Cubicin – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Iga viaal sisaldab 350 mg daptomütsiini (Daptomycinum). Üks milliliiter sisaldab 50 mg daptomütsiini pärast lahustamist 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses.

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Iga viaal sisaldab 500 mg daptomütsiini (Daptomycinum). Üks milliliiter sisaldab 50 mg daptomütsiini pärast lahustamist 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Kahvatukollane kuni helepruun lüofiliseeritud kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cubicin on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (cSSTI) täiskasvanutel ja lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat).
• Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE) täiskasvanutel. Daptomütsiini kasutamise otsus peaks võtma arvesse bakteri tundlikkust daptomütsiini suhtes ja põhinema spetsialisti soovitusel. Vaata lõigud 4.4 ja 5.1.
• Staphylococcus aureus’e baktereemia (SAB) täiskasvanutel ja lastel (1…17-aastased). Täiskasvanutel tohib Cubicin’i baktereemia raviks kasutada kaasuva RIE või cSSTI korral, lastel peab baktereemiaga kaasuma cSSTI.

Daptomütsiin on aktiivne ainult grampositiivsete bakterite vastu (vt lõik 5.1). Segainfektsioonide puhul, kui kahtlustatakse gramnegatiivseid ja/või teatud tüüpi anaeroobseid baktereid, tuleb Cubicin’i manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga. Tuleb arvestada antibakteriaalsete ravimite sobiva kasutamise ametlikke juhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele daptomütsiini vähemalt 30 minutit kestva infusiooni teel. Puudub daptomütsiini 2 minutit kestva süstena manustamise kliiniline kogemus. Seda manustamisviisi on uuritud ainult tervetel isikutel. Kuid võrreldes samade annuste manustamisega 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni teel, ei täheldatud daptomütsiini farmakokineetikas ja ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Annustamine

Täiskasvanud

• cSSTI ilma kaasuva SAB-ta: Cubicin’i 4 mg/kg kohta manustatakse üks kord 24 tunni jooksul 714 päeva vältel või kuni infektsiooni taandumiseni (vt lõik 5.1).
• cSSTI kaasuva SAB-ga: Cubicin’i 6 mg/kg manustatakse üks kord iga 24 tunni kohta. Annuse kohandamise kohta neerukahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi võib kesta üle 14 päeva sõltuvalt sellest, kui suureks peetakse tüsistuste tekkeohtu konkreetsel patsiendil.
• Teadaolev või kahtlustatav RIE poolt põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit: Cubicin’i 6 mg/kg manustatakse üks kord iga 24 tunni kohta. Annuse kohandamise kohta neerukahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi kestus peaks olema vastavuses kehtivate üldtunnustatud soovitustega.

Cubicin’i manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Cubicin’i ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord päevas.

Ravieelselt ja regulaarsete intervallidega (vähemalt üks kord nädalas) ravi ajal tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi (KFK) tasemeid (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Daptomütsiin elimineeritakse peamiselt neerude kaudu.

Piiratud kliinilise kogemuse tõttu (vt tabel ja märkused allpool) võib mis tahes raskusastme neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) täiskasvanud patsientidel Cubicin’i kasutada ainult siis, kui oodatav kliiniline kasu kaalub üles potentsiaalse riski. Mis tahes raskusastme neerukahjustusega patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida ravivastust, neerufunktsiooni ja kreatiinfosfokinaasi (KFK) tasemeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Cubicin’i annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel olenevalt näidustusest ja kreatiniini

Kasutamisnäidustus Kreatiniini kliirens Soovitatav annus Kommentaarid cSSTI ilma SAB-ta 4 mg/kg üks kord RIE või cSSTI kaasuva 6 mg/kg üks kord SAB-ga päevas cSSTI = naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB = S. aureus baktereemia (1) Annuse intervalli kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes hinnatud ja soovitatav annustamine põhineb farmakokineetilistel uuringutel ja modelleerimise tulemustel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). (2) Samasugust annuse kohandamist, mis põhineb vabatahtlike farmakokineetilistel andmetel, sh farmakokineetilise modelleerimise tulemustel, soovitatakse täiskasvanud patsientidele, kes saavad hemodialüüsi (HD) või pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD). Võimalusel tuleb Cubicin’i manustada dialüüsi päevadel pärast dialüüsi lõpetamist (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik Cubicin’i manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh klass B) (vt lõik 5.2). Andmed raske maksakahjustusega patsientide (Child- Pugh klass C) kohta puuduvad. Seetõttu tuleb Cubicin’i manustamisel neile patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel tuleb kasutada soovitatavaid annuseid, välja arvatud neil, kellel esineb raske neerukahjustus (vt ülal ja lõik 4.4).

Lapsed (1 kuni 17 aastat) Allpool on toodud soovitatav annustamisrežiim lastele vastavalt vanusele ja näidustusele.

Vanuserühm Annustamisskeem Ravi kestus Annustamisskeem Ravi kestus 5 mg/kg üks kord 7 mg/kg üks kord iga 24 tunni järel iga 24 tunni järel 12…17 aastat 7 mg/kg üks kord 9 mg/kg üks kord iga 24 tunni järel iga 24 tunni järel 7…11 aastat 9 mg/kg üks kord 12 mg/kg üks kord iga 24 tunni järel iga 24 tunni järel 2…6 aastat 10 mg/kg üks kord 12 mg/kg üks kord iga 24 tunni järel iga 24 tunni järel 1…< 2 aastat cSSTI = naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB = S. aureus baktereemia; (1) Laste SAB puhul peab minimaalne ravi kestus Cubicin’iga olema vastavuses iga üksikpatsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Cubicin’iga ravi vajalik kestus võib olla rohkem kui 14 päeva, vastavalt iga üksiku patsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Laste SAB uuringus oli i.v. Cubicin’iga ravi keskmine kestus 12 päeva, vahemikus 1 kuni 44 päeva. Ravi kestus peab olema vastavuses kehtivate ametlike soovitustega. Cubicin’i manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Cubicin’i ei tohi manustada sagedamini kui üks kord ööpäevas. Enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal (vähemalt üks kord nädalas) tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi sisaldust (vt lõik 4.4). Alla 1-aastastele lastele ei tohi Cubicin’i anda võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsete ja/või närvisüsteemi (perifeerse ja/või kesknärvisüsteemi) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3). Manustamisviis Cubicin’i manustatakse täiskasvanutele intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6) 30-minutilise perioodi vältel või intravenoosse süstena (vt lõik 6.6) 2-minutilise perioodi vältel. Lastele vanuses 7 kuni 17 aastat manustatakse Cubicin’i intravenoosse infusioonina 30-minutilise perioodi vältel (vt lõik 6.6). Lastele vanuses 1 kuni 6 aastat manustatakse Cubicin’i intravenoosse infusioonina 60-minutilise perioodi (vt lõik 6.6) vältel. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Kui pärast Cubicin’iga ravi alustamist leitakse mõni muu infektsioonikolle lisaks cSSTI-le või RIE-le, tuleb kaaluda täiendava antibakteriaalse ravi kasutamist, juhindudes ravimi valikul selle teadaolevast tõhususest olemasoleva(te) konkreetset tüüpi infektsiooni(de) suhtes. Anafülaksia/ülitundlikkusreaktsioonid Cubicin’iga seoses on esinenud anafülaktilisi/ülitundlikkusreaktsioone. Allergilise reaktsiooni tekkimise korral katkestada Cubicin’i kasutamine ning alustada sobiva raviga.

Pneumoonia Kliinilistes uuringutes on näidatud, et Cubicin ei ole efektiivne pneumoonia ravis. Seega ei ole Cubicin kopsupõletiku raviks näidustatud.

Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE) Kliinilised andmed Cubicin’i kasutamisest Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE raviks on piiratud 19 täiskasvanud patsiendiga (vt „Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel“ lõigus 5.1). Cubicin’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, kellel on Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE), ei ole tõestatud. Cubicin’i efektiivsus klapiproteesi infektsioonide või Staphylococcus aureus’e põhjustatud vasakpoolse infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole tõestatud.

Süvainfektsioonid Sügaval asetseva infektsiooniga patsiendid peavad saama mis tahes vajalikku kirurgilist sekkumist (haava puhastamine, proteeside eemaldamine, klappide asendamine) ilma viivitusteta.

Enterokokkide poolt põhjustatud infektsioonid Puuduvad piisavad tõendid, et teha järeldusi Cubicin’i võimaliku kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide, sealhulgas Enterococcus faecalis’e ja Enterococcus faecium’i poolt põhjustatud infektsioonide korral. Samuti ei ole kindlaks tehtud daptomütsiini annustamisskeeme, mis võiksid sobida enterokokkide poolt põhjustatud infektsioonide (koos baktereemiaga või ilma) raviks. Teatatud on enterokokkinfektsioonide, millega enamikel juhtudel kaasus baktereemia, ravi ebaefektiivsusest daptomütsiiniga. Mõnedel juhtudel on ravi ebaefektiivsust seostatud infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või selge resistentsusega daptomütsiini suhtes (vt lõik 5.1).

Mittetundlikud mikroorganismid Antibakteriaalsete ainete kasutamine võib soodustada mittetundlike mikroorganismide liigset kasvu. Kui ravi ajal esineb superinfektsioon, tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Clostridioides difficile’ga seotud kõhulahtisus Cubicin’i kasutamisega seoses on esinenud Clostridioides difficile põhjustatud kõhulahtisust (CDAD) (vt lõik 4.8). CDAD kahtluse või kinnitatud diagnoosi korral võib osutuda vajalikuks Cubicin-ravi katkestamine ning kliiniliselt näidustatud ravi alustamine.

Ravimi/laborianalüüside koostoimed Protrombiini aja (PT) ja rahvusvahelise standardsuhte (INR) analüüsides on teatud rekombinantsete tromboplastiini reaktiivide kasutamisel täheldatud analüüside valesid tulemusi protrombiini aja (PT) pikenemise ja rahvusvahelise standardsuhte (INR) suurenemisena (vt lõik 4.5).

Kreatiinfosfokinaas ja müopaatia Ravi ajal Cubicin’iga on teatatud plasma kreatiinfosfokinaasi (KFK; MM isoensüüm) tõusnud tasemetest, mida seostatakse lihasvalude ja/või -nõrkusega ning müosiidi, müoglobineemia ja

rabdomüolüüsi juhtudega (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 5.3). Kliinilistes uuringutes esines väljendunud plasma KFK tõus > 5 x ülemisest normi väärtusest ilma lihassümptomiteta sagedamini Cubicin’iga ravitud patsientidel (1,9%) kui neil, kes said võrdlusravimeid (0,5%). Seetõttu soovitatakse:

• plasma KFK-d tuleb mõõta ravi alguses ja regulaarsete ajavahemike tagant (vähemalt kord nädalas) ravi ajal kõigil patsientidel;
• KFK-d tuleb mõõta sagedamini (nt iga 2…3 päeva tagant, vähemalt kahel esimesel ravinädalal) patsientidel, kellel esineb suurem müopaatia tekkimise risk. Näiteks patsientidel, kellel esineb mis tahes astme neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 80 ml/min; vt lõik 4.2), sinna kuuluvad ka hemodialüüsi ja CAPD patsiendid ning patsiendid, kes tarvitavad muid ravimpreparaate, mida seostatakse müopaatiaga (nt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid ja tsüklosporiin);
• ei saa välistada, et patsientidel, kellel KFK ületab esialgselt rohkem kui viis korda normi ülemist piiri, esineb selle edasise tõusu suurenenud risk daptomütsiinravi ajal. Sellega tuleb arvestada daptomütsiinravi alustamisel ja daptomütsiini manustamisel tuleb neid patsiente jälgida sagedamini kui kord nädalas;
• Cubicin’i ei tohi manustada patsientidele, kes võtavad muid ravimpreparaate, mida seostatakse müopaatiaga, kui ei leita, et kasu patsiendile kaalub üles riski;
• patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt üle vaadata sümptomite osas, mis võivad viidata müopaatiale;
• igal patsiendil, kellel tekivad selge põhjuseta lihasvalud, -hellus, -nõrkus või -krambid, tuleb KFK tasemeid jälgida iga kahe päeva tagant. Ravi Cubicin’iga tuleb katkestada selge põhjuseta lihassümptomite olemasolul, kui KFK tase ületab viiekordselt normi ülemise piiri.

Perifeerne neuropaatia Patsiente, kellel tekivad ravi ajal Cubicin’iga sümptomid, mis võivad viidata perifeersele neuropaatiale, tuleb uurida, samas kaaluda daptomütsiinravi lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lapsed Alla 1-aastastele lastele ei tohi Cubicin’i anda võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsete ja/või närvisüsteemi (perifeerse ja/või kesknärvisüsteemi) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3).

Eosinofiilne pneumoonia Cubicin’i saavatel patsientidel on kirjeldatud eosinofiilset pneumooniat (vt lõik 4.8). Enamikel Cubicin’iga seoses kirjeldatud juhtudel tekkisid patsientidel palavik, hingeldus koos hüpoksilise hingamispuudulikkusega ja difuussed kopsuinfiltraadid või organiseeruv pneumoonia. Suurem osa juhtudest tekkis rohkem kui 2 nädalat pärast Cubicin-ravi alustamist ning paranes pärast Cubicin’i ärajätmist ja hormoonravi alustamist. Kirjeldatud on eosinofiilse pneumoonia taasteket ravimi uuesti kasutuselevõtmise järgselt. Patsiendid, kellel tekivad Cubicin-ravi ajal nimetatud nähud ja sümptomid, peavad koheselt läbima meditsiinilise läbivaatuse, sealhulgas tehakse vajadusel bronhoalveolaarne lavaaž, et välistada muud põhjused (nt bakteriaalne infektsioon, seennakkus, parasiidid, muud ravimpreparaadid). Cubicin’i kasutamine tuleb otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada süsteemse hormoonraviga.

Rasked naha kõrvaltoimed Daptomütsiini kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), kaasa arvatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja vesikulobulloosne lööve koos limaskesta haaratusega või ilma (Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) või toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramise ajal tuleb patsiente teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb Cubicin’i kasutamine kohe lõpetada ja kaaluda mõnda teist ravi. Kui patsiendil on daptomütsiini kasutamisel tekkinud raske naha kõrvaltoime, ei tohi sellel patsiendil daptomütsiini enam kunagi uuesti kasutada.

Tubulointerstitsiaalne nefriit Daptomütsiini turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud tubulointerstitsiaalsest nefriidist (tubulointerstitial nephritis, TIN). Patsiendid, kellel tekib Cubicin’i kasutamise ajal palavik,

nahalööve, eosinofiilia ja/või neerukahjustus või selle halvenemine, peavad läbima meditsiinilise hindamise. TIN-i kahtlusel tuleb Cubicin’i kasutamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi ja/või rakendada meetmeid.

Neerukahjustus Ravi ajal Cubicin’iga on teatatud neerukahjustusest. Raske neerukahjustus võib ise soodustada daptomütsiinitaseme tõusu, mis võib suurendada müopaatia tekkimise riski (vt ülal). Cubicin’i annuse intervalli kohandamine on vajalik täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annuse intervalli kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes hinnatud ning soovitus põhineb enamjaolt farmakokineetilisel modelleerimisel. Cubicin’i tohib neil patsientidel kasutada ainult siis, kui leitakse, et oodatav kliiniline kasu kaalub üles potentsiaalse riski.

Tuleb olla ettevaatlik Cubicin’i manustamisel patsientidele, kellel juba esineb teatud neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) enne ravi alustamist Cubicin’iga. Soovitatav on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 5.2).

Lisaks on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine soovitatav samaaegsel potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimite manustamisel sõltumata patsiendi eelnevast neerufunktsioonist (vt lõik 4.5).

Cubicin’i annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Ülekaalulisus Ülekaalulistel isikutel kehamassi indeksiga (KMI) > 40 kg/m2, kuid kreatiniini kliirensiga > 70 ml/min oli daptomütsiini AUC 0-∞ oluliselt tõusnud (keskmiselt 42% kõrgem) võrreldes mitteülekaaluliste sobivate kontrollisikutega. Daptomütsiini ohutuse ja efektiivsuse kohta äärmiselt ülekaalulistel isikutel on teated piiratud, seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik. Siiski puuduvad käesoleval hetkel tõendid annuse vähendamise vajalikkuse kohta (vt lõik 5.2).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Daptomütsiin allub tsütokroom P450 (CYP450) poolt vahendatud metabolismile vähe või üldse mitte. Daptomütsiini inhibeeriv või indutseeriv toime P450 süsteemi poolt metaboliseeritavatele ravimitele on vähetõenäoline.

Cubicin’i koostoimete uuringud viidi läbi astreonaami, tobramütsiini, varfariini ja probenetsiidiga. Daptomütsiin ei mõjutanud varfariini ega probenetsiidi farmakokineetikat ning need ravimid ei mõjutanud ka daptomütsiini farmakokineetikat. Astreonaam ei mõjutanud oluliselt daptomütsiini farmakokineetikat.

Kasutades Cubicin’i annuses 2 mg/kg, esines 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina daptomütsiini ja tobramütsiini koosmanustamisel nende farmakokineetikas väheseid muutusi, mis ei olnud statistiliselt olulised. Daptomütsiini ja tobramütsiini vahelised koostoimed Cubicin’i heakskiidetud annuse juures ei ole teada. Cubicin’i ja tobramütsiini koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Cubicin’i ja varfariini samaaegse manustamisega puudub piisav kogemus. Cubicin’i koostoimeid mõne teise antikoagulandiga kui varfariin pole uuritud. Patsientidel, kes saavad varfariiniga samaaegselt Cubicin’i, tuleb pärast Cubicin’iga ravi alustamist mitme päeva jooksul jälgida antikoagulandi aktiivsust.

Olemas on piiratud kogemus seoses daptomütsiini samaaegse manustamisega teiste müopaatiat vallandada võivate ravimitega (nt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid). Siiski esinesid mõned KFK taseme tõusu juhud ja rabdomüolüüsi juhud täiskasvanud patsientidel, kes võtsid mõnda neist ravimpreparaatidest samaaegselt Cubicin’iga. Müopaatiaga seotud teiste ravimpreparaatide kasutamine soovitatakse võimalusel ajutiselt katkestada ravi ajal Cubicin’iga, kui ei leita, et samaaegse manustamise kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb KFK tasemeid mõõta sagedamini kui üks kord nädalas ja patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale. Vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3.

Daptomütsiin eritub peamiselt renaalse filtratsiooni teel ja seega võivad kontsentratsioonid plasmas olla suurenenud samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis vähendavad renaalset filtratsiooni (nt MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid). Lisaks esineb potentsiaal farmakodünaamiliseks koostoimeks samaaegse manustamise puhul aditiivsete renaalsete toimete tõttu. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik daptomütsiini manustamisel koos muude ravimitega, mis teadaolevalt vähendavad renaalset filtratsiooni. Turuletulekujärgse jälgimise ajal on teatatud juhtudest, kui on esinenud daptomütsiini ja teatud reaktiivide koostoime. Silmas peetakse reaktiive, mida kasutatakse mõnedes protrombiini aja/rahvusvahelise standardsuhte (PT/INR) analüüsides. See viis ebatõese PT pikenemise ja INR-i tõusuni. Kui daptomütsiini saavate patsientide PT/INR-i väärtustes esinevad seletamatud kõrvalekalded, tuleb kaaluda võimalikku in vitro koostoimet laboratoorse testiga. Valetulemuste võimalust saab vähendada, kui võtta PT ja INR-i testi jaoks proovid daptomütsiini minimaalse plasmakontsentratsiooni ajal (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Daptomütsiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Cubicin’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik, st ainult siis, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Imetamine Ühe inimese juhtumiuuringus manustati rinnaga toitvale emale igapäevaselt intravenoosselt Cubicin’i annuses 500 mg/ööpäevas 28 päeva jooksul ja patsiendi rinnapiimast võeti proovid 24 tunni kestel 27. päeval. Kõrgeim mõõdetud daptomütsiini kontsentratsioon rinnapiimas oli 0,045 µg/ml, mis on madal kontsentratsioon. Seega, kuni kasutamise kogemuse laienemiseni tuleb rinnaga toitmine Cubicin-ravi ajal lõpetada.

Fertiilsus Kliinilised andmed daptomütsiini mõju kohta fertiilsusele puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Teatatud kõrvaltoimete alusel ei ole tõenäoline, et Cubicin mõjutaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilistes uuringutes sai Cubicin’i 2011 täiskasvanud uuritavat. Nende uuringute käigus said 1221 uuritavat ravimit ööpäevases annuses 4 mg/kg, kellest omakorda 1108 olid patsiendid ja

113 terved vabatahtlikud; 460 uuritavat said ravimit annuses 6 mg/kg, neist 304 olid patsiendid ja 156 terved vabatahtlikud. Laste uuringutes sai Cubicin’i 372 patsienti, kellest omakorda 61 said ühekordse annuse ja 311 läbisid raviskeemi alusel cSSTI või SAB ravi (ööpäevased annused jäid vahemikku 4 mg/kg kuni 12 mg/kg). Kõrvaltoimetest (st mida uuringu läbiviija pidas võib-olla, arvatavasti või kindlasti seotuks ravimiga) teatati Cubicin’i ning võrdlusravimi puhul sarnase sagedusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)) on: seeninfektsioonid, kuseteede infektsioonid, kandida infektsioonid, aneemia, ärevus, unetus, pearinglus, peavalu, hüpertensioon, hüpotensioon, gastrointestinaalne ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded (suurenenud alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) või alkaalse fosfataasi (ALP) sisaldus veres), lööve, kihelus, jäsemevalu, seerumi kreatiinfosfokinaasi (KFK) suurenemine, infusioonikoha reaktsioonid, palavik, asteenia.

Harvemini teatatud, kuid tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad ülitundlikkusreaktsioonid, eosinofiilne pneumoonia (mis aeg-ajalt esineb organiseeruva pneumooniana), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), angioödeem ja rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Ravi ajal ja jälgimisperioodil teatati järgmistest kõrvaltoimetest esinemissagedusega vastavalt: väga sage ( 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest teadetest

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Sage: Seeninfektsioonid, kuseteede infektsioonid, kandida infestatsioonid infektsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Aneemia

Immuunsüsteemi häired Teadmata*: Ülitundlikkus**, mis väljendub üksikute teadete

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, elektrolüütide Psühhiaatrilised häired Sage: Ärevus, unetus

Närvisüsteemi häired Sage: Pearinglus, peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt: Supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolid Vaskulaarsed häired Sage: Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata*: Eosinofiilne pneumoonia 1* *, köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage: Gastrointestinaalne ja kõhuvalu, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Sage: Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded2 Naha ja nahaaluskoe Sage: Lööve, kihelus kahjustused Aeg-ajalt: Urtikaaria Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: Jäsemevalu, seerumi kreatiinfosfokinaasi (KFK)2 kahjustused suurenemine Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Neerukahjustus, sh neerupuudulikkus ja seerumi Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt: Vaginiit rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage: Infusioonikoha reaktsioonid, palavik, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: Väsimus, valu * Turuletulekujärgse info põhjal. Kuna antud kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega patsiendirühmas, siis ei ole võimalik nende esinemissagedust usaldusväärselt hinnata, mistõttu on need liigitatud kui teadmata esinemissagedusega. ** Vt lõik 4.4. 1 Ehkki daptomütsiinraviga seotud eosinofiilse pneumoonia täpne esinemissagedus on teadmata, on tänaseni spontaanselt teatatud juhtude määr väga madal (< 1/10 000). 2 Mõnedel müopaatia juhtudel, mille korral esinesid suurenenud KFK sisaldus ja lihassümptomid, kaasnes patsientidel ka suurenenud transaminaaside sisaldus. Selline transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli tõenäoliselt seotud toimega skeletilihastele. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi oli toksilisuse astmega 1-3 ning need lahenesid ravi katkestamisel. 3 Kui hinnati patsientide olemasolevat kliinilist informatsiooni, esines ligikaudu 50% juhtudest patsientidel, kellel oli eelnevalt diagnoositud neerukahjustus või kes said kaasuvate ravimite seas ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad rabdomüolüüsi.

Ohutusandmed daptomütsiini manustamise kohta 2 minutit kestva veenisüsti teel on saadud kahest tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuringust. Nende uuringute tulemuste põhjal on daptomütsiini mõlemad manustamisviisid – 2 minutit kestev intravenoosne süst ja

30 minutit kestev intravenoosne infusioon – sarnase ohutuse ja talutavusega. Puudusid olulised erinevused paikse taluvuse või kõrvaltoimete olemuse ja esinemissageduse osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise puhul on soovitatav toetav ravi. Daptomütsiin eemaldatakse organismist aeglaselt hemodialüüsiga (ligikaudu 15% manustatud annusest eemaldatakse 4 tunni jooksul) või peritoneaaldialüüsiga (ligikaudu 11% manustatud annusest eemaldatakse 48 tunni jooksul).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX09

Toimemehhanism Daptomütsiin on tsükliline lipoproteiidne looduslik produkt, mis on aktiivne ainult grampositiivsete bakterite vastu.

Toimemehhanism sisaldab seondumist (kaltsiumioonide juuresolekul) nii kasvavate kui ka statsionaarses faasis bakterite rakumembraanidega, mis põhjustab depolariseerumist ja viib kiirele valgu, DNA ja RNA sünteesi inhibeerumisele. Selle tulemuseks on bakterirakkude surm ebaolulise rakkude lüüsiga.

PK/PD suhe Daptomütsiinil on kiire, kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne aktiivsus grampositiivsete organismide vastu in vitro ning in vivo katseloomadel. Loommudelites korreleeruvad AUC/MIC ja C /MIC efektiivsusega ja ennustatava bakterite surmamisega in vivo üksikannuste juures, mis max vastavad inimese puhul täiskasvanute annusele 4 mg/kg ja 6 mg/kg üks kord päevas. Resistentsusmehhanismid Daptomütsiini suhtes vähenenud tundlikkusega tüvesid on kirjeldatud eeskätt raskesti ravitavate nakkustega patsientide ravi ajal ja/või pärast pikaajalist manustamist. Teatatud on ravi ebaefektiivsusest Staphylococcus aureus’e, Enterococcus faecalis’e või Enterococcus faecium’i infektsiooniga patsientidel, kaasa arvatud baktereemiaga patsiendid, mida on seostatud infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või resistentsuse tekkega daptomütsiini suhtes ravi jooksul.

Daptomütsiinresistentsuse mehhanism(id) ei ole täielikult teada. Tundlikkuse piirid Euroopa antimikroobse tundlikkuse testimise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni tundlikkuse piir stafülokokkide ja streptokokkide (välja arvatud S. pneumoniae) jaoks on tundlikkuse puhul ≤ 1 mg/l ja resistentsuse puhul > 1 mg/l.

Tundlikkus Resistentsuse esinemine võib erineda geograafiliselt ja aja jooksul valitud liikide osas ning soovitatav on kohalik teave resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb otsida ekspertide abi, kui resistentsuse lokaalne esinemissagedus on selline, et ravimi kasutamine on vähemalt teatud tüüpi infektsioonide korral küsitav.

Tavaliselt tundlikud liigid Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koagulaasnegatiivsed stafülokokid Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G-grupi streptokokid Clostridioides perfringens Peptostreptococcus spp Loomupäraselt resistentsed organismid Gramnegatiivsed organismid * märgib liiki, mille puhul aktiivsust peetakse kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõestatuks.

Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel Kahes täiskasvanute kliinilises naha ja pehme koe tüsistunud infektsioonide uuringus vastasid 36% Cubicin’iga ravitud patsientidest süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (SIRS) kriteeriumitele. Kõige tavalisemaks ravitud infektsiooniks oli haavainfektsioon (38% patsientidest), 21%-l esinesid suured abstsessid. Nende piirangutega ravitud patsientide populatsioonidele tuleb arvestada otsustamisel Cubicin’i kasutamise üle.

Avatud raviprotokolliga randomiseeritud kontrolluuringus, millest võttis osa 235 Staphylococcus aureus’est tingitud baktereemiaga täiskasvanud patsienti (st vähemalt üks positiivne Staphylococcus aureus’e vastus verekülvist enne esimese raviannuse manustamist), vastas 19 Cubicin’iga ravitud patsienti 120-st RIE kriteeriumidele. Neist 19 patsiendist olid 11 infitseerunud metitsilliinile tundliku Staphylococcus aureus’ega ja 8 metitsilliinresistentse Staphylococcus aureus’ega. Ravi edukus RIE patsientidel on näidatud allpoololevas tabelis. Populatsioon Daptomütsiin Võrdlusravim Ravi edukuse ITT (intention to treat) populatsioon RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3) PP (per protocol) populatsioon RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7)

Ravi ebaõnnestumist persisteeruva või korduva Staphylococcus aureus’e infektsiooni tõttu täheldati 19/120 (15,8%) Cubicin’iga, 9/53 (16,7%) vankomütsiiniga ja 2/62 (3,2%) stafülokokivastase poolsünteetilise penitsilliiniga ravitud patsiendil. Siia kuulus ka kuus Cubicin’iga ja üks vankomütsiiniga ravitud patsient, kellel tekkis MIC tõus ravi ajal või selle järgselt (vt “Resistentsusmehhanismid” eespool). Enamikul patsientidest, kellel ravi persisteeruva või korduva Staphylococcus aureus’e infektsiooni tõttu ebaõnnestus, oli nakkuskolle sügaval ning neil ei rakendatud vajalikku kirurgilist ravi.

Kliiniline efektiivsus lastel Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati grampositiivsete patogeenide põhjustatud cSSTI-ga lastel vanuses 1 kuni 17 aastat (uuring DAP-PEDS-07-03). Patsiendid jaotati vanuse järgi selgete piiridega rühmadesse ning vastavalt vanusele määrati annus, mida manustati üks kord ööpäevas kuni 14 päeva jooksul:

• Vanuserühm 1 (n=113): 12 kuni 17 aastat, daptomütsiini raviannus 5 mg/kg või standardravi

võrdlusravimiga (SOC, standard-of-care comparator);

• Vanuserühm 2 (n=113): 7 kuni 11 aastat, daptomütsiini raviannus 7 mg/kg või SOC;
• Vanuserühm 3 (n=125): 2 kuni 6 aastat, daptomütsiini raviannus 9 mg/kg või SOC;
• Vanuserühm 4 (n=45): 1 kuni < 2 aastat, daptomütsiini raviannus 10 mg/kg või SOC.

Uuringu DAP-PEDS-07-03 peamine eesmärk oli hinnata ravi ohutust. Teisene eesmärk oli hinnata vanusele kohandatud intravenoosse daptomütsiinravi efektiivsust võrreldes standardraviga. Kõikides vanuserühmades oli peamine efektiivsuse tulemusnäitaja uuringu sponsori poolt määratud kliinilise tulemuslikkuse kontrolluuringu (TOC, test-of-cure) tulemus, selle määratles pimendatud meditsiiniala juhataja. Uuringus raviti kokku 389 patsienti, sealhulgas raviti daptomütsiiniga 256 patsienti ning 133 patsienti said standardravi. Kõikides rühmades oli ravitulemus daptomütsiini ja SOC korral võrreldav, mis kinnitas esmase efektiivsusanalüüsi tulemusi ravikavatsusega (ITT, intention-to-treat) rühmas. Sponsori poolt määratud kontrolluuringu (TOC) tulemuste kokkuvõte:

Ravikavatsusega (ITT) 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Modifitseeritud ITT 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Kliiniliselt hinnatav 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Mikrobioloogiliselt hinnatav 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

Üldine ravivastuse määr oli MRSA, MSSA ja Streptococcus pyogenes infektsioonide korral samuti sarnane daptomütsiini ja SOC rühmas (vt tabelit allpool; mikrobioloogiliselt hinnatav rühm); ravivastuse määr oli nende patogeenide korral mõlemas rühmas > 94%.

Üldise ravivastuse kokkuvõte peamiste patogeenide kaupa (mikrobioloogiliselt hinnatav rühm):

Patogeen n/N (%) Metitsilliinile tundlik Staphylococcus aureus (MSSA) Metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus (MRSA) Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) a Ravi tulemuslikkuse üldiseks näitajaks loeti patsiente, kellel esines kliiniline paranemine (kliiniline ravivastus „tervenenud“ või „seisund paranenud“) ning mikrobioloogiline paranemine (patogeeni tasandil ravivastus „eradikatsioon“ või „tõenäoline eradikatsioon“). Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati 1 kuni 17 aasta vanustel lastel (uuring DAP-PEDBAC- 11-02), kellel oli Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud baktereemia. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 järgmistesse vanuserühmadesse ja neile manustati vanusest sõltuvaid annuseid üks kord ööpäevas kuni 42 päeva jooksul, nagu kirjeldatud järgnevalt:

• 1. vanuserühm (n=21): 12- kuni 17-aastased said raviks daptomütsiini annuses 7 mg/kg või SOC võrdlusravimit;
• 2. vanuserühm (n=28): 7- kuni 11-aastased said raviks daptomütsiini annuses 9 mg/kg või SOC;
• 3. vanuserühm (n=32): 1- kuni 6-aastased said raviks daptomütsiini annuses 12 mg/kg või SOC;

Uuringu DAP-PEDBAC-11-02 esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse daptomütsiini ohutust võrreldes SOC antibiootikumidega. Teisesed eesmärgid olid: kliiniline tulemus, mis põhines pimehindaja hinnangul kliinilisele ravivastusele (tulemuslik [ravitud, paranenud], ebaõnnestumine või

mittehinnatav) TOC visiidi ajal; mikrobioloogiline ravivastus (tulemuslik, ebaõnnestumine, mittehinnatav), mis põhines ravieelse infitseeriva patogeeni leiule TOC analüüsis.

Selles uuringus raviti kokku 81 isikut, sealhulgas 55 isikut said daptomütsiini ja 26 isikut said standardravi. Selles uuringus ei osalenud ühtegi 1 kuni < 2 aasta vanust patsienti. Kõigis populatsioonides olid kliinilise tulemuslikkuse määrad võrreldavad daptomütsiini ja SOC raviharudes. Pimehindaja poolt määratletud kliiniliste tulemuste kokkuvõte TOC ajal:

Modifitseeritud ravikavatsuslik (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3% Mikrobioloogiliselt modifitseeritud ravikavatsuslik (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0% Kliiniliselt hinnatav (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%

Mikrobioloogilised TOC tulemused daptomütsiini ja SOC raviharudes MRSA ja MSSA poolt põhjustatud infektsioonide korral on esitatud alljärgnevas tabelis (mMITT populatsioon).

Patogeen n/N (%) Metitsilliinile tundlik Staphylococcus aureus (MSSA) Metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus (MRSA)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Daptomütsiini farmakokineetika on üldiselt lineaarne ning ajast sõltumatu annustes 4…12 mg/kg manustatuna tervetele täiskasvanud vabatahtlikele üks kord ööpäevas kuni 14 päeva jooksul 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni teel. Tasakaalukontsentratsioonid saavutati kolmanda ööpäevase annuse manustamise järel.

Daptomütsiini manustamisel 2 minutit kestva intravenoosse süstena täheldati ka soovitatud terapeutilise annusevahemiku puhul (4...6 mg/kg) annusega proportsionaalset farmakokineetikat. Daptomütsiini manustamisel tervetele täiskasvanutele 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni või 2 minutit kestva intravenoosse süste teel saadi võrreldavad ekspositsiooni (AUC ja C ) väärtused. Loomkatsed näitasid, et daptomütsiin ei imendu pärast suukaudset manustamist olulisel määral.

Jaotumine Daptomütsiini jaotusruumala püsikontsentratsiooni juures tervetel täiskasvanud uuritavatel oli ligikaudu 0,1 l/kg ning oli annusest sõltumatu. Ravimi kudedesse jaotumise uuringud rottidel näitasid, et daptomütsiin läbib vaid minimaalselt hematoentsefaalbarjääri ning platsentaarbarjääri pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid.

Daptomütsiin seondub pöörduvalt inimese plasmavalkudega kontsentratsioonist sõltumatult. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja daptomütsiiniga ravitud täiskasvanud patsientidel oli seondumine valkudega ligikaudu 90%, sealhulgas neerukahjustusega patsientidel.

Biotransformatsioon In vitro uuringutes ei toimunud daptomütsiini metaboliseerumist inimese maksa mikrosoomide vahendusel. In vitro uuringud inimese hepatotsüütidega näitasid, et daptomütsiin ei inhibeeri ega indutseeri järgnevate inimese tsütokroom P450 isovormide aktiivsust: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Daptomütsiini inhibeeriv või indutseeriv toime P450 süsteemi poolt metaboliseeritavatele ravimitele on vähetõenäoline.

Pärast 14C-daptomütsiini infusiooni tervetel täiskasvanutel oli plasma radioaktiivsus sarnane mikrobioloogilise testi abil määratud kontsentratsiooniga. Uriinist leiti inaktiivseid metaboliite, mis määrati radioaktiivsete kogukontsentratsioonide ja mikrobioloogiliselt aktiivsete kontsentratsioonide vahega. Eraldiseisvas uuringus ei leitud plasmas ühtegi ravimi metaboliiti ning uriinis leiti vähestes kogustes kolm oksüdatiivset metaboliiti ja üks määramata koostisaine. Metabolismi koht ei ole identifitseeritud.

Eritumine Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu. Probenetsiidi ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel puudus mõju daptomütsiini farmakokineetikale inimestel, mis viitab minimaalsele daptomütsiini tubulaarsele ekskretsioonile kuni selle puudumisele.

Intravenoosse manustamise järgselt on daptomütsiini plasmakliirens ligikaudu 79 ml/h/kg ja selle renaalne kliirens 47 ml/h/kg.

Massi tasakaalu uuringus, mis kasutas radioaktiivselt märgistatud materjali, avastati 78% manustatud annusest uriinist koguradioaktiivsuse alusel, samas kui muutumatu daptomütsiini taastumus uriinis oli ligikaudu 50% annusest. Ligikaudu 5% manustatud radioaktiivsest ravimist eritati roojaga. Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Pärast Cubicin’i 4 mg/kg üksikannuse intravenoosset manustamist 30 minuti jooksul oli daptomütsiini keskmine kogukliirens ligikaudu 35% väiksem ja keskmine AUC 0-∞ ligikaudu 58% suurem eakate patsientide seas (≥ 75-aastased) võrreldes tervete noorte uuritavatega (18...30-aastased). C muutusi ei esinenud. Väljatoodud erinevused on tõenäoliselt põhjustatud neerufunktsiooni vähenemisest eakate patsientide puhul, mida loetakse normipäraseks. Ainult vanuse alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb hinnata neerufunktsiooni ja annust tuleb vähendada, kui esinevad viited raskele neerukahjustusele.

Lapsed ja noorukid (1- kuni 17-aastased) Daptomütsiini farmakokineetikat lastel hinnati kolmes üheannuselises farmakokineetika uuringus. Pärast Cubicin’i ühekordse annuse 4 mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga noorukitele (12…17-aastased) olid daptomütsiini kehakaalule normaliseeritud kogukliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused nagu täiskasvanutel. Pärast Cubicin’i ühekordse annuse 4 mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga 7…11-aastastele lastele oli daptomütsiini kogukliirens kõrgem kui noorukitel, kuid eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lühem. Pärast Cubicin’i ühekordsete annuste 4, 8 või 10 mg/kg manustamist 2…6-aastastele lastele olid daptomütsiini kogukliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg erinevate annuste puhul sarnased; kogukliirens oli suurem ja eliminatsiooni poolväärtusaeg lühem kui noorukitel. Pärast Cubicin’i ühekordse annuse 6 mg/kg manustamist 13…24 kuu vanustele lastele olid daptomütsiini kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused kui 2…6-aastastel lastel, kellele manustati ühekordne annus 4…10 mg/kg. Nende uuringute tulemused näitavad, et ekspositsioon (AUC) laste kõigi annuste puhul on üldiselt väiksem võrreldes täiskasvanutega, kellele on manustatud samaväärseid annuseid.

cSSTI-ga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks grampositiivsete patogeenide poolt põhjustatud cSSTI diagnoosiga lastel (vanuses 1…17 aastat, viimane kaasa arvatud) viidi läbi

IV faasi uuring (DAP-PEDS-07-03). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis 2. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute cSSTI uuringus saavutatuga (pärast 4 mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele).

Tabel 2 Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed cSSTI diagnoosiga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringus DAP-PEDS-07-03 Vanusevahemik Annus 5 mg/kg 7 mg/kg 9 mg/kg 10 mg/kg Infusiooni kestus 30 minutit 30 minutit 60 minutit 60 minutit AUC0…24h (g*h/ml) C (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2 max Näiv t (h) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 1/2 Cl/kehakaal (ml/h/kg) Farmakokineetilised väärtused on leitud mitte-kompartmentanalüüsi abil aEsitatud on üksikisiku väärtused, sest selles vanuserühmas saadi farmakokineetika hindamiseks analüüsimaterjalid vaid kahelt patsiendilt; AUC, näiv t1/2 ja Cl/kehakaal on määratud vaid ühel neist kahest patsiendist bFarmakokineetika analüüs viidi läbi farmakokineetiliste koondandmete alusel, kasutades uuritavate keskmisi kontsentratsioone igal ajahetkel SAB-iga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1…17 aastat, viimane kaasa arvatud) viidi läbi IV faasi uuring (DAP-PEDBAC-11-02). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis 3. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute SAB uuringus saavutatuga (pärast 6 mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele). Tabel 3 Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringus DAP-PEDBAC-11-02 Vanusevahemik Annus 7 mg/kg 9 mg/kg 12 mg/kg Infusiooni kestus 30 minutit 30 minutit 60 minutit AUC0…24h (g×h/ml) C (g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) max Näiv t (h) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) 1/2 Cl/kehakaal (ml/h/kg) Farmakokineetilised väärtused on leitud mudelipõhisel lähenemisel uuringus osalenud üksikpatsientidelt hajutatult kogutud andmete alusel. * Keskmine (standardhälve) on arvutatud 2- kuni 6-aastaste patsientide kohta, sest uuringus ei osalenud ühtegi 1 kuni < 2 aasta vanust patsienti. Populatsiooni farmakokineetilist mudelit kasutavas simulatsioonis näidati, et daptomütsiini AUCSS (kontsentratsioonikõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni seisundis) 1 kuni < 2 aasta vanustel lastel, kes saavad daptomütsiini 12 mg/kg üks kord ööpäevas, võiks olla võrreldav täiskasvanutega, kes saavad 6 mg/kg üks kord ööpäevas. Ülekaalulisus Võrreldes normaalkaaluliste isikutega oli daptomütsiini süsteemne ekspositsioon mõõdetuna AUC abil suurenenud keskmiselt ülekaalulistel isikutel (kehamassi indeks 2540 kg/m2) ligikaudu 28% ja

äärmiselt ülekaalulistel isikutel (kehamassi indeks > 40 kg/m2) 42%. Siiski ei peeta vajalikuks annuse kohandamist ainult ülekaalulisuse alusel.

Sugu Kliiniliselt olulisi sugudevahelisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas ei ole leitud.

Rass Mustanahalistel ja Jaapani päritolu isikutel ei ole täheldatud europiidsete isikutega võrreldes kliiniliselt olulisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas. Neerukahjustus Pärast ühekordse 4 mg/kg või 6 mg/kg daptomütsiini intravenoosse annuse manustamist 30 minuti jooksul erineva neerukahjustuse astmega täiskasvanutele vähenes kogu daptomütsiini kliirens (CL) ja suurenes süsteemne ekspositsioon (AUC), kuna neerufunktsioon (kreatiniini kliirens) langes.

Tuginedes farmakokineetilistele andmetele ja modelleerimisele, oli daptomütsiini AUC esimesel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD või CAPD täiskasvanud patsientidele 2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati sama annus. Teisel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele oli daptomütsiini AUC ligikaudu 1,3 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel pärast teistkordset 6 mg/kg annuse manustamist. Selle põhjal soovitatakse HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele daptomütsiini manustada üks kord iga 48 tunni järel annuses, mis on soovituslik vastavalt ravitavale infektsiooni tüübile (vt lõik 4.2).

Cubicin’i annustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Maksakahjustus Daptomütsiini farmakokineetika ei ole mõõduka maksakahjustusega isikutel (maksakahjustuse Child-Pugh B klassifikatsioon) muutunud võrreldes sooliselt, vanuseliselt ja kehakaalu alusel sobivate tervete vabatahtlikega pärast ühekordse 4 mg/kg annuse manustamist. Daptomütsiini manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Daptomütsiini farmakokineetikat raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C klassifikatsioon) ei ole hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Daptomütsiini manustamist seostati minimaalsete kuni kergete degeneratiivsete/regeneratiivsete muutustega skeletilihastes rottidel ja koertel. Mikroskoopilised muutused skeletilihastes olid minimaalsed (muutusi täheldati ligikaudu 0,05% lihaskiududes), suuremate annuste korral täheldati kaasuvalt KFK sisalduse suurenemist. Fibroosi ega rabdomüolüüsi ei täheldatud. Sõltuvalt uuringu kestusest taandusid kõik lihasmuutused (sh mikroskoopilised) 1…3 ravi katkestamise järgse kuu jooksul täielikult. Silelihaste või müokardi funktsionaalseid ega patoloogilisi muutusi ei täheldatud.

Vähim toimet avaldav sisaldus (LOEL) müopaatia tekkeks rottidel ja koertel oli 0,8 kuni 2,3 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga inimestele manustatav raviannus 6 mg/kg (30 minutit kestev intravenoosne infusioon). Kuna farmakokineetika (vt lõik 5.2) on võrreldav, on ohutuspiirid mõlema manustamisviisi puhul väga sarnased.

Koertel läbi viidud uuring näitas, et skeletilihaste müopaatia tõenäosus oli üks kord ööpäevas manustamisel väiksem kui sama koguannuse manustamisel ööpäeva jooksul osadeks jaotatuna, viidates sellele, et loomadel sõltub müopaatiliste toimete avaldumine peamiselt manustamiskordade ajalisest intervallist. Toimed perifeersetele närvidele esinesid suuremate annuste manustamisel kui skeletilihaste toimetega seotud annused täiskasvanud rottidel ja koertel ning olid peamiselt seotud plasma C -iga. Perifeerseid närvimuutusi iseloomustasid minimaalne kuni kerge aksonite degeneratsioon ja nendega kaasnesid sageli funktsionaalsed muutused. Nii mikroskoopilised kui ka funktsionaalsed muutused

olid täielikult pöörduvad 6 kuu möödumisel pärast kasutamise lõpetamist. Ohutuspiirid toimete osas perifeersetele närvidele on rottidel ja koertel vastavalt 6- ja 8-kordsed, baseerudes C väärtuste võrdlemisel kõrvaltoimeid mitte põhjustanud annuse (NOEL) C -iga, mis saavutati 30 minutit kestva intravenoosse infusiooniga 6 mg/kg annustamisel normaalse neerufunktsiooniga patsientidele üks kord ööpäevas. In vitro ja mõned in vivo läbiviidud uuringud, eesmärgiga uurida daptomütsiini müotoksilise toime mehhanismi, näitasid, et diferentseerunud spontaanselt kontraheeruvate skeletilihaste rakkude plasmamembraan on toksilisuse peamine sihtmärk. Spetsiifiline rakupinna komponent, mida daptomütsiin mõjutab, ei ole välja selgitatud. Täheldati ka mitokondriaalset kahju/vigastust, sellegipoolest on selle leiu osa ja tähtsus üldises patoloogias teadmata. See leid ei olnud seotud toimega lihaskontraktsioonile. Erinevalt täiskasvanud koertest tundusid noored koerad olevat tundlikumad perifeersete närvikahjustuste suhtes võrreldes skeletilihaste müopaatiaga. Noortel koertel tekkisid perifeersete ja spinaalnärvide kahjustused annustes, mis olid väiksemad kui skeletilihastele toksilised annused. Vastsündinud koertel põhjustas daptomütsiin annustes ≥50 mg/kg/ööpäevas märkimisväärseid kliinilisi nähte, nagu tõmblused, jäsemete lihasrigiidsus ja häired jäsemete töös, mille tagajärjel vähenes kehakaal ja halvenes üldine kehaline seisund ning see viis nendes annuserühmades ravi enneaegse katkestamiseni. Väiksemate annuste (25 mg/kg/ööpäevas) korral täheldati kergeid ja pöörduvaid tõmbluste nähte ning ühel juhul lihasrigiidsust, millel ei olnud mõju kehakaalule. Ühelgi annusetasemel ei esinenud histopatoloogilist korrelatsiooni perifeerse ja kesknärvisüsteemi kudede ega skeletilihaste talitlusega ning seetõttu on teadmata kõrvaltoimete kliiniliste nähtude tekkemehhanism ja kliiniline olulisus.

Reproduktiivse toksilisuse testimine ei näidanud mingeid toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele või postnataalsele arengule. Siiski võib daptomütsiin läbida platsentat tiinetel rottidel (vt lõik 5.2). Daptomütsiini eritumist imetavate loomade piima ei ole uuritud.

Pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid närilistel ei ole läbi viidud. Daptomütsiin ei olnud mutageenne ega klastogeenne mitmetes in vivo ja in vitro genotoksilisuse testides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Cubicin ei ole füüsikaliselt ega keemiliselt kokkusobiv glükoosi sisaldavate lahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast lahustamist: lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist viaalis on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C8°C. Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus infusioonikottides on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25°C või 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C8°C.

30 minutit kestva intravenoosse infusiooni puhul ei tohi kombineeritud säilitamisaeg (lahus viaalis ja lahjendatud lahus infusioonikotis, vt lõik 6.6) temperatuuril 25°C ületada 12 tundi (või 24 tundi temperatuuril 2°C8°C).

2 minutit kestva intravenoosse süste puhul ei tohi valmislahuse säilitamisaeg viaalis (vt lõik 6.6) ületada 12 tundi temperatuuril 25°C (või 48 tundi temperatuuril 2°C...8°C).

Sellegipoolest, mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Selles ravimis ei ole säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ühekordselt kasutatavad 10 ml I tüüpi klaasist läbipaistvad viaalid I tüüpi kummikorkidega ja alumiiniumkatetega, millel on kollased plastikust eemaldatavad katted.

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ühekordselt kasutatavad 10 ml I tüüpi klaasist läbipaistvad viaalid I tüüpi kummikorkidega ja alumiiniumkatetega, millel on sinised plastikust eemaldatavad katted.

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 või 5 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Täiskasvanutele manustatakse daptomütsiini 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni teel või 2 minutit kestva intravenoosse süste teel. Daptomütsiini ei tohi manustada 2 minutit kestva süstena lastele. 7- kuni 17-aastastele lastele tuleb daptomütsiini manustada 30 minuti jooksul. Alla 7-aastastele lastele, kes saavad 9…12 mg/kg annuseid, tuleb daptomütsiini manustada 60 minuti jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Infusioonilahuse valmistamiseks on vaja läbida allpool kirjeldatud täiendava lahjendamise etapid.

Cubicin’i manustamine 30 või 60 minutit kestva intravenoosse infusioonina 350 mg Cubicin’i pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi lahustamisel 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

500 mg Cubicin’i pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi lahustamisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud preparaadi lahustumiseks kulub ligikaudu 15 minutit. Täielikult lahustunud preparaat on selge ning võib sisaldada üksikuid väikeseid mulle või vahtu ümber viaali serva.

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Valmistades Cubicin’i ette intravenoosse infusiooni teel manustamiseks, pidage palun kinni järgmistest juhistest: lüofiliseeritud Cubicin’i lahustamisel või lahjendamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Lahustamine: 1. Polüpropüleenist eemaldatav kate tuleb eemaldada kummikorgi keskosa nähtavale toomiseks. Kummikorgi pealmine osa puhastada alkoholilapi või muu antiseptilise lahusega ning lasta kuivada. Kummikorki pärast puhastamist mitte puutuda ega lasta kokku puutuda teiste pindadega. Süstlasse tuleb tõmmata 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust,

kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela või nõelavaba seadet; lahus tuleb seejärel aeglaselt süstida läbi kummikorgi keskkoha viaali, suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerata, et tagada kogu preparaadi kattumine vedelikuga ja lasta seejärel seista 10 minutit. 3. Lõpuks tuleb viaali vastavalt vajadusele paari minuti jooksul selge valmislahuse saamiseks õrnalt pöörata/keerata. Tugevat loksutamist/raputamist tuleb vältida, et ei tekiks vahtu. 4. Valmistatud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida, et ravim oleks lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda osakesi. Cubicin’i valmislahuse värvus varieerub kahvatukollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahust tuleb seejärel lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidiga (tüüpiline kogus 50 ml). Lahjendamine: 1. Korralikult lahustunud vedelik (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades uut steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela; selleks pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb tagasi kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist vajaminev kogus lahust. 2. Väljutage süstlast õhk, suured õhumullid ja lahuse liig, et saada vajalik annus. 3. Lisage vajalik annus lahustatud ravimit 50 ml-le 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidile. 4. Lahustatud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida veeni 30 või 60 minuti jooksul, nagu on juhendatud lõigus 4.2. Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Valmistades Cubicin’i ette intravenoosse infusiooni teel manustamiseks, pidage palun kinni järgmistest juhistest: lüofiliseeritud Cubicin’i lahustamisel või lahjendamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Lahustamine: 1. Polüpropüleenist eemaldatav kate tuleb eemaldada kummikorgi keskosa nähtavale toomiseks. Kummikorgi pealmine osa puhastada alkoholilapi või muu antiseptilise lahusega ning lasta kuivada. Kummikorki pärast puhastamist mitte puutuda ega lasta kokku puutuda teiste pindadega. Süstlasse tuleb tõmmata 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela või nõelavaba seadet; lahus tuleb seejärel aeglaselt süstida läbi kummikorgi keskkoha viaali, suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerata, et tagada kogu preparaadi kattumine vedelikuga ja lasta seejärel seista 10 minutit. 3. Lõpuks tuleb viaali vastavalt vajadusele paari minuti jooksul selge valmislahuse saamiseks õrnalt pöörata/keerata. Tugevat loksutamist/raputamist tuleb vältida, et ei tekiks vahtu. 4. Valmistatud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida, et ravim oleks lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda osakesi. Cubicin’i valmislahuse värvus varieerub kahvatukollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahust tuleb seejärel lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidiga (tüüpiline kogus 50 ml). Lahjendamine: 1. Korralikult lahustunud vedelik (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades uut steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela; selleks pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb tagasi kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist vajaminev kogus lahust. 2. Väljutage süstlast õhk, suured õhumullid ja lahuse liig, et saada vajalik annus. 3. Lisage vajalik annus lahustatud ravimit 50 ml-le 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidile. 4. Lahustatud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida veeni 30 või 60 minuti jooksul, nagu on juhendatud lõigus 4.2.

Järgmiste ravimite puhul on tõestatud kokkusobivus lisamisel Cubicin’i sisaldavale infusioonilahusele: astreonaam, tseftasidiim, tseftriaksoon, gentamütsiin, flukonasool, levofloksatsiin, dopamiin, hepariin ja lidokaiin. Cubicin’i manustamine 2 minutit kestva intravenoosse süstena (ainult täiskasvanutele) Cubicin’i lahustamiseks ei tohi kasutada vett. Cubicin’i tohib lahustada ainult 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahusega.

350 mg Cubicin’i pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi lahustamisel 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses. 500 mg Cubicin’i pulbrist saadakse 50 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahus lüofiliseeritud preparaadi lahustamisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud preparaadi lahustumiseks kulub ligikaudu 15 minutit. Täielikult lahustunud preparaat on selge ja võib sisaldada üksikuid väikeseid õhumulle või vahtu ümber viaali serva.

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber Valmistades Cubicin’i ette intravenoosse süste teel manustamiseks, pidage palun kinni järgmistest juhistest: lüofiliseeritud Cubicin’i lahustamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. 1. Polüpropüleenist eemaldatav kate tuleb eemaldada kummikorgi keskosa nähtavale toomiseks. Kummikorgi pealmine osa puhastada alkoholilapi või muu antiseptilise lahusega ning lasta kuivada. Kummikorki pärast puhastamist mitte puutuda ega lasta kokku puutuda teiste pindadega. Tõmmake süstlasse 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0.9%) süstelahust, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela või nõelavaba seadet; lahus tuleb seejärel aeglaselt süstida läbi kummikorgi keskkoha viaali, suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerata, et tagada kogu preparaadi kattumine vedelikuga ja lasta seejärel seista 10 minutit. 3. Lõpuks tuleb viaali vastavalt vajadusele paari minuti jooksul selge valmislahuse saamiseks õrnalt pöörata/keerata. Tugevat loksutamist/raputamist tuleb vältida, et ei tekiks vahtu. 4. Valmistatud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida, et ravim oleks lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda osakesi. Cubicin’i valmislahuse värvus varieerub kahvatukollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela. 6. Pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades uut süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Lahuse veeni süstimiseks vahetage nõel uue vastu. 8. Väljutage süstlast suured õhumullid ja lahuse liig, et saada vajalik annus. 9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida aeglaselt veeni 2 minuti jooksul, nagu on juhendatud lõigus 4.2.

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Valmistades Cubicin’i ette intravenoosse süste teel manustamiseks, pidage palun kinni järgmistest juhistest: lüofiliseeritud Cubicin’i lahustamisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. 1. Polüpropüleenist eemaldatav kate tuleb eemaldada kummikorgi keskosa nähtavale toomiseks. Kummikorgi pealmine osa puhastada alkoholilapi või muu antiseptilise lahusega ning lasta kuivada. Kummikorki pärast puhastamist mitte puutuda ega lasta kokku puutuda teiste pindadega. Tõmmake süstlasse 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0.9%) süstelahust, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela või nõelavaba seadet; lahus tuleb seejärel aeglaselt süstida läbi kummikorgi keskkoha viaali, suunates nõela viaali seina poole. 2. Viaali tuleb õrnalt keerata, et tagada kogu preparaadi kattumine vedelikuga ja lasta seejärel seista 10 minutit.

3. Lõpuks tuleb viaali vastavalt vajadusele paari minuti jooksul selge valmislahuse saamiseks õrnalt pöörata/keerata. Tugevat loksutamist/raputamist tuleb vältida, et ei tekiks vahtu. 4. Valmistatud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida, et ravim oleks lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda osakesi. Cubicin’i valmislahuse värvus varieerub kahvatukollasest helepruunini. 5. Valmistatud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) tuleb aeglaselt viaalist välja tõmmata, kasutades steriilset 21G või väiksema diameetriga nõela. 6. Pöörake viaal tagurpidi, et lahus voolaks korgi poole. Kasutades uut süstalt, torgake nõel ümberpööratud viaali. Hoides viaali sellises asendis, viige nõela ots viaalis oleva lahuse põhjaossa ning tõmmake lahus süstlasse. Enne nõela eemaldamist viaalist tõmmake kolb kuni süstla silindri lõpuni, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Lahuse veeni süstimiseks vahetage nõel uue vastu. 8. Väljutage süstlast suured õhumullid ja lahuse liig, et saada vajalik annus. 9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida aeglaselt veeni 2 minuti jooksul, nagu on juhendatud lõigus 4.2. Cubicin’i viaalid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada kohe pärast lahustamist (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber EU/1/05/328/001 EU/1/05/328/003

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber EU/1/05/328/002 EU/1/05/328/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. jaanuar 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29. november 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 VIAALI KARP 5 VIAALI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 350 mg daptomütsiini. Pärast lahustamist 7 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega sisaldab 1 ml 50 mg daptomütsiini.

3. ABIAINED

Abiaine: naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 5 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehest juhiseid ravimi lahustamiseks. Ravimi süstimise korral lahustage ainult 0,9% naatriumkloriidilahusega.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Valmistatud lahuse kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehest

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/328/001 1 viaal EU/1/05/328/003 5 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Cubicin 350 mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Ravimi kasutamisel süstimiseks lahustage ainult 0,9% naatriumkloriidilahusega.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

350 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 VIAALI KARP 5 VIAALI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 500 mg daptomütsiini. Pärast lahustamist 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega sisaldab 1 ml 50 mg daptomütsiini.

3. ABIAINED

Abiaine: naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 5 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehest juhiseid ravimi lahustamiseks. Ravimi süstimise korral lahustage ainult 0,9% naatriumkloriidilahusega.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Valmistatud lahuse kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehest

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/05/328/002 1 viaal EU/1/05/328/004 5 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Cubicin 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Ravimi kasutamisel süstimiseks lahustage ainult 0,9% naatriumkloriidilahusega.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg

6. MUU