Cystadane – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cystadane 1 g suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber Valge vabalt voolav kristalne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Homotsüstinuuria lisaravi:

• tsüstationiini beetasüntaasi,
• 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi,
• kobalamiini kofaktori metabolismi

puudulikkuse korral.

Cystadane't kasutatakse lisaks muule ravile, nt B6-vitamiin (püridoksiin), B12-vitamiin (kobalamiin), folaat ja eridieet.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Cystadane'ga peaks toimuma homotsüstinuuriaga patsientide ravis kogemusi omava arsti järelevalve all.

Annustamine Lapsed ja täiskasvanud Soovitatav koguannus on 100 mg kehamassi kg kohta päevas, mis manustatakse jagatuna 2-ks annuseks. Siiski tuleb annust individuaalselt tiitrida, lähtudes plasma homotsüsteiini- ja metioniinitasemest. Mõnel patsiendil on ravieesmäärkide saavutamiseks olnud vaja annust suurendada isegi rohkem kui 200 mg-ni kehamassi kg kohta päevas. Ettevaatlik tuleb olla annuste suuremaks tiitrimisel patsientidel, kellel on hüpermetioneemia riskist tingitud CBS-i puudulikkus. Neil patsientidel tuleb metioniinitaset hoolikalt jälgida.

Patsientide erirühmad Maksa- või neerukahjustus Kogemused veevaba betaiini kasutamisega neerupuudulikkusega või alkoholist mittepõhjustatud maksasteatoosiga patsientidel on näidanud, et Cystadane annustamisskeemi kohandamine ei ole vajalik.

Manustamisviis Pudelit tuleb enne avamist veidi loksutada. Lisatud on kolm mõõtelusikat, millega võib mõõta 100 mg, 150 mg või 1 g veevaba betaiini. Soovitatav on võtta pudelist kuhjaga mõõtelusikatäis ja tõmmata

tasase pinnaga, näiteks noaseljaga, üle mõõtelusika pealispinna. Selliselt saate järgmised annused: väike mõõt 100 mg, keskmine mõõt 150 mg ja suur mõõt 1 g veevaba betaiini. Pulber tuleb segada vee, mahla, piima, toitesegu või toiduga, kuni see on täielikult lahustunud, ja võtta sisse kohe pärast segamist.

Ravi jälgimine Ravi eesmärk on hoida üldhomotsüsteiini tase vereplasmas alla 15 mikromol või võimalikult madal. Stabiilne ravivastus tekib tavaliselt ühe kuu jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CBS-i puudulikkusega patsientidel teatati pärast veevaba betaiini ravi algust aeg-ajalt esinevatest hüpermetionineemiaga seotud raskekujulise tserebraalse ödeemi juhtudest (vt lõik 4.8). Pärast ravi katkestamist taandusid need seisundid täielikult:

• plasma metioniinikontsentratsioon tuleb hoida allpool 1000 mikromoli. Plasma

metioniinisisaldust on soovitatav mõõta ravi algul ja pärast seda ligikaudu üks kord või kaks korda aastas. Kui metioniinisisaldus tõuseb märgatavalt üle ohutuse esmase piirväärtuse (700 µmol/l), tuleb patsienti sagedamini jälgida ja kontrollida dieedi järgimist. Metioniinisisalduse langetamiseks tuleb kaaluda dieedi muutmist ning samuti Cystadane’i annuse vähendamist või Cystadane-ravi ajutist katkestamist.

• kui tekivad ajuturse sümptomid, näiteks hommikused peavalud koos oksendamisega ja/või

nägemishäired, tuleb kontrollida plasma metioniinitaset ja dieedi järgimist ning katkestada ravi Cystadane'ga.

• kui pärast ravi taasalustamist tekib uuesti ajuturse, tuleb ravi veevaba betaiiniga määramatuks

ajaks lõpetada.

Võimalike koostoimete ohu minimeerimiseks on soovitatav jätta veevaba betaiini ja aminohappesegude ja/või vigabatriini ja GABA analooge sisaldavate ravimite võtmise vahele 30 minutit (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro andmete põhjal võib veevabal betaiinil tekkida koostoimeid aminohappesegudega ja vigabatriini ja GABA analooge sisaldavate ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita veevaba betaiini kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemioloogilised andmed. Loomadega ei ole reproduktiivuuringuid läbi viidud. Veevaba betaiini manustamine raseduse ajal lisaks püridoksiinile, folaadile, antikoagulandile ja dieedile vereplasma homotsüsteiinitaseme hoolika jälgimisega on ema ja loote tervisele kasulik. Kuid Cystadane't ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas veevaba betaiin imendub inimese rinnapiima (kuigi selle metaboolse eelkäija koliini tase inimese rinnapiimas on kõrge). Andmete puudumisel peab olema Cystadane määramisel imetavatele naistele olema ettevaatlik.

