Cilozek – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Maksimaalse ja valuta kõndimiskauguse pikendamiseks vahelduva lonkamisega patsientidel, kellel ei ole valu puhkeolekus ega perifeerse kudede nekroosi (perifeersete arterite haiguse II staadium Fontaine'i klassifikatsiooni järgi). Teise rea ravimina patsientidel, kellel muudatused elustiilis (sealhulgas suitsetamisest loobumine ja [juhendatud] füüsiline treening) ja teised sobivad meetmed ei ole vahelduva lonkamise sümptomeid piisavalt parandanud.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähtused on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cilozek ja milleks seda kasutatakse

Cilozek kuulub ravimite hulka, mida nimetatakse fosfodiesteraasi 3. tüüpi inhibiitoriteks. Sellel on mitu toimet, sealhulgas teatavate veresoonte laiendamine ja teatavate vererakkude (trombotsüütide) hüübimisvõime (kokkukleepumise) vähendamine veresoontes.

Teile on määratud Cilozek „vahelduva lonkamise“ raviks. Vahelduv lonkamine on kõndimisel sääres tekkiv krambitaoline valu, mida põhjustab jalgade ebapiisav verevarustus. Cilozek võib pikendada valuta kõndimise kaugust, sest parandab teie jalgade vereringet. Tsilostasooli on soovitatav kasutada ainult patsientidel, kellel muudatused elustiilis (sealhulgas suitsetamisest loobumine ja kehalise aktiivsuse suurendamine) ja teised sobivad sekkumised ei ole vahelduva lonkamise sümptomeid piisavalt parandanud. Tähtis on jätkata muudatustega oma elustiilis ka tsilostasooli ravi ajal.

2. Mida on vaja teada enne Cilozeki kasutamist

Ärge kasutage Cilozekit:

• kui olete tsilostasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on südamepuudulikkus;
• kui teil on püsiv valu rindkeres puhkeolekus või teil on olnud viimase kuue kuu jooksul südameinfarkt või ükskõik milline südameoperatsioon;
• kui teil esineb praegu või on varem esinenud südmehaigusest põhjustatud teadvusekaotusi või raskeid südame rütmihäireid;
• kui teil on teadaolev seisund, mis suurendab teil veritsemiste või verevalumite tekkimise riski, näiteks: aktiivne maohaavand või – haavandid; insult viimase kuue kuu jooksul; silmade häired seoses suhkurtõvega; kui teie vererõhk ei allu hästi ravile.

• kui te kasutate atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeliga või samaaegselt kaht või rohkemat ravimit, mis võivad teil suurendada verejooksude riski (kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga);
• kui teil on raske neeruhaigus või mõõdukas või raske maksahaigus;
• kui olete rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Cilozeki kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teatage arstile:

• kui teil on raske südamehäire või mingeid häireid südame löögisageduses;
• kui teil on vererõhuhäired.

Ravi ajal Cilozekiga tehke kindlasti järgmist:

• kui vajate operatsiooni, sealhulgas hamba väljatõmbamist, öelge oma arstile või hambaarstile, et võtate Cilozekit;
• kui teil tekib kergesti verevalum või veritsemine, katkestage Cilozeki võtmine ja öelge seda oma arstile.

Muud ravimid ja Cilozek Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eelkõige teatage oma arstile, kui te võtate teatavaid ravimeid, mida kasutatakse tavaliselt lihaste või liigeste valulike ja/või põletikuliste seisundite raviks või kasutate vere hüübimist vähendavaid ravimeid. Need ravimid on:

• atsetüülsalitsüülhape,
• klopidogreel,
• hüübimisvastased ravimid (nt varfariin, dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan või väikese molekulmassiga hepariinid).

Kui kasutate sellised ravimeid samaaegselt Cilozekiga, võib teie arst teile teha teatud rutiinseid vereanalüüse.

Teatud ravimid võivad samaaegsel kasutamisel Cilozeki toimet häirida. Nad võivad kas Cilozeki kõrvaltoimeid tugevdada või vähendada Cilozeki efektiivsust. Cilozek võib samal viisil mõjutada teisi ravimeid. Enne Cilozeki võtmist öelge palun oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• erütromütsiin, klaritromütsiin või rifampitsiin (antibiootikumid)
• ketokonasool (seeninfektsioonide raviks)
• omeprasool (mao ülihappesuse raviks)
• diltiaseem (kõrge vererõhu või rindkerevalu raviks)
• tsisapriid (maohäirete raviks)
• lovastatiin, simvastatiin või atorvastatiin (vere kõrge kolesteroolitaseme raviks)
• halofantriin (malaaria raviks)
• pimosiid (vaimuhaiguste raviks)
• tungaltera derivaadid (migreeni raviks, nt ergotamiin, dihüdroergotamiin)
• karbamasepiin või fenütoiin (krambihoogude raviks)
• naistepuna (taimne ravim).

Kui te ei ole kindel, kas see puudutab teie ravimeid, küsige oma arstilt või apteekrilt.

Enne Cilozeki võtmise alustamist teatage oma arstile, kui te kasutate kõrge vererõhu ravimeid, sest Cilozek võib teie vererõhku täiendavalt alandada. Kui teie vererõhk langeb liiga madalale, võib see põhjustada südametegevuse kiirenemist.

Need ravimid on:

• diureetikumid (nt hüdroklorotiasiid, furosemiid)
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, amlodipiin)
• AKE-inhibiitorid (nt kaptopriil, lisinopriil)
• angiotensiin II retseptori blokaatorid (nt valsartaan, kandesartaan)
• beetablokaatorid (nt labetalool, karvedilool).

Teile võib sobida ka siiski eelnimetatud ravimite kasutamine koos Cilozekiga ja teie arst võib otsustada, kuidas teile paremini sobib.

Cilozek koos toidu ja joogiga Cilozeki tablette tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Võtke tablette alati koos joogiveega.

Rasedus, imetamine ja viljakus Cilozekit EI TOHI kasutada raseduse ajal. Imetavatel emadel EI OLE SOOVITATAV Cilozekit kasutada.

Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Cilozek võib põhjustada pearinglust. Kui te tunnete pärast Cilozeki tablettide võtmist pearinglust, ÄRGE juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu või masinaid ja teatage sellest oma arstile või apteekrile.

3. Kuidas Cilozekit kasutada

• Kasutage Cilozekit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Soovitatav annus on üks 100 mg tablett kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul). Eakatel ei ole vaja seda annust muuta. Arst võib siiski määrata teile väiksema annuse, kui kasutate muid ravimeid, mis võivad Cilozeki toimet mõjutada.
• Cilozekit tablette tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Võtke tablette alati koos joogiveega.

Mõnikord võite tunda Cilozekist saadavat kasu 4...12 nädala pärast. Arst hindab teie ravi tulemusi pärast 3-kuulist ravi ja võib soovitada teil tsilostasooli ravi lõpetada, kui ravi toime on ebapiisav.

Kasutamine lastel ja noorukitel Cilozek ei sobi kasutamiseks lastel.

Kui te võtate Cilozekit rohkem kui ette nähtud Kui olete mingil põhjusel võtnud rohkem Cilozeki tablette, kui ette nähtud, võivad tekkida järgmised nähud ja sümptomid: näiteks tugev peavalu, kõhulahtisus, vererõhu langus ja südme rütmihäired. Kui olete võtnud teile määratud annusest rohkem tablette, võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse. Pidage meeles kaasa võtta pakend, et oleks selge, millist ravimit olete võtnud.

Kui te unustate Cilozekit võtta Ärge muretsege, kui annus jäi võtmata; oodake järgmise tableti võtmisega kuni järgmise annuse ajani ja jätkake siis nagu tavaliselt. ÄRGE võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Cilozeki võtmise Kui te lõpetate Cilozeki võtmise, võib teie jalavalu tagasi tulla või halveneda. Seepärast võite katkestada Cilozeki võtmise ainult sellisel juhul, kui märkate kõrvaltoimeid, mis vajavad kiiret arstiabi (vt lõik 4) või kui arst on seda soovitanud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Cilozek põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mis tahes järgmise kõrvaltoime tekkimisel võite vajada kiiresti arstiabi. Katkestage Cilozeki võtmine ja pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse.

• insult
• südameinfarkt
• südamehäired, mis võivad põhjustada õhupuudust või pahkluupiirkonna turset
• südame rütmihäired (uued või süvenenud)
• märgatav veritsemine
• kergesti tekkivad verevalumid
• nahal, suuõõnes, silmadel ja suguelunditel villide tekkimisega kulgev raske haigus
• naha või silmavalgete kollaseks muutumine maksa- või verehäirete tõttu (kollatõbi).

Öelge ka kohe arstile, kui teil tekib palavik või kurguvalu. Võib osutuda vajalikuks teile teatud vereanalüüside tegemine ning teie arst otsustab teie edasise ravi üle.

Cilozeki kasutamisel on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid. Teatage neist arstile niipea kui võimalik:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• peavalu
• ebanormaalne väljaheide
• kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• südametegevuse kiirenemine
• südamepekslemine
• valu rindkeres
• pearinglus
• kurguvalu
• nohu (riniit)
• kõhuvalu
• ebamugavustunne kõhus (seedehäire)
• iiveldus või oksendamine
• isutus (anoreksia)
• ülemäärane röhitsemine või kõhupuhitus
• pahkluupiirkonna, jalalabade või näo turse
• nahalööve või -muutused
• nahakihelus
• naha laiguti veritsemine
• üldine nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• südameinfarkt
• südame rütmihäired (tekkivad või süvenevad)
• südamehäired, mis võivad põhjustad hingeldust või pahkluupiirkonna turseid

• kopsupõletik
• köha
• külmavärinad
• ootamatu veritsemine
• veritsemiskalduvus (nt mao-, silma- või lihaseverejooksud, ninaverejooks ja vere sisaldumine süljes või uriinis)
• vere punaliblede arvu vähenemine
• pearinglus püsti tõusmisel
• minestamine
• ärevus
• unehäired
• ebatavalised unenäod
• allergiline reaktsioon
• valud ja vaevused
• suhkurtõbi ja vere glükoositaseme tõus
• maovalu (gastriit)
• halb enesetunne.

Suhkruhaigetel võib suureneda silmade veritsemise risk.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• verejooksude kestuse pikenemine
• trombotsüütide taseme tõus veres
• neeruprobleemid.

Cilozeki kasutamisel on esinenud ka järgmisi kõrvaltoimeid, kuid nende esinemissagedus on teadmata:

• vererõhu muutused
• puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähenemine veres
• hingamisraskused
• liikumisraskused
• palavik
• kuumahood
• ekseem ja muud nahalööbed
• naha tundlikkuse vähenemine
• silmade vesisus või kleepumine (konjunktiviit)
• kohin kõrvus (tinnitus)
• maksahäired, sealhulgas maksapõletik (hepatiit)
• muutused uriinis.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cilozekit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "Kõblik kuni/EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge kasutage ravimit, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cilozek sisaldab

• Toimeaine on tsilostasool. Üks tablett sisaldab 100 mg tsilostasooli.
• Teised koostisained on maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumkarmelloos, hüpromelloos ja magneesiumstearaat.

Kuidas Cilozek välja näeb ja pakendi sisu Cilozek 100 mg tablett on valge ümmargune lame tablett, mille ühele küljele on pressitud “100”. Ravimit turustatakse pakendis, milles on 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletti PVC/PVDC/ alumiiniumblistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Poola

Tootja: Adamed Pharma S.A. Pieńków, M. Adamkiewicza st. no. 6A 05-152 Czosnów Poola

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti Cilozek Poola Cilozek Tšehhi Cilozek Slovakkia Cilozek 100 mg tablety Ungari Cilozek 100 mg tabletta Hispaania Cilostazol Viatris100 mg comprimidos EFG Kreeka INCLAUD 100 mg δισκία Rumeenia VELYN 100 mg comprimate

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2023.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähtused on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cilozek ja milleks seda kasutatakse

Cilozek kuulub ravimite hulka, mida nimetatakse fosfodiesteraasi 3. tüüpi inhibiitoriteks. Sellel on mitu toimet, sealhulgas teatavate veresoonte laiendamine ja teatavate vererakkude (trombotsüütide) hüübimisvõime (kokkukleepumise) vähendamine veresoontes.

Teile on määratud Cilozek „vahelduva lonkamise“ raviks. Vahelduv lonkamine on kõndimisel sääres tekkiv krambitaoline valu, mida põhjustab jalgade ebapiisav verevarustus. Cilozek võib pikendada valuta kõndimise kaugust, sest parandab teie jalgade vereringet. Tsilostasooli on soovitatav kasutada ainult patsientidel, kellel muudatused elustiilis (sealhulgas suitsetamisest loobumine ja kehalise aktiivsuse suurendamine) ja teised sobivad sekkumised ei ole vahelduva lonkamise sümptomeid piisavalt parandanud. Tähtis on jätkata muudatustega oma elustiilis ka tsilostasooli ravi ajal.

2. Mida on vaja teada enne Cilozeki kasutamist

Ärge kasutage Cilozekit:

• kui olete tsilostasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on südamepuudulikkus;
• kui teil on püsiv valu rindkeres puhkeolekus või teil on olnud viimase kuue kuu jooksul südameinfarkt või ükskõik milline südameoperatsioon;
• kui teil esineb praegu või on varem esinenud südmehaigusest põhjustatud teadvusekaotusi või raskeid südame rütmihäireid;
• kui teil on teadaolev seisund, mis suurendab teil veritsemiste või verevalumite tekkimise riski, näiteks: aktiivne maohaavand või – haavandid; insult viimase kuue kuu jooksul; silmade häired seoses suhkurtõvega; kui teie vererõhk ei allu hästi ravile.
• kui te kasutate atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeliga või samaaegselt kaht või rohkemat ravimit, mis võivad teil suurendada verejooksude riski (kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga);
• kui teil on raske neeruhaigus või mõõdukas või raske maksahaigus;

• kui olete rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Cilozeki kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teatage arstile:

• kui teil on raske südamehäire või mingeid häireid südame löögisageduses;
• kui teil on vererõhuhäired.

Ravi ajal Cilozekiga tehke kindlasti järgmist:

• kui vajate operatsiooni, sealhulgas hamba väljatõmbamist, öelge oma arstile või hambaarstile, et võtate Cilozekit;
• kui teil tekib kergesti verevalum või veritsemine, katkestage Cilozeki võtmine ja öelge seda oma arstile.

Muud ravimid ja Cilozek Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Eelkõige teatage oma arstile, kui te võtate teatavaid ravimeid, mida kasutatakse tavaliselt lihaste või liigeste valulike ja/või põletikuliste seisundite raviks või kasutate vere hüübimist vähendavaid ravimeid. Need ravimid on:

• atsetüülsalitsüülhape,
• klopidogreel,
• hüübimisvastased ravimid (nt varfariin, dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan või väikese molekulmassiga hepariinid).

Kui kasutate sellised ravimeid samaaegselt Cilozekiga, võib teie arst teile teha teatud rutiinseid vereanalüüse.

Teatud ravimid võivad samaaegsel kasutamisel Cilozeki toimet häirida. Nad võivad kas Cilozeki kõrvaltoimeid tugevdada või vähendada Cilozeki efektiivsust. Cilozek võib samal viisil mõjutada teisi ravimeid. Enne Cilozeki võtmist öelge palun oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• erütromütsiin, klaritromütsiin või rifampitsiin (antibiootikumid)
• ketokonasool (seeninfektsioonide raviks)
• omeprasool (mao ülihappesuse raviks)
• diltiaseem (kõrge vererõhu või rindkerevalu raviks)
• tsisapriid (maohäirete raviks)
• lovastatiin, simvastatiin või atorvastatiin (vere kõrge kolesteroolitaseme raviks)
• halofantriin (malaaria raviks)
• pimosiid (vaimuhaiguste raviks)
• tungaltera derivaadid (migreeni raviks, nt ergotamiin, dihüdroergotamiin)
• karbamasepiin või fenütoiin (krambihoogude raviks)
• naistepuna (taimne ravim).

Kui te ei ole kindel, kas see puudutab teie ravimeid, küsige oma arstilt või apteekrilt.

Enne Cilozeki võtmise alustamist teatage oma arstile, kui te kasutate kõrge vererõhu ravimeid, sest Cilozek võib teie vererõhku täiendavalt alandada. Kui teie vererõhk langeb liiga madalale, võib see põhjustada südametegevuse kiirenemist. Need ravimid on:

• diureetikumid (nt hüdroklorotiasiid, furosemiid)
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, amlodipiin)
• AKE-inhibiitorid (nt kaptopriil, lisinopriil)
• angiotensiin II retseptori blokaatorid (nt valsartaan, kandesartaan)
• beetablokaatorid (nt labetalool, karvedilool).

Teile võib sobida ka siiski eelnimetatud ravimite kasutamine koos Cilozekiga ja teie arst võib otsustada, kuidas teile paremini sobib.

Cilozek koos toidu ja joogiga Cilozeki tablette tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Võtke tablette alati koos joogiveega.

Rasedus, imetamine ja viljakus Cilozekit EI TOHI kasutada raseduse ajal. Imetavatel emadel EI OLE SOOVITATAV Cilozekit kasutada. Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Cilozek võib põhjustada pearinglust. Kui te tunnete pärast Cilozeki tablettide võtmist pearinglust, ÄRGE juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu või masinaid ja teatage sellest oma arstile või apteekrile.

3. Kuidas Cilozekit kasutada

• Kasutage Cilozekit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Soovitatav annus on kaks 50 mg tabletti kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul). Eakatel ei ole vaja seda annust muuta. Arst võib siiski määrata teile väiksema annuse, kui kasutate muid ravimeid, mis võivad Cilozeki toimet mõjutada.
• Cilozekit tablette tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Võtke tablette alati koos joogiveega.

Mõnikord võite tunda Cilozekist saadavat kasu 4...12 nädala pärast. Arst hindab teie ravi tulemusi pärast 3-kuulist ravi ja võib soovitada teil tsilostasooli ravi lõpetada, kui ravi toime on ebapiisav. Kasutamine lastel ja noorukitel Cilozek ei sobi kasutamiseks lastel.

Kui te võtate Cilozekit rohkem kui ette nähtud Kui olete mingil põhjusel võtnud rohkem Cilozeki tablette, kui ette nähtud, võivad tekkida järgmised nähud ja sümptomid: näiteks tugev peavalu, kõhulahtisus, vererõhu langus ja südme rütmihäired.

Kui olete võtnud teile määratud annusest rohkem tablette, võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse. Pidage meeles kaasa võtta pakend, et oleks selge, millist ravimit olete võtnud. Kui te unustate Cilozekit võtta Ärge muretsege, kui annus jäi võtmata; oodake järgmise tableti võtmisega kuni järgmise annuse ajani ja jätkake siis nagu tavaliselt. ÄRGE võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Cilozeki võtmise Kui te lõpetate Cilozeki võtmise, võib teie jalavalu tagasi tulla või halveneda. Seepärast võite katkestada Cilozeki võtmise ainult sellisel juhul, kui märkate kõrvaltoimeid, mis vajavad kiiret arstiabi (vt lõik 4) või kui arst on seda soovitanud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Cilozek põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mis tahes järgmise kõrvaltoime tekkimisel võite vajada kiiresti arstiabi. Katkestage Cilozeki võtmine ja pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse.

• insult
• südameinfarkt
• südamehäired, mis võivad põhjustada õhupuudust või pahkluupiirkonna turset
• südame rütmihäired (uued või süvenenud)
• märgatav veritsemine
• kergesti tekkivad verevalumid
• nahal, suuõõnes, silmadel ja suguelunditel villide tekkimisega kulgev raske haigus
• naha või silmavalgete kollaseks muutumine maksa- või verehäirete tõttu (kollatõbi).

Öelge ka kohe arstile, kui teil tekib palavik või kurguvalu. Võib osutuda vajalikuks teile teatud vereanalüüside tegemine ning teie arst otsustab teie edasise ravi üle. Cilozeki kasutamisel on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid. Teatage neist arstile niipea kui võimalik: Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• peavalu
• ebanormaalne väljaheide
• kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• südametegevuse kiirenemine
• südamepekslemine
• valu rindkeres
• pearinglus
• kurguvalu
• nohu (riniit)
• kõhuvalu
• ebamugavustunne kõhus (seedehäire)
• iiveldus või oksendamine
• isutus (anoreksia)
• ülemäärane röhitsemine või kõhupuhitus
• pahkluupiirkonna, jalalabade või näo turse
• nahalööve või -muutused
• nahakihelus
• naha laiguti veritsemine
• üldine nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• südameinfarkt
• südame rütmihäired (tekkivad või süvenevad)
• südamehäired, mis võivad põhjustad hingeldust või pahkluupiirkonna turseid
• kopsupõletik
• köha
• külmavärinad
• ootamatu veritsemine
• veritsemiskalduvus (nt mao-, silma- või lihaseverejooksud, ninaverejooks ja vere sisaldumine süljes või uriinis)
• vere punaliblede arvu vähenemine
• pearinglus püsti tõusmisel
• minestamine
• ärevus

• unehäired
• ebatavalised unenäod
• allergiline reaktsioon
• valud ja vaevused
• suhkurtõbi ja vere glükoositaseme tõus
• maovalu (gastriit)
• halb enesetunne.

Suhkruhaigetel võib suureneda silmade veritsemise risk. Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• verejooksude kestuse pikenemine
• trombotsüütide taseme tõus veres
• neeruprobleemid.

Cilozeki kasutamisel on esinenud ka järgmisi kõrvaltoimeid, kuid nende esinemissagedus on teadmata:

• vererõhu muutused
• puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide vähenemine veres
• hingamisraskused
• liikumisraskused
• palavik
• kuumahood
• ekseem ja muud nahalööbed
• naha tundlikkuse vähenemine
• silmade vesisus või kleepumine (konjunktiviit)
• kohin kõrvus (tinnitus)
• maksahäired, sealhulgas maksapõletik (hepatiit)
• muutused uriinis.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cilozekit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "Kõblik kuni/EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge kasutage ravimit, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cilozek sisaldab

• Toimeaine on tsilostasool. Üks tablett sisaldab 50 mg tsilostasooli.
• Teised koostisained on maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumkarmelloos, hüpromelloos ja magneesiumstearaat.

Kuidas Cilozek välja näeb ja pakendi sisu

Cilozek 50 mg tablett on valge ümmargune lame tablett, mille ühele küljele on pressitud “50”. Ravimit turustatakse pakendis, milles on 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletti PVC/PVDC/ alumiiniumblistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Poola Tootja: Adamed Pharma S.A. Pieńków, M. Adamkiewicza st. no. 6A 05-152 Czosnów Poola

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti Cilozek Poola Cilozek Tšehhi Cilozek Slovakkia Cilozek 50 mg tablety Ungari Cilozek 50 mg tabletta Hispaania Cilostazol MYLAN 50 mg comprimidos EFG Kreeka INCLAUD 50 mg δισκία Rumeenia VELYN 50 mg comprimate

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2021.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cilozek, 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg tsilostasooli.

INN. Cilostazolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Tablett Valge ümmargune lame,8 mm läbimõõduga tablett, mille ühele küljele on pressitud “100”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Maksimaalse ja valuta kõndimiskauguse pikendamiseks vahelduva lonkamisega patsientidel, kellel ei ole valu puhkeolekus ega perifeerse kudede nekroosi (alajäsemete perifeersete arterite haiguse II staadium Fontaine’i klassifikatsiooni järgi).

Teise rea ravimina patsientidel, kellel muudatused elustiilis (sealhulgas suitsetamisest loobumine ja [juhendatud] füüsiline treening) ja teised sobivad meetmed ei ole vahelduva lonkamise sümptomeid piisavalt parandanud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tsilostasooli soovitatav annus on 100 mg kaks korda ööpäevas. Tsilostasooli tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Tsilostasooli võtmine koos toiduga on suurendanud tsilostasooli maksimaalseid plasmakontsentratsioone (C ), millega võib kaasneda kõrvaltoimete sagenemine. Tsilostasooli ravi peab alustama vahelduva lonkamise ravis kogenud arst (vt ka lõik 4.4). Manustamisviis Pärast 3-kuulist ravi peab arst patsienti uuesti hindama ja tsilostasooli ravi lõpetama, kui toime on ebapiisav või sümptomid ei ole paranenud. Tsilostasooliga ravi saavad patsiendid peavad jätkama muudatustega oma elustiilis (suitsetamisest loobumine ja füüsiline treening) ning farmakoloogiliste meetmetega (nt lipiidide taseme vähendamine ja trombotsüütidevastane ravi), et vähendada kardiovaskulaarsete juhtude tekkimise riski. Tsilostasool ei asenda neid raviviise.

Kui patsient kasutab ravimeid, mis inhibeerivad tugevalt CYP3A4, näiteks teatavaid makroliide, seenevastaseid asoole, proteaasi inhibiitoreid, või CYP2C19 tugevaid inhibiitoreid, näiteks omeprasooli, on soovitatav vähendada annus 50 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakate suhtes ei ole erilisi annustamisnõudeid.

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Neerufunktsiooni kahjustus Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on >25 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on ≤25 ml/min, on tsilostasool vastunäidustatud. Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksahaigusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksaensüümid metaboliseerivad tsilostasooli ulatuslikult, mistõttu see on mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus tsilostasooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske neerukahjustus: kreatiniini kliirens ≤ 25 ml/min.
• Mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus.
• Südame paispuudulikkus.
• Rasedus.
• Patsiendid, kellel on teadaolev eelsoodumus veritsuste tekkimisele (nt aktiivne maohaavand, hiljuti (viimase kuue kuu jooksul) esinenud hemorraagiline insult, proliferatiivne diabeetiline retinopaatia, halvasti ravile alluv hüpertensioon).
• Patsiendid, kelle on anamneesis vatsakeste tahhükardia, vatsakeste virvendus või multifokaalne ventrikulaarne ektoopia, olenemata sellest, kas seda on piisavalt ravitud või mitte, ning pikenenud QTc-intervalliga patsiendid.
• Patsiendid, kellel on esinenud rasket tahhüarütmiat.
• Patsiendid, keda ravitakse samaaegselt veel kahe või rohkema trombotsüütide- või hüübimisvastase ainega (nt atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel, hepariin, varfariin, atsenokumarool, dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan).
• Patsiendid, kellel on ebastabiilne stenokardia või on olnud müokardiinfarkt viimase 6 kuu jooksul või pärgarteri operatsioon viimase 6 kuu jooksul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsilostasooli ravi sobivust tuleb hoolikalt kaaluda võrreldes teiste ravivõimalustega, näiteks revaskulariseerimisega.

Tsilostasool võib oma toimemehhanismi tõttu põhjustada tahhükardia teket, südamepekslemist, tahhüarütmiat ja/või hüpotensiooni. Tsilostasooliga seotud südametegevuse kiirenemine on ligikaudu 5 kuni 7 lööki minutis; riskirühma kuuluvatel patsientidel võib see põhjustada stenokardiat. Patsiente, kellel on risk tõsiste südamega seotud kõrvaltoimete tekkeks südametegevuse kiirenemise tagajärjel, näiteks stabiilse pärgarterite haigusega patsiente, tuleb ravi ajal tsilostasooliga hoolikalt jälgida, kuid ebastabiilse stenokardiaga patsientidele või kellel on olnud viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt / pärgarterite operatsioon või on esinenud rasket tahhüarütmiat, on tsilostasooli kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsilostasooli määramisel kodade või vatsakeste ektoopiaga ja kodade virvenduse või laperdusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad peavad teatama kõikidest ravi ajal tekkinud veritsemise või kergesti tekkinud verevalumite juhtudest. Võrkkesta veritsemise korral tuleb tsilostasooli manustamine katkestada. Lisateavet veritsemisriskide kohta vt lõikudest 4.3 ja 4.5.

Tsilostasooli pärssiva toime tõttu trombotsüütide agregatsioonile võib operatsiooni korral (kaasa arvatud väiksemad invasiivsed sekkumised, nagu hamba väljatõmbamine) veritsemine tugevneda. Patsiendi valikulise operatsiooni korral, mille puhul ei ole trombotsüütidevastane toime vajalik, tuleb tsilostasooli kasutamine 5 päeva enne operatsiooni katkestada.

Harvadel või väga harvadel juhtudel on esinenud hematoloogilisi häireid, sealhulgas trombotsütopeeniat, leukopeeniat, agranulotsütoosi, pantsütopeeniat ja aplastilist aneemiat (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest see paranes tsilostasooli kasutamise lõpetamisel. Kuid mõnel juhul lõppes pantsütopeenia ja aplastiline aneemia surmaga. Patsiente tuleb hoiatada, et lisaks veritsemise ja kergesti tekkivate verevalumite juhtudest teatamisele peavad nad teatama kohe ka kõigist muudest nähtudest, mis võivad samuti viidata algavale vere düskraasiale, näiteks palavikust ja kurguvalust. Infektsiooni kahtluse korral või kui on muid tõendeid vere düskraasia kohta, tuleb teha täisvere analüüs. Hematoloogiliste häirete kliiniliste või laboratoorsete tõendite korral tuleb tsilostasooli kasutamine kohe katkestada.

Tugevaid CYP3A4 või CYP2C19 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tõusid tsilostasooli tasemed vereplasmas. Sel juhul on soovitatav kasutada tsilostasooli annust 50 mg kaks korda ööpäevas (lisateavet vt lõik 4.5). Tsilostasooli manustamisel koos mõne teise ainega, mis võib langetada vererõhku, tuleb olla ettevaatlik, sest võib tekkida täiendav hüpotensiivne toime koos reflekstahhükardiaga. Vt ka lõik 4.8.

Tsilostasooli manustamisel koos teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb olla ettevaatlik. Vt lõigud 4.3 ja 4.5.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ained Tsilostasool on trombotsüütidevastase aktiivsusega PDE III inhibiitor. Tervete vabatahtlikega kliinilises uuringus ei põhjustanud tsilostasooli manustamine 150 mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul veritsemisaja pikenemist. Atsetüülsalitsüülhape. Atsetüülsalitsüülhappe lühiajalisel (≤ 4 päeva) manustamisel koos tsilostasooliga suurenes ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon ex vivo 23...25%, võrreldes ainult atsetüülsalitsüülhappe kasutamisega.

Tsilostasooli ja atsetüülsalitsüülhapet võtvatel patsientidel ei esinenud suundumust hemorraagiliste kõrvaltoimete sagenemisele võrreldes platseebot ja samaväärset atsetüülsalitsüülhappe annust võtnud patsientidega.

Klopidogreel ja teised trombotsüütidevastased ravimid Tsilostasooli ja klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud trombotsüütide arvu, protrombiiniaega (PT) ega aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Kõikidel tervetel uuringus osalenutel pikenes veritsemisaeg ainult klopidogreeli kasutamisel ning tsilostasooli samaaegne manustamine veritsemisaega oluliselt täiendavalt ei pikendanud. Tsilostasooli manustamisel koos ükskõik millise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimiga tuleb olla ettevaatlik. Aeg-ajalt tuleb jälgida veritsemisaja pikkust. Kaht või rohkemat täiendavat trombotsüütide-/hüübimisvastast ravimit kasutavatele patsientidele on tsilostasooli ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Uuringus CASTLE täheldati klopidogreeli, atsetüülsalitsüülhappe ja tsilostasooli samaaegsel kasutamisel verejooksude sagenemist. Suukaudsed antikoagulandid, nagu varfariin Üheannuselises kliinilises uuringus varfariini metabolismi inhibeerimist ega mõju hüübimise parameetritele (PT, aPTT, veritsemisaeg) ei täheldatud. Patsientidega, kellele manustatakse nii

tsilostasooli kui ka mis tahes hüübimisvastast ainet, peab siiski olema ettevaatlik ja neid sageli jälgima veritsemise võimaluse vähendamiseks. Kaht või rohkemat täiendavat trombotsüütide-/hüübimisvastast ravimit kasutavatele patsientidele on tsilostasooli ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P-450 (CYP) ensüümide inhibiitorid Tsilostasooli metaboliseerivad ulatuslikult CYP-ensüümid, eelkõige CYP3A4 ja CYP2C19 ning vähemal määral CYP1A2. Dehüdrometaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni 4...7 korda tugevamini kui tsilostasool, näib moodustuvat eelkõige CYP3A4 kaudu. 4`-trans-hüdroksümetaboliit, mille tugevus moodustab viiendiku tsilostasooli omast, näib moodustuvat eelkõige CYP2C19 kaudu. Seetõttu suurendavad CYP3A4 inhibeerivad ravimid (nt teatud makroliidid, seenevastased asoolid, proteaasi inhibiitorid) või CYP2C19 inhibeerivad ravimid (nt prootonpumba inhibiitorid) üldist farmakoloogilist aktiivsust ja võivad potentsiaalselt tugevdada tsilostasooli kõrvaltoimeid. Seega on soovitatav annus samaaegselt tugevaid CYP3A4 või CYP2C19 inhibiitoreid kasutavatele patsientidele 50 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2). Tsilostasooli manustamisel koos erütromütsiiniga (CYP3A4 inhibiitor) suurenes tsilostasooli AUC 72%, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 6% suurenemine ning 4`-trans-hüdroksümetaboliidi AUC 119% suurenemine. Tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus suureneb AUC põhjal 34% selle manustamisel koos erütromütsiiniga. Nende andmete põhjal on erütromütsiini ja teiste sarnaste ainete (nt klaritromütsiin) samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ja tsilostasooli koosmanustamisel suurenes tsilostasooli AUC 117% võrra, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 15% vähenemine ja 4`-trans- hüdroksümetaboliidi AUC 87% suurenemine. AUC põhjal suureneb tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus 35% võrra selle manustamisel koos ketokonasooliga. Nende andmete põhjal on ketokonasooli ja teiste sarnaste ainete (nt itrakonasool) samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Tsilostasooli manustamine koos diltiaseemiga (CYP3A4 nõrk inhibiitor) suurendas tsilostasooli AUC- d 44%, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC suurenemine 4% ja 4`-trans-hüdroksümetaboliidi AUC suurenemine 43%. Tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus suureneb AUC põhjal 19% selle manustamisel koos diltiaseemiga. Nende andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Tsilostasooli 100 mg ühekordse annuse manustamine koos 240 ml greibimahlaga (seedeensüümi CYP3A4 inhibiitor) tsilostasooli farmakokineetikat märkimisväärselt ei mõjutanud. Nende andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Greibimahla suuremate koguste korral on kliiniliselt asjakohane mõju tsilostasoolile siiski võimalik. Tsilostasooli manustamisel koos omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) suurenes tsilostasooli AUC 22% võrra, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 68% suurenemine ja 4`-trans- hüdroksümetaboliidi AUC 36% vähenemine. Üldine farmakoloogiline aktiivsus suurenes AUC põhjal 47% võrra manustamisel koos omeprasooliga. Nende andmete põhjal on omeprasooli samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Tsütokroom P-450 ensüümi substraadid Tsilostasool suurendas lovastatiini (CYP3A4 tundlik substraat) ja selle beetahüdroksühappe AUC-d 70%. Tsilostasooli manustamisel koos CYP3A4 substraatidega, millel on teadaolevalt kitsas terapeutiline indeks (nt tsisapriid, halofantriin, pimosiid, tungaltera derivaadid), tuleb olla ettevaatlik. Ettevaatlik peab olema CYP3A4 poolt metaboliseeritavate statiinide, näiteks simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini samaaegsel kasutamisel. Tsütokroom P-450 ensüümi indutseerivad ained CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerivate ainete (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna) toimet tsilostasooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Trombotsüütidevastast toimet võib teoreetiliselt muuta ja seda tuleb tsilostasooli manustamisel koos CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerivate ainetega hoolikalt jälgida. Kliinilistes uuringutes vähendas suitsetamine (mis indutseerib CYP1A2) tsilostasooli plasmakontsentratsioone 18%.

Teised võimalikud koostoimed Ettevaatlik peab olema tsilostasooli manustamisel koos teiste ravimitega, mis võivad alandada vererõhku, sest võib tekkida aditiivne hüpotensiivne toime koos reflekstahhükardiaga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tsilostasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Cilozeki ei tohi kasutada raseduse ajal (vt lõik 4.3). Imetamine Loomkatsetes eritus tsilostasool piima. Ei ole teada, kas tsilostasool eritub inimese rinnapiima. Potentsiaalselt kahjuliku toime tõttu vastsündinule, keda ravitav ema imetab, ei ole Cilozeki soovitatav kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Tsilostasool tekitas pöörduvat viljakuse langust emastel hiirtel, aga mitte teistel loomaliikidel (vt lõik 5.3). Selle leiu kliiniline olulisus on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsilostasool võib põhjustada pearinglust ja patsiente tuleb hoiatada, et nad peavad olema autojuhtimisel või masinate käsitlemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid peavalu (> 30%), kõhulahtisus ja ebanormaalne väljaheide (kumbki > 15%). Need kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja annuse vähendamisel need mõnikord leevendusid.

Allpool tabelis on esitatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on järgmised: väga sage ( ≥1/10) sage ( ≥1/100 kuni <1/10) aeg-ajalt ( ≥1/1000 kuni <1/100) harv ( ≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv ( <1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimete esinemissagedus on käsitletud kui teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage ekhümoos Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Sage ödeem (perifeerne, näol), anoreksia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu

Silma kahjustused Teadmata konjunktiviit Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus Südame häired Sage südamepekslemine, tahhükardia, stenokardia, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt silma veritsemine, ninaverejooks, seedetrakti Respiratoorsed, rindkere ja Sage riniit, farüngiit mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe, kopsupõletik, köha Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, ebanormaalne väljaheide Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit, maksafunktsiooni häire, kollatõbi Naha ja nahaaluskoe Sage lööve, kihelus kahjustused Teadmata ekseem, nahalööbed, Stevensi-Johnsoni sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv neerupuudulikkus, neerufunktsiooni kahjustus Üldised häired ja Sage valu rindkeres, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt külmavärinad, halb enesetunne Uuringud Teadmata kusihappe taseme tõus, vere uureataseme tõus, vere Tsilostasooli kasutamisel koos teiste vasodilataatoritega, mis põhjustavad reflekstahhükardiat, nt dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, suurenes südamepekslemise ja perifeerse turse esinemissagedus. Ainus tsilostasooliga seostatud kõrvaltoime, mis põhjustas ravi katkestamist ≥ 3% tsilostasooliga ravitavatest patsientidest, oli peavalu. Teised sagedad ravi katkestamise põhjused olid südamepekslemine ja kõhulahtisus (mõlemad 1,1%). Tsilostasooli kasutamisega võib iseenesest kaasneda veritsemisriski suurenemine ning seda riski võib võimendada ravimi samaaegne manustamine teise sellise potentsiaaliga ainega. Suhkurtõvega patsientidel võib suureneda silmasisese veritsemise risk.

Üle 70 aasta vanustel patsientidel on leitud kõhulahtisuse ja südamepekslemise sagenemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitad kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teave ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Eeldatavad nähud ja sümptomid on tugev peavalu, kõhulahtisus, tahhükardia ja võimalik, et ka südame rütmihäired.

Patsiente tuleb jälgida ja anda toetavat ravi. Mao tühjendamiseks võib vajadusel oksendamise esile kutsuda või teha maoloputuse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC23

Toimemehhanism Üheksas platseebokontrolliga uuringus (kus tsilostasooli kasutas 1634 patsienti) genereeritud andmete põhjal parandab tsilostasool füüsilist võimekust, mis väljendub kõnniraja (treadmill) testis muutustes absoluutses lonkamisdistantsis (maksimaalne kõndimiskaugus) ja algses lonkamisdistantsis (valuta kõndimiskaugus). Pärast 24-nädalast ravi tsilostasooliga 100 mg kaks korda ööpäevas suurenes keskmine absoluutne lonkamisdistants 60,4...129,1 meetri võrra ja keskmine algne lonkamisdistants suurenes 47,3...93,6 meetri võrra. Üheksa uuringu kaalutud keskmiste erinevuste metaanalüüs näitas, et tsilostasooli kasutamisel 100 mg kaks korda ööpäevas saavutati oluline maksimaalse kõndimiskauguse üldine absoluutne paranemine ravi algusega võrreldes – 42 m rohkem kui platseebo kasutamisel. See vastab 100%-lisele suhtelisele paranemisele platseeboga võrreldes. Suhkruhaigetel oli see toime väiksem kui mittesuhkruhaigetel.

Farmakodünaamilised toimed Loomuuringutes oli tsilostasoolil vasodilataatori toime ja seda on näidanud ka väiksemad inimuuringud, milles mõõdeti tensoanduriga pletüsmograafiaga verevoolu pahkluu piirkonnas. Tsilostasool inhibeerib ka in vitro rottide ja inimese silelihasrakkudes silelihasrakkude vohamist ja inhibeerib inimese trombotsüütides trombotsüütidest tuletatud kasvufaktori ja PF-4 trombotsüütide vabanemise reaktsiooni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimuuringud ja loomkatsed (in vivo ja ex vivo) on näidanud, et tsilostasool põhjustab trombotsüütide agregatsiooni pöörduvat inhibeerimist. Inhibeerimine toimib mitme agregandi suhtes (sealhulgas nihkepinge, arahhidoonhape, kollageen, ADP ja adrenaliin); inimesel püsib inhibeerimine kuni 12 tundi ja tsilostasooli manustamise lõpetamisel taastus agregatsioon 48...96 tunni jooksul tagasilöögita hüperagregatsiooni näol. Tsilostasooli kasutavatel patsientidel on uuritud toimeid tsirkuleerivatele plasma lipiididele. Tsilostasool 100 mg kaks korda ööpäevas vähendas platseeboga võrreldes pärast 12-nädalast ravi triglütseriidide taset 0,33 mmol/l (15%) ja suurendas HDL-kolesterooli taset 0,10 mmol/l võrra (10%). Tsilostasooli pikaajaliste toimete hindamiseks viidi läbi IV faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring, milles keskenduti suremusele ja ohutusele. Tsilostasooli või platseeboga on ravitud kuni kolme aasta jooksul kokku 1439 vahelduva lonkamisega, kuid ilma südamepuudulikkuseta patsienti. Suremuse osas oli uuringuravimi kasutamisel mediaanselt 18 kuu jooksul surmajuhtumite 36-kuuline täheldatud esinemissagedus Kaplan-Meieri meetodil 5,6% (95% usaldusvahemik 2,8 kuni 8,4%) tsilostasooli rühmas ja 6,8% (95% usaldusvahemik 1,9 kuni 11,5%) platseeborühmas. Pikaajalise ravi ajal tsilostasooliga ohutusprobleeme ei tekkinud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tsilostasooli 100 mg kaks korda ööpäevas korduvate annuste kasutamisel perifeersete veresoonte haigusega patsientidel saavutatakse püsikontsentratsioon 4 päeva jooksul.

Jaotumine Tsilostasool seondub 95...98% ulatuses valkudega, valdavalt albumiiniga. Dehüdrometaboliit ja 4’- trans-hüdroksümetaboliit seonduvad valkudega vastavalt 97,4% ja 66% ulatuses.

Biotransformatsioon Tsilostasooli indutseeriva toime kohta maksa mikrosoomide ensüümidele tõendid puuduvad.

Eritumine Tsilostasooli näiv eritumise poolväärtusaeg on 10,5 tundi. Kaks põhilist metaboliiti on dehüdrotsilostasool ja 4’-trans-hüdroksütsilostasool, millel on sarnased näivad poolväärtusajad. Dehüdrometaboliidil on lähteühendist 4...7 korda aktiivsem trombotsüütide agregatsioonivastane toime ja 4’-trans-hüdroksümetaboliidi toime moodustab viiendiku lähteühendi omast. Dehüdro- ja 4`- trans-hüdroksümetaboliitide plasmakontsentratsioonid (AUC-ga mõõdetuna) moodustavad ligikaudu 41% ja ligikaudu 12% tsilostasooli kontsentratsioonidest. Tsilostasool elimineerub valdavalt metabolismi teel ja metaboliidid erituvad seejärel uriiniga. Selle metabolismis osalevad põhilised isoensüümid on tsütokroom P-450 CYP3A4, vähemal määral CYP2C19 ja veelgi vähemal määral CYP1A2. Põhiline eritumistee on uriini kaudu (74%) ja ülejäänud osa eritub väljaheitega. Tsilostasooli ei eritu mõõdetaval hulgal muutumatul kujul uriiniga ning vähem kui 2% annusest eritub dehüdrotsilostasooli metaboliidina. Ligikaudu 30% annusest eritub uriiniga 4’-trans-hüdroksümetaboliidina. Ülejäänud osa eritub metaboliitidena, millest ühegi osakaal ei ületa 5% kogu erituvast hulgast.

Lineaarsus/mittelineaarsus Tsilostasooli ja selle põhiliste tsirkuleerivate metaboliitide C suureneb annuste suurenedes vähem kui proportsionaalselt. Samas suureneb tsilostasooli ja selle metaboliitide AUC annusega ligikaudu proportsionaalselt. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed 50...80-aastaste tervete uuringus osalejate vanus ega sugu tsilostasooli ja selle metaboliitide farmakokineetikat oluliselt ei mõjutanud. Raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel oli tsilostasooli vaba fraktsioon 27% suurem ja nii C kui ka AUC vastavalt 29% ja 39% väiksemad kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus max osalejatel. Dehüdrometaboliidi C ja AUC olid raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 41% ja 47% väiksemad kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. 4’- trans-hüdroksütsilostasooli C ja AUC olid raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel 173% ja 209% suuremad. Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 25 ml/min, ei tohi ravimit manustada (vt lõik 4.3). Mõõduka kuni raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ja kuna tsilostasooli metaboliseerivad ulatuslikult maksa ensüümid, ei tohi ravimit neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsilostasool ja mitu selle metaboliiti on fosfodiesteraas III inhibiitorid, mis supresseerivad tsüklilise AMP lagunemist, mille tulemusena suureneb cAMP tase mitmesugustes kudedes, kaasa arvatud trombotsüüdid ja veresooned. Nagu teisedki positiivsed inotroopsed ained ja vasodilataatorid, tekitas tsilostasool koertel südame ja veresoonkonna kahjustusi. Rottidel ega ahvidel neid kahjustusi ei esinenud ja neid loeti liigispetsiifilisteks. QTc uuring koertel ei näidanud selle pikenemist pärast tsilostasooli või selle metaboliitide manustamist. Mutageensuse uuringud olid negatiivsed bakteriaalsete geenimutatsioonide, bakteriaalse DNA parandamise, imetajate rakkude geenimutatsioonide ja hiire in vivo luuüdi kromosoomide

kõrvalekallete suhtes. Hiina hamstri munarakkude in vitro analüüsides suurendas tsilostasool nõrgalt, kuid olulisel määral kromosoomihälvete esinemissagedust. Kaheaastastes kantserogeensuse uuringutes rottidel suukaudsete (söödaga manustatud) annustega kuni 500 mg/kg päevas ja hiirtel annustega kuni 1000 mg/kg päevas ebatavaliste kasvajate teket ei täheldatud.

Tsilostasool pärssis hiire munarakkude küpsemist in vitro ja tekitas emastel hiirtel pöörduvat viljakuse langust. Rottide ja primaatide puhul mõju viljakusele ei ilmnenud. Selle leiu olulisus inimeste puhul on teadmata. Tiinuse ajal annustamise korral vähenes rottidel loote kehamass. Peale selle suurenes suuremate annuste puhul väliste, sisikonna ja luustiku kõrvalekalletega loodete arv. Väiksemate annusete puhul täheldati luustumise hilinemist. Ekspositsioon tiinuse hilisemas osas suurendas surnult sündide ja järglastel väikse kehamassi esinemissagedust. Küülikutel täheldati rinnaku luustumise hilinemise suurenenud esinemissagedust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumkarmelloos, hüpromelloos, magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid 7,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletiga, mis on pakitud PVC/PVDC/alumiiniumblistritesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

840014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2021

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cilozek, 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg tsilostasooli.

INN. Cilostazolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett Valge ümmargune lame,7 mm läbimõõduga tablett, mille ühele küljele on pressitud “50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Maksimaalse ja valuta kõndimiskauguse pikendamiseks vahelduva lonkamisega patsientidel, kellel ei ole valu puhkeolekus ega perifeersete kudede nekroosi (alajäsemete perifeersete arterite haiguse II staadium Fontaine’i klassifikatsiooni järgi). Teise rea ravimina patsientidel, kellel muudatused elustiilis (sealhulgas suitsetamisest loobumine ja [juhendatud] füüsiline treening) ja teised sobivad meetmed ei ole vahelduva lonkamise sümptomeid piisavalt parandanud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tsilostasooli soovitatav annus on 100 mg kaks korda ööpäevas. Tsilostasooli tuleb võtta 30 minutit enne hommiku- ja õhtusööki. Tsilostasooli võtmine koos toiduga on suurendanud tsilostasooli maksimaalseid plasmakontsentratsioone (C ), millega võib kaasneda kõrvaltoimete sagenemine. Tsilostasooli ravi peab alustama vahelduva lonkamise ravis kogenud arst (vt ka lõik 4.4). Manustamisviis Pärast 3-kuulist ravi peab arst patsienti uuesti hindama ja tsilostasooli ravi lõpetama, kui toime on ebapiisav või sümptomid ei ole paranenud. Tsilostasooliga ravi saavad patsiendid peavad jätkama muudatustega oma elustiilis (suitsetamisest loobumine ja füüsiline treening) ning farmakoloogiliste meetmetega (nt lipiidide taseme vähendamine ja trombotsüütidevastane ravi), et vähendada kardiovaskulaarsete juhtude tekkimise riski. Tsilostasool ei asenda neid raviviise.

Kui patsient kasutab ravimeid, mis inhibeerivad tugevalt CYP3A4, näiteks teatavaid makroliide, seenevastaseid asoole, proteaasi inhibiitoreid, või CYP2C19 tugevaid inhibiitoreid, näiteks omeprasooli, on soovitatav vähendada annus 50 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakate suhtes ei ole erilisi annustamisnõudeid.

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Neerufunktsiooni kahjustus Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on >25 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on ≤25 ml/min, on tsilostasool vastunäidustatud. Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksahaigusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksaensüümid metaboliseerivad tsilostasooli ulatuslikult, mistõttu see on mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus tsilostasooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske neerukahjustus: kreatiniini kliirens ≤ 25 ml/min.
• Mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus.
• Südame paispuudulikkus.
• Rasedus.
• Patsiendid, kellel on teadaolev eelsoodumus veritsuste tekkimisele (nt aktiivne maohaavand, hiljuti (viimase kuue kuu jooksul) esinenud hemorraagiline insult, proliferatiivne diabeetiline retinopaatia, halvasti ravile alluv hüpertensioon).
• Patsiendid, kelle on anamneesis vatsakeste tahhükardia, vatsakeste virvendus või multifokaalne ventrikulaarne ektoopia, olenemata sellest, kas seda on piisavalt ravitud või mitte, ning pikenenud QTc-intervalliga patsiendid.
• Patsiendid, kellel on esinenud rasket tahhüarütmiat.
• Patsiendid, keda ravitakse samaaegselt veel kahe või rohkema trombotsüütide- või hüübimisvastase ainega (nt atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel, hepariin, varfariin, atsenokumarool, dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan).
• Patsiendid, kellel on ebastabiilne stenokardia või on olnud müokardiinfarkt viimase 6 kuu jooksul või pärgarteri operatsioon viimase 6 kuu jooksul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsilostasooli ravi sobivust tuleb hoolikalt kaaluda võrreldes teiste ravivõimalustega, näiteks revaskulariseerimisega.

Tsilostasool võib oma toimemehhanismi tõttu põhjustada tahhükardia teket, südamepekslemist, tahhüarütmiat ja/või hüpotensiooni. Tsilostasooliga seotud südametegevuse kiirenemine on ligikaudu 5 kuni 7 lööki minutis; riskirühma kuuluvatel patsientidel võib see põhjustada stenokardiat. Patsiente, kellel on risk tõsiste südamega seotud kõrvaltoimete tekkeks südametegevuse kiirenemise tagajärjel, näiteks stabiilse pärgarterite haigusega patsiente, tuleb ravi ajal tsilostasooliga hoolikalt jälgida, kuid ebastabiilse stenokardiaga patsientidele või kellel on olnud viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt / pärgarterite operatsioon või on esinenud rasket tahhüarütmiat, on tsilostasooli kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsilostasooli määramisel kodade või vatsakeste ektoopiaga ja kodade virvenduse või laperdusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad peavad teatama kõikidest ravi ajal tekkinud veritsemise või kergesti tekkinud verevalumite juhtudest. Võrkkesta veritsemise korral tuleb tsilostasooli manustamine katkestada. Lisateavet veritsemisriskide kohta vt lõikudest 4.3 ja 4.5.

Tsilostasooli pärssiva toime tõttu trombotsüütide agregatsioonile võib operatsiooni korral (kaasa arvatud väiksemad invasiivsed sekkumised, nagu hamba väljatõmbamine) veritsemine tugevneda. Patsiendi valikulise operatsiooni korral, mille puhul ei ole trombotsüütidevastane toime vajalik, tuleb tsilostasooli kasutamine 5 päeva enne operatsiooni katkestada.

Harvadel või väga harvadel juhtudel on esinenud hematoloogilisi häireid, sealhulgas trombotsütopeeniat, leukopeeniat, agranulotsütoosi, pantsütopeeniat ja aplastilist aneemiat (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest see paranes tsilostasooli kasutamise lõpetamisel. Kuid mõnel juhul lõppes pantsütopeenia ja aplastiline aneemia surmaga. Patsiente tuleb hoiatada, et lisaks veritsemise ja kergesti tekkivate verevalumite juhtudest teatamisele peavad nad teatama kohe ka kõigist muudest nähtudest, mis võivad samuti viidata algavale vere düskraasiale, näiteks palavikust ja kurguvalust. Infektsiooni kahtluse korral või kui on muid tõendeid vere düskraasia kohta, tuleb teha täisvere analüüs. Hematoloogiliste häirete kliiniliste või laboratoorsete tõendite korral tuleb tsilostasooli kasutamine kohe katkestada.

Tugevaid CYP3A4 või CYP2C19 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tõusid tsilostasooli tasemed vereplasmas. Sel juhul on soovitatav kasutada tsilostasooli annust 50 mg kaks korda ööpäevas (lisateavet vt lõik 4.5). Tsilostasooli manustamisel koos mõne teise ainega, mis võib langetada vererõhku, tuleb olla ettevaatlik, sest võib tekkida täiendav hüpotensiivne toime koos reflekstahhükardiaga. Vt ka lõik 4.8.

Tsilostasooli manustamisel koos teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb olla ettevaatlik. Vt lõigud 4.3 ja 4.5.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ained Tsilostasool on trombotsüütidevastase aktiivsusega PDE III inhibiitor. Tervete vabatahtlikega kliinilises uuringus ei põhjustanud tsilostasooli manustamine 150 mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul veritsemisaja pikenemist. Atsetüülsalitsüülhape. Atsetüülsalitsüülhappe lühiajalisel (≤ 4 päeva) manustamisel koos tsilostasooliga suurenes ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon ex vivo 23...25%, võrreldes ainult atsetüülsalitsüülhappe kasutamisega.

Tsilostasooli ja atsetüülsalitsüülhapet võtvatel patsientidel ei esinenud suundumust hemorraagiliste kõrvaltoimete sagenemisele võrreldes platseebot ja samaväärset atsetüülsalitsüülhappe annust võtnud patsientidega.

Klopidogreel ja teised trombotsüütidevastased ravimid Tsilostasooli ja klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud trombotsüütide arvu, protrombiiniaega (PT) ega aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Kõikidel tervetel uuringus osalenutel pikenes veritsemisaeg ainult klopidogreeli kasutamisel ning tsilostasooli samaaegne manustamine veritsemisaega oluliselt täiendavalt ei pikendanud. Tsilostasooli manustamisel koos ükskõik millise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimiga tuleb olla ettevaatlik. Aeg-ajalt tuleb jälgida veritsemisaja pikkust. Kaht või rohkemat täiendavat trombotsüütide-/hüübimisvastast ravimit kasutavatele patsientidele on tsilostasooli ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Uuringus CASTLE täheldati klopidogreeli, atsetüülsalitsüülhappe ja tsilostasooli samaaegsel kasutamisel verejooksude sagenemist. Suukaudsed antikoagulandid, nagu varfariin Üheannuselises kliinilises uuringus varfariini metabolismi inhibeerimist ega mõju hüübimise parameetritele (PT, aPTT, veritsemisaeg) ei täheldatud. Patsientidega, kellele manustatakse nii

tsilostasooli kui ka mis tahes hüübimisvastast ainet, peab siiski olema ettevaatlik ja neid sageli jälgima veritsemise võimaluse vähendamiseks. Kaht või rohkemat täiendavat trombotsüütide-/hüübimisvastast ravimit kasutavatele patsientidele on tsilostasooli ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P-450 (CYP) ensüümide inhibiitorid Tsilostasooli metaboliseerivad ulatuslikult CYP-ensüümid, eelkõige CYP3A4 ja CYP2C19 ning vähemal määral CYP1A2. Dehüdrometaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni 4...7 korda tugevamini kui tsilostasool, näib moodustuvat eelkõige CYP3A4 kaudu. 4`-trans-hüdroksümetaboliit, mille tugevus moodustab viiendiku tsilostasooli omast, näib moodustuvat eelkõige CYP2C19 kaudu. Seetõttu suurendavad CYP3A4 inhibeerivad ravimid (nt teatud makroliidid, seenevastased asoolid, proteaasi inhibiitorid) või CYP2C19 inhibeerivad ravimid (nt prootonpumba inhibiitorid) üldist farmakoloogilist aktiivsust ja võivad potentsiaalselt tugevdada tsilostasooli kõrvaltoimeid. Seega on soovitatav annus samaaegselt tugevaid CYP3A4 või CYP2C19 inhibiitoreid kasutavatele patsientidele 50 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2). Tsilostasooli manustamisel koos erütromütsiiniga (CYP3A4 inhibiitor) suurenes tsilostasooli AUC 72%, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 6% suurenemine ning 4`-trans-hüdroksümetaboliidi AUC 119% suurenemine. Tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus suureneb AUC põhjal 34% selle manustamisel koos erütromütsiiniga. Nende andmete põhjal on erütromütsiini ja teiste sarnaste ainete (nt klaritromütsiin) samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ja tsilostasooli koosmanustamisel suurenes tsilostasooli AUC 117% võrra, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 15% vähenemine ja 4`-trans- hüdroksümetaboliidi AUC 87% suurenemine. AUC põhjal suureneb tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus 35% võrra selle manustamisel koos ketokonasooliga. Nende andmete põhjal on ketokonasooli ja teiste sarnaste ainete (nt itrakonasool) samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Tsilostasooli manustamine koos diltiaseemiga (CYP3A4 nõrk inhibiitor) suurendas tsilostasooli AUC- d 44%, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC suurenemine 4% ja 4`-trans-hüdroksümetaboliidi AUC suurenemine 43%. Tsilostasooli üldine farmakoloogiline aktiivsus suureneb AUC põhjal 19% selle manustamisel koos diltiaseemiga. Nende andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Tsilostasooli 100 mg ühekordse annuse manustamine koos 240 ml greibimahlaga (seedeensüümi CYP3A4 inhibiitor) tsilostasooli farmakokineetikat märkimisväärselt ei mõjutanud. Nende andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Greibimahla suuremate koguste korral on kliiniliselt asjakohane mõju tsilostasoolile siiski võimalik. Tsilostasooli manustamisel koos omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) suurenes tsilostasooli AUC 22% võrra, millega kaasnes dehüdrometaboliidi AUC 68% suurenemine ja 4`-trans- hüdroksümetaboliidi AUC 36% vähenemine. Üldine farmakoloogiline aktiivsus suurenes AUC põhjal 47% võrra manustamisel koos omeprasooliga. Nende andmete põhjal on omeprasooli samaaegsel kasutamisel tsilostasooli soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Tsütokroom P-450 ensüümi substraadid Tsilostasool suurendas lovastatiini (CYP3A4 tundlik substraat) ja selle beetahüdroksühappe AUC-d 70%. Tsilostasooli manustamisel koos CYP3A4 substraatidega, millel on teadaolevalt kitsas terapeutiline indeks (nt tsisapriid, halofantriin, pimosiid, tungaltera derivaadid), tuleb olla ettevaatlik. Ettevaatlik peab olema CYP3A4 poolt metaboliseeritavate statiinide, näiteks simvastatiini, atorvastatiini ja lovastatiini samaaegsel kasutamisel. Tsütokroom P-450 ensüümi indutseerivad ained CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerivate ainete (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna) toimet tsilostasooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Trombotsüütidevastast toimet võib teoreetiliselt muuta ja seda tuleb tsilostasooli manustamisel koos CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerivate ainetega hoolikalt jälgida. Kliinilistes uuringutes vähendas suitsetamine (mis indutseerib CYP1A2) tsilostasooli plasmakontsentratsioone 18%.

Teised võimalikud koostoimed Ettevaatlik peab olema tsilostasooli manustamisel koos teiste ravimitega, mis võivad alandada vererõhku, sest võib tekkida aditiivne hüpotensiivne toime koos reflekstahhükardiaga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tsilostasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Cilozeki ei tohi kasutada raseduse ajal (vt lõik 4.3). Imetamine Loomkatsetes eritus tsilostasool piima. Ei ole teada, kas tsilostasool eritub inimese rinnapiima. Potentsiaalselt kahjuliku toime tõttu vastsündinule, keda ravitav ema imetab, ei ole Cilozeki soovitatav kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Tsilostasool tekitas pöörduvat viljakuse langust emastel hiirtel, aga mitte teistel loomaliikidel (vt lõik 5.3). Selle leiu kliiniline olulisus on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsilostasool võib põhjustada pearinglust ja patsiente tuleb hoiatada, et nad peavad olema autojuhtimisel või masinate käsitlemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid peavalu (> 30%), kõhulahtisus ja ebanormaalne väljaheide (kumbki > 15%). Need kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja annuse vähendamisel need mõnikord leevendusid.

Allpool tabelis on esitatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on järgmised: väga sage ( ≥1/10) sage ( ≥1/100 kuni <1/10) aeg-ajalt ( ≥1/1000 kuni <1/100) harv ( ≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv ( <1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimete esinemissagedus on käsitletud kui teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage ekhümoos Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Sage ödeem (perifeerne, näol), anoreksia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu

Silma kahjustused Teadmata konjunktiviit Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus Südame häired Sage südamepekslemine, tahhükardia, stenokardia, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt silma veritsemine, ninaverejooks, seedetrakti Respiratoorsed, rindkere ja Sage riniit, farüngiit mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe, kopsupõletik, köha Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, ebanormaalne väljaheide Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit, maksafunktsiooni häire, kollatõbi Naha ja nahaaluskoe Sage lööve, kihelus kahjustused Teadmata ekseem, nahalööbed, Stevensi-Johnsoni sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt müalgia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv neerupuudulikkus, neerufunktsiooni kahjustus Üldised häired ja Sage valu rindkeres, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt külmavärinad, halb enesetunne Uuringud Teadmata kusihappe taseme tõus, vere uureataseme tõus, vere Tsilostasooli kasutamisel koos teiste vasodilataatoritega, mis põhjustavad reflekstahhükardiat, nt dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, suurenes südamepekslemise ja perifeerse turse esinemissagedus. Ainus tsilostasooliga seostatud kõrvaltoime, mis põhjustas ravi katkestamist ≥ 3% tsilostasooliga ravitavatest patsientidest, oli peavalu. Teised sagedad ravi katkestamise põhjused olid südamepekslemine ja kõhulahtisus (mõlemad 1,1%). Tsilostasooli kasutamisega võib iseenesest kaasneda veritsemisriski suurenemine ning seda riski võib võimendada ravimi samaaegne manustamine teise sellise potentsiaaliga ainega. Suhkurtõvega patsientidel võib suureneda silmasisese veritsemise risk.

