototoksilisus

Akalabrutiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis, in vitro kromosomaalsete aberratsioonide testis ega in vivo hiire luuüdi mikrotuumade testis.

Tuginedes fototoksilisuse analüüsidele, milles kasutati in vitro 3T3 rakuliini, on akalabrutiniibil inimestele madal fototoksilisuse risk.

Korduvtoksilisus

Rottidel leiti kõigi annusetasemete juures minimaalsed kuni kerge raskusastmega mikroskoopilised muutused kõhunäärmes (Langerhansi saarekeste hemorraagia/pigmentatsioon/põletik/fibroos). Kuni 6-kuulise kestusega uuringutes rottidel, mille käigus kasutati täheldatavat ebasoodsat toimet mitteavaldavat annust (No Observed Adverse Effect level, NOAEL) 30 mg/kg ööpäevas, leiti minimaalsed või kerge raskusastmega muutused neerudes (neerutuubulite basofiilia, regeneratsioon ja põletik). Keskmised ekspositsioonid (AUC) NOAEL-i annuste juures olid isastel ja emastel rottidel vastavalt 0,6 ja 1,0 kliinilisest ekspositsioonist soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Vähim täheldatavat ebasoodsat toimet avaldav annus (Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL), mille korral leiti pöörduvad muutused neerudes (mõõdukas neerutuubulite degeneratsioon) ja maksas (üksikute hepatotsüütide nekroos), oli pikaajalise manustamise uuringus rottidel 100 mg/kg ööpäevas. Selle korral oli ekspositsioon 4,2 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon soovitatava annuse juures 100 mg kaks korda ööpäevas. Üheksa kuud väldanud uuringutes koertel oli NOAEL 10 mg/kg ööpäevas, mis vastab ekspositsioonile, mis ületab kolm korda kliinilist AUC-d soovitatava annustamise korral. Annuse korral 30 mg/kg ööpäevas koertel (ületab kliinilist AUC-d 9 korda) täheldati minimaalset neerutuubulite degeneratsiooni, põrna kaalu kerget vähenemist, mööduvat minimaalset või vähest erütrotsüütide massi vähenemist ning ALT ja ALP sisalduse suurenemist. Annuste korral, mis ületasid maksimaalset talutavat annust, täheldati nendel loomadel, kes uuringute ajal surid, südame toksilisust (südamelihase hemorraagia, põletik ja nekroos rottidel ning perivaskulaarne/vaskulaarne põletik koertel). Ekspositsioonid rottidel ja koertel, kel täheldati kardiotoksilisust, ületasid kliinilist AUC-d vastavalt vähemalt 6,8 ja 25 korda. Südame muutuste pöörduvust ei saanud hinnata, sest neid täheldati üksnes maksimaalset talutavat annust ületavate annuste korral.

Reproduktsioonitoksilisus

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud toimeid viljakusele ekspositsioonide korral, mis ületasid kliinilist AUC-d soovitatavate annuste korral vastavalt 10 ja 9 korda.

Tiinetel rottidel ei leitud toimeid embrüo ja loote arengule ega elulemusele ekspositsioonide korral, mis ületasid ligikaudu 9 korda AUC-d patsientidel soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Kahes reproduktsiooniuuringus rottidel täheldati düstookiat (pikaajaline/raske sünnitus) ekspositsiooni korral, mis ületas > 2,3 korda kliinilist ekspositsiooni annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit tehti kindlaks roti loote vereplasmas. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit eritusid lakteerivate rottide piima.

Loote kehakaalu langust ja hilinenud luustumist täheldati embrüofetaalses uuringus tiinetel küülikutel ekspositsiooni juures, mis põhjustas toksilisi toimeid emasloomale ja mis oli 2,4 korda suurem kui AUC inimesel soovitatavate annuste korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumtärklisglükolaat

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132)

Trükivärv

Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Ammooniumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinim/alumiiniumblistrid päikese ja kuu sümbolitega, mis sisaldavad 6 või 8 kõvakapslit. Pappkarbis on 56 või 60 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1479/001 EU/1/20/1479/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. november 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Calquence 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg akalabrutiniibi (akalabrutiniibmaleaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranž ovaalne kaksikkumer tablett suurusega 7,5 x 13 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „ACA 100“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma on näidustatud varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks.

Calquence monoteraapiana on näidustatud kroonilise lümfotsüütleukeemiaga täiskasvanud patsientidele, kes on varem saanud vähemalt ühe ravikuuri.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga on näidustatud varem ravimata mantelrakk-lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine.

Calquence monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakk-lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidele, keda ei ole varem Brutoni türosiinkinaasi inhibiitoriga ravitud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

Annustamine

Calquence’i soovitatav annus monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega on 100 mg akalabrutiniibi kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 200 mg).

Calquence’i annuste manustamise intervall on ligikaudu 12 tundi.

Kombinatsioonravi skeemide puhul vaadake iga ravimi annustamisteavet vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest (üksikasjalik teave kombinatsioonravi skeemide kohta vt lõik 5.1).

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga

Ravi Calquence’iga monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma

Ravi Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või 14 ravitsükli (iga tsükkel kestab 28 päeva) täitumiseni.

Calquence’i tuleb manustada 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit. Venetoklaksi tuleb manustada 3. tsükli esimesest päevast kokku 12 tsüklit, alustades 20 mg-st ja suurendades annust iganädalaselt 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni.

Kui Calquence’i manustatakse kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, tuleb obinutuzumabi manustada annuses 100 mg 2. tsükli esimesel päeval, millele järgneb 900 mg manustamine esimesel või teisel päeval. Edasi manustatakse obinutuzumabi annuses 1000 mg 2. tsükli 8. ja 15. päeval, millele järgneb 1000 mg manustamine 3. kuni 7. tsükli esimesel päeval. Obinutuzumabi manustatakse kokku 6 tsükli jooksul.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga (BR)

Calquence’i tuleb manustada 1. tsükli (iga tsükkel kestab 28 päeva) esimesel päeval kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Bendamustiini tuleb manustada annuses 90 mg/m2 iga tsükli 1. ja 2. päeval kokku 6 tsükli jooksul. Rituksimabi tuleb manustada annuses 375 mg/m2 iga tsükli 1. päeval kokku 6 tsükli jooksul. Patsiendid, kes saavutavad esimese 6 tsükli järgselt ravivastuse (osaline ravivastus [partial response, PR] või täielik ravivastus [complete response, CR]), võivad saada rituksimabi säilitusravi annuses 375 mg/m2 iga teise tsükli 1. päeval (maksimaalselt 12 lisaannust) alates 8. tsüklist kuni 30. tsüklini.

Annuse kohandamine

Kõrvaltoimed

Tabelis 1 on esitatud soovitused Calquence’i annuse kohandamiseks ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete korral patsientidel, kes saavad Calquence’i monoteraapiana, Calquence’i kombinatsioonis obinutuzumabiga ning Calquence’i kombinatsioonis venetoklaksiga koos või ilma obinutuzumabiga.

Annuse muutmise soovitused ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete korral patsientidel, kes saavad Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga, on toodud tabelis 2.

Tabel 1. Soovitatav annuse muutmine kõrvaltoimete esinemisel*

Kõrvaltoime Kõrvaltoime Annuse muutmine

3. raskusastme Esimene ja teine Katkestada ravi Calquence’iga

trombotsütopeenia koos Kui toksilisus on vähenenud 1. raskusastmeni või verejooksuga algtasemeni, võib taasalustada ravi

4. raskusastme Calquence’iga annuses 100 mg ligikaudu iga 12

trombotsütopeenia tunni tagant.

4. raskusastme neutropeenia, Kui toksilisus on vähenenud 1. raskusastmeni või

mis kestab üle 7 päeva algtasemeni, võib taasalustada ravi ≥ 3. raskusastme kord ööpäevas. mittehematoloogilised Neljas Lõpetada ravi Calquence’iga toksilisused

*Kõrvaltoimete raskusastet on hinnatud riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite versiooni 5.0 alusel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Tabel 2. Annuse kohandamise soovitused ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete* korral patsientidel, kes saavad Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga

Kõrvaltoime Bendamustiini annuse Calquence’i annuse muutmine Neutropeenia 3. või 4. raskusastme Kui 4. raskusastme neutropeenia kestab üle Trombotsütopeenia 3. või 4. raskusastme Kui tekib 3. raskusastme trombotsütopeenia

Kõrvaltoime Bendamustiini annuse Calquence’i annuse muutmine Muu hematoloogiline Katkestada ravi Katkestada ravi Calquence’iga.

4. raskusastme§ või bendamustiiniga. Kui kõrvaltoime on taandunud

ravile allumatu Kui kõrvaltoime on raskusastmeni ≤ 2 või ravieelse tasemeni,

3. raskusastme taandunud raskusastmeni võib uuesti alustada ravi Calquence’i

kõrvaltoime ≤ 2 või ravieelse tasemeni, algannusega (kõrvaltoime tekkimisel 3. või suurema Katkestada ravi Katkestada ravi Calquence’iga. raskusastme bendamustiiniga. Kui kõrvaltoime on taandunud mittehematoloogilised Kui kõrvaltoime on 2. raskusastmeni või ravieelse tasemeni, kõrvaltoimed taandunud võib uuesti alustada ravi Calquence’i *Kõrvaltoimete raskusastet on hinnatud Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Mis tahes kõrvaltoimete kohta, mida ei ole selles tabelis loetletud, lugege bendamustiini kohalikust ravimi omaduste kokkuvõttest. ‡Enne bendamustiini annuse muutmist kaaluda müeloidsete kasvufaktorite kasutamist. §4. raskusastme lümfopeenia on bendamustiini ja rituksimabi manustamise oodatav tulemus. Lümfopeenia tõttu tuleb annust muuta ainult juhul, kui uuringuarst seda kliiniliselt oluliseks peab, nt seotud korduvate infektsioonide korral. ¶Kui patsient talub vähendatud annust ≥ 4 nädalat, võib arsti äranägemisel annust uuesti suurendada.

Lisateabe saamiseks kõrvaltoimete ohjamise kohta lugege kõigi Calquence’iga kombinatsioonis kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Koostoimed

Tabelis 3 on esitatud soovitused Calquence’i kasutamise kohta koos CYP3A inhibiitorite või indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Tabel 3. Kasutamine koos CYP3A inhibiitorite või indutseerijatega

Samal ajal manustatav Tugev CYP3A inhibiitor CYP3A inhibiitorid Mõõdukas CYP3A inhibiitor Nõrk CYP3A inhibiitor Annuse kohandamine ei ole vajalik. CYP3A Tugev CYP3A indutseerija Vältida samaaegset kasutamist. indutseerijad Akalabrutiniibi tablette võib manustada koos maohappe sisaldust vähendavate ravimitega (prootonpumba inhibiitorid, H2-retseptorite antagonistid, antatsiidid), erinevalt akalabrutiniibi kapslitest, mille omastamine on häirunud, kui neid manustada koos happesisaldust vähendavate ravimitega (vt lõik 4.5). Annuse vahelejäämine Patsienti tuleb juhendada, et kui Calquence’i võtmise ajast on möödunud üle 3 tunni, tuleb järgmine annus võtta tavapärasel ajal. Calquence’i kahekordset annust ei tohi võtta, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Patsientide erirühmad

Eakad

Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutamise kohta spetsiaalsed uuringud puuduvad. Kliinilistes uuringutes raviti kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiente Calquence’iga. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 30 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Vajalik on adekvaatne hüdreerimine ja seerumi kreatiniinisisalduse regulaarne jälgimine. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb Calquence’i manustada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Patsienti tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Andmed dialüüsravi saavate raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' klass A, Childi-Pugh' klass B või üldbilirubiini sisaldus vahemikus 1,5…3 korda üle normi ülempiiri [upper limit of normal, ULN] koos mis tahes ASAT väärtusega) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiente toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Calquence’i

kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' klass C või üldbilirubiini

sisaldus > 3 korda üle normi ülempiiri koos mis tahes ASAT väärtusega) ei ole soovitatav (vt lõik 5.2). Raske südamehaigus

Calquence’i kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud raske kardiovaskulaarse haigusega patsiente.

Lapsed

Calquence’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Calquence on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega iga päev umbes samal ajal koos toiduga või ilma (vt lõik 4.5). Tablette ei tohi närida, purustada, lahustada ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud verejookse, sealhulgas kesknärvisüsteemi ja seedetrakti verejookse, millest mõni juht on lõppenud surmaga. Verejooksud tekkisid nii trombotsütopeeniaga kui ka trombotsütopeeniata patsientidel. Enamasti olid verejooksud kerged, väljendudes verevalumite ja täppverevalumitena (vt lõik 4.8).

Verejooksude tekkemehhanism ei ole päris selge.

Antitrombootilist ravi saavatel patsientidel võib verejooksu risk olla suurem. Antitrombootilist ravi saavatel patsientidel tuleb Calquence’i kasutamisel olla ettevaatlik ja samaaegse ravi vajaduse korral kaaluda täiendavat jälgimist verejooksu nähtude suhtes. Varfariini või teisi vitamiini K antagoniste ei tohi manustada samal ajal Calquence’iga.

Calquence’i kasutamise katkestamisel vähemalt 3 päevaks enne ja pärast kirurgilisi operatsioone tuleb kaaluda riski/kasu suhet.

Infektsioonid

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud raskeid infektsioone (bakteriaalsed, viiruslikud või seeninfektsioonid), millest mõni on lõppenud surmaga. Sellised infektsioonid on tekkinud enamasti ilma neutropeeniata; neutropeeniaga seotud infektsioonist teatati 10,1%-l monoteraapiat saanud ja 26,8%-l kombinatsioonravi saanud patsientidest. On täheldatud B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioone ja herpes zoster'i viiruse (HZV) reaktiveerumist, aspergilloosi ning progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML) (vt lõik 4.8).

Viiruse reaktiveerumine

Calquence’i saavatel patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruse reaktiveerumise juhtudest. Enne ravi alustamist Calquence’iga tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viiruse (HBV) staatus. Kui patsiendil esineb

positiivne B-hepatiidi seroloogiline leid, tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste spetsialistiga ning patsienti tuleb jälgida ja käsitleda kohalike meditsiiniliste standardite kohaselt, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist. Calquence’i kasutamisel patsientidel, kes on varem või samal ajal saanud immunosupressiivset ravi, on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sealhulgas surmaga

lõppenud juhtudest. Uute või halvenenud neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomite tekkimisel patsiendil peavad arstid diferentsiaaldiagnostikas arvestama ka PML-i võimalusega. PML-i kahtluse korral tuleb läbi viia kohased diagnostilised uuringud ja ravi Calquence’iga katkestada kuni PML-i esinemise välistamiseni. Kahtluse korral tuleb kaaluda patsiendi suunamist neuroloogi juurde, samuti rakendada vajalikke meetodeid PML-i diagnoosimiseks, sealhulgas MRT uuring eelistatavalt koos kontrastainega, tserebrospinaalvedeliku uurimine inimese JC-viiruse DNA suhtes ja korduvad neuroloogilised hindamised. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk oportunistlike infektsioonide tekkimiseks, tuleb kaaluda

profülaktilise ravi kasutamist kohaliku ravistandardi järgi. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni sümptomite suhtes ja vajadusel ravida vastavalt meditsiinilisele näidustusele. Tsütopeeniad

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud ravi ajal tekkinud 3. ja 4. raskusastme tsütopeeniaid, sealhulgas neutropeeniat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Ravi käigus on vajalik jälgida vererakkude arvu (vt lõik 4.8).

Teine primaarne kasvaja

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud teisi primaarseid kasvajaid, sealhulgas naha- ja mitte-nahavähki. Nahavähist on teatatud sageli. Patsiente tuleb jälgida nahavähi tekkimise suhtes ja soovitada neil ennast kaitsta päikesekiirguse eest (vt lõik 4.8).

Kodade virvendus

Hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste ravimitega, on esinenud kodade virvendust/laperdust. Jälgige patsiente kodade virvenduse ja kodade laperduse sümptomite suhtes (näiteks palpitatsioonid, uimasus, sünkoop, valu rindkeres, düspnoe) ning tehke meditsiinilise näidustuse korral EKG (vt lõigud 4.5 ja 4.2). Patsiente, kellel tekib ravi ajal Calquence’iga kodade virvendus, tuleb põhjalikult hinnata trombemboolilise haiguse riski suhtes. Patsientidel, kellel on suur risk trombemboolia tekkeks, tuleb kaaluda rangelt kontrollitud antikoagulantravi ja Calquence’ile alternatiivset ravi.

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi ajal Calquence’iga on teatatud tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tekkest. Patsiente, kes on ohustatud TLS-i tekkest (nt suure kasvajamassiga haiguse olemasolu ravieelselt), tuleb hinnata TLS-i võimaliku riski suhtes ja kliinilise vajaduse korral hoolikalt jälgida.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Mantelrakk-lümfoomi raviks Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga saavatel patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD)/pneumoniidi tekkest.

Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate pulmonaalsete sümptomite suhtes (nt köha, hingeldus või hüpoksia) ja ravida ILD-d/pneumoniiti vastavalt kliinilisele vajadusele.

Teised ravimid

Tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegne manustamine koos Calquence’iga võib suurendada akalabrutiniibi ekspositsiooni ja seeläbi suurendada toksilisuse riski. Teiselt poolt võib tugevate CYP3A indutseerijate samaaegne manustamine vähendada akalabrutiniibi ekspositsiooni ja seeläbi vähendada ravi efektiivsust. Seetõttu tuleb võimaluse korral vältida samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A inhibiitoritega. Kui selliseid inhibiitoreid kasutatakse lühikest aega (näiteks infektsioonivastaseid ravimeid kuni seitsme päeva vältel), siis tuleb ravi Calquence’iga katkestada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes, kui samal ajal kasutatakse mõõdukat CYP3A inhibiitorit (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida võimaliku efektiivsuse puudumise tõttu.

Calquence sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Akalabrutiniib ja tema peamine metaboliit metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) poolt ning mõlemad on P-gp ja rinnavähi resistentsuse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraatideks.

Toimeained, mis võivad suurendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni

CYP3A/P-gp inhibiitorid

Samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP3A/P-gp inhibiitoriga (200 mg itrakonasooli üks kord ööpäevas 5 päeva vältel) tervetele vabatahtlikele (N = 17) suurenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 3,9 ning 5,0 korda. Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A/P-gp inhibiitoritega tuleb vältida. Kui tugevaid CYP3A/P-gp inhibiitoreid (näiteks ketokonasool, konivaptaan, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ritonaviir, telapreviir, posakonasool, vorikonasool) kasutatakse lühikest aega, tuleb ravi Calquence’iga katkestada (vt lõik 4.2).

Samaaegne manustamine koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (400 mg flukonasooli ühekordse annusena või 200 mg isavukonasooli korduvannusena 5 päeva vältel) tervetel vabatahtlikel suurendas akalabrutiniibi C ja AUC 1,4 kuni 2 korda, samal ajal kui aktiivse metaboliidi ACP-5862 C ja AUC max max vähenesid 0,65 kuni 0,88 korda võrreldes akalabrutiniibi eraldi manustamisega. Kombinatsioonis mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. Jälgida patsiente hoolikalt kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.2).

Toimeained, mis võivad vähendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni

CYP3A indutseerijad

Samaaegsel manustamisel koos tugeva CYP3A indutseerijaga (600 mg rifampitsiini üks kord ööpäevas 9 päeva vältel) tervetele vabatahtlikele (N = 24) vähenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 68% ning 77%. Samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A aktiivsuse indutseerijatega (näiteks fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin) tuleb vältida. Vältida tuleb samaaegset kasutamist koos naistepunaga, mis võib ennustamatult vähendada akalabrutiniibi plasmakontsentratsiooni.

Maohappe sisaldust vähendavad ravimid

Akalabrutiniibi 100 mg tableti samaaegsel manustamisel koos prootonpumba inhibiitoriga (20 mg rabeprasooli kaks korda ööpäevas 3 päeva vältel) ei täheldatud akalabrutiniibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Akalabrutiniibi tablette võib manustada koos maohappe sisaldust vähendavate ravimitega (prootonpumba inhibiitorid, H2-retseptori antagonistid, antatsiidid), erinevalt akalabrutiniibi kapslitest, mille omastamine on häirunud, kui neid manustada koos happesisaldust vähendavate ravimitega.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib Calquence’i mõjutada

CYP3A substraadid

In vitro andmete alusel ei saa välistada võimalust, et akalabrutiniib on sooles CYP3A4 inhibiitor ja võib suurendada sooles CYP3A metabolismi suhtes tundlike CYP3A4 substraatide ekspositsiooni. Akalabrutiniibi samaaegsel kasutamisel koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, ergotamiin, pimosiid) tuleb olla ettevaatlik.

Akalabrutiniibi mõju CYP1A2 substraatidele

In vitro uuringute andmed näitavad, et akalabrutiniib indutseerib CYP1A2. Akalabrutiniibi samaaegne manustamine koos CYP1A2 substraatidega (näiteks teofülliin, kofeiin) võib vähendada nende ekspositsiooni.

Akalabrutiniibi ja tema aktiivse metaboliidi ACP-5862 mõju ravimite transpordisüsteemile

Akalabrutiniib võib suurendada samal ajal manustatavate BCRP substraatide (näiteks metotreksaat) ekspositsiooni soole BCRP inhibeerimise teel (vt lõik 5.2). Selleks, et vähendada võimalikku koostoimet seedetraktis, tuleb suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga BCRP substraate, näiteks metotreksaati, võtta vähemalt 6 tundi enne või pärast akalabrutiniibi.

ACP-5862 võib suurendada samal ajal manustatavate MATE1 substraatide (näiteks metformiin) ekspositsiooni MATE1 inhibeerimise teel (vt lõik 5.2). Patsiente, kes kasutavad Calquence’iga samal ajal ravimeid, mis võivad sõltuda MATE1-st (nt metformiin), tuleb hoolikalt jälgidavõimaliku talutavuse muutuse osas, sest kaasuva ravimi ekspositsioon Calquence ravi ajal võib suureneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada, et nad väldiksid rasestumist ravi ajal Calquence’iga.

Rasedus

Kliinilised andmed akalabrutiniibi kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on piiratud. Loomkatsete andmetel võib kokkupuude akalabrutiniibiga raseduse ajal olla lootele ohtlik. Rottidel on täheldatud düstookiat (raske või pikaajaline sünnitus) ning tiinetele jänestele manustamist seostati loote kasvu pidurdumisega (vt lõik 5.3). Calquence’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on vajalik ravi akalabrutiniibiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas akalabrutiniib eritub inimese rinnapiima. Puuduvad andmed akalabrutiniibi toime kohta rinnapiima saavale lapsele või rinnapiima tekkele. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit eritusid lakteerivate rottide piima. Ohtu rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Imetavatele emadele tuleb soovitada mitte toita last rinnaga ravi ajal Calquence’iga ja 2 päeva vältel pärast viimase annuse võtmist.

Fertiilsus

Calquence’i mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Akalabrutiniibi mittekliinilises uuringus ei leitud kahjulikke toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsuse näitajatele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Calquence ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on ravi ajal akalabrutiniibiga teatatud väsimusest ja uimasusest, mistõttu patsientidele, kellel need sümptomid esinevad, tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui sümptomid kaovad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Calquence’i monoteraapia

Kokku 1478 patsiendil, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, kõhulahtisus, peavalu, lihaste ja luustiku valu, verevalumid, köha, liigesevalu, väsimus, iiveldus ja lööve. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid infektsioonid, leukopeenia, neutropeenia, aneemia, teine primaarne pahaloomuline kasvaja ja trombotsütopeenia.

Calquence kombinatsioonis obinutuzumabiga

Kokku 223 patsiendil, keda raviti Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsiooniga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, lihaste ja luustiku valu, kõhulahtisus, peavalu, leukopeenia, neutropeenia, köha, väsimus, liigesevalu, iiveldus, uimasus ja kõhukinnisus. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid leukopeenia, neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia ja aneemia.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga

Kokku 291 patsiendil, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus ning lihaste ja luustiku valu. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoime oli neutropeenia.

Calquence kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga

Kokku 284 patsiendil, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus, iiveldus ning lihaste ja luustiku valu. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia ja trombotsütopeenia.

Calquence kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga

Kokku 297 patsiendil, keda raviti Calquence’i ning bendamustiini ja rituksimabi kombinatsioonraviga, olid kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed neutropeenia, iiveldus, lööve, kõhulahtisus, lihaste ja luustiku valu, peavalu, väsimus, oksendamine, kõhukinnisus, aneemia ja trombotsütopeenia. Kõige sagedamini teatatud (≥ 5%) ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, lööve, trombotsütopeenia, aneemia, pneumoonia, teised primaarsed pahaloomulised kasvajad, hüpertensioon ja teised primaarsed pahaloomulised kasvajad, välja arvatud mittemelanoomne nahavähk.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Allpool toodud tabelites on esitatud kõrvaltoimed, mis tuvastati kliinilistes uuringutes patsientidel, kes said hematoloogiliste kasvajate raviks Calquence’i monoteraapiat või kombinatsioonravi. Ravi mediaankestus Calquence’i monoteraapiaga oli ühendatud andmekogus 38,2 kuud. Ravi mediaanne kestus Calquence’i kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga saanud patsientidel oli 28,6 kuud. Patsientidel, kes said raviks Calquence’i kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma, oli ravi mediaanne kestus Calquence’iga 12,9 kuud.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras – kõige sagedam kõrvaltoime esimesena. Kõrvaltoimete esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed* hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti akalabrutiniibi monoteraapiaga (n = 1478)

MedDRA Kõik raskusastmed organsüsteemi MedDRA termin (%) klass Infektsioonid ja infestatsioonid

MedDRA Kõik raskusastmed organsüsteemi MedDRA termin (%) klass

Hea-, Mittemelanoomne naha pahaloomulised ja pahaloomuline kasvaja† Sage (9,9) 1,4 täpsustamata Teine primaarne kasvaja, välja kasvajad arvatud mittemelanoomne

Vere ja Aneemia† Väga sage (17,1) 9,5 lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia† Väga sage (11,5) 6,2

Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Südame häired Kodade virvendus/laperdus† Sage (7,4) 2,3 Vaskulaarsed häired Seedetrakti häired

MedDRA Kõik raskusastmed organsüsteemi MedDRA termin (%) klass Naha ja nahaaluskoe Lööve† Väga sage (20,3) 0,9 kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku valu† Väga sage (31,9) 1,8 sidekoe kahjustused Liigesevalu Väga sage (24,0) 0,9 Üldised häired ja manustamiskoha Perifeerne turse† Väga sage (18,3) 0,5 reaktsioonid Uuringud§ (Leiud põhinevad vähenemine± uuringu tulemustel) *Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Hõlmab mitut kõrvaltoime terminit. ±Tähistab laboratoorsete leidude sagedust, mitte teatatud kõrvaltoimete oma. §Esitatud CTCAE raskusastmete väärtustena. Tabel 5. Kõrvaltoimed* hematoloogiliste kasvajatega patsientidel, keda raviti akalabrutiniibi kombinatsioonraviga (n = 1095) MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 1,8 0,3 Sage (8,2) 0,3 Sage (6,3) 0 infektsioon Sinusiit 0,4 Sage (6,4) 0 Sage (2,7) 0 Sage (2,5) 0 Nasofarüngiit 0,4 Sage (5,4) 0 Sage (1,4) 0 Sage (1,1) 0 Kuseteede Väga sage Väga sage infektsioon (13) (11,1)

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Pneumoonia 5,4 8,8 Sage (3,8) 1,4 Sage (5,3) 3,9 Bronhiit Sage (9,9) 0 Sage (6,4) 0,3 Sage (2,1) 0 Sage (2,5) 0 Herpesviiruse Väga sage infektsioonid† (12,8) Progresseeruv multifokaalne 0,4 Teadmata 0 Teadmata 0 Teadmata 0 leukoentsefalopaatia B-hepatiidi Aeg-ajalt reaktivatsioon (0,9) Aspergillus'e Aeg-ajalt Aeg-ajalt infektsioonid† (0,3) (0,4) Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Teine primaarne Väga sage 4,0 Väga sage 7,4 Sage (5,2) 1,7 Sage (4,2) 1,8 kasvaja† (13) (17,8) Mitte- melanoomne naha Sage 0,4 Väga 2,0 Sage 0 Sage 0,4 pahaloomuline (7,6) sage (3,1) (1,8) kasvaja† (11,1) Teine primaarne kasvaja, välja Sage 3,6 Sage 5,4 Sage 1,7 Sage 1,4 arvatud mitte- (6,3) (9,8) (2,7) (2,5) melanoomne nahakasvaja† Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia† 30 50,2 32,3 46,1 Trombotsütopeenia† 9 9,8 Sage (5,8) 2,1 9,2 Aneemia† 5,8 9,4 Sage (6,9) 3,8 Sage (4,6) 2,1 Lümfotsütoos 0,4 0 Teadmata 0 0,4 Ainevahetus- ja toitumishäired Tuumori lüüsi Aeg-ajalt Aeg-ajalt sündroom (0,3) (0,4)

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Närvisüsteemi häired Peavalu 0,9 1,3 1,4 0,4 Pearinglus 0 0,7 Sage (5,5) 0 Sage (6,7) 0 Südame häired Kodade Aeg-ajalt virvendus/laperdus† (0,7) Vaskulaarsed häired Verevalum† Väga sage 0 Väga sage 0,3 Väga sage 0 Väga sage 0 Kontusioon Väga 0 Väga 0 Väga 0 Väga 0 Täppverevalumid Väga 0 Sage 0 Sage 0 Sage 0 Ekhümoosid Verejooks/ Väga sage 1,3 Väga sage 1,0 Sage (8,9) 0,7 Sage (8,5) 1,1 verevalum† (17,5) (15,5) Seedetrakti Sage 0,9 Aeg- 0 Aeg-ajalt 0,3 Teadmat 0 verejooks (3,6) ajalt (0,7) a

Intrakraniaalne Aeg- 0 Teadmat 0 Teadmat 0 Teadmat 0 verejooks ajalt a a a Hüpertensioon† 3,6 5,7 Sage (4,1) 2,7 Sage (3,9) 2,1 Ninaverejooks Sage (8,5) 0 Sage (2,7) 0 Sage (1,7) 0 Sage (4,2) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pneumoniit± - - Sage (2,4) 0,3 - - - -

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Seedetrakti häired Kõhulahtisus 4,5 3,0 1,7 1,4 Iiveldus 0 1,3 0 0,7 Kõhukinnisus 0 1,0 Sage (6,5) 0,3 Sage (8,1) 0 Oksendamine 0,9 0,7 Sage (5,5) 0 Sage (6,7) 0 Kõhuvalu† 1,3 2,0 Sage (7,9) 1,0 Sage (8,1) 0,7 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve† 1,8 9,8 0,3 1,1 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste ja luustiku Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage valu† (44,8) (34,3) (24,1) (21,8) Liigesevalu 1,3 0,7 1,0 0,4 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus 1,8 2,7 0,3 0 Asteenia Sage (7,6) 0,4 1,0 Sage (4,1) 0 Sage (3,2) 0 Uuringud¶ Neutrofiilide absoluutarvu 35 56,6 38,1 53,5 vähenemine§ Trombotsüütide Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage arvu vähenemine§ (46,2) (69,4) (42,6) (54,9) Hemoglobiini- sisalduse 9 10,8 6,5 3,5 vähenemine§ Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine‡

MedDRA Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. Kõik ≥ 3. organsüsteemi raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- raskus- klass ja MedDRA astmed aste* astmed aste* astmed aste* astmed aste* termin (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine‡ *Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (NCI CTCAE) versiooni 4.03 alusel. †Hõlmab mitut kõrvaltoime terminit. ±Teatati ühest surmlõppega juhust. §Tähistab laboratoorsete leidude sagedust, mitte teatatud kõrvaltoimete oma. ¶Esitatud CTCAE raskusastmete väärtustena. ‡Kõrvaltoimest teatati ainult Calquence’i + BR-i rühmas uuringus ECHO. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Rasked infektsioonid patsientide ravimisel Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga koos obinutuzumabiga või ilma 291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, teatati rasketest (≥ 3. raskusastme) infektsioonidest 12,4%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). Surmlõppega infektsioonid tekkisid 3,1%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia).

284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, teatati rasketest (≥ 3. raskusastme) infektsioonidest 23,6%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). Surmlõppega infektsioonid tekkisid 5,6%-l patsientidest (kõige sagedamad COVID-19 või COVID-19 pneumoonia). Ravi katkestamine ja annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu

Kokku 1478 patsiendist, keda raviti Calquence’i monoteraapiaga, teatati ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 14,6% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid pneumoonia, trombotsütopeenia ja kõhulahtisus. Annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 5,9% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid B-hepatiidi reaktivatsioon, sepsis ja kõhulahtisus.

Kokku 223 patsiendist, keda raviti Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsioonraviga, teatati Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 10,8% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid pneumoonia, trombotsütopeenia ja kõhulahtisus. Annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 6,7% patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid neutropeenia, kõhulahtisus ja oksendamine.

291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, teatati Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 7,6%-l patsientidest ja Calquence’i annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu 5,8%-l patsientidest. Põhilised ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid COVID-19 pneumoonia ja COVID-19 ning annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoime oli neutropeenia.

284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, teatati

Calquence’iga ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu 13,7%-l patsientidest ja Calquence’i annuse vähendamisest kõrvaltoimete tõttu 6,3%-l patsientidest. Põhilised ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid COVID-19 pneumoonia ja COVID-19 ning annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoime oli neutropeenia. Kokku 297 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis bendamustiini ja rituksimabiga,

teatati kõrvaltoimete tõttu Calquence’iga ravi katkestamisest 42,8%-l patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid COVID-19, COVID-19 pneumoonia, neutropeenia ja pneumoonia. Kõrvaltoimete tõttu annuse vähendamisest teatati 10,1%-l patsientidest. Need peamised kõrvaltoimed olid neutropeenia ja iiveldus. Eakad

Kokku 1478 patsiendist, kes osalesid Calquence’i monoteraapia uuringutes, olid 42% vanemad kui 65 eluaastat ja nooremad kui 75 eluaastat ning 20,6% vanemad kui 75 eluaastat. Ohutuse ja efektiivsuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Kokku 223 patsiendist, kes osalesid Calquence’i ja obinutuzumabi kombinatsioonravi uuringutes, olid

47% vanemad kui 65 eluaastat ja nooremad kui 75 eluaastat ning 26% vanemad kui 75 eluaastat. Ohutuse ja efektiivsuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. 291 patsiendi seas, keda raviti Calquence’i ja venetoklaksi kombinatsiooniga, olid 28,9% vanemad kui 65 aastat ja nooremad kui 75 aastat ning 4,5% olid 75-aastased või vanemad. Ohutuse ega efektiivsuse osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

284 patsiendi seas, keda raviti Calquence’iga kombinatsioonis venetoklaksi ja obinutuzumabiga, olid 24% vanemad kui 65 aastat ja nooremad kui 75 aastat ning 6,3% olid 75-aastased või vanemad. Ohutuse ega efektiivsuse osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Akalabrutiniibi üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi ja üleannustamise sümptomeid ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada kohe kohase sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EL02.

Toimemehhanism

Akalabrutiniib on Brutoni türosiinkinaasi (BTK) selektiivne inhibiitor. BTK on B-rakkude antigeeni retseptori (B-cell antigen receptor, BCR) ja tsütokiini retseptori vahendatud protsesside signaalmolekul. B-rakkudes on BTK signaliseerimise tulemuseks B-rakkude elulemus ja proliferatsioon, samuti on see vajalik rakkude adhesiooniks, liikumiseks ning kemotaksiseks.

Akalabrutiniib ja tema aktiivne metaboliit ACP-5862 moodustavad kovalentse sideme BTK aktiivse seondumiskoha tsüsteiinjäägiga, mis toob kaasa BTK pöördumatu inhibeerimise koos minimaalsete sihtmärgiväliste toimetega.

Farmakodünaamilised toimed

B-rakuliste kasvajatega patsientidel, kellele manustati akalabrutiniibi 100 mg kaks korda ööpäevas, püsis BTK hõivatus perifeerses veres püsikontsentratsiooni staadiumis ≥ 95% enam kui 12 tunni vältel, mille tulemuseks oli BTK inaktiveerimine kogu soovitatava annustamisvahemiku vältel.

Südame elektrofüsioloogia

Akalabrutiniibi toimet QTc intervallile hinnati randomiseeritud topeltpimedas põhjalikus QT toimete uuringus 46 tervel meessoost ja naissoost uuritaval võrreldes platseebo ja positiivse kontrollravimiga. Supraterapeutilises annuses, mis ületas maksimaalset soovitatavat annust 4 korda, ei pikendanud Calquence kliiniliselt olulisel määral QT/QTc intervalli (st mitte rohkem kui 10 ms või võrdne) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varem ravimata kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL, chronic lymphocytic leukaemia) patsiendid

Calquence monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga

Calquence’i ohutust ja efektiivsust monoteraapiana või kombinatsioonis obinutuzumabiga varem ravimata KLL-i korral hinnati mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (ELEVATE-TN) 535 patsiendil. Patsiendid said Calquence’i koos obinutuzumabiga, Calquence’i monoteraapiat või obinutuzumabi koos kloorambutsiiliga. Uuringusse ELEVATE-TN kaasati 65-aastased või vanemad patsiendid ning patsiendid vanuses 18…65 eluaastat, kellel oli tegemist kaasuvate haigustega. 27,9% patsientidest oli kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Patsientidest, kes olid < 65-aastased, oli 16,1% CIRS-G skoori mediaan 8. Patsiendid võisid uuringus saada tromboosivastaseid ravimeid. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid antikoagulantravi varfariini või sellega ekvivalentse vitamiin K antagonistiga.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 kolme ravirühma:

• Calquence pluss obinutuzumab (Calquence + G): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli 1. päevast kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Obinutuzumabi manustati alates 2. tsükli 1. päevast maksimaalselt 6 ravitsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 2. tsükli 1. ja 2. päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 3. kuni 7. tsükli 1. päeval. Iga tsükli pikkus oli 28 päeva.
• Calquence monoteraapia: 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.
• Obinutuzumab pluss kloorambutsiil (GClb): obinutuzumabi ja kloorambutsiili manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 1. tsükli 1. ja 2. päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 2. kuni 6. tsükli 1. päeval. 0,5 mg/kg kloorambutsiili manustati 1. kuni 6. tsükli 1. ja 15. päeval. Iga tsükli pikkus oli 28 päeva.

Patsiendid stratifitseeriti 17p deletsiooni mutatsiooni staatuse (esinemine vs. puudumine), ECOG

sooritusvõime staatuse (0 või 1 vs. 2) ja geograafilise regiooni (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs. muud) alusel. Pärast haiguse progresseerumise kinnitamist viidi 45 esialgu GCIb rühma randomiseeritud patsienti üle Calquence’i monoteraapia rühma. Tabelis 6 on kokku võetud algtaseme demograafilised ja haiguse näitajad uuringupopulatsioonis. Tabel 6. Algtaseme näitajad uuringus ELEVATE-TN varem mitteravitud KLL-iga patsientidel

Näitaja Calquence pluss Calquence’i Obinutuzumab Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 70 (41…88) 70 (44…87) 71 (46…91) Meessoost, % 62 62 59,9 Valge rass, % 91,6 95 93,2 ECOG sooritusvõime staatus 0…1; % 94,4 92,2 94,4 Mediaanaeg haiguse diagnoosimisest 30,5 24,4 30,7 (kuud) Suure kasvajamassiga haigus koos 25,7 38 31,1 sõlmedega ≥ 5 cm; % Tsütogeneetika / FISH-i kategooria; % 17p deletsioon 9,5 8,9 9 11q deletsioon 17,3 17,3 18,6 TP53 mutatsioon 11,7 10,6 11,9 Muteerumata IGHV 57,5 66,5 65,5 Kompleksne karüotüüp (≥ 3 normist 16,2 17,3 18,1 kõrvalekallet) Rai staadium; % 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5 Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) Calquence + G rühmas võrreldes GClb rühmaga hinnatuna sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Committee, IRC) poolt kroonilise lümfoidse leukeemia rahvusvaheline töötoa (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) 2008. aasta kriteeriumite kohaselt, võttes arvesse ka selgitusi raviga seotud lümfotsütoosi osas (Cheson 2012). Pärast 28,3-kuulist mediaanset jälgimisperioodi täheldati Calquence + G rühmas IRC poolt hinnatud PFS-i osas haiguse progressiooni või surma riski 90%-list statistiliselt olulist vähenemist võrreldes GclB rühmaga varem mitteravitud KLL-iga patsientidel. Tabelis 7 on toodud efektiivsuse tulemused.

Tabel 7. Uuringu ELEVATE-TN efektiivsuse tulemused IRC hinnangu kohaselt KLL-iga

patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) Haiguse progresseerumine, 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) n (%) Surm (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Mediaan (95% CI), kuud NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6) HR† (95% CI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - P-väärtus < 0,0001 < 0,0001 - 24 kuu hinnang, % (95% 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) CI) Üldine elulemusa Surm (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - CI) † Parim üldise ravivastuse määr* (CR + CRi + nPR + PR) ORR, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (95% CI) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9) P-väärtus < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus koos mittetäieliku vererakkude arvu taastumisega; nPR = osaline nodulaarne ravivastus; PR = osaline ravivastus. *IRC hinnangu kohaselt †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil a Üldise elulemuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. PFS-i tulemused olid Calquence’i monoteraapia ja kombinatsioonis obinutuzumabiga sarnased kõigis alarühmades, sealhulgas kõrge riski tunnustega alarühmades. Kõrge riskiga KLL-i patsientide populatsioonis (17p deletsioon, 11q deletsioon, TP53 mutatsioon või mittemuteerunud IGHV) oli PFS-i HR Calquence’i monoteraapia ja Calquence’i pluss obinutuzumabi rühmas võrreldes obinutuzumabi pluss kloorambutsiiliga vastavalt 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] ja 0,13 [95% CI (0,08; 0,21)].

Tabel 8. Uuringu ELEVATE-TN alarühmade analüüs PFS-i osas

Kõik uuringus 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) osalejad 17p deletsioon Jah 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46) Ei 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17) TP53 mutatsioon Jah 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22) Ei 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20)

17p deletsioon ja/või TP53 mutatsioon Jah 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34) Ei 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18) IGHV mutatsioon Muteerunud 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52) Mittemuteerunud 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16) 11q deletsioon Jah 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26) Ei 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20)

Kompleksne karüotüüp Jah 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29) Ei 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21)

Pikaajaliste andmete põhjal oli jälgimisperioodi mediaan Calquence+G rühmas 58,2 kuud, Calquence’i rühmas 58,1 kuud ja GClb rühmas 58,2 kuud. Uurija hinnatud PFS-i mediaani Calquence+G ja Calquence’i monoteraapia puhul ei saavutatud ning GClb rühmas oli see 27,8 kuud. Kõige uuemate andmete kogumise hetkeks oli kokku 72 patsienti (40,7%), kes algselt randomiseeriti GClb rühma, vahetanud ravi Calquence’i monoteraapia vastu. Üldise elulemuse mediaani ei olnud saavutatud üheski rühmas, kui uuringus kokku oli 76 surmajuhtu: 18 (10,1%) Calquence+G rühmas, 30 (16,8%) Calquence’i monoteraapia rühmas ja 28 (15,8%) GClb rühmas.

Tabel 9. Uurija hinnangul põhinevad efektiivsustulemused (ELEVATE-TN) KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus Juhtude arv (%) 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) Haiguse 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) progresseerumine, n (%) Surmajuhud (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) Mediaan (95% CI), NR NR (66,5, NR) 27,8 (22,6; 33,2) kuud* HR† (95% CI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) - Üldine elulemus Surmajuhud (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) Riskitiheduste suhe 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) - (95% CI) † CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = saavutamata. * 95% usaldusvahemik Kaplani-Meieri hinnangu põhjal. †Näitaja põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil, kus riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeriti 17p deletsiooni staatuse (jah vs. ei) järgi.

Joonis 1. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver (ELEVATE-TN) KLL-iga patsientidel (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon)

)% sum ( elule abav inooissergo rP

Kuu 0 3 6 9 12 15 18 2 1 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Varem ravimata KLL-iga patsiendid – kindlaksmääratud kestusega ravi

Calquence kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma

Calquence’i ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis venetoklaksiga koos obinutuzumabiga või ilma varem ravimata KLL-i korral hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (AMPLIFY), kus osales 867 patsienti. Patsiendid said Calquence’i pluss venetoklaksi, Calquence’i pluss venetoklaksi ja obinutuzumabi või uurija valitud kemoimmuunravi (kas FCR [fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab] või BR [bendamustiin pluss rituksimab]). Uuringusse AMPLIFY kaasati ilma del(17p) või TP53 mutatsioonita varem ravimata KLL-iga patsiendid alates 18 aasta vanusest. Uuringus oli patsientidel lubatud saada tromboosivastaseid ravimeid peale varfariini ja teiste K-vitamiini antagonistide.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 : 1 kolme rühma, saama:

• Calquence’i pluss venetoklaksi (AV): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit või kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli esimesel päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi, alustades 20 mg-st ja suurendades igal nädalal annust 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsüklit. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

• Calquence’i pluss venetoklaksi pluss obinutuzumabi (AVO): 100 mg Calquence’i manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli esimesest päevast kokku 14 tsüklit või kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli esimesel päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi, alustades 20 mg-st ja suurendades igal nädalal annust 50 mg-ni, 100 mg-ni, 200 mg-ni ja lõpuks 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsüklit. 1000 mg obinutuzumabi manustati 2. tsükli esimesel päeval või esimesel ja teisel päeval (100 mg 1. päeval ja 900 mg 1. või 2. päeval), edasi 8. ja 15. päeval ning seejärel 1000 mg 3. kuni 7. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

• uurija valitud kemoimmuunravi (FCR/BR): o fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab (FCR): fludarabiini (25 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (250 mg/m2) manustati 1. kuni 3. päeval kuni maksimaalselt 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 1. tsükli esimesel päeval ja annuses 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva. o bendamustiin pluss rituksimab (BR): bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati 1. ja 2. päeval kuni maksimaalselt 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 1. tsükli esimesel päeval ja annuses 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli esimesel päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

Patsiendid stratifitseeriti vanuse (> 65 aastat või ≤ 65 aastat), IGHV mutatsiooni staatuse (muteerunud vs. mittemuteerunud), Rai staadiumi (kõrge risk [≥ 3] vs. mittekõrge risk) ja geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs. muud) alusel. Tabelis 10 on kokku võetud uuringupopulatsiooni ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused.

Tabel 10. Patsientide ravieelsed tunnused (AMPLIFY) varem ravimata KLL-iga patsientidel

Tunnus AV AVO FCR/BR

Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 61 (31...84) 61 (29...81) 61 (26...86) Meessoost; % 61,2 69,2 63,1 Europiidne rass; % 91,1 86,7 86,9 ECOG sooritusvõime skoor 0...1; % 90,0 95,1 90,3 Haiguse diagnoosimisest 28,5 26,1 29,6 randomiseerimiseni kulunud aja mediaan (kuud) Suure kasvajamassiga haigus koos 38,8 35,0 42,8 sõlmedega ≥ 5 cm; % Tsütogeneetika/FISH-i kategooria; % 11q deletsioon 17,5 19,6 15,9 Kompleksne karüotüüp 15,5 16,1 14,5 (≥ 3 kõrvalekallet normist) Mittemuteerunud IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai staadium; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4

III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4

Esmane tulemusnäitaja oli IRC-hinnatud PFS AV rühmas võrreldes uurija valitud kemoimmuunravi (FCR/BR) rühmaga, hinnatuna IWCLL 2018 kriteeriumite alusel. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid IRC-hinnatud PFS AVO rühmas võrreldes uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmaga ning OS nii AV rühmas vs. uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmas kui ka AVO rühmas vs. uurija valitud ravi (FCR/BR) rühmas.

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 11. IRC-PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud joonisel 2. Tabel 11. Efektiivsustulemused (AMPLIFY) varem ravimata KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Juhtude arv (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Surmajuhud (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Mediaan (95% CI), kuud NC (51,1; NC) NC (NC; NC) 47,6 (43,3; NC) HR† (95% CI) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-väärtus 0,0038 ˂ 0,0001 - Üldine elulemusb Surmajuhud (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR† (95% CI) 0,42 (0,25; 0,70)c 0,75 (0,48; 1,16) -

NC = mittehinnatav; CI = usaldusvahemik; PD = progresseeruv haigus. * IRC hinnangu põhjal. †Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil.

aUurija valikul kavandati 143 patsienti saama FCR-i ja 147 patsienti BR-i. bOS-i andmed pärast täiendavat 6-kuulist järelkontrolli PFS-i vaheanalüüsi põhjal. cPärast kohandamist mitmesuse suhtes ei ole p-väärtus oluline.

Joonis 2. IRC-hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõverad (AMPLIFY) KLL-iga patsientidel (ITT populatsioon)

) % ( s u m e l u le a b a v in o o is s e r g AV rühm o AVO rühm r P FCR/BR rühm Riskiga patsiendid AV rühm AVO rühm FCR/BR rühm KLL-iga patsiendid, kes olid varem saanud vähemalt ühe ravikuuri Calquence’i ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse KLL-i korral hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (ASCEND) 310 patsiendil, kes olid varem saanud vähemalt ühe ravikuuri, mis ei hõlmanud BCL-2 inhibiitoreid või B-rakkude inhibiitoreid. Patsiendid said Calquence’i monoteraapiat või uurija valikul idelalisiibi koos rituksimabiga või bendamustiini koos rituksimabiga. Patsiendid võisid uuringus saada tromboosivastaseid ravimeid. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid antikoagulantravi varfariini või sellega ekvivalentse vitamiin K antagonistiga. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama:

• 100 mg Calquence’i, mida manustati kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või
• uurija valikul: o 150 mg idelalisiibi kaks korda ööpäevas kombinatsioonis rituksimabi infusiooniga 375 mg/m2 esimese tsükli 1. päeval, millele järgneb 500 mg/m2 infusioon iga 2 nädala pärast kuni 4 annust, seejärel iga 4 nädala pärast 3 annust, kokku kuni 8 infusiooni; o 70 mg/m2 bendamustiini (iga 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval) kombinatsioonis rituksimabiga (375 mg/m2 / 500 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1. päeval, kokku kuni 6 tsüklit.

Patsiendid stratifitseeriti 17p deletsiooni mutatsiooni staatuse (esinemine vs. mitteesinemine), ECOG sooritusvõime staatuse (0 või 1 vs. 2) ja varasemate ravikuuride arvu (1…3 vs. ≥ 4) alusel. Pärast haiguse progresseerumise kinnitamist viidi 35 patsienti, kes olid esialgu randomiseeritud uurija valikul idelalisiibi

pluss rituksimabi rühma või bendamustiini pluss rituksimabi rühma, üle Calquence’i ravirühma.

Tabelis 12 on kokku võetud algtaseme demograafilised ja haiguse näitajad uuringupopulatsioonis. Tabel 12. KLL-iga patsientide algtaseme näitajad uuringus ASCEND

Näitaja Calquence’i Uurija valikul idelalisiib Vanus, aastad; mediaan (vahemik) 68 (32…89) 67 (34…90) Meessoost, % 69,7 64,5 Valge rass, % 93,5 91,0 ECOG sooritusvõime staatus; % 0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Mediaanaeg haiguse diagnoosimisest (kuud) 85,3 79,0 Suure kasvajamassiga haigus koos sõlmedega ≥ 49,0 48,4 5 cm; % Varem saadud KLL-i ravikuuride mediaanarv 1 (1…8) 2 (1…10) (vahemik) Varem saadud KLL-i ravikuuride arv; % 1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6 Tsütogeneetika / FISH-i kategooria; % 17p deletsioon 18,1 13,5 11q deletsioon 25,2 28,4 TP53 mutatsioon 25,2 21,9 Muteerumata IGHV 76,1 80,6 Kompleksne karüotüüp (≥ 3 normist 32,3 29,7 kõrvalekallet) Rai staadium; % 0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) hinnatuna sõltumatu hindamiskomitee (IRC) poolt kroonilise lümfoidse leukeemia rahvusvaheline töötoa (IWCLL) 2008. aasta kriteeriumite kohaselt, võttes arvesse ka selgitusi raviga seotud lümfotsütoosi osas (Cheson 2012). Pärast 16,1-kuulist mediaanset jälgimisperioodi täheldati Calquence’i rühmas statistiliselt olulist PFS-i 69% surma või haiguse progresseerumise riski vähenemist. Tabelis 13 on toodud efektiivsuse tulemused. PFS-i Kaplan-Meieri kõverad on esitatud joonisel 3.

Tabel 13. Uuringu ASCEND efektiivsuse tulemused IRC hinnangu kohaselt KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Surm (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Mediaan (95% CI), kuud NR 16,5 (14,0; 17,1) HR† (95% CI) 0,31 (0,20; 0.49) P-väärtus < 0,0001 15 kuu hinnang, % (95% CI) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5) Üldine elulemusa Surm (%) 15 (9,7) 18 (11,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) † 0,84 (0,42; 1,66) - Parim üldise ravivastuse määr* (CR + CRi + nPR + PR)** ORR, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (95% CI) (74,4; 86,6) (68,1; 81,6) P-väärtus 0,2248 - CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Ravivastuse kestus (DoR) Mediaan (95% CI), kuud NR 13,6 (11,9; NR) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus koos mittetäieliku vererakkude arvu taastumisega; nPR = osaline nodulaarne ravivastus; PR = osaline ravivastus; PD = haiguse progresseerumine. *ICR hinnangu kohaselt. a Üldise elulemuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. P < 0,6089 OS-i osas. **CRi ja nPR-i väärtused on 0. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil

Joonis 3. IRC poolt hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver uuringus ASCEND KLL-iga patsientidel

(ITT populatsioon)

Kuu 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 Uurija valik 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 PFS-i tulemused olid Calquence’i kasutamisel sarnased kõigis alarühmades, sealhulgas kõrge riski tunnustega alarühmades. Kõrge riskiga KLL-i populatsioonis (17p deletsioon, 11q deletsioon, TP53 mutatsioon ja mittemuteerunud IGHV) oli PFS-i HR 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabel 14. IRC poolt hinnatud PFS-i alarühmade analüüs (uuring ASCEND)

Kõik uuringus osalejad 155 0,30 (0,19; 0,48) 17p deletsioon Jah 28 0,21 (0,07; 0,68) Ei 127 0,33 (0,21; 0,54) TP53 mutatsioon Jah 39 0,24 (0,11; 0,56) Ei 113 0,33 (0,20; 0,57) 17p deletsioon või TP53 mutatsioon Jah 45 0,21 (0,09; 0,48) Ei 108 0,36 (0,21; 0,61) IGHV mutatsioon Muteerunud 33 0,32 (0,11; 0,94) Mittemuteerunud 118 0,32 (0,19; 0,52) 11q deletsioon Jah 39 0,28 (0,11; 0,70) Ei 116 0,31 (0,19; 0,53)

1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 )% sum ( elule aba n v oo i Uurija valik issergo rP

Kompleksne karüotüüp Jah 50 0,32 (0,16; 0,63) Ei 97 0,23 (0,12; 0,44)

Lõpliku analüüsi ajal, kui mediaanne jälgimisperiood oli 46,5 kuud Calquence’i rühmas ja 45,3 kuud IR/BR-i rühmas, täheldati Calquence’i rühma patsientidel uurija hinnatud haiguse progresseerumise või surma riski 72%-list vähenemist. Calquence’i rühmas ei olnud uurija hinnatud PFS-i mediaani veel saavutatud ja IR/BR-i rühmas oli see 16,8 kuud. Tabelis 15 on toodud efektiivsuse tulemused uurija hinnangul. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 4. Tabel 15. Uuringu ASCEND lõpliku analüüsi efektiivsuse tulemused uurija hinnangul KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Sündmuste arv (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Surm (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Mediaan (95% CI), kuud NR 16,8 (14,1; 22,5) HR† (95% CI) 0,28 (0,20; 0,38)

Üldine elulemusa Surm (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Riskitiheduste suhe (95% CI) † 0,69 (0,46; 1,04) - CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NR = ei ole saavutatud; PD = haiguse progresseerumine. *Uurija hinnangul. a Üldise elumuse (OS) mediaan ei ole saavutatud kummaski rühmas. OS osas P = 0,0783. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil.

Joonis 4. Uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver KLL-i patsientidel uuringu ASCEND lõppanalüüsil.

)% s ( u m e lu le a b a v in o o is s e rg o rP Uurija valik Kuu 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 Uurija valik 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 Uuringu lõppanalüüsil olid uurija hinnatud PFS-i tulemused Calquence’i kasutamisel sarnased kõigis alarühmades, kaasa arvatud kõrge riski tunnustega alarühmades, ning kooskõlas esmase analüüsiga. Varem ravimata mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) patsiendid Calquence’i ohutust ja efektiivsust varem ravimata MCL-iga patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus ECHO. Uuringus ECHO osales 598 patsienti vanuses 65 aastat ja vanemad, kellel oli kinnitatud MCL, mida ei olnud varem ravitud. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 kahte rühma:

• Calquence’i pluss bendamustiini ja rituksimabi (Calquence + BR) rühm – Calquence’i manustati annuses 100 mg kaks korda ööpäevas pidevalt, alates 1. tsükli esimesest päevast. Bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval ning rituksimabi annuses 375 mg/m2 manustati intravenoosselt kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. päeval. Calquence’i + BR-i manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit (induktsioonravi).
• Platseebo pluss bendamustiini ja rituksimabi (platseebo + BR) rühm – platseebot manustati kaks korda ööpäevas pidevalt, alates 1. tsükli esimesest päevast. Bendamustiini annuses 90 mg/m2 manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval ning rituksimabi annuses 375 mg/m2 manustati intravenoosselt kõigi kuue 28-päevase tsükli 1. päeval. Platseebot + BR-i manustati maksimaalselt 6 ravitsüklit (induktsioonravi).

Calquence’i või platseebot manustati pidevalt kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Pärast induktsioonravi lõppu said ravivastuse (PR või CR) saavutanud patsiendid rituksimabi säilitusravi annuses 375 mg/m2 iga teise tsükli 1. päeval (maksimaalselt 12 lisaannust) kuni 30. tsüklini. Platseebo + BR-i rühma randomiseeritud patsiendid, kellel tekkis kinnitatud haiguse progressioon, olid

sobivad üle minema Calquence’i monoteraapiale annuses 100 mg kaks korda ööpäevas kuni haiguse teise progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Patsientide randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika vs. Lääne-Euroopa vs. muu) ja lihtsustatud MIPI (mantelrakk-lümfoomi rahvusvaheline prognostiline indeks, Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) skoori (0...3 vs. 4...5 vs. 6...11) järgi.

Vanuse mediaan oli 71 aastat (65...86), 70,7% olid meessoost, 78,3% europiidse rassi esindajad, 93,1%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0...1. Lihtsustatud MIPI skoor oli madal (0...3) 33,1%-l, keskmine (4...5) 42,8%-l ja kõrge (6...11) 24,1%-l patsientidest. Kokku 37,7%-l patsientidest oli kasvajamass ≥ 5 cm ja 86%-l oli Ann Arbori IV staadiumi haigus. MCL-i agressiivseid variante, nagu blastoidsed ja pleomorfsed vormid, täheldati vastavalt 7,7%-l ja 5,5%-l patsientidest. Kokku 47,8%-l patsientidest oli Ki-67 skoor ≥ 30%. Ravieelsed tunnused olid mõlemas rühmas sarnased.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), hinnatuna sõltumatu hindamiskogu (IRC) poolt vastavalt mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) 2014. aasta Lugano klassifikatsioonile varem ravimata MCL-iga patsientidel. Lisaks hindas IRC ka üldist ravivastuse määra (ORR).

IRC poolt hinnatud PFS-i hinnati mediaanse 49,8-kuulise jälgimisaja täitudes.

Täiendava 6-kuulise jälgimisaja möödudes esmasest PFS-i analüüsist ja mediaanse 63,0-kuulise jälgimisaja täitudes ei olnud kummaski rühmas saavutatud üldise elulemuse mediaani. Kokku esines 218 surmajuhtu: 105 (35,1%) Calquence’i + BR-i rühmas ja 113 (37,8%) platseebo + BR-i rühmas. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on näidatud joonisel 5.

Tabel 16. Efektiivsustulemused varem ravimata MCL-iga patsientidel uuringus ECHO

IRC hinnatud PFS Mediaan (95% CI) 66,4 (55,1; NE) 49,6 (36,0; 64,1) HR (95% CI) (stratifitseeritud)* 0,73 (0,57; 0,94) p-väärtus‡ 0,0160 IRC hinnatud ORR CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95% CI 87,3; 93,8 83,9; 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-väärtus 0,2196 - HR = riskitiheduste suhe, CR = täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus, NE = ei ole hinnatav *Stratifitseeritud randomiseerimise stratifitseerimistegurite alusel: geograafilised piirkonnad (Põhja-Ameerika, Lääne-Euroopa, muu) ja lihtsustatud MIPI skoor (madal risk [0…3], keskmine risk [4…5], kõrge risk [6…11]), kogutuna IXRS-i kaudu. Hinnatud riskitiheduste suhte stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal (95% CI). ‡ Hinnatud p-väärtuse stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal.

Joonis 5. IRC poolt hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõverad varem ravimata MCL-iga patsientidel

(ECHO)

) % Calquence + BR ( s u m e l u Platseebo + BR le a b a v in o o is s e r g o r P Riskiga patsientide arv Calquence + BR Platseebo + BR Vähemalt ühte eelnevat ravi saanud mantelrakk-lümfoomiga (mantle cell lymphoma, MCL) patsiendid Calquence’i ohutust ja efektiivsust MCL-i korral hinnati avatud mitmekeskuselises ühe haruga II faasi uuringus (ACE-LY-004) 124-l eelnevalt ravitud patsiendil. Kõik patsiendid said 100 mg Calquence’i suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud eelnevat ravi kas Brutoni türosiinkinaasi (BTK) või BCL-2 inhibiitoritega. Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) vastavalt mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) Lugano klassifikatsioonile. Täiendav tulemusnäitaja oli ravivastuse kestus (Duration of Response, DoR). Lõpliku (54. kuu) analüüsi efektiivsustulemused on esitatud tabelis 17. Lõpliku analüüsi ajal oli vanuse mediaan 68 (vahemik 42...90) aastat, 79,8% olid meessoost ja 74,2% europiidsest rassist. Uuringu alguses oli 92,8%-l patsientidest ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Diagnoosimisest kulunud aja mediaan oli 46,3 kuud ja eelnevate ravide arvu mediaan oli 2 (vahemik 1...5), sealhulgas 17,7%-le oli eelnevalt tehtud tüvirakkude siirdamine. Kõige sagedamad eelnevad raviskeemid olid CHOP-põhine skeem (51,6%) ja ARA-C (33,9%). Uuringu alguses oli 37,1%-l patsientidest vähemalt üks kasvaja pikima läbimõõduga ≥ 5 cm, 72,6%-l oli haigus levinud lümfisõlmedest kaugemale, sealhulgas 50,8%-l esines luuüdi haaratus. Lihtsustatud MIPI skoor (mis sisaldab vanust, ECOG skoori ning laktaatdehüdrogenaasi ja leukotsüütide arvu algtaset) oli keskmine 43,5%-l ja kõrge 16,9%-l patsientidest.

Tabel 17. ORR ja DOR uuringus ACE-LY-004 MCL-iga patsientidel 54. kuu lõpliku analüüsi

põhjal

Üldine ravivastuse määr (ORR)

Üldine ravivastuse määr 101 (81,5%) (73,5; 87,9) Täielik ravivastus 59 (47,6%) (38,5; 56,7)

Osaline ravivastus 42 (33,9%) (25,6; 42,9) Mittehinnatav† 3 (2,4%) (0,5; 6,9) Ravivastuse kestus (DoR)

Mediaan (kuud) 28,6 (17,5; 39,1) CI = usaldusvahemik *95% täpne binomiaalne usaldusvahemik. †Hõlmab isikuid ilma ühegi adekvaatse uuringu alguse järgse haiguse hindamiseta.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Calquence’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakkude kasvajate ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Akalabrutiniibi ja selle aktiivse metaboliidi ACP-5862 farmakokineetikat (FK) uuriti tervetel ja B-rakuliste kasvajatega patsientidel. Akalabrutiniibi farmakokineetika on proportsionaalne annusega ja nii akalabrutiniibi kui ka ACP-5862 farmakokineetika on peaaegu lineaarne annuste vahemikus 75…250 mg. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimine näitab, et akalabrutiniibi ja ACP-5862 farmakokineetika on erinevate B-rakuliste kasvajatega patsientidel sarnane. Soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas oli akalabrutiniibi püsikontsentratsiooni staadiumi aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC ) geomeetriline keskmine ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) B-rakuliste kasvajatega 24h max patsientidel vastavalt 1679 ng•h/ml ja 438 ng/ml ning ACP-5862 korral vastavalt 4166 ng•h/ml ja 446 ng/ml. Calquence’i tabletid ja Calquence’i kapslid on bioekvivalentsed. Calquence’i tabletid sisaldavad akalabrutiniibmaleaati, akalabrutiniibi soolavormi, mis lahustub kõrge pH juures paremini kui akalbrutiniibi alus, mis on Calquence’i kapslite abiaine. Calquence’i tabletid imenduvad seega paremini, kui neid kombineerida happesisaldust vähendavate ravimitega. Imendumine

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (T ) oli akalabrutiniibil 0,2…3 tundi ja ACP-5862 0,5…4 tundi. Calquence’i absoluutne biosaadavus oli 25%.

Toidu mõju akalabrutiniibi imendumisele

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati akalabrutiniibi tableti ühekordne annus 100 mg koos rohke rasvasisalduse ja suure kalorsusega toiduga (ligikaudu 918 kalorit; 59 grammi süsivesikuid, 59 grammi

rasvu ja 39 grammi valke), ei leitud muutusi keskmise AUC osas võrreldes tühja kõhu tingimustes võetud ravimiga. C vähenes 54% ja T -i saabumine hilines 1…2 tundi. max max Jaotumine Inimese vereplasma valkudega seondus mööduvalt 99,4% akalabrutiniibist ja 98,8% ACP-5862-st. Keskmine vere/plasma suhe in vitro oli akalabrutiniibil 0,8 ja ACP-5862-l 0,7. Keskmine püsikontsentratsiooni staadiumi jaotusruumala (V ) oli akalabrutiniibil ligikaudu 34 l. Biotransformatsioon/metabolism

In vitro metaboliseerub akalabrutiniib peamiselt CYP3A ensüümide vahendusel ning vähemal määral konjugeerimise teel glutatiooniga ja amiidide hüdrolüüsi teel. Peamine metaboliit plasmas oli ACP-5862, mis metaboliseerus edasi eelkõige CYP3A vahendatud oksüdeerimise teel, kusjuures ekspositsiooni (AUC) geomeetriline keskmine oli ligikaudu 2…3 korda suurem kui akalabrutiniibi ekspositsioon. BTK inhibeerimise aspektist on ACP-5862 tugevus ligikaudu 50% väiksem kui akalabrutiniibil.

In vitro uuringud näitavad, et akalabrutiniib ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ega UGT2B7, ja ei ole tõenäoline, et ta mõjutaks nimetatud CYP ensüümide substraatide kliirensit.

In vitro uuringud näitavad, et ACP-5862 ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ega UGT2B7, ja ei ole tõenäoline, et ta mõjutaks nimetatud CYP ensüümide substraatide kliirensit.

Mõju transportvalkudele

In vitro uuringud näitavad, et akalabrutiniib ja ACP-5862 on P-gp ning BCRP substraadid. Samaaegne manustamine koos BCRP inhibiitoritega ei põhjusta tõenäoliselt kliiniliselt olulisi koostoimeid. Samaaegsel manustamisel koos OATP1B1/1B3 inhibiitoriga (600 mg rifampiini ühekordne annus) suurenesid akalabrutiniibi C ja AUC vastavalt 1,2 korda ning 1,4 korda (N = 24, terved vabatahtlikud), mis ei ole kliiniliselt oluline. Akalabrutiniib ja ACP-5862 ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures P-gp-d, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ega MATE2-K-d. Akalabrutiniib võib kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures inhibeerida soole BCRP-d , samas kui ACP-5862 võib inhibeerida MATE1 (vt lõik 4.5). Akalabrutiniib ei inhibeeri kliiniliselt kasutatavate kontsentratsioonide juures MATE1, samas kui ACP-5862 ei inhibeeri BRCP-d.

Eritumine

100 mg akalabrutiniibi tableti ühekordse suukaudse annuse annustamise järel oli akalabrutiniibi geomeetriline keskmine lõplik eritumise poolväärtusaeg (t ) 1,4 tundi. Aktiivse metaboliidi ACP-5862 t oli ligikaudu 6,6 tundi. 1/2 Keskmine näiv kliirens (CL/F) B-rakuliste kasvajatega patsientidel suukaudse manustamise korral oli 134 l/h akalabrutiniibil ja 22 l/h ACP-5862-l.

Pärast 100 mg radioaktiivselt märgistatud [14C] akalabrutiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli 84% annusest kindlakstehtav väljaheites ja 12% uriinis ning vähem kui 2% annusest eritus muutumatul kujul akalabrutiniibina.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni FK analüüsi alusel ei olnud vanusel (> 18-aastased patsiendid), sool, rassil (valgenahaline, afroameerika) ega kehakaalul kliiniliselt olulist mõju akalabrutiniibi ja selle aktiivse metaboliidi ACP-5862 farmakokineetikale.

Lapsed

Alla 18-aastastel patsientidel ei ole Calquence’iga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Akalabrutiniibi eritumine neerude kaudu on minimaalne. Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilist uuringut läbi viidud.

Populatsiooni FK analüüsis ei täheldatud 408-l kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval (eGFR vahemikus 60…89 ml/min/1,73 m2 hinnatuna MDRD alusel) ja 109-l mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval (eGFR vahemikus 30…59 ml/min/1,73 m2) kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetika osas võrreldes 192 normaalse neerufunktsiooniga uuritavaga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Akalabrutiniibi farmakokineetikat ei ole uuritud raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (eGFR < 29 ml/min/1,73 m2) või dialüüsravi vajava neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel kreatiniinisisaldus ületas vastava ravivastuse normväärtust enam kui 2,5 korda (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Akalabrutiniib metaboliseerub maksas. Spetsiaalsetes uuringutes maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel oli akalabrutiniibi ekspositsioon (AUC) normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel (N = 6) võrreldes kerge (N = 6; Childi-Pugh' klass A), mõõduka (N = 6; Childi-Pugh' klass B) ning raske (N = 8; Childi-Pugh' klass C) maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatega suurenenud vastavalt 1,9 korda, 1,5 korda ja 5,3 korda. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel ei olnud ravimite eritumise võimet iseloomustavate näitajate sisaldus olulisel määral muutunud, mistõttu mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse mõju oli selles uuringus tõenäoliselt alahinnatud. Populatsiooni FK analüüsi alusel ei leitud kliiniliselt olulist erinevust kerge (N = 79) ega mõõduka (N = 6) maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel (üldbilirubiini sisaldus 1,5…3 korda üle normi ülempiiri koos mis tahes ASAT sisaldusega) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega (N = 613) (üldbilirubiini ja ASAT sisaldus normi piires) (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Kartsinogeensusuuringuid ei ole akalabrutiniibiga läbi viidud.

Genotoksilisus/mutageensus/fototoksilisus

Akalabrutiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis, in vitro kromosomaalsete aberratsioonide testis ega in vivo hiire luuüdi mikrotuumade testis.

Tuginedes fototoksilisuse analüüsidele, milles kasutati in vitro 3T3 rakuliini, on akalabrutiniibil inimestele madal fototoksilisuse risk.

Korduvtoksilisus

Rottidel leiti kõigi annusetasemete juures minimaalsed kuni kerge raskusastmega mikroskoopilised muutused kõhunäärmes (Langerhansi saarekeste hemorraagia/pigmentatsioon/põletik/fibroos). Kuni 6-kuulise kestusega uuringutes rottidel, mille käigus kasutati täheldatavat ebasoodsat toimet mitteavaldavat annust (No Observed Adverse Effect level, NOAEL) 30 mg/kg ööpäevas, leiti minimaalsed või kerge raskusastmega muutused neerudes (neerutuubulite basofiilia, regeneratsioon ja põletik). Keskmised ekspositsioonid (AUC) NOAEL-i annuste juures olid isastel ja emastel rottidel vastavalt 0,6 ja 1,0 kliinilisest ekspositsioonist soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Vähim täheldatavat ebasoodsat toimet avaldav annus (Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL), mille korral leiti pöörduvad muutused neerudes (mõõdukas neerutuubulite degeneratsioon) ja maksas (üksikute hepatotsüütide nekroos), oli pikaajalise manustamise uuringus rottidel 100 mg/kg ööpäevas. Selle korral oli ekspositsioon 4,2 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon soovitatava annuse juures 100 mg kaks korda ööpäevas. Üheksa kuud väldanud uuringutes koertel oli NOAEL 10 mg/kg ööpäevas, mis vastab ekspositsioonile, mis ületab kolm korda kliinilist AUC-d soovitatava annustamise korral. Annuse korral 30 mg/kg ööpäevas koertel (ületab kliinilist AUC-d 9 korda) täheldati minimaalset neerutuubulite degeneratsiooni, põrna kaalu kerget vähenemist, mööduvat minimaalset või vähest erütrotsüütide massi vähenemist ning ALT ja ALP sisalduse suurenemist. Annuste korral, mis ületasid maksimaalset talutavat annust, täheldati nendel loomadel, kes uuringute ajal surid, südame toksilisust (südamelihase hemorraagia, põletik ja nekroos rottidel ning perivaskulaarne/vaskulaarne põletik koertel). Ekspositsioonid rottidel ja koertel, kel täheldati kardiotoksilisust, ületasid kliinilist AUC-d vastavalt vähemalt 6,8 ja 25 korda. Südame muutuste pöörduvust ei saanud hinnata, sest neid täheldati üksnes maksimaalset talutavat annust ületavate annuste korral.

Reproduktsioonitoksilisus

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud toimeid viljakusele ekspositsioonide korral, mis ületasid kliinilist AUC-d soovitatavate annuste korral vastavalt 10 ja 9 korda.

Tiinetel rottidel ei leitud toimeid embrüo ja loote arengule ega elulemusele ekspositsioonide korral, mis ületasid ligikaudu 9 korda AUC-d patsientidel soovitatava annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Kahes reproduktsiooniuuringus rottidel täheldati düstookiat (pikaajaline/raske sünnitus) ekspositsiooni korral, mis ületas > 2,3 korda kliinilist ekspositsiooni annuse korral 100 mg kaks korda ööpäevas. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit tehti kindlaks roti loote vereplasmas. Akalabrutiniib ja selle aktiivne metaboliit eritusid lakteerivate rottide piima.

Loote kehakaalu langust ja hilinenud luustumist täheldati embrüofetaalses uuringus tiinetel küülikutel ekspositsiooni juures, mis põhjustas toksilisi toimeid emasloomale ja mis oli 2,4 korda suurem kui AUC inimesel soovitatavate annuste korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Hüpromelloos (E464) Kopovidoon Titaandioksiid (E171) Makrogool Keskmise ahelaga triglütseriidid Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid päikese ja kuu sümbolitega, mis sisaldavad 8 või 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Pappkarbis on 56 või 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1479/003 EU/1/20/1479/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. november 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 100 MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Calquence 100 mg kõvakapslid akalabrutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg akalabrutiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1479/001 56 kõvakapslit EU/1/20/1479/002 60 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

calquence

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA MULL- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 100 MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CALQUENCE 100 mg kapslid akalabrutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Päikese/kuu sümbol

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 100 MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Calquence 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid acalabrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg akalabrutiniibi (akalabrutiniibmaleaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1479/003 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1479/004 60 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

calquence

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA MULL- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 100 MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CALQUENCE 100 mg tabletid acalabrutinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Päikese/kuu sümbol