RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cabazitaxel Accord 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum). Üks viaal 3 ml kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Ravim sisaldab 395 mg/ml veevaba etanooli ja iga 3 ml viaal sisaldab 1,185 mg veevaba etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusiooonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Kontsentraat on selge, värvitu kuni helekollane või pruunikaskollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cabazitaxel Accord kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kabasitakseeli tohib kasutada tsütotoksilistele ravimitele spetsialiseerunud osakondadega ning seda tohib manustada ainult kasvajavastasele keemiaravile spetsialiseerunud arsti juhendamisel. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivahendid ja varustus peavad olema käepärast (vt lõik 4.4). Premedikatsioon Soovitatav premedikatsioon tuleb teha vähemalt 30 minutit enne igat kabasitakseeli manustamist järgnevate intravenoosselt manustatavate ravimitega, et vähendada ülitundlikkuse riski ja raskusastet:

• antihistamiinikum (5 mg dekskloorfeniramiini või 25 mg difenhüdramiini või samaväärne),

• kortikosteroid (8 mg deksametasooni või samaväärne) ja
• H -antagonist (ranitidiin või samaväärne, vt lõik 4.4).

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika suu kaudu või intravenoosselt, vastavalt vajadusele. Kogu ravi vältel peab tagama patsiendi piisava hüdratsiooni, et vältida tüsistusi, nt neerupuudulikkust.

Annustamine Kabasitakseeli soovituslik annus on 25 mg/m2, manustatuna 1-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, manustatuna suu kaudu iga päev kogu ravi vältel.

Annuse kohandamine Annust peab kohandama, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0)):

Tabel 1: soovitused annuse kohandamiseks kõrvaltoimete tõttu kabasitakseeliga ravitud patsientidel

Kõrvaltoime Annuse kohandamine Prolongeeritud (üle 1 nädala) ≥ 3 raskusastme Ravi edasilükkamine kuni neutrofiilide üldarv neutropeenia, vaatamata asjakohasele ravile, k.a on G-CSF. > 1500 rakku/mm3; seejärel vähendada Febriilne neutropeenia või neutropeeniline Ravi edasilükkamine kuni paranemise või infektsioon. taandumiseni ja kuni neutrofiilide üldarv on ≥ 3 raskusastme või persisteeriv diarröa, Ravi edasilükkamine kuni paranemise või vaatamata asjakohasele ravile, k.a vedeliku ja taandumiseni; seejärel vähendada kabasitakseeli elektrolüütide asendamine. annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2. > 2 raskusastme perifeerne neuropaatia. Ravi edasilükkamine kuni paranemiseni; seejärel

Kui patsiendil püsib mistahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2, võib kaaluda edasist annuse langetamist tasemele 15 mg/m2 või ravi katkestamist kabasitakseeliga. Andmed patsientide ravi kohta annustega, mis on väiksemad kui 20 mg/m2, on piiratud.

Kaasuvad ravimid Peab vältima kaasuvat ravi CYP3A tugevatoimeliste indutseerijate või tugevatoimeliste inhibiitoritega. Kui CYP3A tugevatoimeliste inhibiitoritega koosmanustamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda kabasitakseeli annuse vähendamist 25% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid Kabasitakseel metaboliseerub suurel määral maksas. Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis > 1...< 1,5 x normväärtuse ülemine piir või või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 1,5 x normväärtuse ülemine piir) tuleb kabasitakseeli annust vähendada tasemele 20 mg/m2. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada ettevaatusega ja hoolikalt ohutust jälgides.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis > 1,5...≤ 3,0 x normväärtuse ülapiir) oli maksimaalne talutav annus 15 mg/m2. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele ravi plaanimisel ei tohi kabasitakseeli annus ületada 15 mg/m2. Praegu on siiski vähe andmeid selle annuse efektiivsuse kohta

Cabazitaxel Accord’i ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin seerumis ≥ 3 x normväärtuse ülemine piir (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustusega patsiendid Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja dialüüsravi, ei ole annuse kohandamine vajalik. Terminaalses staadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens (CL < 15 ml/min/1,73 m2) patsientide kohta on andmeid piiratult, mistõttu peab neid ravima CR ettevaatusega ja ravi ajal neid hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad Spetsiifilisi soovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Lapsed Puudub kabasitakseeli asjakohane kasutus lastel. Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Cabazitaxel Accord on veenisiseseks kasutamiseks. Juhiseid ettevalmistamise ja manustamise kohta vt lõik 6.6. Ei tohi kasutada polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikotte ja polüuretaanist infusioonikomplekte. Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus kabasitakseeli, teiste taksaanide, polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neutrofiilide üldarv väiksem kui 1500/mm3.
• Raske maksakahjustus (üldbilirubiin ≥ 3 x normväärtuse ülemine piir).
• Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Kõik patsiendid peavad saama premedikatsiooni enne kabasitakseeli infusiooni alustamist (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, mistõttu peavad hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivõimalused ja vahendid olema saadaval. Võivad tekkida tõsised reaktsioonid, sealhulgas lööve/erüteem, hüpotensioon ja bronhospasm. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid võivad tingida vajaduse kabasitakseeli manustamise koheseks katkestamiseks ja asjakohase ravi alustamiseks. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendid peavad lõpetama ravi kabasitakseeliga (vt lõik 4.3).

Luuüdi supressioon Võib tekkida luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia või pantsütopeenia (vt lõik 4.4, „Neutropeeniaoht“ ja „Aneemia“, allpool).

Neutropeenia risk Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse profülaktikaks manustada G-CSF’i vastavuses Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (American Society of Clinical Oncology, ASCO) juhenditega ja/või kehtivate ravijuhenditega, et vähendada neutropeeniaohtu või selle tüsistusi (febriilne neutropeenia, pikaajaline neutropeenia või neutropeeniline infektsioon). Esmast profülaktikat G- CSF’iga peab kaaluma kõrget riski kliiniliste tunnustega patsientidel (vanus > 65 aastat, halb üldseisund, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik eelnev kiiritusravi, halb toitumus või teised tõsised kaasuvad haigused), mis loovad eelsoodumuse pikaajalise neutropeenia tüsistuste tõusuks. On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia teket ja raskusastet. Neutropeenia on kabasitakseeli kõige sagedam kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Vererakkude arvu jälgimine on vajalik iga nädal 1. ravitsükli jooksul ning seejärel enne igat uut ravitsüklit, et vajadusel kohandada annust. Febriilse või pikaajalise neutropeenia korral peab annust vähendama, vaatamata asjakohasele ravile (vt lõik 4.2). Patsientide ravi tohib taasalustada ainult pärast neutrofiilide üldarvu taastumist tasemele ≥ 1500/mm3 (vt lõik 4.3). Seedetrakti häired Tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu ja hellus, palavik, püsiv kõhukinnisus, kõhulahtisus koos neutropeeniaga või ilma ning neid tuleb hinnata ja ravida kohe. Vajalik võib olla kabasitakseeliga ravi edasi lükkamine või katkestamine.

Iivelduse, oksendamise, diarröa ja dehüdratsiooni risk Kui pärast kabasitakseeli manustamist tekib patsiendil diarröa, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisuse ravimeid. Peab rakendama asjakohaseid meetmeid patsientide rehüdratsiooni tagamiseks. Diarröa võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu- vaagnapiirkonda. Dehüdratatsioon esineb sagedamini 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsientide rehüdratsiooniks peab rakendama asjakohaseid meetmeid ning kontrollima ja korrigeerima seerumi elektrolüütide, eriti kaaliumi taset. Diarröa ≥ 3 raskusastme korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Iiveldust ja oksendamist võib ravida tavapäraste antiemeetikumidega.

Tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete riskid Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, k.a surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik järgnevate patsientide ravimisel, kellel on suurem risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid, eakad, samaaegne ravi MSPVA-dega, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitori või antikoagulandiga, eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus nagu haavand ja seedetrakti veritsus.

Perifeerne neuropaatia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhtusid. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti enne ravi jätkamist neuropaatia sümptomite, nt valu, põletustunde, torkimistunde, tuimuse või nõrkuse tekkest. Arstid peavad hindama neuropaatia olemasolu või halvenemist enne igat ravitsüklit. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva ≥ 2 raskusastmega perifeerse neuropaatia korral peab kabasitakseeli annust vähendama tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Aneemia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud aneemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist kabasitakseeliga ning kui patsiendil on aneemia või verekaotuse nähud või sümptomid, peab kontrollima hemoglobiini ja hematokritti. Patsientidega, kelle hemoglobiin on <10 g/dl, peab olema ettevaatlik ning rakendama asjakohaseid meetmeid vastavalt kliinilisele näidustusele.

Neerupuudulikkuse risk Teatatud on neerukahjustusest seoses sepsise, diarröast ja oksendamisest tingitud tõsise dehüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga. Täheldatud on neerupuudulikkust, k.a fataalseid juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb kindlaks teha selle põhjus ja patsienti intensiivselt ravida. Kogu ravi vältel kabasitakseeliga tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid kohe ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude arvu määramisega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Ravi kabasitakseeliga tuleb katkestada neerutalitluse mistahes languse korral kuni neerupuudulikkuse CTCAE 4.0 ≥ 3 raskusastmeni. Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalsest pneumooniast, pneumoniidist ja interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad pulmonaalsed sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad, peab hoolikalt jälgima, viivitamatult uurima ja asjakohaselt ravima. Soovitatav on katkestada ravi kabasitakseeliga kuni diagnoos on selgunud. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib seisundit parandada. Kabasitakseeliga ravi taasalustamise kasu peab hoolikalt hindama.

Südame rütmihäirete risk Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8).

Eakad Eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, k.a neutropeenia ja febriilse neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid Ravi Cabazitaxel Accord’iga on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis > 3 x normväärtuse ülemine piir; vt lõigud 4.2 ja 4.3). Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis > 1…≤ 1,5 x normväärtuse ülemine piir või ASAT > 1,5 x normväärtuse ülemine piir) tuleb vähendada annust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, sest need võivad suurendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui koosmanustamist CYP3A tugevatoimeliste inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb kaaluda toksilisuse hoolikat jälgimist ja kabasitakseeli annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A indutseerijatega, sest need võivad vähendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Abiained Ravim sisaldab 1185 mg alkoholi (etanool) ühes viaalis, mis vastab 395 mg/ml. Alkoholi sisaldus selle ravimi viaalis on väiksem kui 30 ml-s õlles või 12 ml-s veinis. Väike alkoholi kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele. Toime lastele ei ole märkimisväärne. Võib esineda mõningane toime väikelastele, nt unisus. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid. Kui olete rase või imetate, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimi 60 mg annuse manustamise (täiskasvanule kehakaaluga 70 kg) tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon 17 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentatsiooni suurenemist ligikaudu 2,8 mg 100 ml-s. Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Kontratseptsioonimeetmed Mehed peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 4 kuud pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80%...90%) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.2).

CYP3A inhibiitorid CYP3A tugevatoimelise inhibiitori, ketokonasooli korduv manustamine (400 mg üks kord ööpäevas) põhjustas kabasitakseeli kliirensi langust 20% võrra, mis vastab AUC tõusule 25% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevatoimeliste inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, saquinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib tõusta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koosmanustamine CYP3A mõõduka inhibiitori, aprepitandiga ei mõjutanud kabasitakseelist kliirensit.

CYP3A indutseerijad CYP3A tugevatoimelise inhibiitori, rifampini korduv manustamine (600 mg üks kord ööpäevas) põhjustas kabasitakseeli kliirensi langust 21% võrra, mis vastab AUC tõusule 17% võrra.

Seetõttu tuleb CYP3A tugevatoimeliste indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib langeda (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lisaks peavad patsiendid hoiduma naistepuna ürdi kasutamisest.

OATP1B1 On tõendatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. Enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu on soovitatav jätta 12-tunnine vahemik enne OATP1B1 substraatide manustamist.

Vaktsineerimised Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine tsütotoksilisest keemiaravist tingitud puuduliku immuunsusega patsientidele võib põhjustada tõsiseid või fataalseid infektsioone. Kabasitakseeliga ravitavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiinidega peab vältima. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid ravivastus neile vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonimeetmed Kabasitakseeli genotoksilisuse riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad mehed kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 4 kuud pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist.

Rasedus Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust emasloomadele toksiliste annuste kasutamisel (vt lõik 5.3) ning et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib rasedatele naistele manustatud kabasitakseel kahjustada loodet. Kabasitakseel ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomkatsetest näitavad kabasitakseeli ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus Kabasitakseel kahjustas loomkatsetes isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalselt fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet ja aneugeense mehhanismiga genotoksilist potentsiaali ning antud klassi mitmete toimeainete mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa välistada mõju meeste fertiilsusele. Meestele peab soovitama sperma konserveerimise alast nõustamist enne ravi alustamist kabasitakseeliga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabasitakseel mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest see võib põhjustada väsimust ja pearinglust. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui neil on need kõrvaltoimed ravi ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kabasitakseeli ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati 3 juhuslikustatud, avatud, kontrollrühmaga uuringus (TROPIC, PROSELICA ja CARD) kokku 1092 patsiendil metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga, keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2

üks kord iga 3 nädala järel randomiseeritud avatud kontrolliga III faasi uuringus. Ravi kestuse mediaan kabasitakseeliga oli 6…7 tsüklit.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimete sagedused nende 3 uuringu koondandmete põhjal. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõikides raskusastmetes olid aneemia (99,0%), leukopeenia (93,0%), neutropeenia (87,9%), trombotsütopeenia (41,1%), diarröa (42,1%) väsimus (25,0%) ja asteenia (15,4%). Kõige sagedasemad ≥3. raskusastmega kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 5% patsientidest olid neutropeenia (73,1%), leukopeenia (59,5%), aneemia (12,0%), febriilne neutropeenia (8,0%) ja diarröa (4,7%).

Ravi kabasitakseeliga katkestati kõrvaltoimete sarnase sagedusega kõigis 3 uuringus (18,3% TROPIC, 19,5% PROSELICA ja 19,8% CARD). Kõige sagedasemad (> 1%) kõrvaltoimed, mille tõttu tuli ravi kabasitakseeliga katkestada, olid hematuuria, väsimus ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte koondtabelina Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja esinemissageduse kategooriatele. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete raskusaste vastab CTCAE 4.0 määratlusele (≥ 3. raskusaste = G ≥3). Esinemissagedused hõlmavad kõiki raskusastmeid ning on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati kabasitakseeli ja prednisooni või prednisolooni kombinatsioonravi korral koondandmete analüüsis (n=1092).

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja Leukopeeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) lümfisüsteemi Trombotsütopee 478 (44,1) 44 (4,1) häired niaa Immuunsüsteemi Ülitundlikkus 7 (0,6) 0 häired Ainevahetus ja vähenemine toitumishäired Dehüdratsioon 27 (2,5) 11 (1,0)

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Suurenenud 22 (2,0) 0 Kõrva ja labürindi Tinnitus 7 (0,6) 0 kahjustused Vertiigo 15 (1,4) 1 (< 0,1) Südame häired* virvendus Vaskulaarsed Hüpertensioon 29 (2,7) 12 (1,1) häired Ortostaatiline 6 (0,5) 1 (< 0,1) Respiratoorsed, Suu ja 26 (2,4) 1 (< 0,1) rindkere ja neelupiirkonna mediastiinumi valu häired Pneumoonia 26 (2,4) 16 (1,5) Seedetrakti häired

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Naha ja Kuiv nahk 23 (2,1) 0 nahaaluskoe Erüteem 8 (0,7) 0 kahjustused Küünte 18 (0,6) 0 Lihaste, luustiku Lihasspasmid 51 (4,7) 2 (0,2) ja sidekoe Müalgia 40 (3,7) 1 (0,3) kahjustused Rindkere lihaste 34 (3,1) 3 (0,3) Neerude ja Neerukoolika 14 (1,3) 2 (0,2) kuseteede häired Hematuuria 205 (18,8) 33 (3,0) Reproduktiivse Vaagnapiirkonn 20 (1,8) 5 (0,5) süsteemi ja a valu rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia 227 (20,8) 32 (2,9) manustamiskoha Püreksia 90 (8,2) 5 (0,5) reaktsioonid Perifeerne 96 (8,8) 2 (0,2)

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Uuringud a põhineb laboratoorsetel väärtustel * vt detailne kirjeldus allpool Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised juhud . On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ≥ 3. raskusastmega neutropeenia esinemissagedus laboriandmete põhjal varieerus 44,7%...76,7% sõltuvalt G-CSF manustamisest, olles madalaim G-CSF profülaktilisel manustamisel. Sarnaselt varieerus febriilse neutropeenia esinemissagedus 3,2%...8,6%. Neutropeenilistest tüsistustest (k.a febriilne neutropeenia, neutropeeniline infektsioon/sepsis ja neutropeeniline koliit), mis mõnikord lõppesid surmaga, teatati 4,0% patsientidest, kes said esmast profülaktikat G-CSF’iga ja 12,8% patsientidest, kes ei saanud.

Südame häired ja arütmiad Koondandmete analüüsi põhjal teatati südamejuhtudest 5,5% patsientidest, kellest 1,1% oli ≥ 3. raskusastme südame rütmihäire. Tahhükardiat esines kabasitakseeliga 1,0%, millest vähem kui 0,1% oli ≥ 3. raskusastmega. Kodade virvenduse esinemissagedus oli 1,3%. Südamepuudulikkusest teatati 2 patsiendil (0,2%), kellest üks suri. Fataalsest vatsakeste fibrillatsioonist teatati 1 patsiendil (0,3%) ning südameseiskusest 3 patsiendil (0,5%). Ükski juht ei olnud uurija hinnangul ravimiga seotud.

Hematuuria Koondandmete analüüsis oli mis tahes raskusastmega hematuuria sagedus 18,8% annusega 25 mg/m2 (vt lõik 5.1). Peaaegu pooltel juhtudest leiti dokumenteeritud soodustavaid kaastegureid, nt haiguse progresseerumine, instrumentaarsed toimingud, infektsioon või ravi antikoagulantide, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete või atsetüülsalitsüülhappega.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded Koondandmete analüüsis olid ≥ 3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse tõusu esinemissagedused laboratoorse leiu alusel vastavalt 12,0%; 1,3%; 1,0% ja 0,5%.

Seedetrakti häired Täheldatud on koliiti (sealhulgas enterokoliit ja neutropeeniline koliit) ja gastriiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksust, seedetrakti perforatsioonist ja iileusest (soole obstruktsioon) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalse pneumoonia, pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ning mille sagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel; vt lõik 4.4).

Neerude ja kusteede häired Aeg-ajalt on teatatud tsüstiidist, k.a hemorraagilisest tsüstiidist kiiritusravi järelreaktsioonina.

Lapsed Vt lõik 4.2

Teised eripopulatsioonid

1092 patsiendi hulgas, keda eesnäärmevähi uuringutes raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2, oli 755 patsienti 65-aastased või vanemad, k.a 238 patsienti vanuses üle 75 aasta. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed, millest teatati 65-aastastel ja vanematel patsientidel 5% sagedamini kui noorematel patsientidel, olid väsimus (33,5% vs 23,7%), asteenia (23,7% vs 14,2%), kõhukinnisus (20,4% vs 14,2%) ja düspnoe (10,3% vs 5,6%). 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli samuti noorematest 5% sagedamini neutropeeniat (90,9% vs 81,2%) ja trombotsütopeeniat (48,8% vs 36,1%). ≥ 3. raskusastme neutropeeniast ja febriilsest neutropeeniast teatati suurima sageduserinevusega vanuserühmade vahel (vastavalt 14% ja 4% sagedamini ≥ 65-aastastel patsientidel, võrreldes patsientidega, kes olid nooremad kui 65 aastat; vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabasitakseelile ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise prognoositavad kõrvaltoimed seisnevad kõrvaltoimete ägenemises luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena. Üleannustamise korral peab patsienti hoidma spetsialiseerunud osakonnas hoolika jälgimise all. Patsientidele tuleb manustada G-CSF’i nii ruttu kui võimalik pärast üleannustamise avastamist. Tuleb rakendada teisi asjakohaseid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04.

Toimemehhanism Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mis toimib, häirides rakkude mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ning soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliinist, takistades samal ajal nende lagundamist. See viib mikrotuubulite stabiliseerumiseni, mille tulemuseks on rakkude mitootilise ja interfaasifunktsioonide pärssimine.

Farmakodünaamilised toimed Kabasitakseelil oli laiaspektriline kasvajavastane aktiivsus inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseel-tundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravile, k.a dotsetakseel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kabasitakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonravis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, III faasi uuringus (uuring EFC6193) patsientidega, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS), määratletuna ajana randomiseerimishetkest kuni kasvaja progressioonini, prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progressioonini, valu progressioonini või surmani mistahes põhjusel, misiganes esimesena toimus; kasvaja ravivastuse määr RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumite alusel; PSA progressioon, määratletuna kui PSA tõus ≥ 25% ravile mitteallunud juhtudel või > 50% ravile allunud juhtudel; PSA ravivastus (PSA sisalduse langus seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine (hinnatuna McGill-Melzack’i küsimustiku PPI skaala (Present Pain Intensity) ja valuvaigisti skoori (AS, analgesic score) alusel) ning valu ravivastus, määratletuna kui PPI mediaani enam kui 2-punktiline vähenemine ilma AS kaasuva tõusuta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥ 50% AS-i keskmisest lähteväärtusest ilma valu kaasuva lisandumiseta.

Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama ravi kabasitakseeli’ga annuses 25 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=378) või mitoksantrooniga annuses 12 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=377).

Uuringusse kaasati patsiente vanuses üle 18 aasta, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mis oli mõõdetav RECIST kriteeriumite alusel, või mittemõõdetav haigus koos PSA taseme tõusu või uute kollete ilmnemisega ning ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime 0...2. Patsientidel pidi olema neutrofiile > 1500/mm3, trombotsüüte > 100 000/mm3, hemoglobiin > 10 g/dl, kreatiniin < 1,5 x ULN, üldbilirubiin < 1 x ULN, ASAT ja ALAT < 1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 6 kuu jooksul oli olnud südame paispuudulikkus või müokardi infarkt, ning ravile allumatu südamearütmiaga, isheemiatõvega ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravihaarade demograafilised näitajad, k.a vanus, rass ja ECOG sooritusvõime (0...2) olid hästi tasakaalus. Kabasitakseeli rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus oli 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaa; 5,3% mustanahalised ja 4% muud. Ravitsüklite arvu mediaan oli kabasitakseeli rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Patsientide osakaal, kellel viidi uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) oli kabasitakseeli rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%.

Üldine elulemus oli kabasitakseeliga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud versus 12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt tabel 3 ja joonis 1).

59 patsiendist koosnevale alarühmale (29 patsienti kabasitakseeli haaras, 30 patsienti mitoksantrooni haaras) manustati eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivne annus < 225 mg/m2. Selle patsientide rühma üldine elulemus ei erinenud olulisel määral (HR (95%CI) 0,96 (0,49...1,86)).

Tabel 3: kabasitakseeli efektiivsus uuringus EFC6193 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide ravis. Üldine elulemus Surnud patsientide arv (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 15,1 (14,1...16,3) 12,7 (11,6...13,7) Riskitiheduste suhe (hazard ratio, 0,70 (0,59...0,83) HR)1 (95% CI) p-väärtus <0,0001 1riskitiheduste suhet hinnati Cox’i mudeliga; HR alla 1 on kabasitakseeli kasuks.

Joonis 1: üldise elulemuse Kaplan Meieri kõverad (EFC6193).

PFS paranes kabasitakseeli haaras, võrreldes mitoksantrooni haaraga: vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud versus 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95% CI) 0,74 (0,64…0,86), p<0,0001.

Kasvaja ravivastuse määr oli kabasitakseeli ravihaaras oluliselt kõrgem kui mitoksantrooni haaras: vastavalt 14,4% (95% CI: 9,6...19,3) ja 4,4% (95%CI: 1,6...7,2), p=0,0005.

Sekundaarsed PSA tulemusnäitajad olid kabasitakseeli haaras positiivsed. Aja mediaan PSA progressioonini oli kabasitakseeli haaras 6,4 kuud (95%CI: 5,1...7,3), võrreldes 3,1 kuuga (95%CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni haaras; HR 0,75 (95%CI: 0,63...0,90), p=0,0010. PSA ravivastuse määr oli kabasitakseeli haara patsientidel 39,2% (95%CI: 33,9...44,5) versus 17,8% mitoksantrooni haara patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p=0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravihaarade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Mitmekeskuselises, rahvusvahelises, juhuslikustatud, avatud, samaväärsuse III faasi uuringus (uuring EFC11785), juhuslikustati 1200 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga, saama ravi kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 (n=602) või 20 mg/m2 (n=598). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Uuring saavutas esmase eesmärgi, tõendades kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 samaväärsust annusega 25 mg/m2 (vt tabel 4). Statistiliselt oluliselt (p<0,001) suuremal osal patsientidest 25 mg/m2 rühmas (42,9%) saavutati PSA ravivastus, võrreldes 20 mg/m2 rühmaga (29,5%). 20 mg/m2 rühma patsientidel täheldati statistiliselt oluliselt suuremat PSA progresseerumise riski kui 25 mg/m2 rühma patsientidel (HR 1,195; 95%CI: 1,025 kuni 1,393). Teiste, teiseste tulemusnäitajate osas (PFS, kasvaja ja valu ravivastus, kasvaja ja valu progressioon, FACT-P küsimustiku 4 alamkategooriat) statistiliselt olulist erinevust ei olnud.

Tabel 4. Üldine elulemus uuringus EFC11785 kabasitakseeli 25 mg/m2 rühmas, võrreldes kabasitakseeli 20 mg/m2 rühmaga (ravikavatsuslik analüüs) – esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Üldine elulemus Surmade arv, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Mediaanne elulemus (95% CI) 13,4 (12,19 kuni 14,88) 14,5 (13,47 kuni 15,28) (kuud) Riskitiheduste suhea versus CBZ25+PRED 1,024 - 1-suunaline 98,89% UCI 1,184 - 1-suunaline 95% LCI 0,922 - CBZ20=kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25=kabasitakseel 25 mg/m2, PRED=Prednisoon/Prednisoloon CI=usaldusvahemik, LCI=usaldusvahemiku alampiir, UCI=usaldusvahemiku ülempiir a riskitiheduste suhet on hinnatud Cox’i proportsionaalsete riskide regressioonimudeliga. Riskitiheduste suhe < 1 viitab madalamale riskile kabasitakseeli annusega 20 mg/m2 võrreldes annusega 25 mg/m2.

Kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 ohutusprofiil uuringus EFC11785 oli kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane uuringus EFC6193 täheldatuga. Uuring EFC11785 tõendas kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 paremat ohutusprofiili.

Tabel 5. Ohutusandmete kokkuvõte kabasitakseeli annusega 25 mg/m2, võrreldes annusega 20 mg/m2, uuringus EFC11785. Mediaanne tsüklite arv/ 6/18 nädalat 7/21 nädalat mediaanne ravi kestus Vähendatud annusega 20 kuni 15 mg/m2: 58 (10,0%) 25 kuni 20 mg/m2: 128 (21,5%) patsientide arv 15 kuni 12 mg/m2: 9 (1,6%) 20 kuni 15 mg/m2: 19 (3,2%) n (%) 15 kuni 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Igas raskusastmes kõrvaltoimeda (%) Diarröa 30,7 39,8 Iiveldus 24,5 32,1 Väsimus 24,7 27,1 Hematuuria 14,1 20,8 Asteenia 15,3 19,7 Vähenenud söögiisu 13,1 18,5 Oksendamine 14,5 18,2 Kõhukinnisus 17,6 18,0 Seljavalu 11,0 13,9 Kliiniline neutropeenia 3,1 10,9 Kuseteede infektsioon 6,9 10,8 Perifeerne sensoorne 6,6 10,6 neuropaatia Düsgeusia 7,1 10,6

≥ 3 raskusastme kõrvaltoimedb (%) Kliiniline neutropeenia 2,4 9,6 Febriilne neutropeenia 2,1 9,2 Hematoloogilised kõrvalekaldedc (%) ≥ 3 raskusastme neutropeenia 41,8 73,3 ≥ 3 raskusastme aneemia 9,9 13,7 ≥ 3 raskusastme 2,6 4,2 trombotsütopeenia CBZ20=kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25=kabasitakseel 25 mg/m2, PRED=Prednisoon/Prednisoloon a Igas raskusastmes kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 10% b ≥ 3 raskusastme kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 5% c laboratoorsete väärtuste põhjal Prospektiivses rahvusvahelises juhuslikustatud aktiivse kontrolliga ja avatud 4. faasi uuringus (uuring LPS14201/CARD) juhuslikustati 255 metastaatilise kastratsiooniresistentse eesnäärmevähiga patsienti, keda varem raviti mis tahes järjekorras dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga ja androgeenretseptorile toimiva ainega (abirateroon või ensalutamiid, koos haiguse progresseerumisega 12 kuu jooksul pärast ravi alustamist), manustama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/m2 iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 5 mg 2 korda ööpäevas (n = 129) või ensalutamiidi 160 mg üks kord ööpäevas (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostata Cancer Working Group-2; PCWG2) määratletud radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust, progressioonivaba elulemust, PSA vastust ja kasvajavastust.

Ravihaarade demograafilised näitajad ja haigustunnused olid tasakaalus. Lähteväärtustena oli medianne vanus 70 aastat, 95% patsientidest ECOG sooritusvõime 0…1 ja Gleasoni skoor 8. Patsientidest 61% oli eelnevalt ravitud androgeenretseptorile toimiva ainega pärast eelevat ravi dotsetakseeliga.

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja: rPFS oli kabasitakseeliga oluliselt pikem võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vastavalt 8,0 kuud versus 3,7 kuud), radiograafilise progresseerumise risk vähenes 46% võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vt tabel 6 ja joonis 2).

Tabel 6: Kabasitakseeli efektiivsus CARD-uuringus metastaatilise, kastratsioonresistentse eesnäärmevähi ravis (ravikavatsuslik analüüs) – radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Juhtude arv andmekogumise 95 (73,6%) 101 (80,2%) lõppkuupäevaks (%) rPFS mediaan (kuud) (95% CI) 8,0 (5,7 kuni 9,2) 3,7 (2,8 kuni 5,1) Riskitiheduste suhe (HR) (95% 0,54 (0,40 kuni 0,73) CI) p-väärtus1 < 0,0001 1logaritmiline astaktest, olulise erinevuse lävendväärtus = 0,05 Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: radiograafilise progressioonivaba elulemuse graafik Kaplan-Meieri

rPFS plaaniline analüüs juhuslikustamisel rakendatud kihitamistegurite põhjal määratletud alarühmades andis tulemuseks riskitiheduste suhte 0,61 (95% usaldusvahemik 0,39…0,96) patsientidel, keda oli ravitud dotsetakseeliga enne androgeenretseptorile toimivat ainet, ja riskitiheduste suhte 0,48 (95% usaldusvahemik 0,32…0,70) patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga pärast androgeenretseptorile toimivat ainet.

Kabasitakseel oli statistiliselt parem kui androgeenretseptorile toimivad võrdlusravimid kõigi alfa-kaitstud peamiste teiseste tulemusnäitajate osas, k.a üldine elulemus (13,6 kuud kabasitakseeli rühmas versus 11,0 kuud androgeenretseptorile toimiva aine ravimrühmas, HR 0,64, 95% CI 0,46…0,89; p = 0,008), progressioonivaba elulemus (4,4 kuud kabasitakseeli rühmas versus 2,7 kuud androgeenretseptorile toimiva aine ravimrühmas, HR 0,52; 95% CI 0,40…0,68), kinnitatud PSA vastus (kabasitakseeli rühmas 36,3% versus 14,3% androgeenretseptorile toimiva aine ravihaaras, p = 0,0003) ja parim kasvajavastus (36,5% kabasitakseeli ravihaaras ja 11,5% androgeenretseptorile toimiva aine ravihaaras, p = 0,004).

Uuringus CARD täheldatud kabasitakseeli 25 mg/m2 ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas uuringutes TROPIC ja PROSELICA täheldatuga (vt lõik 4.8). ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli kabasitaksseli ravihaaras 53,2% versus 46,0% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. ≥ 3. raskusastme raskete kõrvaltoimete esinemissagedus oli kabasitakseeli ravihaaras 31,7% versus 37,1% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. Kõrvaltoimete tõttu uuringuravi jäädavalt lõpetanud patsientide esinemissagedus oli kabasitakseeli ravihaaras 19,8% versus 8,1% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. Surmaga lõppenud kõrvaltoimega patsientide esinemissagedus oli kabasitakseeli ravihaaras 5,6% versus 10,5% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada kabasitakseeliga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kabasitakseeli hinnati avatud mitmekeskuselises1./2. faasi uuringus kokku 39 lapsel (vanus 4 kuni 18 aastat uuringu 1. faasis ja vanus 3 kuni 16 aastat uuringu 2. faasis). 2. faasi osa ei tõendanud kabasitakseeli efektiivsust monoravimina lastel ajutüve sillaosa retsidiveerunud või refraktaarse, diffuusse glioomi (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) ja vähediferentseerunud glioomi (high grade glioma, HGG) ravis annusega 30 mg/m2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs teostati 170 patsiendil, k.a soliidtuumoritega patsiendid (n=69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n=34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n=67). Nendele patsientidele manustati kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine Pärast kabasitakseeli manustamist 1-tunnise infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n=67) oli C 226 ng/ml (variatsioonikoefitsient (CV): 107%) ning saavutati 1-tunnise infusiooni lõpuks (T ). Keskmine AUC oli 991 ng.h/ml (CV: 34%). Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n=126) ei täheldatud annusvahemikus 10...30 mg/m2 annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid. Jaotumine Püsitasakaalu korral oli jaotusruumala (V ) 4870 l (2640 l/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2). In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumvalkudega 89%...92%, mittesatureeruvalt kuni 50000 ng/ml, mis ületab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt seerumalbumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL, 69,8% LDL ja 55,8% VLDL). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahal. Biotransformatsioon Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (>95%), peamiselt CYP3A isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on peamine tsirkuleeriv ühend inimese vereplasmas. Vereplasmast on kindlaks tehtud seitse metaboliiti (k.a 3 aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetülatsioonil), millest peamine moodustab lähteaine süsteemsest saadavusest 5%. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti. In vitro uuringute põhjal on võimalik peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite pärssimine kabasitakseeli poolt kliinilist tähendust omavas kontsentratsioonis. Kliiniline uuring on näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt 1-tunnise infusioonina) ei mõjuta midasolaami, CYP3A testsubstraadi, sisaldust vereplasmas. Seetõttu ei ole terapeutilistes annustes CYP3A substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamisel patsientidele kliiniline mõju ootuspärane. Teiste CYP ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite võimaliku pärssimise ohtu ei ole nagu ei ole ka ohtu CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsiooniteed 7-hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole ootuspärane kabasitakseeli farmakokineetiline koostoime varfariiniga in vivo. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (MRP): MRP1 ja MRP2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiin- (PgP-) transporti (digoksiin, vinblastiin) ja rinnavähiresistentseid valke (BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi OATP1B3 (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi ainult 5 korda. Seetõttu on koostoimete oht MRP, OCT1, PgP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast [14C]-kabasitakseeli 1-tunnist infusiooni annuses 25 mg/m2, elimineerus ligikaudu 80% manustatud annusest 2 nädalaga. Kabasitakseel eritub peamiselt roojaga mitmete metaboliitidena (76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% manustatud ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga).

Kabasitakseelil on kõrge plasmakliirens 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2) ja pikk terminaalne poolväärtusaeg 95 tundi.

Eripopulatsioonid Eakad patsiendid Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 70 patsiendiga vanuses 65 aastat ja üle selle (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta) ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Kabasitakseel eemaldatakse peamiselt maksa metabolismi kaudu. Suunitletud uuringus 43 pahaloomulise kasvajaga patsiendiga, kellel oli maksakahjustus, ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1…≤ 1,5 x normväärtuse ülemine piir või ASAT > 1,5 x normväärtuse ülemine piir) või mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1,5…≤ 3,0 x normväärtuse ülemine piir) kabasitakseeli farmakokineetikat. Kabasitakseeli maksimaalne talutav annus oli vastavalt 20 ja 15 mg/m2. Kolmel raske maksakahjustusega patsiendil (üldbilirubiin seerumis >3 x normväärtuse ülemine piir) täheldati puhastumise aeglustumist 39%, võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega, mis viitab raske maksakahjustuse teatud mõjule kabasitakseeli farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kabasitakseeli maksimaalne talutav annus kindlaks tehtud. Arvestades ohutuse ja talutavuse andmeid, tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel vähendada kabasitakseeli annust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Cabazitaxel Accord on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Populatsiooni farmakokineetika analüüs 170 patsiendil, mis hõlmas 14 patsienti mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 patsienti kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min) näitas siiski, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat. Seda kinnitas vastava suunitlusega võrdlev farmakokineetiline uuring normaalse neerutalitlusega (8 patsienti), mõõduka neerukahjustusega (8 patsienti) ja raske neerukahjustusega (9 patsienti) soliidtuumoriga patsientidega, kellele manustati kabasitakseeli 25 mg/m2 ühekordse intravenoosse infusioonina mitu ravitsüklit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, 5-päevase või nädalase intervalliga manustamist kliinilisest madalama süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid rottidel korduvmanustamise toksilisuse uuringutes kliinilisest kõrgema süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid silmakahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Need toimed olid osaliselt pöörduvad 8 nädala pärast.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud.

Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) testis. Kabasitakseel ei olnud klastogeenne in vitro katses inimese lümfotsüütidega (ei põhjustanud kromosoomide strukturaalseid kõrvalekaldeid, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja põhjustas mikrotuumakeste arvu suurenemist rottidel in vivo katses. Need (aneugeense mehhanismiga) genotoksilisuse ilmingud tulenevad aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine).

Kabasitakseel ei mõjutanud isasrottide paaritumiskäitumist või fertiilsust. Korduvmanustamise toksilisuse uuringutes täheldati rottidel seemnepõie degeneratsiooni ja seemnejuha atroofiat munandites ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalset üksikute epiteelirakkude nekroosi munandimanustes). Süsteemne saadavus loomadel oli sama, mis inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel.

Kabasitakseeli intravenoosne manustamine emasrottidele üks kord päevas 6. kuni 17. gestatsioonipäevani põhjustas embrüofetaalset toksilisust, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning avaldus lootesurma ja loote keskmise kaalu langusena seoses skeleti luustumise hilinemisega. Süsteemne saadavus loomadel oli madalam, kui inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel. Kabasitakseel läbis rottidel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid rinnapiimaga koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest 24 tunni jooksul.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et kabasitakseeli kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 Sidrunhape Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel ei tohi kasutada PVC-st infusioonikotte ega polüuretaanist infusioonikomplekte.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast avamist Viaalid on ühekordseks kasutamiseks ja peale avamist tuleb need kohe ära kasutada. Kui neid kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest.

Pärast lõplikku lahjendamist infusioonikotis/-pudelis Infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 8 tunni jooksul ümbritseval temperatuuril (15 °C...30 °C), k.a 1-tunnine infusiooniaeg ning 48 tundi külmkapis, k.a 1-tunnine infusiooniaeg. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni

24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml kontsentraati 6 ml torujas läbipaistvast klaasist viaalis (I tüüp), mis on suletud 20 mm halli silikoonitud kummikorgiga (I tüüp), millel on teflonkate ja mis on kaetud alumiiniumkattega ning lilla plastist eemaldatava kattega.

Iga karp sisaldab ühte ühekordselt kasutatavat viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kabasitakseeli tohib ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemises koolitatud töötajad. Rasedad ei tohi ravimit käsitseda. Nagu teistegi kasvajavastaste ravimitega peab kabasitakseeli lahuste valmistamisel ja käsitsemisel olema ettevaatlik ning kasutama kaitseseadmeid, isiklikku kaitsevarustust (nt kindad) ja rakendama ettevalmistavaid protseduure. Naha kokkupuutel kabasitakseeliga käsisemisprotsessi mistahes etapis tuleb nahka otsekohe hoolikalt pesta rohke vee ja seebiga. Kokkupuutunud limaskesti peab otsekohe rohke veega hoolikalt pesema.

Ettevalmistus ravimi veenisiseseks manustamiseks

ÄRGE kasutage koos teiste kabasitakseeli ravimpreparaatidega, mis on erineva kabasitakseeli kontsentratsiooniga. Cabazitaxel Accord sisaldab 20 mg/ml kabasitakseeli (manustatav maht on vähemalt 3 ml). Kõik viaalid on ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb kohe ära kasutada. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Määratud annuse manustamiseks võib olla vajalik kasutada rohkem kui ühte Cabazitaxel Accord’i viliaali.

Infusioonilahus tuleb valmistada aseptilise lahjendusprotsessi käigus. Infusioonilahuse valmistamine.

1. samm

Tõmmake aseptiliselt nõutav kogus Cabazitaxel Accord’i (mis sisaldab 20 mg/ml kabasitakseeli) gradueeritud süstlasse, millele on kinnitatud nõel. Näiteks, kui kabasitakseeli annus on 45 mg, on vaja 2,25 ml Cabazitaxel Accord’i.

2. samm

Süstige süstlas olev kogus PVC-vabas infusioonikotis olevasse 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusesse. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

3. samm

Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käes raputades. Infusioonilahus on selge ja värvusetu lahus.

4. samm

Sarnaselt kõikide parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahus, mis sisaldab sadet, tuleb hävitada. Infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu see võib aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste järgimisel, mida on kirjeldatud lõigus 6.3.

Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage PVC-st infusioonikotte või polüuretaanist infusioonikomplekte kabasitakseeli lahustamiseks ja manustamiseks.

Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, Barcelona, 08039, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1448/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6. juuni 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Hispaania

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cabazitaxel Accord 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat cabazitaxelum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 20 mg kabasitakseeli. 3 ml viaal sisaldab 60 mg kabasitakseeli.

3. ABIAINED

Sisaldab: polüsorbaat 80 sidrunhape etanool

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 60 mg/3 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosne kasutamine pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE

8. KÕLBLIKKUSAEG

Lahjendatud lahuse säilitamistingimusi vt infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, Barcelona, 08039, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1448/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Cabazitaxel Accord 20 mg/ml steriilne kontsentraat i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

60 mg/3 ml

6. MUU

TSÜTOTOKSILINE