Fertiilsus Teave ei ole kättesaadav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cystadane'il puudub kahjulik toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Üldiselt ei ole veevaba betaiini ravi kõrvaltoimed osutunud tõsisteks ja on peamiselt seotud seedetraktiga. Seedetrakti häired, nagu kõhulahtisus, keelepõletik, iiveldus, ebamugavustunne kõhus, oksendamine ja probleemid hammastega võivad esineda harva. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime ravi ajal on suurenenud vere metioniin. Kõrvalmõjud taandusid pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõttev tabel Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja sageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: rahutus, ärrituvus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: ajuturse* Seedetrakti häired Aeg-ajalt: kõhulahtisus, keelepõletik, iiveldus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: juuste väljalangemine, lööve, naha Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kusepidamatus Uuringud Väga sage: vere metioniinisisalduse suurenemine*

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus *CBS-i puudulikkusega patsientidel teatati 2 nädalat kuni 6 kuud pärast veevaba betaiini ravi algust aeg-ajalt esinevatest raskekujulise tserebraalse ödeemi ja hüpermetionineemia juhtudest, mis pärast ravi katkestamist täielikult taandusid. Ajuturse sümptomid on hommikused peavalud, oksendamine ja/või nägemishäired. Neil patsientidel olid metioniinitasemed vereplasmas kõrged, 1000 kuni 3000 mikromol. Kuna ka hüpermetionineemiaga patsientidel on kirjeldatud ajuturset; siis veevaba betaiiniraviga seoses tekkivat sekundaarset hüpermetionineemiat on peetud võimalikuks toimemehhanismiks. Konkreetseid soovitusi vt lõik 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud seedekulgla ja ainevahetuse ravimid, ATC-kood: A16AA06.

Toimemehhanism Veevaba betaiin on alandanud uuringutes homotsüsteiini taset vereplasmas kolme liiki homotsüstinuuria korral, s.t tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkuse, 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse ja kobalamiini kofaktori metabolismi puudulikkuse korral. Ravimi mõju ulatus sõltus hüperhomotsüsteineemia absoluutsest astmest, olles raske hüperhomotsüsteineemia puhul suurem. Farmakokineetilised omadused Veevaba betaiin toimib homotsüstinuuriaga patsientidel homotsüsteiini remetüleerimisel metioniiniks metüülrühma loovutajana. Selle tulemusena peaks neil patsientidel homotsüsteiini tase vereplasmas vähenema 20-30%-ni ravieelsest tasemest. Veevaba betaiin on uuringutes 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse ja kobalamiini kofaktori metabolismi puudulikkusega patsientidel tõstnud ka metioniini ja S-adenosüülmetioniini taset vereplasmas. Tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkusega patsientidel, kelle dieedi metioniinisisaldust ei ole piiratud, on täheldatud metioniini ülemäärast akumuleerumist. Veevaba betaiini lisamine parandas homotsüstinuuriaga patsientidel seljaajuvedeliku metaboolseid häireid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Homotsüsteiini kõrget taset vereplasmas seostatakse selliste südame ja veresoonkonna nähtudega nagu tromboos, osteoporoos, skeleti häired ja silmaläätse nihked. Vaatlusuuringutes täheldas raviarst (südame ja veresoonkonna seisundi ja neuroloogilise arengu) kliinilist paranemist ligikaudu 75%-l patsientidest, kes kasutasid veevaba betaiini. Enamik neist patsientidest kasutas lisaks muid ravimeid, nt B6-vitamiini (püridoksiin), B12-vitamiini (kobalamiin) ja folaati, ning neil oli erinevaid biokeemilisi ravivastuseid. Enamikul juhtudel vähenes veevaba betaiini lisamisel homotsüsteiini tase vereplasmas veelgi. Tõenäoliselt võidi nende patsientide mitmekülgse ravi tõttu (dieet, farmatseutiline, toetav ravi) veevaba betaiini ravi kliinilist toimet teataval määral üle hinnata. Haiguse püsimist põhjustab ka homotsüstinuuria hiline avastamine seisundis, kus on tekkinud sümptomid, sest sel juhul on tekkinud (oftalmoloogilised, skeleti) sidekoe pöördumatud kahjustused, mida ei saa edasise raviga korrigeerida. Kättesaadavad kliinilised andmed ei võimalda ka annustamist kliinilise efektiivsusega seostada. Taluvuse väljakujunemise kohta tõendid puuduvad.

Mõnedel juhtudel seostati plasma metioniinitaseme tõusu ajutursega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Homotsüsteiini plasmatasemete jälgimine on näidanud, et veevaba betaiini toime algas mitme päeva jooksul ning et stabiilne ravivastus saavutati ühe kuu jooksul.

Lapsed Alla 10 aasta vanuste laste tavaline efektiivne raviskeem on 100 mg kehamassi kg kohta päevas, mis manustatakse 2 annusena päevas; sageduse suurendamine rohkem kui kahele korrale päevas ja/või annuse suurendamine üle 150 mg kehamassi kg kohta päevas homotsüsteiini vähendavat toimet ei paranda.

Betaiini vereplasma kontsentratsioonide jälgimine ei aita määrata ravi efektiivsust, sest need kontsentratsioonid ei vasta otseselt voolule betaiini homotsüsteiini metüültransferaasi tsütosoolse tee kaudu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed pikaajalist lisaravi betaiiniga saanud homotsüstinuuriaga patsientide kohta on väga sarnased tervete vabatahtlike kohta saadud andmetega. See näitab, et erinevused betaiini kineetikas tulenevad väga tõenäoliselt betaiini ammendumisest ravimata homotsüstinuuria korral ja omavad tähendust vaid ravi algul.

Imendumine Veevaba betaiini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks määratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel (vanuses 21 kuni 49 aastat) imendus veevaba betaiini ühekordne suukaudne annus (50 mg/kg) kiiresti (t = 0,9 ± 0,3 tundi ja C = 0,9 ± 0,2 mM). Pärast korduvat annust 100 mg kehamassi kg kohta päevas 5 päeva jooksul imendumise kineetika ei muutunud. Jaotumine Veevaba betaiin jagunes kiiresti suhteliselt suurele mahule (V/F = 1,3 l/kg). Pärast korduvat annust 100 mg kehamassi kg kohta päevas 5 päeva jooksul imendumise kineetika ei muutunud, kuid jaotumise poolväärtusaeg oluliselt pikenes (kuni 36 tundi), mis näitas transpordi- ja ümberjaotumisprotsesside küllastumisvõimet. Biotransformatsioon Veevaba betaiin on metüülrühma doonor.

Eliminatsioon Eliminatsiooni aeglase määra tõttu (keskmine poolväärtusaeg = 14 tundi, keskmine kogukliirens kehas CL/F = 84 ml kehamassi kg kohta tunnis) oli neerukliirens vähene (5% kogukliirensist kehas), eeldades 100%-list biosaadavust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ilmnes suurte annuste korral depressiivne toime kesknärvisüsteemile ja seedetrakti ärritav toime. Pikaajalisi kartsinogeensuse ja paljunemisvõimet kahjustava mürgisuse uuringuid ei ole veevaba betaiiniga läbi viidud. Standardsed genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud spetsiifilist ohtu inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudel: 3 aastat. Pärast esmakordset avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla sulguriga kõrgtihedast polüetüleenist pudelid. Üks pakend sisaldab üht pudelit, milles on 180 g pulbrit ja kolm mõõtelusikat.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92 800 Puteaux Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/379/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/02/2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/11/2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux Prantsusmaa

Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30, rue des Peupliers F-92000 Nanterre Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cystadane 1 g suukaudne pulber Veevaba betaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

180 g suukaudset pulbrit ja kolm mõõtelusikat. Kolm mõõtelusikat (roheline, sinine, roosa) 100 mg, 150 mg, või 1 g veevaba betaiini mõõtmiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne avamist pudelit veidi loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 3 kuud.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92 800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/379/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cystadane 1 g suukaudne pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cystadane 1 g suukaudne pulber Veevaba betaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini. Kolm mõõtelusikat (roheline, sinine, roosa) 100 mg, 150 mg, või 1 g veevaba betaiini mõõtmiseks.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

180 g suukaudset pulbrit.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne avamist pudelit veidi loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmakordset avamist: 3 kuud. Avatud:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92 800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/379/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cystadane 1 g suukaudne pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN: