Näidustus: Kabasitakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

infusioonilahuse kontsentraat (10mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Cabazitaxel Sandoz 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajaduse korral uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cabazitaxel Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Teie ravimi nimi on Cabazitaxel Sandoz. Selle toimeaine nimetus on kabasitakseel. See kuulub taksaanideks nimetatavate ravimite rühma, mida kasutatakse vähkkasvajate raviks.

Cabazitaxel Sandozt kasutatakse eesnäärmevähi raviks, kui see on pärast muud keemiaravi progresseerunud. Ravimi toime peatab vähirakkude kasvu ja paljunemise. Ravi osaks on ka kortikosteroidid (prednisoon või prednisoloon), mida te võtate iga päev suu kaudu. Küsige selle teise ravimi kohta teavet oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Cabazitaxel Sandoze kasutamist

Cabazitaxel Sandozt ei tohi kasutada

• kui olete kabasitakseeli, teiste taksaanide, polüsorbaat 80 või selle ravimi mis tahes teiste koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik);
• kui valgeliblede arv teie veres on liiga väike (neutrofiilide arv 1500/mm3 või väiksem);
• kui teil on raske maksatalitluse häire;

• kui teid on hiljuti kollapalaviku vastu vaktsineeritud või kui see on plaanis.

Kui ükskõik mis ülaltoodust kehtib teie kohta, ei tohi teile Cabazitaxel Sandozt manustada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Cabazitaxel Sandoze saamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne iga ravikuuri Cabazitaxel Sandozega tehakse teile vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie vererakkude arv ning maksa- ja neerufunktsioon on piisavad selleks, et teile Cabazitaxel Sandozt manustada.

Teavitage kohe oma arsti, kui

• teil on palavik. Ravi ajal Cabazitaxel Sandozega on suurem tõenäosus, et teie vere valgeliblede arv võib väheneda. Arst kontrollib teie verenäitajaid ja üldseisundit nakkustunnuste suhtes. Vererakkude arvu säilitamiseks võib arst teile anda muid ravimeid. Väikese vererakkude arvuga inimestel võivad tekkida eluohtlikud infektsioonid (nakkused). Palavik võib olla infektsiooni esimene tunnus, seega tuleb teil palaviku korral sellest kohe oma arstile teatada;

• kui teil on kunagi olnud allergiat. Ravi ajal Cabazitaxel Sandozega võivad tekkida rasked allergilised reaktsioonid;

• kui teil on raske või pikaajaline kõhulahtisus, kui teil on iiveldus või kui te oksendate. Kõik need nähud võivad põhjustada raske dehüdratsiooni (vedelikupuuduse). Vajadusel määrab teie arstil teile ravi;

• kui teil on kätes või jalgades tuimus-, kirvendus- või põletustunne või vähenenud tundlikkus;

• kui teil on probleeme soolte veritsusega või kui teie väljaheite värvus muutub või tekib kõhuvalu. Kui verejooks või valu on tugev, siis teie arst katkestab teie ravi Cabazitaxel Sandozega. See on vajalik, sest Cabazitaxel Sandoz võib suurendada sooleseina veritsemise või mulgustumise (augu tekkimise) riski;

• kui teil on probleeme neerudega;

• kui teie nahk ja silmad on muutunud kollaseks, uriin tumedaks, tunnete tugevat iiveldust või oksendate, sest need võivad olla maksaprobleemide nähud;

• kui teil tekib ööpäevase uriinikoguse märkimisväärne suurenemine või vähenemine;

• kui teil on veri uriinis.

Kui miski ülaltoodust kehtib teie kohta, rääkige sellest kohe oma arstile. Arst võib Cabazitaxel Sandoze annust vähendada või ravi lõpetada.

Muud ravimid ja Cabazitaxel Sandoz Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ka ilma retseptita ostetud ravimeid. See on vajalik, sest mõned ravimid võivad mõjutada Cabazitaxel Sandoze toimet või Cabazitaxel Sandoz võib mõjutada teiste ravimite toimet. Need ravimid on:

• ketokonasool, rifampitsiin (infektsioonide raviks);
• karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin (krambihoogude raviks);
• liht-naistepuna (Hypericum perforatum) (taimne ravim depressiooni ja muude haiguste raviks);
• statiinid (näiteks simvastatiin, lovastatiin, atorvastatiin, rosuvastatiin või pravastatiin) (vere

kolesteroolisisalduse vähendamiseks);

• valsartaan (kõrge vererõhu raviks);
• repagliniid (diabeedi ehk suhkurtõve raviks).

Enne vaktsineerimist pidage nõu oma arstiga, kui te saate ravi Cabazitaxel Sandozega.

Rasedus, imetamine ja viljakus Cabazitaxel Sandoz ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Kui teie partner on rase või võib rasestuda, kasutage suguühte ajal kondoomi. Teie seemnevedelikus võib leiduda Cabazitaxel Sandozt ja see võib olla lootele kahjulik. Teil soovitatakse ravi ajal ja sellele järgneva 4 kuu jooksul mitte eostada last ja küsida enne ravi alustamist nõu seemnerakkude (sperma) konserveerimise kohta, sest Cabazitaxel Sandoz võib mõjutada meeste viljakust.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite pärast selle ravimi saamist tunda väsimust või pearinglust. Sellisel juhul ärge juhtide autot ega kasutage mingeid tööriistu või masinaid enne, kui end paremini tunnete.

Cabazitaxel Sandoz sisaldab etanooli (alkohol)

45 mg viaal Ravim sisaldab 891 mg alkoholi (etanool) ühes 4,5 ml kontsentraati sisaldavas viaalis, mis vastab 19,8 mahuprotsendile. Alkoholisisaldus selle ravimi ühes viaalis on väiksem kui 22 ml-s õlles või 9 ml-s veinis.

Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

60 mg viaal Ravim sisaldab 1188 mg alkoholi (etanool) ühes 6 ml kontsentraati sisaldavas viaalis, mis vastab 19,8 mahuprotsendile. Alkoholisisaldus selle ravimi ühes viaalis on võrdne 30 ml õlle või 12 ml veiniga.

Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet. Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, teil on maksahaigus või epilepsia, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Alkoholi kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid.

3. Kuidas Cabazitaxel Sandozt kasutatakse

Kasutusjuhend Enne Cabazitaxel Sandoze manustamist antakse teile allergiavastaseid ravimeid, et vähendada allergiliste reaktsioonide tekkimise riski.

• Cabazitaxel Sandozt manustab teile arst või meditsiiniõde.

• Cabazitaxel Sandoz tuleb enne manustamist ette valmistada (lahjendada). Selles infolehes on arstidele, meditsiiniõdedele ja apteekritele praktiline teave Cabazitaxel Sandoze käsitsemise ning manustamise kohta.

• Cabazitaxel Sandozt manustatakse teile haiglas ligikaudu ühe tunni jooksul infusioonina (tilgutiga) veeni (intravenoosselt).

• Ravi juurde kuulub ka kortikosteroidravim (prednisoon või prednisoloon), mida te võtate iga päev suu kaudu.

Kui palju ja kui sageli te ravimit saate

• Tavaline annus sõltub teie kehapindalast. Arst arvutab teie kehapindala ruutmeetrites (m2) ja määrab teile manustatava annuse suuruse.

• Tavaliselt tehakse üks infusioon iga 3 nädala järel.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab neid teiega ja selgitab raviga kaasnevaid võimalikke riske ja kasu.

Pöörduge otsekohe arsti poole, kui märkate mis tahes järgmist kõrvaltoimet:

• palavik (kõrge kehatemperatuur). See on sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st);

• organismi raskekujuline vedelikukaotus (dehüdratsioon). See on sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st). See võib tekkida siis, kui teil on raske või pikaajaline kõhulahtisus või palavik või kui te oksendate;

• tugev kõhuvalu või kõhuvalu, mis ei möödu. See võib tekkida, kui teil on auk maos, söögitorus või soolestikus (seedetrakti perforatsioon). See võib lõppeda surmaga.

Kui miski ülaltoodust kehtib teie kohta, rääkige sellest kohe oma arstile.

Teised kõrvaltoimed

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• vere punaliblede ehk erütrotsüütide arvu vähenemine (aneemia), vere valgeliblede ehk leukotsüütide (need on olulised nakkusega võitlemisel) arvu vähenemine;
• vereliistakute ehk trombotsüütide arvu vähenemine (selle tagajärjel suureneb verejooksu risk);
• isutus (anoreksia);
• kõhuvaevused, sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhukinnisus;
• seljavalu;
• veri uriinis;
• väsimuse tunne, nõrkus või energiapuudus.

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• maitsetundlikkuse muutused;
• hingeldus;
• köha;
• kõhuvalu;
• lühiajaline juuste väljalangemine (enamikul juhtudest peaks normaalne juuksekasv taastuma);
• liigesevalu;
• kuseteede nakkus;
• palaviku ja nakkusega (infektsiooniga) seotud vere valgeliblede puudus;
• tuimus-, kirvendus- või põletustunne või vähenenud tundlikkus kätes ja jalgades;
• pearinglus;
• peavalu;
• vererõhu tõus või langus;
• ebamugavustunne maos, kõrvetised või röhatised;
• maovalu;
• hemorroidid;

• lihasspasm;
• valulik või sage urineerimine;
• kusepidamatus;
• neeruhaigus või neeruprobleemid;
• suu või huulte haavandid;
• nakkused või nakkuste risk;
• kõrge veresuhkru sisaldus;
• unetus;
• vaimne segasus;
• ärevustunne;
• ebaharilik tunne või tundlikkuse kadu või valu kätes ja jalgades;
• tasakaaluhäired;
• kiire või ebakorrapärane südame löögisagedus;
• verehüüve jalas või kopsus;

• õhetustunne nahal;

• suu- või kurguvalu;
• pärasoole verejooks;
• ebamugavustunne, valu või nõrkus lihastes;
• labajalgade või säärte turse;
• külmavärinad;
• küünte kahjustus (küünte värvi muutus, küüned võivad irduda).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• vere kaaliumisisalduse vähenemine;
• kumin kõrvus;
• kuumatunne nahal;
• nahapunetus;
• kusepõie põletik, mis võib tekkida siis, kui olete varem saanud kiiritusravi põie piirkonda (kiirituse järelreaktsioonina tekkiv tsüstiit).

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsupõletik, mis põhjustab köha ja hingamisraskusi).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cabazitaxel Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „Kõlblik kuni“/„EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Lahjendatud ja kasutusvalmis Cabazitaxel Sandoze säilitamist ja kasutusaega on kirjeldatud lõigus „PRAKTILINE TEAVE MEDITSIINI- VÕI TERVISHOIUTÖÖTAJATELE CABAZITAXEL SANDOZE ETTEVALMISTAMISE, MANUSTAMISE JA KÄSITSEMISE KOHTA“.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cabazitaxel Sandoz sisaldab

• Toimeaine on kabasitakseel (monohüdraadina).

Üks 4,5 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab kabasitakseelmonohüdraati koguses, mis vastab 45 mg kabasitakseelile. Üks 6 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab kabasitakseelmonohüdraati koguses, mis vastab 60 mg kabasitakseelile. Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab ühes milliliitris 10 mg kabasitakseeli.

• Teised koostisosad on polüsorbaat 80, veevaba sidrunhape, veevaba etanool, makrogool 300. Vt

lõik 2 „Cabazitaxel Sandoz sisaldab alkoholi“.

Kuidas Cabazitaxel Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Cabazitaxel Sandoz on läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mis on pakendatud hallist fluoropolümeerkattega klorobutüülkummist korgiga I tüüpi klaasist läbipaistvatesse, värvitutesse viaalidesse. Viaalid on suletud alumiiniumist lukustusrõngaga, millel on äratõmmatav plastkaas.

Pakendi suurused: 1 või 5 viaali, mis sisaldavad 4,5 ml või 6 ml kontsentraati. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 AT-4866 Unterach Austria

Fareva Unterach GmBH Mondseestrasse 11 4866 Unterach Austria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal

tel: +372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele. PRAKTILINE TEAVE MEDITSIINI- VÕI TERVISHOIUTÖÖTAJATELE CABAZITAXEL SANDOZE ETTEVALMISTAMISE, MANUSTAMISE JA KÄSITSEMISE KOHTA

Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lahjendamiseks kasutatavate ravimitega. Kõlblikkusaeg ja säilitamise eritingimused Pärast esmast avamist Mitmeannuseline viaal. Pärast esmast avamist on ravim viaalis stabiilne kuni 28 päeva, kui seda hoitakse toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) valguse eest kaitstult või kaitsmata või külmkapis (2 °C kuni 8 °C) valguse eest kaitstult.

Pärast lahjendamist infusioonikotti/-pudelisse Infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 5% glükoosilahuse ja 0,9% naatriumkloriidilahuse kasutamisel kontsentratsioonidega 0,10 mg/ml ja 0,26 mg/ml kuni 3 päeva

jooksul, kui seda hoitakse toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) valguse eest kaitstult või mittekaitstult ning 7 päeva jooksul, kui seda hoitakse külmkapis (2 °C kuni 8 °C) valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ettevaatusabinõud lahuse ettevalmistamisel ja manustamisel Cabazitaxel Sandozt tohivad ette valmistada ja manustada ainult töötajad, kes on saanud tsütotoksiliste ainete käsitsemise väljaõppe. Rasedad ei tohi ravimpreparaati käsitseda. Nagu teiste kasvajavastaste ainetega, tuleb Cabazitaxel Sandoze lahuseid käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega, arvestades kaitseseadmete ja isikukaitsevahendite (nt kindad) kasutamist ja ettevalmistamise eeskirju. Kui Cabazitaxel Sandoz satub käsitsemise ajal mis tahes hetkel nahale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Kui see satub limaskestadele, tuleb see kohe hoolikalt veega maha pesta.

Lugege KOGU see lõik hoolikalt läbi. Cabazitaxel Sandozt tuleb enne manustamist ÜKS kord lahjendada. Järgige allpool olevaid ettevalmistamise juhiseid. Infusioonilahuse ettevalmistamiseks tuleb ravim aseptikareegleid järgides lahjendada, järgides alltoodud juhiseid.

Patsiendi jaoks vajaliku annuse manustamiseks võib vaja minna rohkem kui ühte kontsentraadiviaali.

Infusiooniks lahjendamine 1. Tõmmake viaalist gradueeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus kontsentraati (kabasitakseel 10 mg/ml). Näiteks Cabazitaxel Sandoz 45 mg annuse korral on vaja 4,5 ml kontsentraati.

2. Süstige see steriilses PVC-vabas konteineris olevasse infusioonilahusesse (5% glükoosilahusesse või 0,9% naatriumkloriidilahusesse). Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

3. Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või -pudeli sisu käsitsi loksutades.

4. Saadud infusioonilahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida samamoodi, nagu kõiki parenteraalseid ravimeid. Kuna infusioonilahus on üliküllastunud, võib see aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada, vaid tuleb hävitada. Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Teatud tingimustel, mis on nimetatud ülal lõigus „Kõlblikkusaeg ja säilitamise eritingimused“, võib kasutusaeg olla pikem.

Cabazitaxel Sandozt ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mida siin on nimetatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Manustamisviis Cabazitaxel Sandoz manustatakse ühe tunni jooksul infusioonina.

Cabazitaxel Sandoze manustamisel peab kasutama 0,22-mikromeetrise nominaalsuuruse pooridega infusioonisüsteemisisest filtrit (nimetatakse ka 0,2-mikromeetriseks filtriks).

Cabazitaxel Sandoze ettevalmistamiseks ja manustamiseks ei tohi kasutada PVC-st infusioonikonteinereid ega polüuretaanist infusioonisüsteeme.

Cabazitaxel Sandozt ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mida siin on nimetatud.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cabazitaxel Sandoz 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab kabasitakseelmonohüdraati koguses, mis vastab 10 mg kabasitakseelile.

Üks 4,5 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab kabasitakseelmonohüdraati koguses, mis vastab 45 mg kabasitakseelile. Üks 6 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab kabasitakseelmonohüdraati koguses, mis vastab 60 mg kabasitakseelile.

INN. Cabazitaxelum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks milliliiter infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 198 mg etanooli. Üks 4,5 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab 891 mg etanooli (19,8 mahuprotsenti). Üks 6 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldav viaal sisaldab 1188 mg etanooli (19,8 mahuprotsenti). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge värvitu kuni kahvatukollane lahus.

pH 3,1...3,7

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cabazitaxel Sandoz kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cabazitaxel Sandoze kasutamine on lubatud tsütotoksiliste ainete manustamisele spetsialiseerunud üksustes ja seda tuleb manustada ainult vähivastase keemiaravi kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Käepärast peavad olema võimalused ja vahendid raskete ülitundlikkusreaktsioonide, nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi ravimiseks (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Ülitundlikkusreaktsioonide riski ja raskuse vähendamiseks tuleb vähemalt 30 minutit enne iga Cabazitaxel Sandoze manustamist kasutada soovitatavat premedikatsiooni skeemi, kuhu kuuluvad järgmised intravenoossed ravimpreparaadid:

• antihistamiin (dekskloorfeniramiin 5 mg või difenhüdramiin 25 mg või samaväärne);
• kortikosteroid (deksametasoon 8 mg või samaväärne) ja
• H2-retseptori antagonist (ranitidiin või samaväärne) (vt lõik 4.4).

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika, mida võib manustada vajaduse järgi suu kaudu või intravenoosselt. Tüsistuste, näiteks neerupuudulikkuse ennetamiseks, peab kogu ravi vältel olema tagatud patsiendi piisav hüdratsioon.

Annustamine Cabazitaxel Sandoze soovitatav annus on 25 mg/m2, manustatuna ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, mida manustatakse kogu ravi vältel iga päev suu kaudu.

Annuse kohandamine Annust peab muutma, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele, Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]).

Tabel 1. Kõrvaltoimete tõttu soovitatav annuse muutmine kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel

Kõrvaltoimed Annuse muutmine Pikaajaline (üle 1 nädala) ≥ 3. raskusastme Lükata ravi edasi, kuni neutrofiilide arv on neutropeenia vaatamata asjakohasele ravile, > 1500 rakku/mm3, seejärel vähendada kabasitakseeli sh G-CSF annust 25 mg/m2 annuseni 20 mg/m2. Febriilne neutropeenia või neutropeeniline Lükata ravi edasi kuni paranemiseni või taandumiseni infektsioon ja kuni neutrofiilide arv on > 1500 rakku/mm3, seejärel ≥ 3. raskusastme kõhulahtisus või püsiv Lükata ravi edasi kuni paranemiseni või taandumiseni, kõhulahtisus vaatamata asjakohasele ravile, seejärel vähendada kabasitakseeli annust 25 mg/m2 sh vedeliku ja elektrolüütide asendamine annuseni 20 mg/m2. ≥ 2. raskusastme perifeerne neuropaatia Lükata ravi edasi kuni paranemiseni, seejärel

Kui patsiendil püsib mis tahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2, võib kaaluda Cabazitaxel Sandoze annuse vähendamist kuni 15 mg/m2 või ravi katkestamist. Andmed patsientide kohta, keda on ravitud väiksema annusega kui 20 mg/m2, on piiratud.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1...≤ 1,5 x normivahemiku ülempiiri (Upper Limit of Normal, ULN) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 1,5 x ULN) patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada vähendatud annuses, 20 mg/m2. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada ettevaatlikult ja hoolikalt ohutust jälgides.

Mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1,5...≤ 3,0 x ULN) patsientidel oli maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) 15 mg/m2. Kui kavandatakse mõõduka maksakahjustusega patsiendi ravi, ei tohi kabasitakseeli annus ületada 15 mg/m2. Kuid efektiivsusandmed selle annuse kohta on piiratud. Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 x ULN) patsientidele ei tohi kabasitakseeli manustada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Hemodialüüsi mittevajavatel neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neeruhaiguse lõppjärgus (kreatiniini kliirens (CL < 15 ml/min/1,73 m2) patsiente tuleb nende seisundit ja olemasolevate andmete piiratust CR arvestades ravida ettevaatusega ning neid ravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad Erisoovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt ka lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Samaaegne ravimpreparaatide kasutamine Tuleb vältida samaaegsete ravimpreparaatide kasutamist, mis on CYP3A tugevad indutseerijad või tugevad inhibiitorid. Kui patsient siiski vajab tugeva CYP3A inhibiitori koosmanustamist, tuleb kaaluda kabasitakseeli annuse vähendamist 25% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed Puudub Cabazitaxel Sandoze asjakohane kasutus lastel. Cabazitaxel Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Cabazitaxel Sandoz on mõeldud intravenoosseks manustamiseks. Ravimpreparaadi manustamiseks ettevalmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6. Polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikonteinereid ja polüuretaanist infusioonisüsteeme ei tohi kasutada. Cabazitaxel Sandozt ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus kabasitakseeli, teiste taksaanide, polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neutrofiilide arv alla 1500/mm3.
• Raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 3 x ULN).
• Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Enne kabasitakseeli infusiooni alustamist peavad kõik patsiendid saama premedikatsiooni (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, seetõttu peavad olema käepärast vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks. Võivad tekkida rasked reaktsioonid, sealhulgas generaliseerunud lööve/erüteem, hüpotensioon ja bronhospasm. Raske ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb kabasitakseeli manustamine kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendil peab ravi Cabazitaxel Sandozega lõpetama (vt lõik 4.3).

Luuüdi supressioon Võib tekkida luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia või pantsütopeeniana (vt allpool lõik 4.4, „Neutropeenia risk“ ja „Aneemia“).

Neutropeenia risk Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse neutropeenia riski või selle tüsistuste (febriilne neutropeenia, pikaajaline neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) vähendamiseks Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (American Society of Clinical Oncology, ASCO) ravijuhendite ja/või raviasutuses kehtivate juhendite järgi manustada profülaktikaks G-CSF-i. Esmast profülaktikat

G-CSF-iga peab kaaluma patsientidel, kellel on kliinilised suure riski tunnused (vanus > 65 aastat, halb üldseisund, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik varasem kiiritusravi, halb toitumus või muud rasked kaasuvad haigused), mis loovad soodumuse sagedamate pikaajalise neutropeenia tüsistuste tekkeks. On tõestatud, et G-CSF-i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet. Neutropeenia on kabasitakseeli kõige sagedam kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Esimese ravitsükli jooksul iga nädal ja edaspidi enne iga ravitsüklit on kindlasti vaja kontrollida verepilti ja teha vererakkude diferentsiaalloendus, et vajaduse korral annust kohandada. Juhul kui tekib febriilne neutropeenia või asjakohasele ravile vaatamata pikaajaline neutropeenia, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Patsiendi ravi võib uuesti alustada alles siis, kui neutrofiilide arv taastub väärtuseni ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.3).

Seedetrakti häired Sellised sümptomid, nagu kõhuvalu ja kõhupiirkonna valulikkus, palavik, püsiv kõhukinnisus, kõhulahtisus (koos neutropeeniaga või ilma), võivad olla seedetrakti raske toksilisuse varajased avaldumisvormid ning neid tuleb kiiresti hinnata ja ravida. Vajalikuks võib osutuda kabasitakseeliga ravi edasilükkamine või katkestamine.

Iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse ja dehüdratsiooni risk Kui patsiendil tekib pärast kabasitakseeli manustamist kõhulahtisus, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisusevastaseid ravimpreparaate. Patsientide rehüdreerimiseks tuleb rakendada asjakohaseid võtteid. Kõhulahtisus võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu-vaagnapiirkonda. Dehüdreerumist esineb sagedamini 65-aastastel või vanematel patsientidel. Patsientide rehüdreerimiseks ning seerumi elektrolüütide, eelkõige kaaliumisisalduse jälgimiseks ja korrigeerimiseks tuleb rakendada asjakohaseid meetmeid. ≥ 3. raskusastme kõhulahtisuse korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Kui patsiendil tekib pärast kabasitakseeli manustamist iiveldus või ta hakkab oksendama, võib nende raviks kasutada tavapäraseid antiemeetilisi ravimpreparaate.

Seedetraktiga seotud raskete kõrvaltoimete risk Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, sealhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik patsientide ravimisel, kellel on suurim risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid; eakad; samaaegne MSPVA-de, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite või antikoagulantide kasutamine; anamneesis vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus, näiteks haavand ja seedetrakti verejooks. Perifeerne neuropaatia Kabasitakseeli saavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhte. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb öelda, et nad neuropaatia sümptomite (nt valu, põletustunne, kirvendus, tuimus või nõrkus) tekkimisel neist enne raviga jätkamist arstile teataksid. Enne iga ravi peavad arstid hindama neuropaatia olemasolu või süvenemist. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva > 2. raskusastme perifeerse neuropaatia korral tuleb kabasitakseeli annust vähendada annuselt 25 mg/m2 annuseni 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Aneemia Kabasitakseeli saavatel patsientidel on täheldatud aneemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi kabasitakseeliga ning kui patsiendil ilmnevad aneemia või verekaotuse nähud või sümptomid, peab kontrollima hemoglobiini ja hematokritti. Patsientidega, kelle hemoglobiin on < 10 g/dl, peab olema ettevaatlik ja rakendama kliiniliselt näidustatud asjakohaseid meetmeid.

Neerupuudulikkuse risk Sepsise, kõhulahtisusest ja oksendamisest tingitud raske dehüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga seoses on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Täheldatud on neerupuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppenud juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb põhjuse kindlakstegemiseks rakendada asjakohaseid meetmeid ja patsienti intensiivselt ravida.

Kogu kabasitakseeliga ravi jooksul tuleb tagada piisav hüdratsioon. Patsientidele tuleb öelda, et nad ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest kohe teataksid. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude diferentsiaalloendusega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Juhul kui neerufunktsioon halveneb CTCAE 4.0 järgi neerupuudulikkuse ≥ 3. raskusastmeni, tuleb ravi kabasitakseeliga katkestada.

Hingamisteede häired Teatatud on interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist ja interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad pulmonaalsed sümptomid või süvenevad olemasolevad sümptomid, peab hoolikalt jälgima, viivitamata uurima ja asjakohaselt ravima. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi kabasitakseeliga katkestada. Varane toetavate ravimeetmete kasutuselevõtt võib aidata seisundit leevendada. Kabasitakseeliga ravi taasalustamise kasu peab hoolikalt hindama.

Südame rütmihäirete risk Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8).

Eakad Eakatel (≥ 65 aasta vanused) võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, sealhulgas neutropeenia ja febriilse neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid Ravi Cabazitaxel Sandozega on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin > 3 x ULN) (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed Koosmanustamist CYP3A tugevate inhibiitoritega tuleb vältida, sest need võivad suurendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui koosmanustamist CYP3A tugevate inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb kaaluda hoolikat jälgimist toksilisuse suhtes ja kabasitakseeli annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Koosmanustamist CYP3A tugevate indutseerijatega tuleb vältida, sest need võivad vähendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Abiained Cabazitaxel Sandoz sisaldab etanooli. 45 mg viaal Ravim sisaldab 891 mg alkoholi (etanool) ühes 4,5 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldavas viaalis, mis vastab 19,8 mahuprotsendile. Alkoholisisaldus selle ravimi ühes viaalis on väiksem kui 22 ml-s õlles või 9 ml-s veinis. 60 mg viaal Ravim sisaldab 1188 mg alkoholi (etanool) ühes 6 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldavas viaalis, mis vastab 19,8 mahuprotsendile. Alkoholisisaldus selle ravimi ühes viaalis on väiksem kui 30 ml-s õlles või 12 ml-s veinis.

Selle ravimi 45 mg annuse manustamine 70 kg kaaluvale täiskasvanule põhjustab etanooli kontsentratsiooni 13 mg/kg annuse kohta, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 2,2 mg 100 ml-s.

Võrdluseks, täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Väike alkoholi kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet. Siiski on vajalikud erilised ettevaatusabinõud kõrge riskiga rühmade puhul, nt maksahaiguse ja epilepsiaga patsiendid ning alkoholismi anamneesiga patsiendid.

Kontratseptsioonimeetmed Mehed peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi lõppu kabasitakseeliga (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80...90% ulatuses) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.2).

CYP3A inhibiitorid CYP3A tugeva inhibiitori ketokonasooli korduv manustamine (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas kabasitakseeli kliirensit 20% võrra, mis vastab AUC suurenemisele 25% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegset manustamist vältida, sest see võib suurendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koosmanustamine CYP3A mõõduka inhibiitori aprepitandiga kabasitakseeli kliirensit ei mõjutanud.

CYP3A indutseerijad CYP3A tugeva indutseerija rifampiini korduv manustamine (600 mg üks kord ööpäevas) suurendas kabasitakseeli kliirensit 21% võrra, mis vastab AUC vähenemisele 17% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevate indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegset manustamist vältida, sest see võib vähendada kabasitakseeli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lisaks peavad patsiendid hoiduma liht-naistepuna kasutamisest.

OATP1B1 On tõestatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. OATP1B1 substraate on soovitatav manustada vähemalt 12 tundi enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu.

Vaktsineerimised Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine keemiaravimite tõttu pärsitud immuunsusega patsientidele võib põhjustada raskeid või surmaga lõppevaid infektsioone. Kabasitakseeli saavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiiniga tuleb vältida. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid immuunvastus sellistele vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonimeetmed Kabasitakseeli genotoksilisuse riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad mehed kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist kabasitakseeliga.

Rasedus Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud emasloomale toksiliste annuste korral reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3) ja et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Nagu teised tsütotoksilised ravimpreparaadid, võib ka kabasitakseel rasedale manustamisel loodet kahjustada. Kabasitakseel ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel on näidanud, et kabasitakseel ja selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus Loomkatsetes kahjustas kabasitakseel isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalset fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet, nende aneugeense mehhanismiga genotoksilist potentsiaali ja selle ravimiklassi mitmete toimeainete mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa siiski välistada mõju meeste fertiilsusele.

Enne kabasitakseeliga ravi alustamist soovitatakse meestele sperma konserveerimise alast nõustamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabasitakseel mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib põhjustada väsimust ning pearinglust. Patsientidele tuleb öelda, et kui ravi ajal tekivad sellised kõrvaltoimed, ei tohi nad juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kabasitakseeli ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati kolmes randomiseeritud avatud kontrollrühmaga uuringus (TROPIC, PROSELICA ja CARD) kokku 1092 patsiendil, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk ja keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 iga 3 nädala järel. Patsientide kabasitakseeliga ravi kestuse mediaan oli 6…7 tsüklit.

Nende kolme uuringu koondandmete alusel on esinemissagedused toodud allpool ja esitatud tabelina.

Kõige sagedamad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed olid aneemia (99,0%), leukopeenia (93,0%), neutropeenia (87,9%), trombotsütopeenia (41,1%), kõhulahtisus (42,1%), väsimus (25,0%) ja asteenia (15,4%), Kõige sagedamad ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 5% patsientidest, olid neutropeenia (73,1%), leukopeenia (59,5%), aneemia (12,0%), febriilne neutropeenia (8,0%) ja kõhulahtisus (4,7%).

Kõrvaltoimete tõttu tuli ravi kabasitakseeliga katkestada sarnase sagedusega kõigis kolmes uuringus (18,3% uuringus TROPIC, 19,5% uuringus PROSELICA ja 19,8% uuringus CARD). Kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 1,0%), mille tõttu ravi kabasitakseeliga katkestati, olid hematuuria, väsimus ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Raskusastmed on määratud CTCAE 4.0 järgi (≥ 3. aste = G ≥ 3). Esinemissagedused põhinevad kõigil raskusastmetel ja on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati kabasitakseeli ja prednisooni või prednisolooni kombinatsiooni korral koondandmete analüüsis (n =1092).

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed n (%) ≥ 3. raskus- klass aste

Infektsioonid ja Neutropeeniline 48 (4,4) 42 (3,8) infestatsioonid infektsioon/sepsis* Vere ja Neutropeeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) lümfisüsteemi Anaeemiaa 1073 (99,0) 130 (12,0) häired Leukopeeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5)

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus 7 (0,6) 0 häired Ainevahetus- ja Vähenenud söögiisu 192 (17,6) 11 (1,0) toitumishäired Dehüdratsioon 27 (2,5) 11 (1,0) Psühhiaatrilised Unetus 45 (4,1) 0 häired Ärevus 13 (1,2) 0 Närvisüsteemi Düsgeusia 64 (5,9) 0 häired Maitseaistingu häire 56 (5,1) 0 Silma kahjustused Konjunktiviit 11 (1,0) 0

Kõrva ja labürindi Tinnitus 7 (0,6) 0 kahjustused Vertiigo 15 (1,4) 1 (< 0,1) Südame häired* Kodade virvendus 14 (1,3) 5 (0,5) Vaskulaarsed häired Hüpotensioon 38 (3,5) 5 (0,5)

Respiratoorsed, Düspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) rindkere ja Köha 79 (7,2) 0 mediastiinumi Suu-neeluvalu 26 (2,4) 1 (< 0,1) häired Pneumoonia 26 (2,4) 16 (1,5) Seedetrakti häired Kõhulahtisus 460 (42,1) 51 (4,7)

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia 80 (7,3) 0 kahjustused Nahakuivus 23 (2,1) 0 Lihaste, luustiku ja Seljavalu 166 (15,2) 24 (2,2) sidekoe kahjustused Liigesevalu 88 (8,1) 9 (0,8) Neerude ja Äge neerupuudulikkus 21 (1,9) 14 (1,3) kuseteede häired Neerupuudulikkus 8 (0,7) 6 (0,5) Reproduktiivse Vaagnavalu 20 (1,8) 5 (0,5) süsteemi ja rinnanäärme häired

Üldised häired ja Asteenia 227 (20,8) 32 (2,9) manustamiskoha Palavik 90 (8,2) 5 (0,5) reaktsioonid Perifeerne turse 96 (8,8) 2 (0,2 ) Uuringud Kehakaal langenud 81 (7,4) 0 a laboratoorsete väärtuste põhjal. * vt täpsem teave allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised tüsistused On tõestatud, et G-CSF-i kasutamine vähendab neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ≥ 3. raskusastme neutropeenia esinemissagedus laboratoorsete andmete põhjal varieerus olenevalt G- CSF-i kasutamisest 44,7% kuni 76,7%, kusjuures kõige väiksem esinemissagedus oli G-CSF profülaktilisel kasutamisel. Samamoodi oli ≥ 3. raskusastme febriilse neutropeenia esinemissagedus vahemikus 3,2% kuni 8,6%. Neutropeenilisi tüsistusi (sh febriilne neutropeenia, neutropeeniline infektsioon/sepsis ja neutropeeniline koliit), mis mõnel juhul lõppesid surmaga, teatati 4,0%-l patsientidest esmase profülaktilise G-CSF-i kasutamisel, muul juhul oli esinemissagedus 12,8%-l patsientidest.

Südame häired ja arütmiad Koondandmete analüüsis teatati südame häiretest 5,5%-l patsientidest, kellest 1,1%-l oli ≥ 3. raskusastme südame rütmihäired. Tahhükardia esinemissagedus oli kabasitakseeli saanutel 1,0%, kellest vähem kui 0,1%-l oli ≥ 3. raskusaste. Kodade virvenduse esinemissagedus oli 1,3%. Südamepuudulikkuse juhtudest teatati kahel patsiendil (0,2%), kellest üks suri. Letaalsest ventrikulaarsest fibrillatsioonist teatati ühel patsiendil (0,3%) ja südameseiskusest kolmel patsiendil (0,5%). Uuringuarsti arvates ei olnud ükski neist ravimiga seotud.

Hematuuria Koondandmete analüüsis oli mis tahes raskusastmega hematuuria esinemissagedus 18,8% annusega 25 mg/m2 (vt lõik 5.1). Peaaegu pooltel juhtudest leiti dokumenteeritud soodustavaid põhjusi, nagu haiguse progresseerumine, instrumentaalsed protseduurid, infektsioon või ravi antikoagulantide/MSPVA-de/atsetüülsalitsüülhappega.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded Koondandmete analüüsis olid laboratoorsete kõrvalekallete põhjal ≥ 3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse suurenemise esinemissagedused vastavalt 12,0%, 1,3%, 1,0% ja 0,5%.

Seedetrakti häired Täheldatud on koliiti (sealhulgas enterokoliit ja neutropeeniline enterokoliit) ning gastriiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksu, seedetrakti perforatsiooni ja iileuse (soolesulgus) juhtudest (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalse pneumoonia/pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ning mille sagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt on teatatud kiirituse järelreaktsioonina tekkivast tsüstiidist, sealhulgas hemorraagilisest tsüstiidist.

Lapsed Vt lõik 4.2.

Muud patsientide erirühmad

Eakad 1092 patsiendi seas, keda raviti eesnäärmevähi uuringutes kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2, olid 755 patsienti 65-aastased või vanemad, sh 238 patsienti vanemad kui 75-aastased. Järgmisi mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid teatati 65-aastastel või vanematel patsientidel ≥ 5% sagedamini kui noorematel patsientidel: väsimus (33,5% versus 23,7%), asteenia (23,7% versus 14,2%), kõhukinnisus (20,4% versus 14,2%) ja düspnoe (10,3% versus 5,6%). Neutropeeniat (90,9% versus 81,2%) ja trombotsütopeeniat (48,8% versus 36,1%) oli samuti 5% sagedamini 65-aastastel või vanematel võrreldes nooremate patsientidega. Mõlema vanuserühma vahel oli kõige suurem erinevus ≥ 3. raskusastme neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissageduses (vastavalt 14% ja 4% sagedamini ≥ 65-aastastel võrreldes < 65-aastastega) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabasitakseelile ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise peamised oodatavad tüsistused on kõrvaltoimete ägenemine luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena. Üleannustamise korral tuleb patsient paigutada spetsialiseeritud osakonda ja teda hoolikalt jälgida. Pärast üleannustamise avastamist tuleb patsiendile võimalikult kiiresti manustada raviks G-CSF-i. Rakendada tuleb muid asjakohaseid sümptomaatilisi ravivõtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04

Toimemehhanism Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mille toime häirib rakkudes mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ja soodustab tubuliinist mikrotuubulite moodustumist, pärssides samal ajal nende lagundamist. See stabiliseerib mikrotuubulid, mille tulemusel pärssuvad rakkude mitootilised ja interfaasi funktsioonid.

Farmakodünaamilised toimed Kabasitakseelil oli laia spektriga tuumorivastane toime inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseelitundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravi, sealhulgas dotsetakseeli suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kabasitakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus (uuring EFC6193) metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, keda oli varem ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus [(progression free survival, PFS), määratletuna ajana randomiseerimisest kuni kasvaja progresseerumiseni, prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progresseerumiseni, valu progresseerumiseni või surmani mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, mis toimus esimesena]; kasvaja ravivastuse määr soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) alusel; PSA progresseerumine (määratletuna kui PSA väärtuse suurenemine ≥ 25% ravivastuse puudumisel või > 50% ravivastuse olemasolul; PSA ravivastus (PSA sisalduse vähenemine seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine (hinnatuna McGill-Melzacki küsimustiku valutugevuse skaala [present pain intensity, PPI] ja valuvaigisti skoori [analgesic score, AS] alusel) ning valu ravivastus (määratletuna kui vähenemine enam kui 2 punkti võrra võrreldes ravieelse PPI mediaanväärtusega kaasuva AS-i suurenemiseta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥ 50% võrreldes ravieelse keskmise AS-i väärtusega kaasuva valu tugevnemiseta).

Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama raviks kas kabasitakseeli 25 mg/m2intravenoosselt iga kolme nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 378), või mitoksantrooni 12 mg/m2 intravenoosselt iga kolme nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 377).

Uuringusse kaasati üle 18-aastased patsiendid, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mis oli kas RECIST-i kriteeriumite alusel mõõdetav või siis mittemõõdetav haigus koos PSA väärtuse suurenemise või uute kollete ilmnemisega ning üldseisund ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group) järgi 0 kuni 2. Patsientidel pidi olema neutrofiile > 1500/mm3, trombotsüüte > 100 000/mm3, hemoglobiin > 10 g/dl, kreatiniin < 1,5 x ULN, üldbilirubiin < 1 x ULN, ASAT ja ALAT < 1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli anamneesis südame paispuudulikkus või müokardiinfarkt viimase 6 kuu jooksul, ning ravimata südame rütmihäiretega, stenokardiaga ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravirühmade demograafilised näitajad, sealhulgas vanus, rass ja üldseisund ECOG-i järgi (0 kuni 2), olid tasakaalus. Kabasitakseeli rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaine; 5,3% mustanahalised ja 4% muud.

Ravitsüklite mediaanarv oli kabasitakseeli rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) läbinud patsientide osakaal oli kabasitakseeli rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%. Üldine elulemus oli kabasitakseeliga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud versus 12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt tabel 3 ja joonis 1).

59 patsiendist koosnevale alarühmale (29 patsienti kabasitakseeli rühmas, 30 patsienti mitoksantrooni rühmas) manustati eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivne annuse < 225 mg/m2. Selle patsiendirühma üldine elulemus olulisel määral ei erinenud [HR (95% CI) 0,96 (0,49...1,86)].

Tabel 3. Kabasitakseeli efektiivsus uuringus EFC6193 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide ravis. Üldine elulemus Surnud patsientide arv (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 15,1 (14,1...16,3) 12,7 (11,6...13,7) Riskitiheduste suhe (HR)1(95% CI) 0,70 (0,59...0,83) p-väärtus < 0,0001 1 Riskitiheduste suhet (Hazard Ratio, HR) hinnati Coxi mudeliga; HR alla 1 näitab kabasitakseeli paremust.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (EFC6193)

Kabasitakseeli rühmas toimus mitoksantrooni rühmaga võrreldes PFS-i paranemine, vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud versus 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95% CI) 0,74 (0,64…0,86), p < 0,0001.

Kasvaja ravivastuse määr oli kabasitakseeli rühma patsientidel oluliselt suurem, 14,4% (95% CI: 9,6...19,3) võrreldes 4,4%-ga (95% CI: 1,6...7,2) mitoksantrooni rühma patsientidel, p = 0,0005. PSA-l põhinevad teisesed tulemusnäitajad olid kabasitakseeli rühmas positiivsed. Mediaanaeg PSA progresseerumiseni oli 6,4 kuud (95% CI: 5,1...7,3) kabasitakseeli rühmas võrreldes 3,1 kuuga (95% CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni rühmas; HR 0,75 kuud (95% CI: 0,63...0,90), p = 0,0010. PSA ravivastuse määr oli kabasitakseeli rühma patsientidel 39,2% (95% CI: 33,9...44,5) versus 17,8% mitoksantrooni rühma patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p = 0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravirühmade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Mittehalvemuse, mitmekeskuselises, rahvusvahelises, randomiseeritud, avatud III faasi uuringus (uuring EFC11785) randomiseeriti 1200 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga, saama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/m2 (n = 602) või 20 mg/m2 (n = 598). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Uuring saavutas esmase eesmärgi ja tõestas, et kabasitakseeli annus 20 mg/m2ei ole halvem võrreldes annusega 25 mg/m2 (vt tabel 4). PSA ravivastus saavutati 25 mg/m2 rühmas statistiliselt oluliselt (p < 0,001) suuremal protsendil patsientidest (42,9%) võrreldes 20 mg/m2rühmaga (29,5%). 20 mg/m2 rühma patsientidel täheldati statistiliselt oluliselt suuremat PSA progresseerumise riski kui 25 mg/m2 rühma patsientidel (HR 1,195; 95% CI: 1,025...1,393). Muude teiseste tulemusnäitajate osas (PFS, kasvaja ja valu ravivastus, kasvaja ja valu progresseerumine, küsimustiku FACT-P neli alamkategooriat) statistilist erinevust ei olnud. Tabel 4. Üldine elulemus uuringus EFC11785 kabasitakseeli 25 mg/m2rühmas võrreldes kabasitakseeli 20 mg/m2rühmaga (ravikavatsuslik analüüs) – efektiivsuse esmane tulemusnäitaja

Üldine elulemus Surmade arv, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%) Elulemuse mediaan (95% CI) (kuud) 13,4 (12,19...14,88) 14,5 (13,47...15,28) Riskitiheduste suhea versus CBZ25 + PRED 1,024 - Ühepoolne 98,89% UCI 1,184 - Ühepoolne 95% LCI 0,922 - CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon, CI = usaldusvahemik (confidence interval), LCI = usaldusvahemiku alumine piir (lower bound of the confidence interval), UCI = usaldusvahemiku ülemine piir (upper bound of the confidence interval). a Riskitiheduste suhte hindamiseks kasutati Coxi proportsionaalsete riskide regressioonimudelit. Riskitiheduste suhe < 1 viitab väiksemale riskile kabasitakseeli annusega 20 mg/m2 võrreldes annusega 25 mg/m2.

Uuringus EFC11785 täheldatud kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 ohutusprofiil oli kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane uuringus EFC6193 täheldatuga. Uuring EFC11785 tõestas, et kabasitakseeli annusel 20 mg/m2on parem ohutusprofiil.

Tabel 5. Uuringu EFC11785 ohutusandmete kokkuvõte: kabasitakseeli rühm annusega 25 mg/m2 versus kabasitakseeli rühm annusega 20 mg/m2

Tsüklite mediaanarv/ 6/18 nädalat 7/21 nädalat ravi mediaankestus Vähendatud annusega patsientide arv 20-lt 15 mg/m2-ni: 58 (10,0%) 25-lt 20 mg/m2-ni: 128 (21,5%) n (%) 15-lt 12 mg/m2-ni: 9 (1,6%) 20-lt 15 mg/m2-ni: 19 (3,2%) Kõigi raskusastmetega kõrvaltoimeda (%) Kõhulahtisus 30,7 39,8 Iiveldus 24,5 32,1 Väsimus 24,7 27,1 Hematuuria 14,1 20,8 Asteenia 15,3 19,7 Vähenenud söögiisu 13,1 18,5 Oksendamine 14,5 18,2 Kõhukinnisus 17,6 18,0 Seljavalu 11,0 13,9 Kliiniline neutropeenia 3,1 10,9 Kuseteede infektsioon 6,9 10,8 Perifeerne sensoorne neuropaatia 6,6 10,6 Düsgeusia 7,1 10,6 ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimedb (%) Kliiniline neutropeenia 2,4 9,6 Febriilne neutropeenia 2,1 9,2

Hematoloogilised kõrvalekaldedc (%) ≥ 3. raskusastme neutropeenia 41,8 73,3 ≥ 3. raskusastme aneemia 9,9 13,7 ≥ 3. raskusastme trombotsütopeenia 2,6 4,2 CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon. a Suurema kui 10% esinemissagedusega kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed. b Suurema kui 5% esinemissagedusega ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed. c Laboratoorsete väärtuste põhjal.

Prospektiivses, rahvusvahelises, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ja avatud IV faasi uuringus (uuring LPS14201/CARD) randomiseeriti 255 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud mis tahes järjekorras dotsetakseeli sisaldava raviskeemi ja androgeenretseptorile toimiva ainega (abirateroon või ensalutamiid, koos haiguse progresseerumisega 12 kuu jooksul pärast ravi alustamist), saama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/m2iga kolme nädala tagant koos prednisooni/prednisolooniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 129) või androgeenretseptorile toimivaid aineid (abirateroon 1000 mg üks kord ööpäevas koos prednisooni/prednisolooniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ensalutamiid 160 mg üks kord ööpäevas) (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) järgi määratud radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression free-survival, rPFS). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust, progressioonivaba elulemust, PSA ravivastust ja kasvaja ravivastust. Demograafilised ja haiguse näitajad olid ravirühmade vahel tasakaalus. Ravi alguses oli üldine vanuse mediaan 70 aastat, 95%-l patsientidest oli ECOG PS 0…1 ja Gleasoni skoori mediaan oli 8. Kuuskümmend üks protsenti (61%) patsientidest olid eelnevalt saanud ravi androgeenretseptorile toimiva ainega pärast eelnevat ravi dotsetakseeliga.

Uuringus saavutati esmane tulemusnäitaja: rPFS oli märgatavalt pikem kabasitakseeli rühmas võrreldes androgeenretseptorile toimivat ainet saanutega (vastavalt 8,0 kuud versus 3,7 kuud), kusjuures radiograafilise progresseerumise tekkerisk vähenes 46% võrra kabasitakseeli rühmas võrreldes androgeenretseptorile toimivat ainet saanutega (vt tabel 6 ja joonis 2).

Tabel 6. Kabasitakseeli efektiivsus uuringus CARD metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel (ravikavatsuslik analüüs) – radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Sündmuste arv andmekogumise 95 (73,6%) 101 (80,2%) lõppkuupäevaks (%) Mediaan rPFS (kuudes) (95% CI) 8,0 (5,7…9,2) 3,7 (2,8…5,1) Riskitiheduste suhe (HR) (95% CI) 0,54 (0,40…0,73) p-väärtus1 < 0,0001 1 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest, statistilise olulisuse lävi = 0,05.

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: radiograafilise PFS-i graafik Kaplan-Meieri meetodil (ravikavatsuslik populatsioon)

rPFS (kuud) – Kaplan-Meieri kõverad ravirühmade kaupa – ravikavatsuslik populatsioon

g n a n n ih ire ie M n- a lp a K Riskirühma kuuluvate patsientide arv rPFS plaaniline analüüs randomiseerimisel rakendatud stratifitseerimistegurite põhjal määratletud alarühmades andis tulemuseks riskitiheduste suhte 0,61 (95% CI: 0,39…0,96) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet enne dotsetakseeli, ja riskitiheduste suhte 0,48 (95% CI: 0,32…0,70) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet pärast dotsetakseeli. Kabasitakseel oli statistiliselt parem võrreldes androgeenretseptorile toimivate ainetega igas alfa suhtes kaitstud peamiste teiseste tulemusnäitajate osas, sh üldine elulemus (13,6 kuud kabasitakseeli rühmas versus 11,0 kuud androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, HR 0,64; 95% CI: 0,46…0,89; p = 0,008), progressioonivaba elulemus (4,4 kuud kabasitakseeli rühmas versus 2,7 kuud androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, HR 0,52; 95% CI: 0,40…0,68), kinnitatud PSA ravivastus (36,3% kabasitakseeli rühmas versus 14,3% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,0003) ja parim kasvaja ravivastus (36,5% kabasitakseeli rühmas versus 11,5% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,004). Üldine kabasitakseeli 25 mg/m2 ohutusprofiil uuringus CARD vastas uuringutes TROPIC ja PROSELICA täheldatule (vt lõik 4.8). ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 53,2% kabasitakseeli rühmas versus 46,0% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas. ≥ 3. raskusastme tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 31,7% kabasitakseeli rühma versus 37,1% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas. Kõrvaltoimete tõttu lõpetas uuringuravi jäädavalt 19,8% patsientidest kabasitakseeli rühmas versus 8,1% patsientidest androgeenretseptorile toimiva aine rühmas. Surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5,6% kabasitakseeli rühmas versus 10,5% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kabasitakseeliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Kabasitakseeli hinnati avatud, mitmekeskuselises I/II faasi uuringus kokku 39 lapsel (uuringu I faasi osas vanusega 4…18 aastat ja uuringu II faasi osas vanusega 3…16 aastat). II faasi osa ei tõestanud kabasitakseeli efektiivsust lastel monoravimina annuses 30 mg/m2 ajutüve sillaosa retsidiveerunud või

refraktaarse, difuusse glioomi (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) ja vähediferentseerunud glioomi (high grade glioma, HGG) ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs tehti 170 patsiendil, sealhulgas kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiendid (n = 69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n = 34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n = 67). Need patsiendid said kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine Pärast kabasitakseeli manustamist ühetunnise intravenoosse infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n = 67) oli C 226 ng/ml (variatsioonikordaja 107%) ning see saavutati ühetunnise infusiooni lõpuks (T ). Keskmine AUC oli 991 ng.h/ml (variatsioonikordaja 34%). Annusevahemikus 10...30 mg/m2 ei täheldatud kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n = 126) annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid. Jaotumine Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures (V ) oli 4870 l (1,84 m2 kehapindala mediaanväärtusega patsiendil 2640 l/m2). In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumivalkudega 89%...92% ulatuses ja oli küllastumatu kuni 50 000 ng/ml, mis katab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt inimese seerumi albumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL-iga, 69,8% LDL-iga ja 55,8% VLDL-iga). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahel. Biotransformatsioon Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (> 95%), peamiselt CYP3A isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on inimese plasmas peamine ringlev ühend. Plasmas on tuvastatud seitse metaboliiti (sealhulgas kolm aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetüülimisel), neist peamine moodustab 5% lähteaine kontsentratsioonist. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti. In vitro uuringute põhjal on potentsiaalne risk, et kliiniliselt olulises kontsentratsioonis võib kabasitakseel pärssida peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite toimet. Siiski on üks kliiniline uuring näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt ühetunnise infusioonina) ei muutnud CYP3A testsubstraadi midasolaami sisaldust plasmas. Seetõttu ei ole patsientidele terapeutilistes annustes CYP3A substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamise korral kliinilist mõju oodata. Teiste CYP-ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite toime võimaliku pärssimise riski ei ole, samuti ei ole riski CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsioonirada 7- hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole in vivo oodata kabasitakseeli farmakokineetilist koostoimet varfariiniga. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (Multidrug-Resistant Proteins, MRP) – MRP1 ja MRP2 ega orgaaniliste katioonide transporterit (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiini (PgP) transporti (digoksiin, vinblastiin), rinnavähi resistentsusvalke (Breast-Cancer-Resistant-Proteins, BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP1B3) (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi ainult 5 korda. Seetõttu on koostoime risk MRP, OCT1, PgP, BCRP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on olemas, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5). Eritumine Pärast patsiendile ühetunnise intravenoosse infusioonina [ C]-kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 manustamist eritus kahe nädalaga ligikaudu 80% manustatud annusest. Kabasitakseel eritub mitme

metaboliidina peamiselt roojaga (76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% uriiniga ravimpreparaadina muutumatul kujul).

Kabasitakseelil on suur plasmakliirens, 48,5 l/h (1,84 m2 kehapindala mediaanväärtusega patsiendil 26,4 l/h/m2) ja pikk lõplik poolväärtusaeg, 95 tundi.

Patsientide erirühmad Eakad patsiendid Populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 70 patsienti vanuses 65 aastat ja vanemad (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta), ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Kabasitakseel eritub peamiselt maksa ainevahetuse kaudu. Spetsiaalses uuringus, kus osales 43 pahaloomulise kasvajaga ja maksakahjustusega patsienti, ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1...≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) ega mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1,5...≤ 3,0 x ULN) kabasitakseeli farmakokineetikat. Kabasitakseeli maksimaalne talutav annus oli vastavalt 20 ja 15 mg/m2. Kolmel raske maksakahjustusega patsiendil (üldbilirubiin seerumis > 3 x ULN) täheldati kliirensi aeglustumist 39% võrra võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega, mis viitab raske maksakahjustuse teatud mõjule kabasitakseeli farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kabasitakseeli maksimaalset talutavat annust kindlaks tehtud. Arvestades ohutuse ja talutavuse andmeid, tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel kabasitakseeli annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kabasitakseel on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Populatsiooni farmakokineetika analüüs, mis hõlmas 170 patsienti, sealhulgas 14 mõõduka neerukahjustusega patsienti (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 kerge neerukahjustusega patsienti (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min), näitas, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat. Seda kinnitas spetsiaalne võrdlev farmakokineetiline uuring normaalse neerufunktsiooniga (8 patsienti), mõõduka neerukahjustusega (8 patsienti) ja raske neerukahjustusega (9 patsienti) soliidtuumoritega patsientidega, kes said mitu tsüklit ühekordse intravenoosse infusioonina kabasitakseeli annuses kuni 25 mg/m2.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, viiepäevase vahega või iganädalast manustamist kliinilisest madalama süsteemse kontsentratsiooni korral ning millel võib olla kliiniline tähendus: arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mis ilmnesid rottidel korduvannuste toksilisuse uuringutes kliinilisest suurema süsteemse kontsentratsiooni korral ning millel võib olla kliiniline tähendus: silmakahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Kaheksa nädala pärast olid need toimed osaliselt taandunud.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud. Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) proovis. See ei olnud in vitro katses inimese lümfotsüütidega klastogeenne (ei kutsunud esile kromosoomaberratsiooni, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja in vivo katses rottidel kutsus esile pisituumade arvu suurenemise. Need (aneugeense mehhanismiga) genotoksilisuse leiud tulenevad aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine).

Kabasitakseel ei mõjutanud ravitud isaste rottide paaritumisvõimet ega fertiilsust. Korduvannuste toksilisuse uuringutes täheldati siiski rottidel seemnepõiekeste degeneratsiooni ja munandites seemnetorukeste atroofiat ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalne üksikute epiteelirakkude nekroos munandimanustes). Süsteemne kontsentratsioon loomadel oli sarnane või madalam kui inimesel, kes saab kabasitakseeli kliiniliselt olulises annuses.

Emastele rottidele 6. kuni 17. gestatsioonipäevani üks kord ööpäevas intravenoosselt manustatud kabasitakseel kutsus esile embrüofetaalse toksilisuse, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning see avaldus lootesurma ja loote skeleti luustumise hilinemisega seotud keskmise kehamassi vähenemisena. Süsteemne kontsentratsioon loomadel oli madalam kui inimesel, kes saab kabasitakseeli kliiniliselt olulises annuses. Rottidel läbis kabasitakseel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid emasloomade piimaga 24 tunni jooksul koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et kabasitakseeli kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 Veevaba sidrunhape (pH reguleerimiseks) Veevaba etanool Makrogool 300

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Ettevalmistamiseks ja manustamiseks ei tohi kasutada PVC-st infusioonikonteinereid ega polüuretaanist infusioonisüsteeme.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Pärast esmast avamist Mitmeannuseline viaal. Pärast esmast avamist on ravim viaalis stabiilne kuni 28 päeva, kui seda hoitakse toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) valguse eest kaitstult või mittekaitstult või külmkapis (2 °C kuni 8 °C) valguse eest kaitstult.

Pärast lahjendamist infusioonikotti/-pudelisse Infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 5% glükoosilahuse ja 0,9% naatriumkloriidilahuse kasutamisel kontsentratsioonidega 0,10 mg/ml ja 0,26 mg/ml kuni 3 päeva jooksul, kui seda hoitakse toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) valguse eest kaitstult või mittekaitstult ning 7 päeva jooksul, kui seda hoitakse külmkapis (2 °C kuni 8 °C) valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi

temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Manustamisel peab kasutama 0,22-mikromeetrise nominaalsuuruse pooridega infusioonisüsteemisisest filtrit (nimetatakse ka 0,2-mikromeetriseks filtriks).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

Säilitamistingimused pärast esmast avamist ja ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

4,5 ml või 6 ml kontsentraati hallist fluoropolümeerkattega klorobutüülkummist korgiga I tüüpi klaasist läbipaistvas, värvitus viaalis. Viaalid on suletud alumiiniumist lukustusrõngaga, millel on äratõmmatav plastkaas.

Pakendi suurused: 1 või 5 viaali, mis sisaldavad 4,5 ml või 6 ml kontsentraati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cabazitaxel Sandozt tohivad ette valmistada ja manustada ainult töötajad, kes on saanud tsütotoksiliste ainete käsitsemise väljaõppe. Rasedad ei tohi ravimpreparaati käsitseda. Nagu teiste kasvajavastaste ainetega, tuleb Cabazitaxel Sandoze lahuseid käsitseda ja ette valmistada ettevaatusega, arvestades kaitseseadmete ja isikukaitsevahendite (nt kindad) kasutamist ja ettevalmistamise eeskirju. Kui Cabazitaxel Sandoz satub käsitsemise ajal mis tahes hetkel nahale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Kui see satub limaskestadele, tuleb see kohe hoolikalt veega maha pesta.

Lugege KOGU see lõik hoolikalt läbi. Cabazitaxel Sandozt tuleb enne manustamist ÜKS kord lahjendada. Järgige allpool olevaid ettevalmistamise juhiseid. Infusioonilahuse ettevalmistamiseks tuleb ravim aseptikareegleid järgides lahjendada, järgides alltoodud juhiseid.

Patsiendi jaoks vajaliku annuse manustamiseks võib vaja minna rohkem kui ühte kontsentraadiviaali.

Infusiooniks lahjendamine 1. Tõmmake viaalist gradueeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus kontsentraati (kabasitakseel 10 mg/ml). Näiteks Cabazitaxel Sandoze 45 mg annuse korral on vaja 4,5 ml kontsentraati.

2. Süstige see steriilses PVC-vabas konteineris olevasse infusioonilahusesse (5% glükoosilahusesse või 0,9% naatriumkloriidilahusesse). Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

3. Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või -pudeli sisu käsitsi loksutades.

4. Saadud infusioonilahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida samamoodi, nagu kõiki parenteraalseid ravimeid. Kuna infusioonilahus on üliküllastunud, võib see aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada, vaid tuleb hävitada.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Teatud tingimustel, mis on nimetatud ülal lõigus 6.3, võib säilivusaeg olla pikem.

Manustamisel peab kasutama 0,22-mikromeetrise nominaalsuuruse pooridega infusioonisüsteemisisest filtrit (nimetatakse ka 0,2-mikromeetriseks filtriks).

Cabazitaxel Sandoze ettevalmistamiseks ja manustamiseks ei tohi kasutada PVC-st infusioonikonteinereid ega polüuretaanist infusioonisüsteeme.

Cabazitaxel Sandozt ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mida siin on nimetatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1012220

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.01.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025