RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerezyme 400 ühikut, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 400 ühikut* imiglütseraasi (imiglucerasum)**.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 40 ühikut (ligikaudu 1,0 mg) imiglütseraasi (400 Ü/10 ml). Iga viaali tuleb enne kasutamist täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6).

* Ensüümi ühik (Ü) on defineeritud kui ensüümi kogus, mis katalüüsib ühe mikromooli sünteetilise substraadi paranitrofenüül beeta-D-glükopüranosidaasi (pNP-Glc) hüdrolüüsi minutis temperatuuril 37°C. ** Imiglütseraas on inimese happelise β-glükosidaasi modifitseeritud vorm, mida toodetakse hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary (CHO)) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kus mannoosi modifikatsiooni abil seatakse märklauaks makrofaagid.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks viaal sisaldab 41 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Cerezyme on valge või valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cerezyme (imiglütseraas) on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks mitteneuronopaatilise (1. tüüpi) või kroonilise neuronopaatilise (3. tüüpi) Gaucher’ tõve kinnitatud diagnoosiga patsientidel, kellel on kliiniliselt olulised mitteneuroloogilised haigusnähud.

Gaucher’ tõve mitteneuroloogiliste nähtude hulka kuuluvad üks või enam järgmistest seisunditest:

• aneemia pärast teiste põhjuste, nt rauapuudus, välistamist,
• trombotsütopeenia,
• luuhaigus pärast teiste põhjuste, nt D-vitamiini puuduse välistamist,
• hepatomegaalia või splenomegaalia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Haiguse ravi peavad juhendama Gaucher’ tõve ravis pädevad arstid.

Annustamine Gaucher’ tõve heterogeensuse ja multisüsteemse olemuse tõttu tuleb annus määrata iga patsiendi puhul individuaalselt, hinnates põhjalikult haiguse kõiki kliinilisi ilminguid. Kui patsiendi individuaalne reaktsioon kõikide asjakohaste kliiniliste ilmingute suhtes on selgunud, võib annuste suurust ja annustamise sagedust kohandada, et kõikide kliiniliste ilmingute puhul saavutatud optimaalseid näitajaid säilitada või parandada veelgi neid kliinilisi parameetreid, mis ei ole veel normaliseerunud.

Erinevad annustusskeemid on osutunud efektiivseks mõne või kõigi mitteneuroloogiliste haigusilmingute ravis. Algannused 60 Ü/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel näitasid 6-kuulise ravi jooksul hematoloogiliste ja vistseraalsete näitajate paranemist ning ravi jätkamine kas peatas luuhaiguse progresseerumise või mõjutas soodsalt selle kulgu. Väikeste annuste manustamine, kuni 15 Ü/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel, näitas hematoloogiliste näitajate paranemist ja organomegaalia vähenemist, kuid mitte luuparameetrite paranemist. Tavapärane infusioonisagedus on üks kord iga 2 nädala järel; selle infusioonisageduse kohta on kõige rohkem andmeid. Lapsed Laste puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Cerezyme’i toimet kroonilist neuronopaatilist Gaucher’ tõbe põdevate patsientide neuroloogilistele sümptomitele ei ole uuritud ja praegu puudub nende avaldumise korral soovitatav annustamisskeem (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Pärast lahustamist ja lahjendamist manustatakse see intravenoosse infusioonina. Esimeste infusioonide ajal tuleb Cerezyme’i manustada kiirusel, mis ei ületa 0,5 ühikut/kg/min. Järgnevate manustamiste ajal võib infusioonikiirust suurendada, kuid see ei tohi ületada 1 ühikut/kg/min. Infusioonikiirust tohib suurendada ainult tervishoiutöötaja järelvalve all.

Cerezyme’i infusiooni patsiendi kodus võib kaaluda nende patsientide puhul, kes on mitme kuu jooksul talunud infusioone hästi. Otsus patsiendi kodusele infusioonile üleviimise kohta tuleb teha pärast raviarsti hinnangut ja soovitust. Cerezyme’i infusioon kodus patsiendi või hooldaja poolt teostatuna eeldab koolitust tervishoiutöötajalt raviasutuses. Patsiendile või hooldajale õpetatakse infusioonitehnikat ja ravipäeviku pidamist. Patsiendid, kellel ilmnevad kõrvalnähud infusiooni kestel, peavad infusiooniprotseduuri otsekohe lõpetama ja pöörduma tervishoiutöötaja poole. Järgnevad infusioonid tuleb vajadusel teha haiglatingimustes. Annus ja infusioonikiirus peavad koduse infusiooni puhul jääma muutumatuks ja neid tohib muuta ainult tervishoiutöötaja järelvalve all.

Instruktsioone ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise kohta vt lõigust 6.6.

Meditsiini- ja tervishoiutöötajatel soovitatakse registreerida Gaucher’ tõve patsiente, sh ka haiguse krooniliste neuronopaatiliste ilmingutega patsiente, Gaucher’ tõve registris “ICGG Gaucher Registry” (vt lõik 5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Olemasolevad andmed (mis saadi kasutades ELISA-l põhinevat sõeluuringut ja mida kinnitati sellele järgnenud radio-immuno sadestusanalüüsiga) viitavad, et esimese raviaasta jooksul tekivad IgG antikehad imiglütseraasile ligikaudu 15% ravi saanud patsientidest. Ilmneb, et patsientidel, kellel tekivad IgG antikehad, juhtub see kõige tõenäolisemalt 6-kuulise ravikuuri jooksul ja harva tekivad antikehad Cerezyme’le pärast 12-kuist ravikuuri. Vähenenud ravivastuse kahtlusega patsiente on soovitav perioodiliselt kontrollida imiglütseraasi vastaste IgG antikehade tekke suhtes.

Patsientidel, kelle organismis on imiglütseraasi vastased antikehad, on suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8). Võimaliku ülitundlikkusreaktsiooni tekkides patsiendil on soovitatav järgnevalt määrata imiglütseraasi antikehi. Nagu iga intravenoosse

valgupreparaadi korral, on võimalikud tõsised allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kuid neid tekib harva. Nende reaktsioonide korral on soovitatav Cerezyme’i infusioon viivitamatult katkestada ja alustada asjakohase raviga. Seejuures tuleb järgida erakorralises ravis kehtivaid ravistandardeid. Patsientide puhul, kellel on tekkinud antikehi või ülitundlikkusreaktsioone Ceredase’le (alglütseraasile), tuleb Cerezyme (imiglütseraasi) manustamisel olla ettevaatlik.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Imiglütseraasiga ravitud patsientidel on täheldatud infusiooniga seotud reaktsioone, nagu angioödeem, sügelus, lööve, urtikaaria, ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, väsimus, kuumatunne infusioonikohas, ebamugavustunne infusioonikohas, infusioonikoha turse, palavik ja mööduv hüpertensioon (vt lõik 4.8).

Enne Cerezyme’i manustamist tuleb hoolikalt kaaluda patsiendi kliinilist seisundit.

Infusiooniga seotud reaktsioonide ennetamiseks või vähendamiseks võib manustada antihistamiine, palavikualandajaid ja/või kortikosteroide. Infusiooniga seotud reaktsioone võib patsientidel siiski esineda ka pärast eelravi saamist. Kui kerged või mõõdukad infusiooniga seotud reaktsioonid tekivad vaatamata eelravile, võib infusioonikiiruse vähendamine või infusiooni ajutine katkestamine sümptomeid leevendada. Raskete infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimisel tuleb kaaluda Cerezyme’i manustamise viivitamatut lõpetamist ja alustada sobivat ravi. Pärast raskeid infusiooniga seotud reaktsioone tuleb kaaluda Cerezyme’i uuesti manustamise kasu ja riske (vt lõik 4.8).

Naatrium

Ravim sisaldab 41 mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Seda manustatakse naatriumkloriidi 0,9% lahusega intravenoosselt (vt lõik 6.6). Seda tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud andmed 150 raseduse tulemuste kohta (põhinevad eeskätt spontaansel aruandlusel ja kirjandusülevaatel) viitavad, et Cerezyme’i kasutamine on kasulik, kontrollimaks rasedusaegset Gaucher’ tõbe. Lisaks viitavad andmed Cerezyme’i loote väärarenguid tekitava toksilisuse puudumisele, kuid statistiline usaldusväärsus on madal. Harva on teatatud lootesurma juhtumitest, kuigi ei ole selge, kas see on põhjustatud Cerezyme’ist või kaasuvast Gaucher’ tõvest.

Loomkatseid Cerezyme’i mõju kohta rasedusele, embrüo ja loote arengule, sünnitusele ja sünnitusjärgsele arengule ei ole tehtud. Ei ole teada, kas Cerezyme jõuab läbi platsenta areneva looteni.

Rasedatel ja rasedaks jääda plaanivatel Gaucher’ tõvega patsientidel tuleb iga raseduse korral hinnata ravi riski-kasu suhet. Gaucher’ tõbe põdevatel rasestunud patsientidel võib haigus raseduse ajal ja rasedusjärgselt aktiveeruda. Sellega kaasneb luustikumanifestatsioonide, tsütopeenia ägenemise ja

hemorraagia ohu suurenemine koos suurenenud transfusioonivajadusega. Nii rasedus kui imetamine koormavad emal kaltsiumi homöostaasi ja kiirendavad luukoe ainevahetust. See võib soodustada Gaucher’ tõvega kaasneva luuhaiguse süvenemist. Varem ravimata naistele peab soovitama kaaluda ravi teostamist enne rasedust, saavutamaks optimaalset tervislikku seisundit. Naistel, kes saavad ravi Cerezyme’iga, peab kaaluma ravi jätkamist kogu raseduse vältel. Rasedust ja Gaucher’ tõve kliinilisi ilminguid tuleb hoolikalt jälgida annuse individuaalseks kohandamiseks vastavalt patsiendi vajadustele ja ravivastusele.

Imetamine

Ei ole teada, kas toimeaine eritub rinnapiima; siiski on tõenäoline, et ensüüm seeditakse lapse seedetraktis.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cerezyme ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on ravimi kõrvaltoimed toodud organsüsteemide ja sageduse järgi (sage (≥1/100 kuni <1/10). aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harva (≥1/10 000 kuni <1/1000)). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klass Närvisüsteemi Pööritustunne, häired peavalu, Südame häired Tahhükardia, Vaskulaarsed Nahaõhetus, Mööduv häired hüpotensioon hüpertensioon Respiratoorsed, Hingeldus, köha rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Oksendamine, häired iiveldus, krambid Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid Anafülaktoidsed häired reaktsioonid Naha ja Urtikaaria, angioödeem, nahaaluskoe sügelus, lööve kahjustused Lihas-skeleti ja Artralgia, sidekoe seljavalu kahjustused Üldised häired ja Ebamugavustunne manustamiskoha infusioonikohas, reaktsioonid kuumatunne

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus (sh anafülaksia)

Ülitundlikkusele viitavaid sümptomeid on täheldatud ühtekokku ligikaudu 3% patsientidest. Need sümptomid, nagu paresteesia, tahhükardia, tsüanoos, õhetus, hüpotensioon, düspnoe, köha, urtikaaria/angioödeem, sügelus, lööve, seljavalu ja ebamugavustunne rindkeres, on tekkinud infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Imiglütseraasiga ravitud patsientidel on täheldatud infusiooniga seotud reaktsioone, nagu angioödeem, sügelus, lööve, urtikaaria, ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, väsimus, kuumatunne infusioonikohas, ebamugavustunne infusioonikohas, infusioonikoha turse, palavik ja mööduv hüpertensioon (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud. Patsientidele on manustatud annuseid kuni 240 ühikut/kg üks kord iga kahe nädala järel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümid, imiglütseraas (rekombinantne makrofaagide märklaud beeta- glükotserebrosidaas), ATC kood: A16AB02.

Toimemehhanism Gaucher’ tõbi on harvaesinev retsessiivselt pärilik ainevahetuse häire, mis tekib lüsosomaalse ensüümi, happelise β-glükosidaasi, puudulikkusest. See ensüüm lõhustab glükosüültseramiidi, rakumembraanide lipiidstruktuuri võtmekomponenti, glükoosiks ja tseramiidiks. Gaucher’ tõbe põdevatel isikutel on glükosüültseramiidi lõhustamine ebapiisav ja see põhjustab selle aine suurte koguste kuhjumise makrofaagide (mida nimetatakse Gaucher’ rakkudeks) lüsosoomidesse, mis omakorda põhjustab ulatusliku sekundaarse patoloogia.

Gaucher’ rakke leidub tavaliselt maksas, põrnas ja luuüdis ning paiguti ka kopsus, neerus ja sooles. Kliiniliselt on Gaucher’ tõvel heterogeenne fenotüüp. Kõige sagedamini esinevateks haiguse ilminguteks on hepatosplenomegaalia, trombotsütopeenia, aneemia ja luustiku patoloogiad. Luustiku kahjustused on sageli Gaucher’ tõve kõige nõrgestavamad ja invaliidistavamad ilmingud. Nende luustiku kahjustuste hulka kuuluvad luuüdi infiltratsioon, osteonekroos, luuvalud ja pseudoosteomüeliit, osteopeenia ja osteoporoos, patoloogilised luumurrud ja kasvupeetus. Gaucher’

tõbe seostatakse glükoosi tootmise suurenemisega ja suurenenud puhkeoleku energiakulu määraga (resting energy expenditure rate), mis võib põhjustada väsimust ja kahheksiat. Gaucher’ tõvega patsientidel võib olla ka madal põletikuline profiil. Lisaks on Gaucher’ tõbe seostatud immunoglobuliinidega seotud häirete riski suurenemisega, nagu hüperimmunoglobulineemia, polüklonaalne gammopaatia, ebaselge etioloogiaga monoklonaalne gammopaatia (monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)) ja hulgimüeloom. Gaucher’ tõve loomulik kulg on tavaliselt progresseeruv koos erinevate organite pöördumatu kahjustuse riskiga aja jooksul. Gaucher’ tõve kliinilised ilmingud võivad halvendada elukvaliteeti. Gaucher’ tõbe seostatakse suurenenud haigestumuse ja varajase suremusega. Nähtude ja sümptomite avaldumine lapsepõlves viitab tüüpiliselt raskekujulisemale Gaucher’ tõvele. Lastel võib Gaucher’ tõbi põhjustada kasvupeetust ja puberteedi edasilükkumist. Pulmonaalne hüpertensioon on Gaucher’ tõve teadaolev tüsistus. Patsientidel, kellel seisab ees splenektoomia, on suurenenud pulmonaalse hüpertensiooni oht. Ravi Cerezyme’iga vähendab enamikel juhtudel vajadust splenektoomia järele ja varajast ravi Cerezyme’iga on seostatud pulmonaalse hüpertensiooni riski vähenemisega. Pärast Gaucher’ tõve diagnoosimist ja ka edaspidi soovitatakse rutiinset hindamist pulmonaalse hüpertensiooni tuvastamiseks. Eriti oluline on, et patsiendid, kellel on diagnoositud pulmonaalne hüpertensioon, saaksid sobivaid Cerezyme’i annuseid, et kontrollida kaasuvat Gaucher’ tõbe ning tuleb hinnata ka seda, kas neil on vajadus pulmonaalse hüpertensiooni täiendavaks raviks.

Farmakodünaamilised toimed

Imiglütseraas (rekombinantne makrofaagide märklaud happeline β-glükosidaas) asendab puuduvat ensüümi ja hüdrolüüsib glükosüültseramiidi, korrigeerides sellega algset patoloogiat ning ennetades sekundaarsete patoloogiate teket. Cerezyme vähendab põrna ja maksa suurust, parandab või normaliseerib trombotsütopeeniat ja aneemiat, parandab või normaliseerib luutihedust ja luuüdi koormust ning vähendab või peatab luuvalu või pseudoosteomüeliidi. Cerezyme vähendab puhkeoleku energiakulu määra. On näidatud, et Gaucher’ tõve korral parandab Cerezyme elukvaliteeti nii vaimsest kui füüsilisest küljest. Cerezyme vähendab tsitotriosidaasi taset (biomarker, mis iseloomustab glükosüültseramiidi kumuleerumist makrofaagidesse ja ravivastust). On näidatud, et Cerezyme võimaldab lastel normaalset arengut puberteedieas, indutseerib peetunud kasvu taastumist, mis viib normaalse pikkuse ja luutiheduse saavutamiseni täiskasvanueas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravivastuse määr ja ulatus Cerezyme’ile sõltuvad annusest. Üldiselt võib aktiivsema regenereerumisvõimega organsüsteemides (nt vereloome) märgata toimet kiiremini kui aeglase regenereerumisvõimega organsüsteemides (nt luu). ICGG Gaucher’ Registri analüüsis täheldati 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientide suures kohordis (n=528) Cerezyme’i ajast ja annusest sõltuvat toimet hematoloogilistele ja vistseraalsetele näitajatele (trombotsüütide arv, hemoglobiini kontsentratsioon, põrna ja maksa ruumala) annusvahemikus 15, 30 ja 60 ühikut/kg üks kord iga 2 nädala järel. Patsientidel, keda raviti annustega 60 ühikut/kg üks kord iga 2 nädala järel, täheldati kiiremat paranemist ja suuremat maksimaalset ravitoimet, võrreldes patsientidega, kes said väiksemaid annuseid. Sarnaselt näitas ICGG Gaucher’ Registri põhjal teostatud luukoe mineraalse tiheduse analüüs 342 patsiendil, kasutades kahekordse energiaga röntgenabsorptsiomeetriat (dual-energy X-ray absorptiometry – DXA), et pärast 8-aastast ravi saavutati normaalne luutihedus Cerezyme’i annusega 60 ühikut/kg üks kord iga 2 nädala järel, kuid mitte väiksemate annustega 15 ja 30 ühikut/kg üks kord iga 2 nädala järel (Wenstrup et al, 2007).

Uuringus 2 patsientide kohordiga, keda raviti mediaanannusega 80 ühikut/kg kehakaalu kohta iga 4 nädala järel ja 30 ühikut/kg kehakaalu kohta iga 4 nädala järel, saavutati patsientide hulgas, kelle luuüdi koormuse skoor oli ≥6, Cerezyme’i 24-kuulise raviga luuüdi skoori langus 2 punkti võrra suuremal arvul patsientidel suure annuse kohordis (33%; n=22) kui madalama annuse kohordis (10%; n=13; de Fost et al, 2006).

Ravi korral Cerezyme’iga annuses 60 ühikut/kg üks kord iga 2 nädala järel näidati luuvalu paranemist juba 3 ravikuu möödudes, pseudoosteomüeliidi vähenemist 12 ravikuu möödudes ja luu mineraalse tiheduse paranemist pärast 24 ravikuu möödumist (Sims et al, 2008). Tavaline infusioonisagedus on üks kord iga 2 nädala järel (vt lõik 4.2). Stabiilse residuaalse I tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanud patsientidel on uuritud säilitusravi manustamissagedusega iga 4 nädala järel (Q4), sama kumulatiivse annusega kui manustamisel igal teisel nädalal (Q2). Eelnevalt määratletud liittulemusnäitaja hõlmas hemoglobiini, trombotsüütide, maksa ja põrna mahu muutusi lähteväärtusega võrreldes, pseudoosteomüeliiti ja luuhaigust; lisatulemusnäitajaks oli Gaucher’ tõve ravieesmärkide saavutamine ja hoidmine hematoloogiliste ja visteraalsete näitajate osas. 24. kuul saavutati liittulemusnäitaja kuuekümne kolmel protsendil Q4 ja 81% Q2 manustamissagedusega patsientidest; erinevus ei olnud statistiliselt oluline usaldusvahemikus 95%CI (-0,357; 0,058). Kaheksakümne üheksal protsendil Q4 ja 100% Q2 manustamissagedusega patsientidest saavutati ravieesmärkidel põhinev tulemusnäitaja; erinevus ei olnud statistiliselt oluline usaldusvahemikus 95%CI (-0,231; 0,060). Q4 manustamisrežiim võib olla ravivõimaluseks mõnedel stabiilse residuaalse I tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanud patsientidel, kuid kliinilised andmed on piiratud.

Cerezyme’i efektiivsuse kohta selle haiguse neuroloogiliste nähtude suhtes ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Seega ei ole võimalik ka teha järeldusi ensüümasendusravi toime kohta haiguse neuroloogiliste ilmingute suhtes.

Meditsiini- ja tervishoiutöötajatel soovitatakse registreerida Gaucher’ tõve patsiente, sh ka haiguse krooniliste neuronopaatiliste ilmingutega patsiente, Gaucher’ tõve registris “ICGG Gaucher Registry”. Patsientide andmeid kogutakse sellesse registrisse anonüümselt. Registri “ICGG Gaucher Registry” eesmärgiks on parendada Gaucher’ tõve mõistmist ning hinnata ensüümasendusravi efektiivsust, mis lõpptulemusena tagab Cerezyme’i parema ohutu ja efektiivse kasutamise.

5.2 Farmakokineetilised omadused

1 tunni jooksul 4 annuse (7,5; 15; 30; 60 Ü/kg) imiglütseraasi intravenoosse infusiooniga saavutati püsiv ensümaatiline aktiivsus 30 minutiga. Infusiooni järel langes plasma ensümaatiline aktiivsus kiiresti (poolväärtusaeg muutus 3,6 kuni 10,4 minutini). Plasma kliirens oli vahemikus 9,8 kuni 20,3 ml/min/kg, (keskmine ±SD: 14,5±4,0 ml/min/kg). Korrigeeritud jaotusruumala kehakaalu arvestades oli vahemikus 0,09 kuni 0,15 l/kg (keskmine ±SD: 0,12±0,02 l/kg). Need näitajad ei tundu sõltuvat annusest või infusiooni kestusest, kuigi iga manustamiskoguse ja infusioonikiiruse juures uuriti vaid 1 või 2 patsienti.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool, naatriumtsitraat (pH reguleerimiseks), sidrunhappe monohüdraat (pH reguleerimiseks), polüsorbaat 80.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat Lahjendatud lahus Mikrobioloogilise saastuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaega ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cerezyme’i turustatakse I tüüpi boorsilikaatklaasist (läbipaistev) 20 ml viaalides. Sulgur koosneb silikooniga kaetud butüülkorgist ja ühekordselt eemaldatavast (flip-off) kattest.

Korrektseks lahjendamiseks vajaliku mahu saavutamiseks on iga viaal ületäidetud 0,6 ml.

Pakendi suurused: 1, 5 või 25 viaali pappkarbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõik Cerezyme’i viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber tuleb lahustada süsteveega, lahjendada intravenoosseks manustamiseks mõeldud 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja seejärel manustada intravenoosse infusioonina.

Määrake lahustamiseks vajalike viaalide arv patsiendi individuaalsest annustamisskeemist lähtuvalt ja võtke vajaminevad viaalid külmkapist.

Mõnikord võib annuseid veidi muuta, et vältida osaliselt kasutatud viaalide äraviskamist. Annuseid võib ümardada lähima täisviaalini, juhul kui igakuine manustatav annus oluliselt ei muutu.

Järgige aseptikat

Lahustamine Lahustage üks viaal 10,2 ml süsteveega; vältige süstevee äkilist lisamist pulbrile ja segades ettevaatlikult, vältige lahuse vahutamist. Lahuse maht on 10,6 ml. Lahuse pH on ligikaudu 6,2. Pärast lahustamist tekib läbipaistev, värvitu, ilma võõrosakesteta vedelik. Lahustatud lahus tuleb lahjendada. Enne edasist lahjendamist kontrollige visuaalselt igas viaalis olevat lahust võõrosakeste ja värvuse muutuse suhtes. Ärge kasutage viaale, mis sisaldavad võõraid osakesi ja mille värv on muutunud. Pärast lahustamist lahjendage kohe viaalid ja ärge säilitage neid edasiseks kasutamiseks.

Lahjendamine Ühes milliliitris lahuses on 40 ühikut imiglütseraasi. Lahuse maht ühes viaalis on 10,0 ml (võrdne 400 ühikuga). Tõmmake 10,0 ml lahust ühest viaalist süstlasse ja koondage väljatõmmatud kogused ühte. Seejärel lahjendage kogu lahus 0,9% naatriumkloriidi intravenoosseks kasutamiseks mõeldud lahusega lõppmahuni 100 kuni 200 ml. Segage infusioonilahust ettevaatlikult.

Manustamine Valguosakeste eemaldamiseks on lahjendatud lahust soovitatav manustada läbi liinisisese valke vähesiduva 0,2 µm filtri. See ei põhjusta imiglütseraasi aktiivsuse vähenemist. Lahjendatud lahust on soovitatav manustada 3 tunni jooksul. Ravimi lahus, lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi intravenoosseks kasutamiseks mõeldud lahusega, on keemiliselt stabiilne kuni 24 tundi säilitatuna temperatuuril 2°C...8°C ja valguse eest kaitstult; kuid selle mikrobioloogiline ohutus sõltub sellest, kas lahustamine ja lahjendamine toimus aseptiliselt. Cerezyme ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. november 1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA T RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Resilience US, Inc., 500 Soldiers Field Road, Allston, MA 02134, Ameerika Ühendriigid Lonza Biologics Inc., 101 International Drive, Portsmouth, NH 03801, Ameerika Ühendriigid Genzyme Corporation, 8, 45, 68, 74, 80 New York Avenue, Framingham, MA 01701, Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Genzyme Ireland Limited, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Koolitusmaterjalid Cerezyme infusiooniks kodus:

• Juhised Gaucher’ tõvega patsientidele, kes saavad infusiooni kodus
• Juhised tervishoiutöötajatele, kes ravivad Gaucher’ tõvega patsiente.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (1 VIAAL, 5 VIAALI, 25 VIAALI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerezyme 400 ühikut, infusioonilahuse kontsentraadi pulber imiglucerasum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga viaal sisaldab 400 ühikut imiglütseraasi.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, naatriumtsitraat, sidrunhappemonohüdraat ja polüsorbaat 80.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga. 5 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga. 25 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/053/003 1 viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga EU/1/97/053/004 5 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga EU/1/97/053/005 25 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cerezyme 400 Ü

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT/VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Cerezyme 400 ühikut, infusioonilahuse kontsentraadi pulber imiglucerasum

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Iga viaal sisaldab 400 ühikut imiglütseraasi.

6. MUU

Sanofi B.V., Holland

Hoida külmkapis.