Üle 70 aasta vanustel patsientidel on leitud kõhulahtisuse ja südamepekslemise sagenemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitad kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teave ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Eeldatavad nähud ja sümptomid on tugev peavalu, kõhulahtisus, tahhükardia ja võimalik, et ka südame rütmihäired.

Patsiente tuleb jälgida ja anda toetavat ravi. Mao tühjendamiseks võib vajadusel oksendamise esile kutsuda või teha maoloputuse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC23

Toimemehhanism Üheksas platseebokontrolliga uuringus (kus tsilostasooli kasutas 1634 patsienti) genereeritud andmete põhjal parandab tsilostasool füüsilist võimekust, mis väljendub kõnniraja (treadmill) testis muutustes absoluutses lonkamisdistantsis (maksimaalne kõndimiskaugus) ja algses lonkamisdistantsis (valuta kõndimiskaugus). Pärast 24-nädalast ravi tsilostasooliga 100 mg kaks korda ööpäevas suurenes keskmine absoluutne lonkamisdistants 60,4...129,1 meetri võrra ja keskmine algne lonkamisdistants suurenes 47,3...93,6 meetri võrra. Üheksa uuringu kaalutud keskmiste erinevuste metaanalüüs näitas, et tsilostasooli kasutamisel 100 mg kaks korda ööpäevas saavutati oluline maksimaalse kõndimiskauguse üldine absoluutne paranemine ravi algusega võrreldes – 42 m rohkem kui platseebo kasutamisel. See vastab 100%-lisele suhtelisele paranemisele platseeboga võrreldes. Suhkruhaigetel oli see toime väiksem kui mittesuhkruhaigetel.

Farmakodünaamilised toimed Loomuuringutes oli tsilostasoolil vasodilataatori toime ja seda on näidanud ka väiksemad inimuuringud, milles mõõdeti tensoanduriga pletüsmograafiaga verevoolu pahkluu piirkonnas. Tsilostasool inhibeerib ka in vitro rottide ja inimese silelihasrakkudes silelihasrakkude vohamist ja inhibeerib inimese trombotsüütides trombotsüütidest tuletatud kasvufaktori ja PF-4 trombotsüütide vabanemise reaktsiooni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimuuringud ja loomkatsed (in vivo ja ex vivo) on näidanud, et tsilostasool põhjustab trombotsüütide agregatsiooni pöörduvat inhibeerimist. Inhibeerimine toimib mitme agregandi suhtes (sealhulgas nihkepinge, arahhidoonhape, kollageen, ADP ja adrenaliin); inimesel püsib inhibeerimine kuni 12 tundi ja tsilostasooli manustamise lõpetamisel taastus agregatsioon 48...96 tunni jooksul tagasilöögita hüperagregatsiooni näol. Tsilostasooli kasutavatel patsientidel on uuritud toimeid tsirkuleerivatele plasma lipiididele. Tsilostasool 100 mg kaks korda ööpäevas vähendas platseeboga võrreldes pärast 12-nädalast ravi triglütseriidide taset 0,33 mmol/l (15%) ja suurendas HDL-kolesterooli taset 0,10 mmol/l võrra (10%). Tsilostasooli pikaajaliste toimete hindamiseks viidi läbi IV faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring, milles keskenduti suremusele ja ohutusele. Tsilostasooli või platseeboga on ravitud kuni kolme aasta jooksul kokku 1439 vahelduva lonkamisega, kuid ilma südamepuudulikkuseta patsienti. Suremuse osas oli uuringuravimi kasutamisel mediaanselt 18 kuu jooksul surmajuhtumite 36-kuuline täheldatud esinemissagedus Kaplan-Meieri meetodil 5,6% (95% usaldusvahemik 2,8 kuni 8,4%) tsilostasooli rühmas ja 6,8% (95% usaldusvahemik 1,9 kuni 11,5%) platseeborühmas. Pikaajalise ravi ajal tsilostasooliga ohutusprobleeme ei tekkinud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tsilostasooli 100 mg kaks korda ööpäevas korduvate annuste kasutamisel perifeersete veresoonte haigusega patsientidel saavutatakse püsikontsentratsioon 4 päeva jooksul.

Jaotumine Tsilostasool seondub 95...98% ulatuses valkudega, valdavalt albumiiniga. Dehüdrometaboliit ja 4’- trans-hüdroksümetaboliit seonduvad valkudega vastavalt 97,4% ja 66% ulatuses.

Biotransformatsioon Tsilostasooli indutseeriva toime kohta maksa mikrosoomide ensüümidele tõendid puuduvad.

Eritumine Tsilostasooli näiv eritumise poolväärtusaeg on 10,5 tundi. Kaks põhilist metaboliiti on dehüdrotsilostasool ja 4’-trans-hüdroksütsilostasool, millel on sarnased näivad poolväärtusajad. Dehüdrometaboliidil on lähteühendist 4...7 korda aktiivsem trombotsüütide agregatsioonivastane toime ja 4’-trans-hüdroksümetaboliidi toime moodustab viiendiku lähteühendi omast. Dehüdro- ja 4`- trans-hüdroksümetaboliitide plasmakontsentratsioonid (AUC-ga mõõdetuna) moodustavad ligikaudu 41% ja ligikaudu 12% tsilostasooli kontsentratsioonidest. Tsilostasool elimineerub valdavalt metabolismi teel ja metaboliidid erituvad seejärel uriiniga. Selle metabolismis osalevad põhilised isoensüümid on tsütokroom P-450 CYP3A4, vähemal määral CYP2C19 ja veelgi vähemal määral CYP1A2. Põhiline eritumistee on uriini kaudu (74%) ja ülejäänud osa eritub väljaheitega. Tsilostasooli ei eritu mõõdetaval hulgal muutumatul kujul uriiniga ning vähem kui 2% annusest eritub dehüdrotsilostasooli metaboliidina. Ligikaudu 30% annusest eritub uriiniga 4’-trans-hüdroksümetaboliidina. Ülejäänud osa eritub metaboliitidena, millest ühegi osakaal ei ületa 5% kogu erituvast hulgast.

Lineaarsus/mittelineaarsus Tsilostasooli ja selle põhiliste tsirkuleerivate metaboliitide C suureneb annuste suurenedes vähem kui proportsionaalselt. Samas suureneb tsilostasooli ja selle metaboliitide AUC annusega ligikaudu proportsionaalselt. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed 50...80-aastaste tervete uuringus osalejate vanus ega sugu tsilostasooli ja selle metaboliitide farmakokineetikat oluliselt ei mõjutanud. Raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel oli tsilostasooli vaba fraktsioon 27% suurem ja nii C kui ka AUC vastavalt 29% ja 39% väiksemad kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus max osalejatel. Dehüdrometaboliidi C ja AUC olid raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 41% ja 47% väiksemad kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. 4’- trans-hüdroksütsilostasooli C ja AUC olid raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel 173% ja 209% suuremad. Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 25 ml/min, ei tohi ravimit manustada (vt lõik 4.3). Mõõduka kuni raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ja kuna tsilostasooli metaboliseerivad ulatuslikult maksa ensüümid, ei tohi ravimit neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsilostasool ja mitu selle metaboliiti on fosfodiesteraas III inhibiitorid, mis supresseerivad tsüklilise AMP lagunemist, mille tulemusena suureneb cAMP tase mitmesugustes kudedes, kaasa arvatud trombotsüüdid ja veresooned. Nagu teisedki positiivsed inotroopsed ained ja vasodilataatorid, tekitas tsilostasool koertel südame ja veresoonkonna kahjustusi. Rottidel ega ahvidel neid kahjustusi ei esinenud ja neid loeti liigispetsiifilisteks. QTc uuring koertel ei näidanud selle pikenemist pärast tsilostasooli või selle metaboliitide manustamist. Mutageensuse uuringud olid negatiivsed bakteriaalsete geenimutatsioonide, bakteriaalse DNA parandamise, imetajate rakkude geenimutatsioonide ja hiire in vivo luuüdi kromosoomide

kõrvalekallete suhtes. Hiina hamstri munarakkude in vitro analüüsides suurendas tsilostasool nõrgalt, kuid olulisel määral kromosoomihälvete esinemissagedust. Kaheaastastes kantserogeensuse uuringutes rottidel suukaudsete (söödaga manustatud) annustega kuni 500 mg/kg päevas ja hiirtel annustega kuni 1000 mg/kg päevas ebatavaliste kasvajate teket ei täheldatud.

Tsilostasool pärssis hiire munarakkude küpsemist in vitro ja tekitas emastel hiirtel pöörduvat viljakuse langust. Rottide ja primaatide puhul mõju viljakusele ei ilmnenud. Selle leiu olulisus inimeste puhul on teadmata. Tiinuse ajal annustamise korral vähenes rottidel loote kehamass. Peale selle suurenes suuremate annuste puhul väliste, sisikonna ja luustiku kõrvalekalletega loodete arv. Väiksemate annusete puhul täheldati luustumise hilinemist. Ekspositsioon tiinuse hilisemas osas suurendas surnult sündide ja järglastel väikse kehamassi esinemissagedust. Küülikutel täheldati rinnaku luustumise hilinemise suurenenud esinemissagedust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumkarmelloos, hüpromelloos, magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid 7,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletiga, mis on pakitud PVC/PVDC/alumiiniumblistritesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

840114

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2021