Caprelsa – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Caprelsa 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Caprelsa 100 mg tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg vandetaniibi.

Caprelsa 300 mg tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg vandetaniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Caprelsa 100 mg tabletid Caprelsa 100 mg tabletid on ümmargused kaksikkumerad valged õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Z100”.

Caprelsa 300 mg tabletid Caprelsa 300 mg tabletid on ovaalsed kaksikkumerad valged õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Z300”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Caprelsa on näidustatud agressiivse ja sümptomaatilise RET (rearranged during transfection)- mutantse medullaarse kilpnäärmevähi raviks mitte-eemaldatava lokaalselt levinud või metastaseerunud haigusega patsientidele.

Caprelsa on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 5 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima medullaarse kilpnäärmevähi ravis, vähivastaste ravimite kasutamises ja elektrokardiogrammi (EKG) hindamises kogenud arst.

RET (Rearranged during transfection) staatus Kuna olemasolevate andmete põhjal peetakse Caprelsa aktiivsust ebapiisavaks patsientidel, kellel ei ole tuvastatud RET-mutatsiooni, tuleb enne Caprelsa’ga ravi alustamist kinnitada RET-mutatsiooni olemasolu valideeritud testiga. RET-mutatsiooni staatuse kindlakstegemisel tuleb koeproovid võimalusel võtta pigem ravi alustamise kui diagnoosimise ajal.

Annustamine medullaarse kilpnäärmevähi ravis täiskasvanud patsientidel Soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas, manustades koos toiduga või ilma, iga päev ligikaudu samal ajal.

Kui annus jääb vahele, tuleb see sisse võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Kui järgmise manustamiskorrani on vähem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta. Patsiendid ei tohi võtta topeltannust (kaks annust ühekorraga) vahelejäänud annuse kompenseerimiseks.

Annuse kohandamised medullaarse kilpnäärmevähiga täiskasvanud patsientidel Enne ravi alustamist tuleb QTc-intervalli hoolikalt hinnata. 3. astme CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) või raskema toksilisuse ilmnemisel või EKG-s QTc-intervalli pikenemisel tuleb vandetaniibi annustamine vähemalt ajutiselt katkestada ning taasalustada vähendatud annusega, kui toksilisus on taandunud või paranenud CTCAE 1. astmeni (vt lõik 4.4). 300 mg ööpäevane annus tuleb vähendada kuni 200 mg-ni (kaks 100 mg tabletti) ning seejärel vajadusel 100 mg-ni. Patsienti tuleb asjakohaselt jälgida. Ravimi poolväärtusaeg on 19 päeva, mistõttu ei pruugi kõrvaltoimed, sealhulgas QTc-intervalli pikenemine, kiiresti taanduda (vt lõik 4.4). Annustamine medullaarse kilpnäärmevähiga lastel Annustamine lastel peab põhinema kehapindalal (mg/m2). Caprelsa’ga ravitavatele lastele ja nende hooldajatele tuleb anda annustamisjuhis ning neid peab teavitama õigest annusest ravimi esmasel väljakirjutamisel ning järgnevatest annuse muutustest. Soovituslik annustamisskeem ja annuse kohandamised on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Annustamise nomogramm medullaarse kilpnäärmevähiga lastel Kehapindala (m2) Alustusannus (mg)a Annuse suurendamine Annuse vähendamine 0,7…< 0,9 100 igal teisel päeval 100 iga päev - 0,9…< 1,2 100 iga päev 7-päevane raviskeem: 100 igal teisel päeval 1,2…< 1,6 7-päevane raviskeem: 200 iga päev 100 iga päev ≥ 1,6 200 iga päev 300 iga päev 7-päevane raviskeem: a Alustusannus on see, millega ravi alustatakse b Kliinilistes uuringutes ei ole lastele manustatud annuseid, mis on suuremad kui 150 mg/m2 c Patsiendid, kes vajavad annuse vähendamist kõrvaltoimete tõttu, peavad katkestama vandetaniibi manustamise vähemalt nädalaks. Manustamist võib taasalustada väiksemas annuses pärast kõrvaltoime täielikku möödumist. Annuse kohandamine medullaarse kilpnäärmevähiga lastel

Kõrvalnähtude üldterminoloogia (CTCAE) alusel 3. või kõrgema raskusastmega toksilisuse või QTc-intervalli pikenemise korral EKG-s tuleb vandetaniibi manustamine vähemalt ajutiselt peatada ning seda võib taasalustada väiksemas annuses pärast toksilisuse taandumist või leevenemist 1. raskusastmeni.
Patsiendid, kes said ravi alustusannusega (a tabelis 1), peavad taasalustama ravi vähendatud annusega (c tabelis 1).
Patsiendid, kes said ravi suurendatud annusega (b tabelis 1), peavad taasalustama ravi alustusannusega (a tabelis 1). CTCAE alusel 3. või kõrgema raskusastmega toksilisuse või QTc- intervalli pikenemise korral EKG-s tuleb vandetaniibi manustamine vähemalt ajutiselt peatada ning seda võib taasalustada väiksemas annuses (c tabelis 1) pärast toksilisuse taandumist või leevenemist 1. raskusastmeni.
Kui tekib uuesti CTCAE 3. või kõrgema raskusastmega toksilisus või QTc-intervalli pikenemine EKG-s, tuleb vandetaniibi manustamine püsivalt lõpetada.

Patsiente peab asjakohaselt jälgima. Ravimi poolväärtusaeg on 19 päeva, mistõttu ei pruugi kõrvaltoimed, sealhulgas QTc-intervalli pikenemine, kiiresti taanduda (vt lõik 4.4).

Ravi kestus Vandetaniibi võib manustada kuni haiguse progresseerumiseni või kuni ravist saadav kasu ei ületa enam raviga seotud ohte, arvestades kõrvaltoimete raskusastet (vt lõik 4.8) võrdluses kasvaja seisundi kliinilise stabiliseerumisega.

Patsientide erirühmad Lapsed Puudub medullaarse kilpnäärmevähi ravikogemus lastel, kes on nooremad kui 9 aastat (vt lõik 5.1). Annustamisel patsientidele vanuses 5…18 aastat tuleb juhinduda nomogrammist tabelis 1. Kliinilistes uuringutes lastega ei ole kasutatud suuremaid vandetaniibi annuseid kui 150 mg/m2. Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kliinilised andmed vandetaniibi kohta üle 75-aastastel medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidel on piiratud.

Neerukahjustus medullaarse kilpnäärmevähiga täiskasvanud patsientidel Kerge, keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilises uuringus ilmnes, et pärast üksikannuse manustamist tõusis vandetaniibi sisaldus vereplasmas kerge, keskmise raskusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 50 ml/min) ja raske (kliirens alla 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel algväärtusega võrreldes vastavalt kuni 1,5-, 1,6- ja 2-kordseks (vt lõik 5.2). Olemasolevate kliiniliste andmete alusel võib öelda, et kerge neerukahjustusega patsientide lähteannus on sama mis tervetel. 300 mg annuse kasutamise kohta keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel on piiratud hulgal andmeid: annust tuli langetada 200 mg-le viiel patsiendil kuuest kõrvaltoimena tekkinud QT-intervalli pikenemise tõttu. Keskmise raskusega neerukahjustuse korral peab lähteannust vähendama annuseni 200 mg; ohutust ja efektiivsust ei ole 200 mg annuse puhul tõestatud (vt lõik 4.4). Vandetaniibi ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientide ravis, sest ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Neerukahjustus medullaarse kilpnäärmevähiga lastel Puudub kogemus neerukahjustusega laste ravist vandetaniibiga. Arvestades andmeid neerukahjustusega täiskasvanud patsientide kohta,

ei ole kerge neerukahjustusega lastel alustusannust vaja muuta,
mõõduka neerukahjustusega lastel peab kasutama tabelis 1 määratletud vähendatud annust; ravi peab olema individualiseeritud, eriti väikese kehapindalaga lastel,
raske neerukahjustusega lastele vandetaniibi ei soovitata.

Maksakahjustus Vandetaniibi ei soovitata kasutada maksakahjustusega lastel ja täiskasvanud patsientidel (bilirubiin seerumis normi ülempiirist 1,5 korda kõrgem (see kriteerium ei kohaldu Gilberti haigusega patsientide puhul), alaniini aminotransferaas (ALAT), aspartaadi aminotransferaas (ASAT) või alkaalne fosfataas (ALP) normi ülempiirist 2,5 korda kõrgemad või 5,0 korda kõrgemad, kui see on raviarsti hinnangul tingitud metastaasidest maksas), sest maksakahjustusega patsientidega on kogemus piiratud ning ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Vabatahtlikel saadud farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge, keskmise astme või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Caprelsa on suukaudseks kasutamiseks. Neelamisraskusega patsientide puhul võib vandetaniibi tabletid lahustada pooles klaasitäies mittekarboniseeritud joogivees. Teisi vedelikke ei tohi kasutada. Tablett tuleb panna vette ning ilma purustamata segada, kuni see lahustub (ligikaudu 10 minutit), ning juua saadud dispersioon koheselt. Igasugune jääk klaasis tuleb segada poole klaasitäie veega ning alla neelata. Vedelikku võib manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi toru kaudu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Kaasasündinud pika QTc-sündroom.
QTc-intervall pikkusega üle 480 msek.
Vandetaniibi samaaegne kasutamine koos järgmiste teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ja (või) pöörduvate tippude tahhükardiat indutseerivate ravimitega: arseeniühendid, tsisapriid,

intravenoosne erütromütsiin, toremifeen, misolastiin, moksifloksatsiin, IA ja III klassi antiarütmikumid (vt lõik 4.5).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seoses kaasnevate riskidega on oluline ravida vandetaniibiga neid patsiente, kes seda tõeliselt vajavad, st. kel on sümptomaatilis-agressiivne haiguse kulg. Ainult sümptomaatiline või ainult progresseeruv haigus ei ole piisav alus ravi alustamiseks vandetaniibiga. Biomarkerite, nagu kaltsitoniini ja (või) kartsinoembrüonaalse antigeeni (CEA) taseme muutuse ulatus, nagu ka kasvajamahu muutuse ulatus jälgimisperioodi ajal aitab kindlaks teha mitte ainult ravivajavaid patsiente, vaid ka sobivaimat hetke ravi alustamiseks vandetaniibiga.

QTc pikenemine ja pöörduvate tippude tahhükardia (torsade de pointes) 300 mg vandetaniibi annus võib olla seotud oluliste ja kontsentratsioonist sõltuva QTc pikenemisega (keskmine 28 msek, mediaan 35 msek). Esimene QTc pikenemine tekkis kõige sagedamini esimese kolme ravikuu jooksul, kuid nende esmane teke jätkus ka edaspidi. Vandetaniibi poolväärtusaeg (19 päeva) muudab QTc-intervalli pikenemise eriti probleemseks (vt lõik 4.8). III faasi uuringus täheldati 300 mg annuse korral ööpäevas 11% medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidest EKG-s tuvastatud QTc pikenemine üle 500 msek. QTc pikenemine EKG-s näib olevat annusest sõltuv. 300 mg vandetaniibi saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud pöörduvate tippude tahhükardia ja ventrikulaarse tahhükardia esinemisest. Pöörduvate tippude tahhükardia risk võib tõusta elektrolüütide tasakaaluhäirega patsientidel (vt lõik 4.8).

Ravi vandetaniibiga ei tohi alustada patsientidel, kelle QTc-intervall EKG-s on üle 480 msek. Vandetaniibi ei tohi manustada patsientidele, kel on anamneesis pöörduvate tippude tahhükardia. Vandetaniibi ei ole uuritud ventrikulaarse arütmiaga ega hiljutise müokardiinfarktiga patsientidel.

EKG tuleb teha ning seerumi kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi tasemed ja kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldus määrata enne ravi algust, 1, 3, 6 ja 12 nädalat pärast ravi algust ning iga 3 kuu jooksul vähemalt ühe aasta kestel. Sama graafikut tuleb järgida pärast QTc pikenemise tõttu toimunud annuse langetamist ning ravi katkestust enam kui kaheks nädalaks. Kui kliiniliselt näidustatud, tuleb sel perioodil ja hiljem teha ka EKG-d ning vere testid. Sagedane EKG registreerimine QTc-intervalli jälgimiseks peab jätkuma.

Kaalium, magneesium ja kaltsium seerumis tuleb hoida normi piires, et vähendada QTc pikenemist EKG-s. QTc, elektrolüütide ja neerufunktsiooni sagedasem jälgimine on vajalik eriti kõhulahtisuse, ägeneva kõhulahtisuse/dehüdratsiooni, eletrolüütide tasakaaluhäire ja (või) neerufunktsiooni kahjustumise korral. Kui QTc pikeneb oluliselt, kuid jääb alla 500 msek, tuleb pöörduda kardioloogi poole.

Vandetaniibi manustamine koos teadaolevalt EKG-s QTc-intervalli pikendavate ravimitega on vastunäidustatud või mittesoovitav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Vandetaniibi samaaegne kasutamine ondansetrooniga ei ole soovitav (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kel QTc-intervall pikeneb ühekordselt vähemalt 500 msek-ni, peavad katkestama ravi vandetaniibiga. Ravi võib taasalustada vähendatud annusega, kui on taastunud QTc- intervalli ravieelne pikkus ning elektrolüütide võimalik tasakaaluhäire on korrigeeritud. Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom ehk PRES (reversiibelse posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom ehk RPLS) Posterioorse reversiibelse leukoentsefalopaatia sündroomi ehk subkortikaalse vasogeense turse sündroomi, mida diagnoositakse peaaju MRT abil, on harva täheldatud vandetaniibi kombineerimisel tsütotoksilise keemiaraviga. PRES-i on täheldatud ka vandetaniibi monoteraapiana saavatel patsientidel. Selle sündroomi olemasolu tuleb kaalutleda igal patsiendil, kel esinevad krambid,

peavalu, nägemishäired, segasus või vaimse funktsiooni muutus. MRT-uuring peaajust tuleb teostada igal patsiendil, kellel ilmnevad krambid, segasus või vaimse seisundi muutus. Rasked naha kõrvaltoimed ja muud nahareaktsioonid Vandetaniibiga raviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga. Ravimi määramisel tuleb patsiente nendest nähtudest ja sümptomitest teavitada ning hoolikalt jälgida nahareaktsioonide suhtes. SJS-i või TEN-i kahtluse korral tuleb vandetaniibi manustamine katkestada ning patsient suunata hindamiseks ja raviks eriosakonda. Kui SJS või TEN leiab kinnitust, tuleb vandetaniibiga ravi alaliselt lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravi (vastavalt vajadusele).

Vandetaniibi saanud patsientidel on täheldatud valgustundlikkusreaktsioone. Päikese käes olemisega tuleb olla ettevaatlik, kandes kaitsvaid riideid ja (või) kasutades päikesekaitse kreemi, sest vandetaniibiga kaasneb fototoksiliste reaktsioonide risk.

Kerge kuni mõõduka raskusega nahareaktsioone võib ravida sümptomaatiliselt või annuse vähendamise või ravi katkestamisega.

Kõhulahtisus Kõhulahtisuse teke on haigusega seotud, samuti on see teadaolev vandetaniibi kõrvaltoime. Kõhulahtisuse raviks soovitatakse rutiinseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid. Sagedamini tuleb jälgida QTc ja elektrolüüte seerumis. Raskekujulise kõhulahtisuse (CTCAE 3.–4. aste) kujunemisel tuleb ravi vandetaniibiga katkestada kuni kõhulahtisuse paranemiseni. Pärast paranemist tuleb ravi taasalustada vähendatud annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Verejooks Ajumetastaasidega patsientidele vandetaniibi manustades tuleb olla ettevaatlik, sest on teatatud intrakraniaalsest verejooksust.

Südamepuudulikkus Vandetaniibiga ravitavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkust. Südamepuudulikkusega patsientidel võib vajalikuks osutuda ajutine või püsiv ravi lõpetamine. Südamepuudulikkus võib olla pärast vandetaniibi ärajätmist pöördumatu. Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Hüpertensioon Vandetaniibiga ravitavatel patsientidel on täheldatud hüpertensiooni, sh hüpertensiivset kriisi. Patsiente tuleb hüpertensiooni osas jälgida ning vererõhku vajadusel ravida. Kui kõrge vererõhk ei allu medikamentoossele ravile, ei tohi taasalustada ravi vandetaniibiga enne, kui vererõhk on ravimitega ohjatud. Vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine (vt lõik 4.8). Haavade paranemise tüsistused Vandetaniibi toimet haavade paranemisele ei ole uuritud. VEGF-signaalraja inhibiitoritega ravitavatel patsientidel võivad haavad halvemini paraneda ja sellest on teatatud ka vandetaniibiga ravitavatel patsientidel. Kuigi tõendid ravi katkestamise optimaalse aja kohta enne plaanilist kirurgilist protseduuri on väga piiratud, tuleb kaaluda vandetaniibiga ravi ajutist katkestamist vähemalt 4 nädalat enne plaanilist kirurgilist protseduuri, arvestades individuaalset kasu-riski suhet. Otsus ravi jätkamise kohta vandetaniibiga pärast ulatuslikku kirurgilist protseduuri peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisava paranemise kohta.

Osteonekroos Vandetaniibiga ravi saavatel patsientidel on teatatud osteonekroosi juhtudest, sh lõualuu osteonekroosi juhud. Mõnedest juhtudest teatati patsientidel, kes olid saanud eelnevat või samaaegset antiresorptiivset osteoporoosi ravi. Enne vandetaniibiga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal vandetaniibiga tuleb teha suuõõne läbivaatus. Patsientidele peab selgitama suuhügieeni reegleid. Võimalusel tuleb ravi vandetaniibiga katkestada vähemalt 4 nädalat enne plaanilist kirurgilist hambaravi või invasiivseid hambaraviprotseduure, eriti patsientidel, kes saavad ravi osteonekroosi

tekkega seotud toimeainetega nagu bisfosfonaadid. Patsientidel, kellel esineb osteonekroos, tuleb kaaluda vandetaniibi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.8). Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne ravi alustamist vandetaniibiga tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Neerupuudulikkus Vandetaniibi saavatel patsientidel on teatatud neerupuudulikkusest (vt lõik 4.8). Vajalik võib olla katkestada ravimi manustamine, vähendada annust või lõpetada ravi (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on vandetaniibi kontsentratsioonid suurenenud. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 50 ml/min) patsientidel tuleb vandetaniibi algannust vähendada 200 mg-ni ja jälgida hoolikalt QT-intervalli.

Vandetaniibi ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega, dialüüsi vajavate patsientide kohta puuduvad andmed.

Maksakahjustus Vandetaniibi ei soovitata kasutada maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin seerumis enam kui 1,5-kordne normi ülemine piir), sest maksakahjustusega patsientidega on kogemus piiratud ning ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud. Farmakokineetika andmed vabatahtlikelt näitavad, et kerge, keskmise astme või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus Vandetaniibiga ravitavatel patsientidel on ALAT aktiivsus sageli tõusnud. Enamikel juhtudel ALAT aktiivsus normaliseerub ravi jätkudes, ülejäänud juhud taanduvad tavaliselt 1…2 nädala jooksul pärast ravi katkestamist. Alaniini aminotransferaasi taset soovitatakse regulaarselt kontrollida.

Interstitsiaalne kopsupõletik Vandetaniibiga ravitavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsupõletikku ning mõned juhud on lõppenud surmaga. Kui patsiendil esinevad respiratoorsed sümptomid nagu düspnoe, köha ja palavik, tuleb ravi vandetaniibiga lõpetada ning teostada kiiresti vastavad uuringud. Kui interstitsiaalne kopsupõletik on diagnoositud, tuleb ravi vandetaniibiga püsivalt lõpetada ning patsienti asjakohaselt ravida. CYP3A4 indutseerijad Vandetaniibi samaaegset kasutamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin, fenobarbitaal) tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Kaltsitoniin alla 500 pg/ml Patsientidel, kelle kaltsitoniini väärtus on alla 500 pg/ml, ei ole vandetaniibist saadavat kasu määratud, seetõttu tuleb vandetaniibi kasutamist selles patsiendirühmas hoolikalt kaaluda vandetaniibiga seotud riskide tõttu.

Lapsed Igal kontrollvisiidil mõõdetud kehapikkuse põhjal kasvasid kõik laste uuringus vandetaniibiga ravitud lapsed ja noorukid normaalselt. Pikaajalise kasutamise ohutusandmed lastel siiski puuduvad.

Patsiendi hoiatuskaart Caprelsa väljakirjutusõigusega arstid peavad olema tutvunud teabega arstidele ja tegevusjuhisega. Meditsiinitöötajad peavad patsiendiga arutama Caprelsa raviga seotud riske. Patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart ravimi igakordsel väljakirjutamisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Vandetaniibi toime teistele ravimitele Tervetel vabatahtlikel ei suurenenud midasolaami (CYP3A4 substraat) sisaldus plasmas, kui seda manustati koos 800 mg vandetaniibi üksikannusega. Vandetaniib on orgaanilise katiooni transporter 2(OCT2) inhibiitor. Mittestandardset tüüpi OCT2-ga tervetel isikutel suurenesid metformiini AUC ja C vastavalt 74% ja 50% ning metformiini CL vähenes 52%, kui metformiini manustati koos vandetaniibiga. Patsiente, kes saavad samaaegselt metformiini ja vandetaniibi, tuleb hoolikalt kliiniliselt ja (või) laboratoorselt jälgida; sellised patsiendid võivad vajada metformiini väiksemas annuses. Tervetel isikutel suurenesid digoksiini (P-gp substraat) AUC ja C vastavalt 23% ja 29%, kui digoksiini manustati koos vandetaniibiga. See on tingitud vandetaniibi P-gp inhibeerivast toimest. Lisaks võib digoksiini bradükardiat esilekutsuv toime süvendada vandetaniibi riski QTc intervalli pikenemisele ja pöörduvate tippude tahhükardia tekkele. Seetõttu patsiente, kes saavad samaaegselt digoksiini ja vandetaniibi, tuleb asjakohaselt kliiniliselt (nt EKG) ja (või) laboratoorselt jälgida ning sellised patsiendid võivad vajada digoksiini väiksemas annuses. (Vandetaniibi jälgimise kohta vt lõigud 4.2 ja 4.4). Teiste P-gp substraatide, nagu dabigatraani, manustamisel koos vandetaniibiga on soovitav patsiente kliiniliselt jälgida.

Teiste ravimite toime vandetaniibile Tervetel isikutel ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid vandetaniibi (300 mg üksikannus) ja tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas korduvalt manustatuna) koosmanustamisel. Tervetel vabatahtlikel meestel vähenes vandetaniibi sisaldus 40% võrra, kui seda manustati koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga. Vandetaniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida.

Tervetel isikutel vähenes vandetaniibi ja omeprasooli koosmanustamisel vandetaniibi C 15% võrra, kuid AUC ei muutunud. Vandetaniibi C ega AUC ei muutunud koosmanustamisel (0…t) max (0…t) ranitidiiniga. Seetõttu ei ole vaja muuta vandetaniibi annust selle koosmanustamisel omeprasooli või ranitidiiniga. Farmakodünaamilised koostoimed Vandetaniibi üks eritumisteedest on eritumine sapiga muutumatul kujul. Vandetaniib ei ole MRP2 (multidrug resistance protein 2), P-gp (P-glükoproteiin) ega BCRP (breast cancer resistance protein) substraat. Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavad ravimid On tõestatud, et vandetaniib pikendab EKG-s QTc-intervalli; aeg-ajalt on teatatud pöörduvate tippude tahhükardia tekkest. Seetõttu on vandetaniibi kasutamine samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt samuti pikendavad QTc-intervalli ja (või) indutseerivad pöörduvate tippude tahhükardiat, vastunäidustatud või mittesoovitav, sõltuvalt olemasolevast alternatiivsest ravist.

Vastunäidustatud kombinatsioonid (vt lõik 4.3): tsisapriid, intravenoosne (i/v) erütromütsiin, toremifeen, misolastiin, moksifloksatsiin, arseeniühendid, IA ja III klassi antiarütmikumid;
Mittesoovitavad kombinatsioonid: metadoon, haloperidool, amisulpiriid, kloorpromasiin, sulpiriid, tsüklopentiksool, halofrantiin, pentamidiin ja lumefrantiin.

Sobiva alternatiivse ravi puudumisel võib mittesoovitavaid kombinatsioone vandetaniibiga kasutada, kui jälgitakse täiendavalt QTc-intervalli EKG-s, elektrolüüte ning suudetakse kõhulahtisus hoida kontrolli all.

Farmakodünaamilise ja farmakokineetilise koostoime uuringu tulemused näitasid, et ondansetrooni samaaegne manustamine tervetele inimestele näis avaldavat vähest toimet vandetaniibi farmakokineetikale, kuid omas väikest summeeruvat toimet QTc-intervalli pikenemisele – ligikaudu 10 msek. Kui ondansetrooni manustatakse koos vandetaniibiga, tuleb ondansetrooni kasutamise ajal elektrolüüte seerumis ja EKG-d hoolikamalt jälgida ning nõutav on kõrvalekallete adekvaatne ravi. K-vitamiini antagonistid Suurenenud trombiohu tõttu kasvajaga patsientidel on antikoagulantravi sagedane. Arvestades suuri erinevusi antikoagulatsioonravi efektis ning K-vitamiini antagonistide ja kemoteraapia vahelise koostoime võimalust, soovitatakse K-vitamiini antagonistide kasutamisel INR-i (International Normalised Ratio) sagedamini jälgida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised ja fertiilsed mehed peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt neli kuud pärast viimast annust efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus Vandetaniibi kasutamise kohta raseduse ajal on andmeid vähe. Nagu võis oodata ravimi farmakoloogilistest toimetest, on vandetaniib näidanud märkimisväärseid toimeid emasrottide reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui vandetaniibi kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub ravi ajal vandetaniibiga, tuleb patsienti teavitada potentsiaalselt tekkida võivatest loote arenguhäiretest või raseduse katkemise riskist. Ravi tuleb jätkata rasedal ainult sel juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab riski lootele.

Imetamine Puuduvad andmed vandetaniibi kasutamise kohta imetavatel emadel. Pärast manustamist imetavatele rottidele eritub vandetaniib ja (või) selle metaboliidid piima ning on määratavad järglaste vereplasmas (vt lõik 5.3).

Vandetaniibiga ravi ajal on imetamine vastunäidustatud.

Fertiilsus Vandetaniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsete tulemused näitavad, et vandetaniib võib kahjustada nii meeste kui naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reproduktiivsusele vandetaniibiga ravitud lastel ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vandetaniibi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski on täheldatud väsimust ja hägust nägemist, ning patsiendid, kel esinevad need sümptomid, peavad olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed on olnud kõhulahtisus, lööve, iiveldus, hüpertensioon ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmised kõrvaltoimed on kindlaks tehtud kliinilistes uuringutes patsientidel, kes said vandetaniibi medullaarse kilpnäärmevähi raviks ning turustamisjärgselt. Nende esinemissagedus on esitatud tabelis 2, kõrvaltoimed vastavalt CIOMS III (Council for International Organisations of Medical Sciences), loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatud terminite alusel. Kõrvaltoimete

esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Tabel 2. Kõrvaltoimed ja organsüsteemi klass Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja Nasofarüngiit, Kopsupõletik, Pimesoolepõletik, infestatsioonid bronhiit, ülemiste sepsis, gripp, stafülokokk- Endokriinsüsteemi Hüpotüreoos häired Ainevahetus- ja Söögiisu langus, Hüpokaleemia, Alatoitumus toitumishäired hüpokaltseemia hüperkaltseemia, Psühhiaatrilised Unetus, Ärevus häired depressioon Närvisüsteemi Peavalu, Treemor, letargia, Krambid, kloonus, häired paresteesia, teadvusekadu, ajuturse Silma kahjustused Nägemise Nägemiskahjustus, Kae, Südame häired EKG-s QTc- Südamepuudulikkus, Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpertensiivne Aneurüsmid ja häired kriis, arteri- Respiratoorsed, Ninaverejooks, Hingamis- rindkere ja veriköha, puudulikkus, mediastiinumi pneumoniit aspiratsiooni- häired pneumoonia

Tabel 2. Kõrvaltoimed ja organsüsteemi klass Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Seedetrakti häired Kõhuvalu, Koliit, suukuivus, Pankreatiit, Maksa ja sapiteede Sapikivitõbi häired Naha ja Fotosensitiivsusre Palmoplantaarne Bulloosne dermatiit Stevensi- nahaaluskoe aktsioon, lööve ja erütrodüsesteesia Johnsoni kahjustused teised sündroom, sündroom/toksili Lihaste, luustiku ja Osteonekroos, sidekoe lõualuu kahjustused osteonekroos Neerude ja Proteinuuria, Düsuuria, Kromatuuria, kuseteede häired neerukivid hematuuria, anuuria Üldised häired ja Nõrkus, väsimus, Palavik Paranemise manustamiskoha valu, turse aeglustumine reaktsioonid Uuringud EKG-s QTc- ALAT ja ASAT Hemoglobiini tõus, * 13,4% vandetaniibiga ravitud patsientidest oli QTc (Bazetti) ≥ 500 msek võrreldes 1,0% patsientidest platseeborühmas. QTcF pikenes > 20 msek üle 91%, > 6 msek 35% ning > 100 msek 1,7% patsientidest. QTc pikenemise tõttu vähendati annust 8% patsientidest. ** sealhulgas kaks surma patsientide hulgas, kelle QTc > 550 msek (surmapõhjusteks vastavalt sepsis ja südamepuudulikkus). *** Vt lõik 4.4 Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Vandetaniibi monoravi saanud patsientidel on esinenud pöörduvate tippude tahhükardiat, interstitsiaalne kopsupõletik ja PRES (RPLS). Arvatakse, et need kõrvaltoimed võivad esineda aeg- ajalt patsientidel, kes saavad vandetaniibi medullaarse kilpnäärmevähi tõttu. Silma kõrvaltoimed nagu nägemise hägustumine on sagedased patsientidel, kes on saanud vandetaniibi medullaarse kilpnäärmevähi tõttu. Plaanilised pilulamp-uuringud on ravi saanud patsientidel tuvastanud sarvkesta tumenemist (vortex keratopaatiat), ehkki vandetaniibi saanud patsiendid ei vaja rutiinseid pilulamp-uuringuid.

Erinevate ravi kestuste korral tõusis hemoglobiini keskmine väärtus vandetaniibiga ravitavatel patsientidel 0,5…1,5 g/dl võrra võrreldes algväärtusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Lapsed Ravimi arendusperioodil saadud kliiniliste uuringute andmed medullaarse kilpnäärmevähi ravist vandetaniibiga lastel piirduvad 16 patsiendiga vanuses 9 kuni 17 aastat, kellel oli kaasasündinud medullaarne kilpnäärmekartsinoom (Uuring IRUSZACT0098). Ehkki uuring on väike, sest medullaarne kilpnäärmevähk on lastel haruldane, on see piisavalt esinduslik sihtpopulatsiooni osas. Selle uuringu ohutustulemused on kooskõlas vandetaniibi ohutusprofiiliga medullaarse kilpnäärmevähiga täiskasvanutel. Pikaajalised ohutusandmed lastel puuduvad.

4.9 Üleannustamine

Vandetaniibi üleannustamise juhul puudub spetsiifiline ravi ning üleannustamise võimalikud sümptomid ei ole teada. Tervete vabatahtlike uuringus ja patsientidel on täheldatud 300 mg ja suuremate korduvate annuste puhul mõnede kõrvaltoimete nagu lööbe, kõhulahtisuse ja hüpertensiooni sagenemist ja raskusastme tõusu. Lisaks tuleb arvestada QTc pikenemise ja pöörduvate tippude tahhükardiavõimalusega. Kliinilistes uuringutes lastega ei ole kasutatud suuremaid vandetaniibi annuseid kui 150 mg/m2.

Üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt. Eriti tuleb rasket kõhulahtisust asjakohaselt ravida. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ning rakendada sobivaid meetmeid võimalike kõrvaltoimete hindamiseks ja raviks, st EKG jälgimine 24 tunni jooksul QTc pikenemise määramiseks. Üleannustamisega seotud kõrvaltoimete kestus võib pikeneda vandetaniibi pika poolväärtusaja tõttu (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX04

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Vandetaniib on vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptor-2 (VEGFR-2, samuti tuntud kui KDR (kinase insert domain containing receptor)), epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja RET türosiinkinaaside tugev inhibiitor. Vandetaniib on ka vaskulaarse endoteliaalse retseptor-3 türosiinkinaasi nõrk inhibiitor. Vandetaniib inhibeerib VEGF-stimuleeritud endoteelirakkude migratsiooni, proliferatsiooni ja elulemust ning uute veresoonte moodustumist in vitro mudelites. Lisaks inhibeerib vandetaniib epidermaalsest kasvufaktorist (EGF) stimuleeritud EGF-retseptori türosiinkinaasi tuumori- ja endoteelirakkudes. Vandetaniib inhibeerib EGF retseptoritest sõltuvat rakkude proliferatsiooni ja rakkude elulemust in vitro. Vandetaniib pärsib nii metsikut tüüpi kui enamikke RET muteerunud aktiveeritud vorme ning pärsib oluliselt medullaarse kilpnäärmevähi (MTC) rakuliinide proliferatsiooni in vitro.

In vivo vähendas vandetaniibi manustamine tuumorirakkudest indutseeritud angiogeneesi, tuumori veresoonte permeaablust ja tuumori mikroveresoonte tihedust ning inhibeeris tuumori kasvu ja metastaase inimese kopsuvähi ksenograftmudelites atüümilistel hiirtel. Vandetaniib pärssis ka MTC kasvu in vivo ksenograftmudelites.

Vandetaniibi täpne toimemehhanism lokaalselt levinud või metastaatilise medullaarse kilpnäärmevähi puhul on teadmata.

Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel Medullaarse kilpnäärmevähi kliiniliste uuringute andmed 300 mg vandetaniibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks viidi läbi juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring (Uuring 58). Sellesse uuringusse kaasati 331 mitteoperaabelse lokaalselt levinud või metastaseerunud medullaarse kilpnäärmevähiga patsienti. Uuringusse kaasati ainult need patsiendid, kelle kaltsitoniini tase oli ≥ 500 pg/ml (tavapärane standardühik) ehk ≥ 146,3 pmol/l (rahvusvaheline standardühik). Uuringusse kaasatud patsientidest oli 10 patsiendil vandetaniibi ja 4 patsiendil platseebo rühmas (4% kõigist patsientidest) sooritusvõime skoor Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse alusel (WHO PS) ≥ 2; 28 patsiendil (12,1%) vandetaniibi ja 10 patsiendil (10,1%) platseeborühmas oli südamekahjustus. Südamekahjustus oli määratletud eelneva südameveresoonkonna haigusena.

Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) vandetaniibi puhul, võrreldes platseeboga. Sekundaarseteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastus (objective response rate, ORR), haiguse kontrolli määr (disease control rate, DCR), mis oli defineeritud kui osaline ravivastus (partial response, PR), täielik vastus (complete response, CR) või vähemalt 24 nädalat püsinud stabiilne haigus (stable disease, SD), ravivastuse kestus (duration of response, DOR), aeg valu süvenemiseni (vastavalt Brief Pain Inventory (BPI) valu raskusastme skaalale) ja üldine elulemus (overall survival, OS). Primaarne tulemusnäitaja PFS, ORR ja DCR põhinesid tsentraliseeritud sõltumatul pimendatud radioloogiliste andmete hindamisel. Sekundaarsete tulemusnäitajatena hinnati ka seerumi kaltsitoniini (CTN) ja kartsinoembrüonaalse antigeeni (CEA) taseme muutust vandetaniibi rühmas, võrreldes platseeboga.

Patsiente raviti vandetaniibi või platseeboga, kuni neil tekkis objektiivne haiguse progresseerumine. Objektiivsel haiguse progresseerumisel, mis põhines uurija hinnangul, eemaldati patsiendid pimeuuringust ning neile anti võimalus jätkata avatud ravi vandetaniibiga. 231-st vandetaniibi rühma patsiendist 28 (12,1%) ja 99-st platseebo patsiendist 3 (3,0%) lõpetasid ravi kõrvalnähu tõttu. 28-st patsiendist neliteist (50%), kes lõpetasid ravi vandetaniibiga kõrvalnähu tõttu, lõpetasid ravi ilma annuse vähendamiseta. Kuuest vandetaniibiga ravitud keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsiendist viiel (83%) langetati annust 200 mg-le kõrvaltoime tõttu; ühel patsiendil langetati annust lisaks 100 mg-le.

Vandetaniibi rühma juhuslikustatud patsientidel paranes PFS statistiliselt märkimisväärselt, võrreldes platseeborühmaga (riskitiheduste suhe (HR) = 0,46; 95% usaldusintervall (CI) = 0,31…0,69; p = 0,0001).

Vandetaniibi rühmas ei saavutatud PFS mediaanväärtust, kuid kuni 43. protsentiilini täheldatud andmete statistilise modelleerimise põhjal on PFS ennustatav mediaanväärtus 30,5 kuud (95% usaldusintervall 25,5…36,5 kuud). Platseeborühma patsientide PFS mediaanväärtus oli 19,3 kuud. 12 kuu pärast olid elus ja progressioonivabad vandetaniibi rühmas 192 (83%) ja platseeborühmas 63 (63%) patsienti. Vandetaniibi rühmas progresseerus haigus 73 patsiendil (32%); 64 patsiendil (28%) progresseerus vastavalt RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) kriteeriumidele ja 9 (4%) patsienti oli surnud ilma haiguse edasise levikuta. Ülejäänud 158 patsienti (68%) tsenseeriti PFS analüüsis. Platseeborühmas oli kokku 51 (51%) patsiendil tekkinud haiguse progresseerumine; 46 (46%) progresseerumine vastavalt RECIST kriteeriumidele ning 5 (5%) patsienti oli surnud ilma haiguse edasise levikuta. Ülejäänud 49 patsienti (49%) tsenseeriti PFS analüüsis.

Joonis 1. Kaplani-Meieri PFS graafik

kuud 0 6 12 18 24 30 36 n-vandetaniib 231 196 169 140 40 1 0 n-platseebo 100 71 57 45 13 0 0 vandetaniib 300 mg, ------ platseebo, y-telg = PFS, x-telg = aeg kuudes, n-vandetaniib = patsientide arv vandetaniibirühmas, n-platseebo= patsientide arv platseeborühmas HR = 0,46, 95%CI (0,36…0,69), p = 0,0001 PFS n PFS, mediaan HRa 95% CI p-väärtus Vandetaniib, 300 mg 73/231 (32%) Ei saavutatud Platseebo 51/100 (51%) 19,3 kuud

Elulemusnäitajad ja lõplik mediaanne üldine elulemus olid mõlemas ravihaaras sarnased (81,6 kuud vandetaniibi ravihaaras ja 80,4 kuud platseebohaaras). Lõplik üldine elulemus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (HR 0,99; 95,002% CI 0,72; 1,38; p = 0,9750). Tulemuste tõlgendamisel peab olema ettevaatlik, sest suur osa platseebohaara patsientidest läks üle avatud ravile vandetaniibiga (79,0% patsientidest [79/100]).

Enamusel patsientidest (95%) oli haigus metastaseerunud. Ainult 14 vandetaniibiga ravitud ning 3 platseebot saanud patsiendil oli mitteopereeritav lokaalselt levinud haigus. Kliinilisi andmeid vandetaniibi kasutamise kohta mitteopereeritava lokaalselt levinud haiguse ja metastaaside puudumise korral on piiratult.

Statistiliselt olulist paremust täheldati vandetaniibi rühmas sekundaarsete tulemusnäitajate osas, milleks olid ravivastuse tase, haiguse kontrolli tase ja biokeemiline vastus.

Tabel 3. Muude efektiivsuse näitajate kokkuvõte uuringus 58 ORRa N Vastuse määr ORb 95% CI p-väärtus

Vandetaniib 300 mg 104/231 45% Platseebo 13/100 13% DCRa N Vastuse määr ORb 95% CI p-väärtus Vandetaniib 300 mg 200/231 87% Platseebo 71/100 71% Kaltsitoniin N Vastuse määr ORb 95% CI p-väärtus

Vandetaniib 300 mg 160/231 69% Platseebo 3/100 3% CEA N Vastuse määr ORb 95% CI p-väärtus Vandetaniib 300 mg 119/231 52% Platseebo 2/100 2% ÜLDINE ELULEMUS N Mediaanne OS HRc 95% CI p-väärtus

Vandetaniib 300 mg 116/231 81,6 kuud Platseebo 52/100 80,4 kuud a ORR = CR + PR, DCR = ORR + SD. ITT (ravikavatsuslike) populatsioon hõlmab patsiente, kes said mittepimendatud vandetaniibi enne progresseerumist vastavalt tsentraalsele hindamisele. b OR = šansside suhe. Väärtus < 1 vandetaniibi paremus. Analüüsil kasutati logistilist regressiooni, milles ravi oli ainus faktor. c HR = riskitiheduste suhe. Väärtus < 1 on vandetaniibi kasuks. Analüüs tehti logaritmilise astaktestina, milles ainsaks teguriks oli ravi. N = sündmuste arv/juhuslikustatud patsientide arv. Statistiliselt olulisi eeliseid täheldati vandetaniibil sekundaarse tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg valu süvenemiseni (koond-tulemusnäitaja, kasutades BPI tugevaima valu skoori ja patsientide teateid opiaatanesteetikumide kasutamise kohta; vandetaniib 49%, platseebo 57% HR 0,61 (0,43…0,87, p < 0,006: vastavalt 8 ja 3 kuud). Kõhulahtisuse (iste sageduse) osas statistiliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. RET-mutatsiooni staatus

RET-mutatsiooni staatuse uus analüüs uuringus 58 Uuringus 58 viidi RET-mutatsiooni test algselt läbi polümeraasahelareaktsioonil (PCR) põhineva Amplification Refractory Mutation System (ARMS) testina, mille eesmärk oli M918T mutatsiooni kindlakstegemine, ja DNA otsene sekveneerimine mutatsioonide suhtes eksonites 10, 11, 13, 14, 15 ja 16 (M918T mutatsiooni lokatsioon), kõikidel sporaadilise kilpnäärmevähi juhuga patsientidel, kellelt oli võetud DNA-proov (297/298). M918T mutatsioonita proovide uuesti analüüsimiseks rikastati RET järjestusi kohandatud Agilent SureSelect reaktiivi abil ja sekveneeriti Illumina sekventseril. Andmetöötlus ja RET-variantide automaatne kutsumine viidi läbi Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) torujuhtme abil ja mis tahes keeruliste juhtumite käsitsi kureerimisega, kasutades Broad Integrative Genomics Viewer’it (IGV).

Algselt ei tuvastatud 79 patsiendil M918T mutatsiooni. Nendest 79 patsiendist oli 69-l piisavalt koeproovi, et võimaldada RET-mutatsiooni staatust post-hoc uuesti analüüsida uute olemasolevate analüüside põhjal. Enamik patsiente klassifitseeriti ümber RET-mutantseteks (52/69) ja 17/69 patsiendil ei tuvastatud RET-mutatsiooni (M918T või muu) (11 vandetaniibiga ja 6 platseeboga). Patsiendid, kes klassifitseeriti ümber RET-mutantseteks (N = 52), ühendati nende 187 patsiendiga, kes olid algselt identifitseeritud RET-mutantsetena, mille tulemusel saadi kokku 239 RET-mutantset patsienti (172 raviti vandetaniibiga ja 67 said platseebot). Tulemused põhinesid piltuuringu pimendatud kesksel ülevaatel.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemusnäitajad RET-mutantsetel patsientidel Efektiivsuse tulemusnäitaja RET-mutatsiooniga (vandetaniib vs. platseebo) patsiendid (n = 239) Objektiivne ravivastus (ORR) 51,7% vs. 14,9% Efektiivsuse tulemusnäitaja 0,46 (0,29; 0,74) PFS HR (95% usaldusvahemik) 2 aasta PFS määr 55,7% vs. 40,1%

Kliiniline efektiivsus lastel I/II faasi ühekeskuselises avatud kontrollrühmata uuringus (Uuring IRUSZAACT0098) hinnati vandetaniibi toimet 16 patsiendil, kellel oli mitte-eemaldatav, paikselt levinud või metastaatiline pärilik medullaarne kilpnäärmekartsinoom. Patsientide lähteparameetrid uuringusse kaasamisel olid järgmised: keskmine vanus 14,2 aastat (vahemik 9…17 aastat), 50% naised, 50% mehed, 93,8% heledanahalised, 26,7% latiinod ja 6,3% tumedanahalised. Enamikul patsientidest (81,3%) oli enne uuringusse kilpnääre osaliselt või täielikult eemaldatud. Vandetaniibi alustusannus oli kõigil patsientidel 100 mg/m2/ööpäev, v.a üks patsient, kes alustas ravi annusega 150 mg/m2/ööpäev. Olles hästi talunud esimest või esimest kahte ravitsüklit (1 tsükkel = 28 päeva), jätkasid allesjäänud patsiendid ravi annusega 100 mg/m2/ööpäev. Esmane tulemusnäitaja oli ORR vastavalt RECIST v1.0 kriteeriumitele. Täheldatud objektiivse ravivastuse määr oli 43,8%, millest kõik olid osalised ravivastused. 31,3% patsientidest oli stabiilne haigus vähemalt 8 nädala jooksul. Haiguse kontrolli määr, k.a parim ravivastus või stabiilne haigus > 24 nädalat oli 75%. Ravikogemus Caprelsa’ga patsientidel vanuses 5…8 aastat selle uuringu põhjal puudub.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast vandetaniibi suukaudset manustamist on imendumine aeglane ja plasma maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad keskmiselt 6 tunni jooksul (vahemikus 4...10 tundi) pärast manustamist. Korduval manustamisel kumuleerub vandetaniib ligikaudu 8-kordselt, kusjuures tasakaalukontsentratsioon saabub ligikaudu 2 kuu pärast.

Jaotumine Vandetaniib seondub inimese seerumi albumiini ja α-1-happelise glükoproteiiniga, kusjuures in vitro valguseonduvus on ligikaudu 90%. Pärast 300 mg üks kord ööpäevas manustamist saavutatud tasakaalukontsentratsiooni puhul kolorektaalvähiga patsientidelt võetud plasmaproovides oli keskmine valguseonduvus ex vivo 93,7% (vahemikus 92,2...95,7%). Vandetaniibi 300 mg annuse manustamisel MTC patsientidele oli jaotusruumala ligikaudu 7450 l.

Biotransformatsioon Pärast 14C-märgistatud vandetaniibi suukaudset annustamist leidus plasmas, uriinis ja väljaheites vandetaniibi ning metaboliite vandetaniib-N-oksiidi ja N-desmetüülvandetaniibi. Glükuroniidkonjugaati kui vähemtähtsat metaboliiti täheldati ainult väljaheites. N- desmetüülvandetaniibi produtseeritakse eeskätt CYP3A4 ja vandetaniib-N-oksiidi flaviini sisaldava mono-oksügenaaside (FMO1 ja FMO3) vahendusel. N-desmetüülvandetaniib ja vandetaniib-N-oksiid moodustavad ligikaudu 11% ja 1,4% vandetaniibi plasma kontsentratsioonist.

Eritumine Vandetaniibi 300 mg annuse farmakokineetikat MTC patsientidel iseloomustab kliirens ligikaudu 13,2 l/h ja plasma poolväärtusaeg ligikaudu 19 päeva. Manustatud 14C-märgistusega vandetaniibi ühekordsest annusest tuvastati 21-päevase eritiste kogumisperioodi jooksul ligikaudu 69%...44% väljaheites ja 25% uriinis. Annuse eritumine oli aeglane ning plasma poolväärtusajal põhinevalt on oodata täiendavat eritumist peale 21 päeva. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Vabatahtlikega läbiviidud ühekordse annuse farmakokineetika uuring näitas, et tsirkuleeriva vandetaniibi kogus on mõnevõrra suurenenud (kuni 1,5-, 1,6- ja 2-kordne) vastavalt kerge, keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5).

Maksakahjustusega patsiendid Vabatahtlikega läbiviidud ühekordse annuse farmakokineetika uuring näitas, et maksakahjustus ei põhjusta vandetaniibi kuhjumist. Maksakahjustusega patsientide (bilirubiin seerumis rohkem kui 1,5 korda üle normi ülemise piiri) kohta on andmed piiratud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Toidu mõju Toit ei mõjuta vandetaniibi imendumist. Farmakokineetika lastel Vandetaniibi farmakokineetilised näitajad medullaarse kilpnäärmevähiga lastel vanuses 9…17 aastat olid sarnased täiskasvanute omadega. Vandetaniibi süsteemne saadavus lastel vanuses 5…8 aastat glioomiga seotud näidustustel oli võrreldav medullaarse kilpnäärmevähiga lastega vanuses 9…18 aastat. Manustamine lastele annuses 100 mg/m2/ööpäev vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele (kehapindala põhjal) tagab võrreldava süsteemse saadavuse täiskasvanutega, kellele manustatakse 300 mg ööpäevas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vandetaniibil ei ole tuvastatud mutageenset ega klastogeenset toimet.

Kuni 9-kuulise kestusega korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldati koertel selliseid toimeid nagu oksendamine, kehakaalu langus ja kõhulahtisus ning noortel koertel ja rottidel füüsi düsplaasiat avatud metafüüside ehk kasvuplaatidega. Rottidel täheldati toimeid hammastele, neerudele ja nahale. Need nähud avaldusid kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul ning olid suures osas pöörduvad 4 nädala jooksul pärast annustamise lõpetamist ja neid võis omistada vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptori (VEGFR) või EGFR inhibeerimisele.

Teistes uuringutes täheldatud toimeteks olid hERG (human ether-a-go-go related gene) inhibeerimine ja QTc-intervalli pikenemine koertel. Rottidel ja koertel täheldati süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu. Hiirtel tõestati, et vandetaniib aeglustab, kuid ei takista haavade paranemist. In vitro tsütotoksilisuse katses tõestati vandetaniibil ka fototoksilist potentsiaali. Haavade paranemise loommudelis esines vandetaniibi saanud hiirtel nahapurustusjõu vähenemine võrreldes kontrollrühmaga. See viitab asjaolule, et vandetaniib aeglustab, kuid ei takista haavade paranemist. Sobivat intervalli vandetaniibiga ravi lõpetamise ja sellele järgneva plaanilise operatsiooni vahel, mille puhul operatsioonihaav paraneks takistuseta, ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes sooritati mõnedel patsientidel ravi ajal vandetaniibiga kirurgiline operatsioon ning mingeid haava paranemise tüsistusi ei tuvastatud.

Reproduktsioonitoksilisus Isaste rottidega läbiviidud viljakusuuringus ei täheldatud ravimata emaste paaritamisel vandetaniibiga ravitud isastega mingit mõju kopulatsioonile ega fertiilsuse määrale; samas uuringus täheldati aga elusembrüote arvu kerget vähenemist ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemist. Emasloomadega läbiviidud viljakusuuringutes täheldati kalduvust menstruaaltsükli ebaregulaarsuse suurenemise, tiinuste arvu kerge vähenemise ja tiinuse katkemise sagenemise poole. Rottidega läbiviidud korduvannuse toksilisuse uuringutes esines 1 kuu vältel vandetaniibi saanud rottidel munasarjades kollaskehade arvu vähenemine. Rottidel ilmnes embrüonaalne toksilisus nuripoegimise, loote peetunud arengu, südame veresoonte anomaaliate ja mõnede koljuluude enneaegse luustumisena. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringutes suurendasid vandetaniibi emasrotile toksilised annused tiinuse ja (või) imetamise ajal poegimiseelsete nuripoegimiste sagedust ning aeglustasid postnataalset järglaste kasvu. Pärast imetavatele rottidele manustamist eritus vandetaniib piima ning oli tuvastatav poegade vereplasmas.

Kartsinogeensus 6-kuulises kartsinogeensuse loomkatses rasH2-transgeensete hiirtega ei ilmnenud vandetaniibi potentsiaalset kartsinogeenset toimet. Madal elulemus emasloomade suure annuse grupis ning katseloomade piiratud kokkupuude vandetaniibiga mõjutasid negatiivselt 2-aastast kartsinogeensuse loomkatset rottidega, kuid ellujäänud katseloomadel kantserogeensust ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon (A-tüüp) Povidoon (K 29-32) Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Makrogool (300) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alu blistrid, alumiiniumfooliumiga pitseeritud, igas 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Esteve Pharmaceuticals S.A., Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4, 08038 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/749/001 EU/1/11/749/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. veebruar 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Genzyme Ireland Ltd. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Iirimaa

Sanofi Winthrop Industrie 30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Enne CAPRELSA turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloahoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusprogrammi sisu ja formaadi, k.a teavituskanali, levitamise viisi ning kõik teised programmi aspektid.

Müügiloahoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus CAPRELSA’t turustatakse, varustatakse kõiktervishoiutöötajad, kes CAPRELSA’t eeldatavasti välja kirjutavad, väljastavad ja kasutavad, ning

patsiendid ja nende hooldajad, kes CAPRELSA’t kasutavad koolitusmaterjalide komplektiga või juurdepääsuga sellele. Koolitusmaterjalide komplekt sisaldab järgnevat: Tervishoiutöötajad

ravimi omaduste kokkuvõte;
koolitusmaterjalid, k.a

− teave CAPRELSA’ga seotud ohtude kohta  QTc-intervalli pikenemine ja pöörduvate tippude tahhükardia,  posterioorse reversiibli entsefalopaatia sündroom (PRES),  luude ja hammaste arenguhäired lastel,  ravivead laste ravimisel; − annustamise ja jälgimisjuhend arstile laste raviks;

annustamise ja jälgimisjuhis lastele ja nende eest hoolitsevatele isikutele;
pakendi infoleht;
patsiendi hoiatuskaart.

Patsiendid ja hooldajad

annustamise ja jälgimisjuhis lastele ja nende eest hoolitsevatele isikutele;
pakendi infoleht;
patsiendi hoiatuskaart.

Koolitusmaterjalid tervishoiutöötajatele peavad sisaldama järgmist olulist teavet:

QTc-intervalli pikenemine ja pöörduvate tippude tahhükardia

CAPRELSA pikendab QTc-intervalli ning võib põhjustada pöörduvate tippude tahhükardiat ja äkksurma;
Ravi CAPRELSA’ga ei tohi alustada patsientidel, − kelle QTc-intervall EKG-s on pikem kui 480 msek; − kellel on kaasasündinud pika QTc-sündroom; − kellel on anamneesis pöörduvate tippude tahhükardia, v.a. juhul kui kõik selle tekkele viivad riskitegurid on kõrvaldatud.
vajadus jälgida EKG-d, kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi ning kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust seerumis ning ajad ja olukorrad, kui seda teha tuleb;
Patsiendid, kellel tekib üksik QTc-intervalli pikenemine üle 500 msek EKG-s, peavad katkestama ravi CAPRELSA’ga. Ravi võib jätkata vähendatud annusega pärast seda, kui on kinnitust leidnud QTc-intervalli taastumine EKG-s ravieelsele tasemele ning võimalik elektrolüütide tasakaaluhäire on korrigeeritud;
kui QTc pikeneb oluliselt, kuid jääb alla 500 msek, tuleb pöörduda kardioloogi poole;
ravimite nimekiri, mille koosmanustamine CAPRELSA’ga on vastunäidustatud või ei ole soovitav;
patsiendi hoiatuskaardi otstarve ja kasutamine.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES), tuntud ka kui reversiibelse posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Selle sündroomi olemasolu tuleb kaalutleda igal patsiendil, kel on krambid, peavalu, nägemishäired, segasus või vaimse talitluse muutus. MRT-uuring peaajust tuleb teha igal patsiendil, kellel ilmnevad krambid, segasus või vaimse seisundi muutus.
Vajadus nõustada patsiente pikenenud QTc ja PRES riski suhtes ning teavitada neid nende seisunditega kaasnevatest haigusnähtudest ja tunnustest ning edasise tegutsemise juhistest;
Patsiendi hoiatuskaardi otstarve ja kasutamine.

Hammaste ja luude arenguhäired lastel

Kliinilised uuringud laste ja noorukitega näitasid, et vandentaniib ei kahjusta lineaarset kasvu.
Prekliinilistes uuringutes mõjutas vandentaniib kõrvaltoimena kudesid, mille kasv sõltub vaskularisatsioonist, nt hambad ja luude kasvuplaadid.

Lastel peab hoolikalt jälgima hammaste ja luude kõrvalekaldeid normist.

Ravivead lastel Annustamise ja jälgimisjuhend arstile laste raviks peab sisaldama järgmist olulist teavet:

kuidas arvutatakse CAPRELSA annust lastel ja noorukitel;
annustamisskeemid vastavalt patsiendi kehapindalale, k.a kehapindalal põhineva 2-nädalase annustamisskeemi näitlikustav esitus;
kuidas CAPRELSA’t kasutatakse ja manustatakse
juhised annustamise ja jälgimisjuhendi kasutamiseks ning igapäevane kontroll-leht lastele ja nende hooldajatele

Annustamise ja jälgimisjuhis lastele ja nende eest hoolitsevatele isikutele peab sisaldama järgmist olulist teavet:

mis ravim on CAPRELSA, mida sellega ravitakse ja kuidas seda manustatakse;
kuidas CAPRELSA annust arvutatakse;
millised on CAPRELSA’ga seotud kõrvaltoimed ja mida peab jälgima;
kuidas kasutada igapäevase kontroll-lehe tabelit (k.a näited täidetud kontroll-lehe kohta);
üldine igapäevane kontroll-leht 14 päevaks ja igapäevase kontroll-lehe tühjad vormid.

Patsiendi hoiatuskaart peab sisaldama järgmist olulist teavet:

teave QTc-intervalli pikenemise, pöörduvate tippude tahhükardia ja posterioorse reversiibli entsefalopaatia sündroomiga (PRES) seotud ohtude kohta;
ohutusprobleemide nähud ja sümptomid ning millal on vajalik arstiabi;
mitte lõpetada CAPRELSA võtmist või muuta annust ilma eelnevalt nõu pidamata ravi määranud arstiga;
CAPRELSA’t määranud arsti kontaktandmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid vandetanibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100 mg vandetaniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/749/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

caprelsa 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa 100 mg tabletid vandetanibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Esteve Pharmaceuticals S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid vandetanibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 300 mg vandetaniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/749/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

caprelsa 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caprelsa 300 mg tabletid vandetanibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Caprelsa – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU