CYSTAGON – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: CYSTAGON on näidustatud tõestatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüsteiini kumuleerumist mõnedes rakkudes (nt leukotsüütides, lihas- ja maksarakkudes) ja ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse väljakujunemist.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on CYSTAGON ja milleks seda kasutatakse

Tsüstinoos ehk nefropaatiline tsüstinoos on ainevahetushaigus, mida iseloomustab aminohappe tsüsteiini ebanormaalne kogunemine mõnedes organites, näiteks neerudes, silmades, lihastes, kõhunäärmes ja ajus. Tsüsteiini kuhjumine põhjustab neerukahjustust ja glükoosi, valkude ja elektrolüütide eritumist ülemäärastes kogustes. Eri vanustes kahjustuvad erinevad organid.

CYSTAGON’i määratakse selle harvaesineva päriliku haiguse raviks. CYSTAGON on ravim, mis reageerides tsüsteiiniga alandab selle sisaldust rakkudes.

2. Mida on vaja teada enne CYSTAGON’i kasutamist

CYSTAGON’i ei tohi kasutada

• kui teie või teie laps olete tsüsteamiinbitartraadi või penitsillamiini või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes allergiline;
• kui te olete rase, eriti raseduse esimesel trimestril
• kui te imetate.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

• Kui teie või teie lapse häiret on kinnitatud leukotsüütide tsüstiinitaseme mõõtmistega, tuleb alustada ravi CYSTAGON'iga niipea kui võimalik.
• Erinevate tsüsteamiinipreparaatide suurte annustega ravitud lastel on esinenud küünarnukkidel väikeste kõvade mügarate taolisi nahalesioone. Neid lesioone seostati nahastriiade ja luulesioonidega, nt murdude ja luudeformatsioonidega, samuti liigeste lõtvusega.
• Teie arst võib nõuda ravimi toime kontrollimiseks naha ja luude regulaarsete füüsiliste ja röntgenläbivaatuste tegemist. Soovitatav on ka ise oma või lapse nahka kontrollida. Naha- või luuhäirete ilmnemisel teatage neist kohe arstile.
• Teie arst võib nõuda verepildi regulaarset kontrollimist.
• CYSTAGON ei takista tsüsteiinikristallide kuhjumist silma. Kui sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini oftalmoloogilist lahust, tuleb selle kasutamist jätkata.

• Vastupidiselt fosfotsüsteamiinile, mis on tsüsteamiinbitartraadile lähedane toimeaine, ei sisalda CYSTAGON fosforit. Paljud patsiendid saavad fosfaate sisaldavaid toidulisandeid ja nende annust tuleb võib-olla muuta, kui CYSTAGON asendatakse fosfotsüsteamiiniga.
• Kopsudesse aspireerimise ohu vältimiseks ei tohi kapsleid anda ligikaudu alla 6 aasta vanustele lastele.
• Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata.

Muud ravimid ja CYSTAGON Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

CYSTAGON koos toidu ja joogiga Kuni kuue aasta vanustele lastele võib kapsli avada ja selle sisu puistata toidule (nt piim, kartulid või tärklist sisaldavad toiduained) või sellega segada. Mitte lisada happelistele jookidele, nt apelsinimahl. Täpsemate juhiste saamiseks konsulteerige arstiga.

Rasedus CYSTAGON’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Enne raseduse planeerimist konsulteerige arstiga.

Imetamine CYSTAGON’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine CYSTAGON võib põhjustada mõningast uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.

3. Kuidas CYSTAGON’i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. CYSTAGON’i annuse määramine teile või teie lapsele sõltub teie või teie lapse vanusest ja kehakaalust. Kuni 12-aastaste laste annus määratakse keha suuruse (pindala) alusel ja tavaline annus on 1,30 g/m2 keha pinna kohta päevas. Üle 12-aastaste ja rohkem kui 50 kg kaaluvate patsientide tavaline annus on 2 g ööpäevas. Tavaline annus ei tohi igal juhul ületada 1,95 g/m2/päevas. CYSTAGON’i manustatakse ainult suukaudselt ja täpselt teie või teie lapse arsti ettekirjutuste järgi. CYSTAGON’i õige toime saavutamiseks peate tegema järgmist:

• Jälgige täpselt oma arsti ettekirjutusi. Ärge suurendage või vähendage ravimi annust ilma oma arsti heakskiiduta.
• Kõvakapsleid ei tohiks anda kuni kuue aastastele lastele, sest nad võib-olla ei oska neid neelata ja võivad lämbuda. Kuni kuue aasta vanustele lastele võib kapsli avada ja selle sisu puistada toidule (nt piim, kartulid või tärklist sisaldavad toiduained) või sellega segada. Mitte lisada happelistele jookidele, nt apelsinimahl. Täpsemate juhiste saamiseks konsulteerige arstiga.
• Teie või teie lapse ravi võib lisaks CYSTAGON’ile koosneda ühest või mitmest elektrolüüte sisaldavast toidulisandist, mille manustamine on vajalik elektrolüütide liigse eritumise tõttu neerude kaudu. Toidulisandit tuleb manustada täpselt ettekirjutuste järgi. Konsulteerige arstiga, kui on vahale jäänud mitu toidulisandite manustamiskorda või kui tekib nõrkustunne ja uimasus.
• CYSTAGON’i täpse annuse kindlakstegemiseks on vajalik pidev tsüsteiinisisalduse kontroll valgetes verelibledes. Teie või teie lapse arst korraldab vereproovide andmise. Toidulisandite täpse annuse selgitamiseks ja keharakkudes sisalduvate oluliste elektrolüütide taseme määramiseks on samuti vajalik pidev vere- ja uriiniproovide andmine.

CYSTAGON’i võetakse neli korda ööpäevas iga kuue tunni järel, soovitavalt pärast sööki või koos toiduga. Oluline on võtta ravimit võimalikult täpselt iga kuue tunni järel.

Ravi CYSTAGON’iga kestab vastavalt teie arsti ettekirjutustele.

CYSTAGON’i pudeli lihtsaks avamiseks järgige järgmisi juhiseid: Juhised pakendi avamiseks ja sulgemiseks

AVA SULGE

Avamiseks Sulgemiseks Asetage pliiats või muu sarnane ese kaane Asetage pliiats või muu sarnane ese kaane kõrgemate osade vahele ja keerake näidatud kõrgemate osade vahele ja keerake näidatud suunas (vastupäeva) suunas (päripäeva)

Kui te võtate CYSTAGON’i rohkem, kui ette nähtud Kui teie või teie laps olete kasutanud rohkem ravimit kui on määratud, kontakteeruge otsekohe oma arsti või kiirabiga. Tekib uimasus.

Kui te unustate CYSTAGON’i võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis tuleb seda teha nii kiiresti kui võimalik. Kui uue annustamiskorrani jääb kuni kaks tundi, jätke manustamiskord vahele ja jätkake regulaarset annustamisskeemi. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

CYSTAGON võib mõnedel inimestel põhjustada uimasuse teket või normaalse reaktsioonikiiruse vähenemist. Enne reaktsioonikiiruse vähenemise tõttu ohtlikuks muutunud tegevustes osalemist selgitage enda või oma lapse reaktsioon ravimile.

On teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmiselt: väga sage (esines vähemalt ühel 10 patsiendist), sage (esines vähemalt ühel 100 patsiendist), aeg-ajalt (esines vähemalt ühel 1000 patsiendist), harv (esines vähemalt ühel 10 000 patsiendist), väga harv (esines vähemalt ühel 100 000 patsiendist).

• väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, isulangus, palavik ja unisus.
• sage: valu või ebamugavustunne alakõhus, ebameeldiv hingeõhk ja kehalõhn, nahalööve, mao- peensoolepõletik, väsimus, peavalu, entsefalopaatia (ajuhaigus) ja muutused maksafunktsiooni testides.

• aeg-ajalt: nahastriiad, nahalesioonid (väikesed kõvad mügarad küünarnukkidel), liigeste lõtvus, säärevalu, luumurrud, skolioos (lülisamba kõverdumine), luude deformatsioon ja haprus, juuste värvusemuutus, rasked allergilised reaktsioonid, unisus, krambid, närvilisus, hallutsinatsioonid, valgevereliblede arvu vähenemine, mao-sool(t)e haavandid, mis avalduvad veritsusena seedetraktis ja toime neerudele, mis avaldub jäsemete turse ja kehakaalu suurenemisena.

Kuna mõned loetletud kõrvaltoimetest on tõsised, paluge teie või teie lapse arstil selgitada ohumärke. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas CYSTAGON’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida CYSTAGON sisaldab

• Toimeaine on tsüsteamiinbitartraat (merkaptamiinbitartraat). Üks kõvakapsel CYSTAGON 50 mg sisaldab 50 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina). Üks kõvakapsel CYSTAGON 150 mg sisaldab 150 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
• Abiained on mikrokristalne tselluloos, pre-želatiniseeritud tärklis, magneesiumstearaat/naatriumlaurüülsulfaat, kolloidne ränidioksiid, kroskarmelloosnaatrium, kapsli kestad: želatiin, titaandioksiid, must tint kõvakapslil (E172).

Kuidas CYSTAGON välja näeb ja pakendi sisu Kõvakapslid

• Cystagon 50 mg: valged läbipaistmatud kõvakapslid kirjaga “CYSTA 50” kapsli kehaosal ja

“RECORDATI RARE DISEASES” kapsli katteosal. Pudelid 100 või 500 kõvakapsliga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

• Cystagon 150 mg: valged läbipaistmatud kõvakapslid kirjaga “CYSTAGON 150” kapsli kehaosal ja

“RECORDATI RARE DISEASES” kapsli katteosal. Pudelid 100 või 500 kõvakapsliga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

Tootja Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30, rue des Peupliers F-92000 Nanterre Prantsusmaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Belgique/België/Belgien Lietuva Recordati Recordati AB. Tél/Tel: +32 2 46101 36 Tel: + 46 8 545 80 230

България Luxembourg/Luxemburg Recordati Rare Diseases Recordati Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58 Tél/Tel: +32 2 46101 36 Франция Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Recordati Rare Diseases Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francie Franciaország

Danmark Malta Recordati AB. Recordati Rare Diseases Tlf. : +46 8 545 80 230 Tel: +33 1 47 73 64 58 Sverige Franza

Deutschland Nederland Recordati Rare Diseases Germany GmbH Recordati Tel: +49 731 140 554 0 Tel: +32 2 46101 36

Eesti Norge Recordati AB. Recordati AB. Tel: + 46 8 545 80 230 Tlf : +46 8 545 80 230 Rootsi Sverige

Ελλάδα Österreich Recordati Rare Diseases Recordati Rare Diseases Germany GmbH Τηλ: +33 1 47 73 64 58 Tel: +49 731 140 554 0 Γαλλία Deutschland España Polska Recordati Rare Diseases Spain S.L.U. Recordati Rare Diseases Tel: + 34 91 659 28 90 Tel: +33 (0)1 47 73 64 58

France Portugal Recordati Rare Diseases Recordati Rare Diseases SARL Tél: +33 (0)1 47 73 64 58 Tel: +351 21 432 95 00 Hrvatska România Recordati Rare Diseases Recordati Rare Diseases Tél: +33 (0)1 47 73 64 58 Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francuska Franţa

Ireland Slovenija Recordati Rare Diseases Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 France Francija Ísland Slovenská republika Recordati AB. Recordati Rare Diseases Simi:+46 8 545 80 230 Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Svíþjóð Francúzsko

Italia Suomi/Finland Recordati Rare Diseases Italy Srl Recordati AB. Tel: +39 02 487 87 173 Puh/Tel : +46 8 545 80 230

Κύπρος Sverige Recordati Rare Diseases Recordati AB. Τηλ : +33 1 47 73 64 58 Tel : +46 8 545 80 230 Γαλλία

Latvija Recordati AB. Tel: + 46 8 545 80 230 Zviedrija

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kõvakapsel sisaldab 50 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel Valged läbipaistmatud kõvakapslid kirjaga “CYSTA 50” kapsli kehaosal ja “RECORDATI RARE DISEASES” kapsli katteosal.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CYSTAGON on näidustatud tõestatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüsteiini kumuleerumist mõnedes rakkudes (nt leukotsüütides, lihas- ja maksarakkudes) ja ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse väljakujunemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi CYSTAGON’iga alustatakse tsüstinoosi ravikogemusega arst järelvalve all.

Ravi eesmärgiks on hoida leukotsüütide tsüsteiinisisaldus alla 1 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta. Raviannuse täpsustamiseks tuleb määrata valgete vereliblede tsüsteiinisisaldust. Valgete vereliblede tsüsteiinisisaldust mõõdetakse 5...6 tundi pärast ravimi annustamist ja ravi alguses tuleb seda kontrollida pidevalt (nt kord kuus) ning püsiannuse korral iga 3...4 kuu järel.

• Lastele vanuses kuni 12 aastat tuleks arvestada CYSTAGON’i annus kehapinna järgi (g/m2/päevas). Soovitatud annus arvestatuna vabale alusele on 1,30 g/m2/ööpäevas, mis on jagatud neljale annustamiskorrale.
• Patsientidele vanuses üle 12.a. ja kehakaaluga üle 50 kg on CYSTAGON’i soovitavaks annuseks 2g/ööpäevas, jagatuna neljale annustamiskorrale.

Algannus peab olema 1/4...1/6 arvatavast säilitusannusest, seda suurendatakse talumatuse tekke vältimiseks järk-järgult 4...6 nädala jooksul. Annust suurendatakse juhul, kui patsiendi taluvus ravimi suhtes on adekvaatne ja tsüsteiinisisaldus leukotsüütides püsib tasemel >1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Kliinilistes uuringutes kasutatud CYSTAGON’i maksimaalne annus oli 1,95 g/m2/ööpäevas. Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4). Tsüsteamiini taluvus seedimisel paraneb, kui ravimit manustatakse kohe pärast sööki või koos toiduga.

Aspiratsiooniohuga lastel vanuses 6 aastat ja alla selle tuleb kõvakapslid avada ja kapsli sisu puistata toidule. Kogemuste põhjal sobivad pulbri segamiseks piim, kartul jt tärklist sisaldavad toiduained. Üldiselt tuleks siiski vältida happelisi jooke, nt apelsinimahl kuna ravim ei segune nende toiduainetega hästi ja võib välja sadeneda.

Dialüüsitavad või transplantatsioonijärgsed patsiendid: Kogemused on näidanud, et mõned tsüsteamiini vormid on dialüüsitavatele patsientidele raskemini talutavad (s.t põhjustavad rohkem kõrvaltoimeid). Nendel patsientidel on soovitatav pidevalt kontrollida leukotsüütide tsüsteiinisisaldust. Maksapuudulikkusega patsiendid: Annuse kohandamine ei ole tavaliselt vajalik; siiski tuleb jälgida tsüsteiinisisaldust leukotsüütides.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. CYSTAGON’i kasutamine on vastunäidustatud imetamise ajal. Kui see ei ole hädavajalik, siis ei tohi CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril (vt lõik 4.6 ning lõik 5.3), kuna ravim on loomadel teratogeenne.

CYSTAGON on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus penitsillamiini suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksimaalse kasuteguri saavutamiseks tuleb ravi CYSTAGON’iga alustada kohe pärast nefropaatilise tsüstinoosi diagnoosimist.

Nefropaatiline tsüstinoos peab olema diagnoositud nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt (tsüsteiinisisalduse määramine leukotsüütides).

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on esinenud küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi ja veresoonkonna häireid. Neid nahalesioone seostati veresoonte vohamise, nahastriiade ja luulesioonidega. Seepärast on soovitatav jälgida regulaarselt nahka ja kaaluda luude röntgenläbivaatuste vajadust. Tuleks soovitada ka patsiendil või vanematel ise nahka kontrollida. Sarnaste naha- või luuhäirete ilmnemisel on soovitatav CYSTAGON'i annust vähendada. Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõike 4.2 ja 4.8).

Soovitav on verepildi regulaarne jälgimine.

Tsüsteamiini peroraalne manustamine ei takista tsüsteiinikristallide kogunemist silma. Seetõttu, kui sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini oftalmoloogilist lahust, tuleb selle kasutamist jätkata. Vastupidiselt fosfotsüsteamiinile ei sisalda CYSTAGON fosforit. Paljud patsiendid saavad fosfaate sisaldavaid toidulisandeid ja nende annust tuleb täpsustada siis, kui CYSTAGON asendatakse fosfotsüsteamiiniga.

Terveid CYSTAGON’i kõvakapsleid ei tohi aspiratsiooniohu tõttu manustada ligikaudu kuni kuueaastastele lastele (vt lõik 4.2).

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. CYSTAGON’i võib manustada koos elektrolüütide ja mineraalainetega, mis on vajalikud Fanconi sündroomi ravimiseks, samuti koos D-vitamiini ja kilpnäärmehormoonidega. Mõnel patsiendil on samaaegselt kasutatud indometatsiini ja CYSTAGON’i. Neerutransplantaadiga patsientidel on tsüsteamiini kasutatud koos äratõukereaktsiooni vähendava raviga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piisavad andmed tsüsteamiinbitartraadi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele, ka teratogeensus (vt lõik 5.3.). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ravimata tsüstinoosi toime rasedusele ei ole samuti teada. Seetõttu, kui see ei ole hädavajalik, ei tohi CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril. Kui rasedus diagnoositakse või rasedust planeeritakse, tuleb ravi hoolikalt kaaluda ja patsienti tuleb teavitada tsüsteamiiniga seotud võimalikest teratogeensuse ohtudest.

Imetamine CYSTAGON’i eritumine emapiima ei ole teada. Siiski on loomkatsetest saadud andmete tõttu imetavate emasloomade ja vastsündinute kohta (vt lõik 5.3) imetamine ravi ajal CYSTAGON’iga vastunäidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CYSTAGON mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. CYSTAGON võib põhjustada uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ligikaudu 35% patsientidest võivad esineda kõrvaltoimed. Põhiliselt on need seotud seedetrakti ja kesknärvisüsteemiga. Kui kõrvaltoimed ilmnevad tsüsteamiinravi alguses, võib ravi ajutine katkestamine ja selle järk-järguline taasalustamine osutuda tõhusaks taluvuse parandamisel ravimi suhtes.

Alljärgnevalt on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi loetletud teadaolevad kõrvaltoimed. Esinemissagedus on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni<1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud Vere ja lümfisüsteemi häired Närvisüsteemi häired Seedetrakti häired Neerude ja kuseteede häired Naha ja nahaaluskoe häired Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Ainevahetus- ja toitumishäired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: letargia, püreksia Immuunsüsteemi häired Psühhiaatrilised häired Teadaolevalt on kuue kuu jooksul pärast ravi algust tekkinud nefrootilise sündroomi juhud, mis paranesid kiiresti pärast ravi katkestamist. Histoloogilise uuringu alusel oli mõnedel juhtudel tegemist siirdatud neeru membranoosse glomerulonefriidiga ja ravimi suhtes tekkinud ülitundlikkusest tingitud interstitsiaalse nefriidiga.

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) krooniliselt suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on esinenud küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi ja veresoonkonna häireid. Neid nahalesioone seostati mõnedel juhtudel veresoonte vohamise, nahastriiade ja luulesioonidega, mida näeb kõigepealt röntgenläbivaatusel. Luukahjustustest esines valgpõlvi, säärevalu, liigeste hüperekstensiooni, osteopeeniat, kompressioonluumurde ja skolioosi. Juhtudel, kui teostati naha histopatoloogiline uuring, näitasid tulemused angioendoteliomatoosi. Üks patsient seejärel suri märkimisväärse vaskulopaatiaga ägeda peaaju isheemia tagajärjel. Mõnedel patsientidel nahalesioonid küünarnukkidel taandusid pärast CYSTAGON'i annuse vähendamist. On oletatud, et tsüsteamiini toimemehhanism seisneb kollageenikiudude ristsidumise häirimises (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tsüsteamiini üleannustamine võib põhjustada progresseeruvat letargiat.

Üleannustamise korral tuleb toetada hingamissüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi. Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Ei ole teada, kas tsüsteamiin on eemaldatav hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seedetrakt ja ainevahetus, ATC kood A16AA04. Tervetel ja tsüstinoosi suhtes heterosügootsetel indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes vastavalt <0.2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta ja tavaliselt alla 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Nefropaatilise tsüstinoosiga indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes tõusnud üle 2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta.

Tsüsteamiin reageerib tsüsteiiniga ja moodustub tsüsteamiini ja tsüsteiini disulfiidi ning tsüsteiini segu. Disulfiid viiakse lüsosüümidest välja intaktse lüsiini transpordisüsteemi abil. Leukotsüütide tsüsteiinisisalduse langus korreleerub tsüsteamiini plasmakontsentratsiooniga kuue tunni möödumisel pärast CYSTAGON’i manustamist.

Leukotsüütide tsüsteiinisisaldus langeb minimaalsele tasemele (keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) väärtus: 1,8±0,8 tundi) veidi hiljem, kui tsüsteamiin saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) väärtus: 1,4±0,4 tundi) ja tõuseb algtasemele tsüsteamiini plasmakontsentratsiooni vähenedes 6 tunni jooksul pärast ravimi manustamist.

Ühes kliinilises uuringus oli tsüsteiinisisalduse algtase valgetes verelibledes 3,73 (vahemikus 0,13...19,8) nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta ja see säilitati tasemel ligikaudu 1 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta tsüsteamiini annustega piirides 1,3...1,95 g/m2/ööpäevas.

Ühes varasemas uuringus raviti 94 nefropaatilise tsüstinoosiga last tsüsteiinisisalduse säilitamiseks tasemel 2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta 5...6 tundi pärast ravimi manustamist tsüsteamiini suurenevate annustega ja tulemusi võrreldi kirjanduse andmetega, kus 17 lapsest koosnev kontrollgrupp sai platseebot. Ravi efektiivsust määrati vereseerumis sisalduva kreatiniini ja arvestatud kreatiniinikliirensi ning patsiendi pikkuskasvu kaudu. Keskmine tsüsteiinisisaldus, mis säilis kogu ravi kestel, oli 1,7+0,2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta. Tsüsteamiini saanud patsientidel säilis ravi jooksul glomerulaarne funktsioon. Platseebopatsientidel tekkis vastupidiselt teisele grupile järk- järguline kreatiniinisisalduse tõus vereseerumis. Tsüsteamiinravi saanud patsientide pikkuskasv oli võrreldes platseebogrupiga suurem. Siiski ei olnud pikkuse kasvu kiirus piisav selleks, et saavutada patsientide eakohane pikkus. Ravi ei mõjutanud neerude tubulaarset funktsiooni. Kaks teist uuringut on andnud sarnaseid tulemusi. Kõikides uuringutes oli ravile allumine parem, kui seda alustati varases eas ja hea neerufunktsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüsteamiinbitartraadi suukaudse üksikannuse, mis vastab 1,05 g tsüsteamiini vabale alusele, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise keskmine aeg (± kõrvalekalle keskmisest) ja keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tervetel vabatahtlikel on vastavalt 1,4 (±0,5) tundi ja 4,0 (±1,0) µg/ml. Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel vastavad näitajad 1,4 (±0,4) tundi ja 2,6 (±0,9) µg/ml, annuste vahemikus 225...550 mg.

Tsüsteamiinbitartraat (CYSTAGON) on bioekvivalentne tsüsteamiinvesinikkloriidi ja fosfotsüsteamiiniga.

In vitro tsüsteamiini seondumine plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, ei ole terapeutiliste annuste kasutamisel seotud ravimi plasmakontsentratsiooniga ja selle keskmine väärtus on (± kõrvalekalle keskmisest) 54,1 % (±1,5). Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel ravimi seondumine plasmavalkudega sarnane: 53,1 % (± 3,6) ja 51,1 % (± 4,5) vastavalt 1,5 ja 6 tundi pärast ravimi manustamist.

Kahekümne nelja tunni jooksul 24 tervel vabatahtlikul läbi viidud farmakokineetilise uuringu kohaselt oli eliminatsiooni keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) terminaalne poolväärtusaeg 4,8 (±1,8) tundi.

Neljal patsiendil oli uriiniga muutumatul kujul erituva tsüsteamiini kogus vahemikus 0,3%...1,7% ööpäevasest annusest. Tsüsteamiin eritub sulfaadina.

Väga piiratud andmed viitavad sellele, et tsüsteamiini farmakokineetilisi parameetreid ei saa märkimisväärselt kohandada kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidele. Tõsise neerupuudulikkusega patsientide kohta informatsioon puudub.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse uuringud: kuigi avaldatud uuringute andmetel on tsüsteamiini kasutamisel esinenud kromosoomi aberratsioone eukarüootsete rakuliinide kultuuris, ei näidanud katsed tsüsteamiinbitartraadiga mingeid mutageenseid toimeid Ames’i testis või klastogeenset toimet hiire mikronukleuse testis.

Reproduktsiooniuuringud on näidanud embrüo- ja lootetoksilisust (resorptsioon ja post- implantatsioonikadu) rottidel annuses 100 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel annuses 50 mg/kg tsüsteamiini ööpäevas. Teratogeenset toimet kirjeldati rottidel, kui tsüsteamiini manustati organogeneesi perioodil annuses 100 mg/kg/ööpäevas. See on ekvivalentne annusega 0,6 g/m2/ööpäevas rottidele, mis on vähem kui pool soovitatud tsüsteamiini kliinilisest säilitusannusest, mis on 1,30 g/ m2/ööpäevas. Viljakuse langus rottidel oli jälgitav annuses 375 mg/kg/ööpäevas, selles annuses aeglustus ka kehakaalu kasv. Selle annuse juures vähenes imetamisperioodil ka järglase kehakaalu kasv ja ellujäämine. Tsüsteamiini suured annused halvendavad lakteerivate emasloomade võimet oma järglasi toita. Ravimi üksikannused inhibeerivad prolaktiini eritumist loomadel. Tsüsteamiini manustamine vastsündinud rottidele põhjustas katarakti. Peroraalselt või parenteraalselt manustatud tsüsteamiini suured annused tekitavad rottidel ja hiirtel, aga mitte ahvidel, kaksteistsõrmiksoole haavandeid. Ravimi eksperimentaalne manustamine põhjustab somatostatiini kadu erinevatel loomaliikidel. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge. CYSTAGON’iga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: mikrokristalne tselluloos, pre-želatiniseeritud tärklis, magneesiumstearaat/naatriumlaurüülsulfaat, kolloidne ränidioksiid, kroskarmelloosnaatrium Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid, must tint kõvakapslil, mis sisaldab E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 ja 500 kõvakapslit. Pudelisse lisatud kuivainete säilitaja sisaldab musta aktiivsütt ja silikageeli graanuleid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/001 (100 kõvakapslit pudelis), EU/1/97/039/002 (500 kõvakapslit pudelis).

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. juuni 1997. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23 juuni 2007.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 150 mg kõvakapslid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kõvakapsel sisaldab 150 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel. Valged läbipaistmatud kõvakapslid kirjaga “CYSTAGON 150” kapsli kehaosal ja “RECORDATI RARE DISEASES” kapsli katteosal.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CYSTAGON on näidustatud tõestatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüsteiini kumuleerumist mõnedes rakkudes (nt. leukotsüütides, lihas- ja maksarakkudes) ja ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse väljakujunemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi CYSTAGON’iga alustatakse tsüstinoosi ravikogemusega arst järelvalve all.

Ravi eesmärgiks on hoida leukotsüütide tsüsteiinisisaldus alla 1 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta. Raviannuse täpsustamiseks tuleb määrata valgete vereliblede tsüsteiinisisaldust. Valgete vereliblede tsüsteiinisisaldust mõõdetakse 5...6 tundi pärast ravimi annustamist ja ravi alguses tuleb seda kontrollida pidevalt (nt kord kuus) ning püsiannuse korral iga 3...4 kuu järel.

• Lastele vanuses kuni 12 aastat tuleks arvestada CYSTAGON’i annus kehapinna järgi (g/m2/päevas). Soovitatud annus arvestatuna vabale alusele on 1,30 g/m2/ööpäevas, mis on jagatud neljale annustamiskorrale.
• Patsientidele vanuses üle 12.a. ja kehakaaluga üle 50 kg on CYSTAGON’i soovitavaks annuseks 2g/ööpäevas, jagatuna neljale annustamiskorrale.

Algannus peab olema 1/4...1/6 arvatavast säilitusannusest, seda suurendatakse talumatuse tekke vältimiseks järk-järgult 4...6 nädala jooksul. Annust suurendatakse juhul, kui patsiendi taluvus ravimi suhtes on adekvaatne ja tsüsteiinisisaldus leukotsüütides püsib tasemel >1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Kliinilistes uuringutes kasutatud CYSTAGON’i maksimaalne annus oli 1,95 g/m2/ööpäevas. Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4). Tsüsteamiini taluvus seedimisel paraneb, kui ravimit manustatakse kohe pärast sööki või koos toiduga.

Aspiratsiooniohuga lastel vanuses 6 aastat ja alla selle tuleb kõvakapslid avada ja kapsli sisu puistata toidule. Kogemuste põhjal sobivad pulbri segamiseks piim, kartul jt tärklist sisaldavad toiduained. Üldiselt tuleks siiski vältida happelisi jooke, nt apelsinimahl, kuna ravim ei segune nende toiduainetega hästi ja võib välja sadeneda.

Dialüüsitavad või transplantatsioonijärgsed patsiendid: Kogemused on näidanud, et mõned tsüsteamiini vormid on dialüüsitavatele patsientidele raskemini talutavad (s.t põhjustavad rohkem kõrvaltoimeid). Nendel patsientidel on soovitatav pidevalt kontrollida leukotsüütide tsüsteiinisisaldust. Maksapuudulikkusega patsiendid: Annuse kohandamine ei ole tavaliselt vajalik; siiski tuleb jälgida tsüsteiinisisaldust leukotsüütides.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. CYSTAGON’i kasutamine on vastunäidustatud imetamise ajal. Kui see ei ole hädavajalik, siis ei tohi CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril (vt lõik 4.6 ning lõik 5.3), kuna ravim on loomadel teratogeenne.

CYSTAGON on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus penitsillamiini suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksimaalse kasuteguri saavutamiseks tuleb ravi CYSTAGON’iga alustada kohe pärast nefropaatilise tsüstinoosi diagnoosimist.

Nefropaatiline tsüstinoos peab olema diagnoositud nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt (tsüsteiinisisalduse määramine leukotsüütides).

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on esinenud küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi ja veresoonkonna häireid. Neid nahalesioone seostati veresoonte vohamise, nahastriiade ja luulesioonidega. Seepärast on soovitatav jälgida regulaarselt nahka ja kaaluda luude röntgenläbivaatuste vajadust. Tuleks soovitada ka patsiendil või vanematel ise nahka kontrollida. Sarnaste naha- või luuhäirete ilmnemisel on soovitatav CYSTAGON'i annust vähendada. Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõike 4.2 ja 4.8).

Soovitav on verepildi regulaarne jälgimine.

Tsüsteamiini peroraalne manustamine ei takista tsüsteiinikristallide kogunemist silma. Seetõttu, kui sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini oftalmoloogilist lahust, tuleb selle kasutamist jätkata. Vastupidiselt fosfotsüsteamiinile ei sisalda CYSTAGON fosforit. Paljud patsiendid saavad fosfaate sisaldavaid toidulisandeid ja nende annust tuleb täpsustada siis, kui CYSTAGON asendatakse fosfotsüsteamiiniga.

Terveid CYSTAGON’i kõvakapsleid ei tohi aspiratsiooniohu tõttu manustada kuni ligikaudu kuueaastastele lastele (vt lõik 4.2).

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. CYSTAGON’i võib manustada koos elektrolüütide ja mineraalainetega, mis on vajalikud Fanconi sündroomi ravimiseks, samuti koos D-vitamiini ja kilpnäärmehormoonidega. Mõnel patsiendil on samaaegselt kasutatud indometatsiini ja CYSTAGON’i. Neerutransplantaadiga patsientidel on tsüsteamiini kasutatud koos äratõukereaktsiooni vähendava ravimiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piisavad andmed tsüsteamiinbitartraadi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele, ka teratogeensus (vt lõik 5.3.). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ravimata tsüstinoosi toime rasedusele ei ole samuti teada. Seetõttu, kui see ei ole hädavajalik, ei tohi CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril. Kui rasedus diagnoositakse või rasedust planeeritakse, tuleb ravi hoolikalt kaaluda ja patsienti tuleb teavitada tsüsteamiiniga seotud võimalikest teratogeensuse ohtudest. Imetamine CYSTAGON’i eritumine emapiima ei ole teada. Siiski on loomkatsetest saadud andmete tõttu imetavate emasloomade ja vastsündinute kohta (vt lõik 5.3) imetamine ravi ajal CYSTAGON’iga vastunäidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CYSTAGON mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. CYSTAGON võib põhjustada uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ligikaudu 35% patsientidest võivad esineda kõrvaltoimed. Põhiliselt on need seotud seedetrakti ja kesknärvisüsteemiga. Kui kõrvaltoimed ilmnevad tsüsteamiinravi alguses, võib ravi ajutine katkestamine ja selle järk-järguline taasalustamine osutuda tõhusaks taluvuse parandamisel ravimi suhtes.

Alljärgnevalt on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi loetletud teadaolevad kõrvaltoimed. Esinemissagedus on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni<1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud Vere ja lümfisüsteemi häired Närvisüsteemi häired Seedetrakti häired Neerude ja kuseteede häired Naha ja nahaaluskoe häired Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Ainevahetus- ja toitumishäired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: letargia, püreksia Immuunsüsteemi häired Psühhiaatrilised häired Teadaolevalt on kuue kuu jooksul pärast ravi algust tekkinud nefrootilise sündroomi juhud, mis paranesid kiiresti pärast ravi katkestamist. Histoloogilise uuringu alusel oli mõnedel juhtudel tegemist siirdatud neeru membranoosse glomerulonefriidiga ja ravimi suhtes tekkinud ülitundlikkusest tingitud interstitsiaalse nefriidiga.

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) krooniliselt suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on esinenud küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi ja veresoonkonna häireid. Neid nahalesioone seostati mõnedel juhtudel veresoonte vohamise, nahastriiade ja luulesioonidega, mida näeb kõigepealt röntgenläbivaatusel. Luukahjustustest esines valgpõlvi, säärevalu, liigeste hüperekstensiooni, osteopeeniat, kompressioonluumurde ja skolioosi. Juhtudel, kui teostati naha histopatoloogiline uuring, näitasid tulemused angioendoteliomatoosi. Üks patsient seejärel suri märkimisväärse vaskulopaatiaga ägeda peaaju isheemia tagajärjel. Mõnedel patsientidel nahalesioonid küünarnukkidel taandusid pärast CYSTAGON'i annuse vähendamist. On oletatud, et tsüsteamiini toimemehhanism seisneb kollageenikiudude ristsidumise häirimises (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tsüsteamiini üleannustamine võib põhjustada progresseeruvat letargiat.

Üleannustamise korral tuleb toetada hingamissüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi. Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Ei ole teada, kas tsüsteamiin on eemaldatav hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seedetrakt ja ainevahetus, ATC kood A16AA04. Tervetel ja tsüstinoosi suhtes heterosügootsetel indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes vastavalt <0,2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta ja tavaliselt alla 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Nefropaatilise tsüstinoosiga indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes tõusnud üle 2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta.

Tsüsteamiin reageerib tsüsteiiniga ja moodustub tsüsteamiini ja tsüsteiini disulfiidi ning tsüsteiini segu. Disulfiid viiakse lüsosüümidest välja intaktse lüsiini transpordisüsteemi abil. Leukotsüütide tsüsteiinisisalduse langus korreleerub tsüsteamiini plasmakontsentratsiooniga kuue tunni möödumisel pärast CYSTAGON’i manustamist.

Leukotsüütide tsüsteiinisisaldus langeb minimaalsele tasemele (keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) väärtus: 1,8±0,8 tundi) veidi hiljem, kui tsüsteamiin saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) väärtus: 1,4±0,4 tundi) ja tõuseb algtasemele tsüsteamiini plasmakontsentratsiooni vähenedes 6 tunni jooksul pärast ravimi manustamist.

Ühes kliinilises uuringus oli tsüsteiinisisalduse algtase valgetes verelibledes 3,73 (vahemikus 0,13...19,8) nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta ja see säilitati tasemel ligikaudu 1 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta tsüsteamiini annustega piirides 1,3...1,95 g/m2/ööpäevas.

Ühes varasemas uuringus raviti 94 nefropaatilise tsüstinoosiga last tsüsteiinisisalduse säilitamiseks tasemel 2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta 5...6 tundi pärast ravimi manustamist tsüsteamiini suurenevate annustega ja tulemusi võrreldi kirjanduse andmetega, kus 17 lapsest koosnev kontrollgrupp sai platseebot. Ravi efektiivsust määrati vereseerumis sisalduva kreatiniini ja arvestatud kreatiniinikliirensi ning patsiendi pikkuskasvu kaudu. Keskmine tsüsteiinisisaldus, mis säilis kogu ravi kestel, oli 1,7+0,2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta. Tsüsteamiini saanud patsientidel säilis ravi jooksul glomerulaarne funktsioon. Platseebopatsientidel tekkis vastupidiselt teisele grupile järk- järguline kreatiniinisisalduse tõus vereseerumis. Tsüsteamiinravi saanud patsientide pikkuskasv oli võrreldes platseebogrupiga suurem. Siiski ei olnud pikkuse kasvu kiirus piisav selleks, et saavutada patsientide eakohane pikkus. Ravi ei mõjutanud neerude tubulaarset funktsiooni. Kaks teist uuringut on andnud sarnaseid tulemusi. Kõikides uuringutes oli ravile allumine parem, kui seda alustati varases eas ja hea neerufunktsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüsteamiinbitartraadi suukaudse üksikannuse, mis vastab 1,05 g tsüsteamiini vabale alusele, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise keskmine aeg (± kõrvalekalle keskmisest) ja keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tervetel vabatahtlikel on vastavalt 1,4 (±0,5) tundi ja 4,0 (±1,0) µg/ml. Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel vastavad näitajad 1,4 (±0,4) tundi ja 2,6 (±0,9) µg/ml, annuste vahemikus 225...550 mg.

Tsüsteamiinbitartraat (CYSTAGON) on bioekvivalentne tsüsteamiinvesinikkloriidi ja fosfotsüsteamiiniga.

In vitro tsüsteamiini seondumine plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, ei ole terapeutiliste annuste kasutamisel seotud ravimi plasmakontsentratsiooniga ja selle keskmine väärtus on (± kõrvalekalle keskmisest) 54,1 % (±1,5). Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel ravimi seondumine plasmavalkudega sarnane: 53,1 % (± 3,6) ja 51,1 % (± 4,5) vastavalt 1,5 ja 6 tundi pärast ravimi manustamist.

Kahekümne nelja tunni jooksul 24 tervel vabatahtlikul läbi viidud farmakokineetilise uuringu kohaselt oli eliminatsiooni keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) terminaalne poolväärtusaeg 4,8 (±1,8) tundi.

Neljal patsiendil oli uriiniga muutumatul kujul erituva tsüsteamiini kogus vahemikus 0,3%...1,7% ööpäevasest annusest. Tsüsteamiin eritub sulfaadina.

Väga piiratud andmed viitavad sellele, et tsüsteamiini farmakokineetilisi parameetreid ei saa märkimisväärselt kohandada kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidele. Tõsise neerupuudulikkusega patsientide kohta informatsioon puudub.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse uuringud: kuigi avaldatud uuringute andmetel on tsüsteamiini kasutamisel esinenud kromosoomi aberratsioone eukarüootsete rakuliinide kultuuris, ei näidanud katsed tsüsteamiinbitartraadiga mingeid mutageenseid toimeid Ames’i testis või klastogeenset toimet hiire mikronukleuse testis.

Reproduktsiooniuuringud on näidanud embrüo- ja lootetoksilisust (resorptsioon ja post- implantatsioonikadu) rottidel annuses 100 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel annuses 50 mg/kg tsüsteamiini ööpäevas. Teratogeenset toimet kirjeldati rottidel, kui tsüsteamiini manustati organogeneesi perioodil annuses 100 mg/kg/ööpäevas. See on ekvivalentne annusega 0,6 g/m2/ööpäevas rottidele, mis on vähem kui pool soovitatud tsüsteamiini kliinilisest säilitusannusest, mis on 1,30 g/ m2/ööpäevas. Viljakuse langus rottidel oli jälgitav annuses 375 mg/kg/ööpäevas, selles annuses aeglustus ka kehakaalu kasv. Selle annuse juures vähenes imetamisperioodil ka järglase kehakaalu kasv ja ellujäämine. Tsüsteamiini suured annused halvendavad lakteerivate emasloomade võimet oma järglasi toita. Ravimi üksikannused inhibeerivad prolaktiini eritumist loomadel. Tsüsteamiini manustamine vastsündinud rottidele põhjustas katarakti. Peroraalselt või parenteraalselt manustatud tsüsteamiini suured annused tekitavad rottidel ja hiirtel, aga mitte ahvidel, kaksteistsõrmiksoole haavandeid. Ravimi eksperimentaalne manustamine põhjustab somatostatiini kadu erinevatel loomaliikidel. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge. CYSTAGON’iga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: mikrokristalne tselluloos, pre-želatiniseeritud tärklis, magneesiumstearaat/naatriumlaurüülsulfaat, kolloidne ränidioksiid, kroskarmelloosnaatrium, Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid, must tint kõvakapslil, mis sisaldab E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 ja 500 kõvakapslit. Pudelisse lisatud kuivainete säilitaja sisaldab musta aktiivsütt ja silikageeli graanuleid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/003 (100 kõvakapslit pudelis), EU/1/97/039/004 (500 kõvakapslit pudelis).

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. juuni 1997. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23 juuni 2007.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30, rue des Peupliers F-92000 Nanterre Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPIST VÄLISPAKEND CYSTAGON 50 mg x 100 kõvakapslid PAPIST VÄLISPAKEND CYSTAGON 50 mg x 500 kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 50 mg kõvakapslid tsüsteamiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja) 500 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Peroraalne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/001 – 100 kõvakapslit EU/1/97/039/002 – 500 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cystagon 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPIST VÄLISPAKEND CYSTAGON 150 mg x 100 kõvakapslid PAPIST VÄLISPAKEND CYSTAGON 150 mg x 500 kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 150 mg kõvakapslid tsüsteamiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja) 500 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Peroraalne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/003 – 100 kõvakapslit EU/1/97/039/004 – 500 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cystagon 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKENDIMÄRGISTUS CYSTAGON 50 mg x 100 kõvakapslid PAKENDIMÄRGISTUS CYSTAGON 50 mg x 500 kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 50 mg kõvakapslid tsüsteamiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadiga).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja) 500 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Peroraalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/001 – 100 kõvakapslit EU/1/97/039/002 – 500 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKENDIMÄRGISTUS CYSTAGON 150 mg x 100 kõvakapslid PAKENDIMÄRGISTUS CYSTAGON 150 mg x 500 kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 150 mg kõvakapslid tsüsteamiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja) 500 kõvakapslit (pudelisse on lisatud kuivainete säilitaja)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Peroraalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Pudelis sisalduvat desikandipakki ei tohi alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/003 – 100 kõvakapslit EU/1/97/039/004 – 500 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN