Cervarix – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarix süstesuspensioon süstlis Cervarix süstesuspensioon viaalis Cervarix süstesuspensioon mitmeannuselises konteineris

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

Inimese papilloomiviiruse1 alatüübi 16 L1 valk2, 3, 4 20 mikrogrammi Inimese papilloomiviiruse1 alatüübi 18 L1 valk2, 3, 4 20 mikrogrammi

1Inimese papilloomiviirus = HPV

2adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab: 3-O-desatsüül-4’-monofosforüüllipiid A´d (MPL)3 50 mikrogrammi

3adsorbeeritud alumiiniumhüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH) ) kokku 0,5 milligrammi Al3+ 4Trichoplusiani´st pärinevatel Hi-5 Rix4446 rakkudel põhinevat bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi kasutava rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud L1 valgu mitteinfektsioossed viiruslaadsed partiklid (VLPd).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon. Hägune valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cervarix on vaktsiin inimese papilloomiviiruse (HPV) teatud onkogeensete alatüüpide põhjustatud anogenitaalpiirkonna (emakakaela, häbeme, tupe ja päraku) vähieelsete kahjustuste ning emakakaela- ja pärakuvähi profülaktikaks ja on mõeldud kasutamiseks alates 9 aasta vanusest. Seda näidustust toetavate andmete kohta vt olulist informatsiooni lõikudes 4.4 ja 5.1.

Cervarixi kasutamine peab olema kooskõlas kohalikult kehtivate ametlike soovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vaktsineerimisskeem sõltub isiku vanusest.

Vanus esimese süsti ajal Vaktsineerimine ja skeem

9 kuni 14 aastat (kaasa arvatud)* Alates 15. aasta vanusest Kolm annust, igaüks 0,5 ml kuudel 0, 1 ja 6**

* Kui teine vaktsiiniannus manustatakse enne 5 kuu möödumist pärast esimest annust, tuleb alati manustada ka kolmas annus. ** Kui vaktsineerimisel on vajalik paindlikkus, võib teise annuse manustada 1 kuni 2,5 kuud pärast esimest annust ja kolmanda annuse 5 kuni 12 kuud pärast esimest annust.

Revaktsineerimise vajalikkus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Pärast Cervarixi esimese annuse manustamist on vaktsineeritutel soovitatav läbida täielik Cervarixi vaktsinatsioonikuur (vt lõik 4.4).

Lapsed (alla 9 aasta vanused)

Cervarixi ei soovitata kasutada alla 9-aastastel lastel ohutuse ja immunogeensuse andmete vähesuse tõttu selles vanusegrupis.

Manustamisviis

Cervarix manustatakse lihasesisese süstena deltalihase piirkonda (vt ka lõik 4.4 ja 4.5).

Cervarixi ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarixi nahaaluse manustamise kohta (vt lõik 4.4).

Kui Cervarixi manustatakse samaaegselt mõne teise süstitava vaktsiiniga, tuleb vaktsiinide manustamiseks kasutada alati erinevaid süstekohti (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab vastav meditsiiniline ravi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav harvadeks anafülaktilise reaktsiooni juhtudeks, mis võivad järgneda vaktsiini manustamisele. Pärast vaktsineerimist või isegi enne vaktsineerimist võivad eriti teismelised minestada psühhogeense vastusena süstimisele. Minestamisega võivad kaasneda mitmed neuroloogilised nähud, nagu mööduvad nägemishäired, paresteesia ja toonilis-kloonilised jäsemete liigutused taastumise ajal. Vältimaks minestamisest tingitud vigastusi, peavad olema tagatud vajalikud protseduurid.

Cervarixi manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel esineb kõrge palavikuga kulgev haigus. Kerge haigestumine, nt nohu, ei ole vaktsineerimise vastunäidustus.

Vaktsiini ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarixi nahaaluse manustamise kohta.

Nagu teisi lihasesiseselt manustatavaid ravimeid, tuleb ka Cervarixi manustada ettevaatusega trombotsütopeenia või hüübimishäiretega patsientidele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib tekkida verejooks.

Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi kaitsev immuunvastus ilmneda kõigil vaktsineeritutel.

Cervarix annab kaitse ainult HPV alatüüpide 16 ja 18 põhjustatud haiguste eest ning teatud määral haiguste eest, mis on põhjustatud teatud teiste HPV onkogeensete alatüüpide poolt (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb seksuaalselt levivate haiguste vältimiseks jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Vaktsiin on ainult profülaktilise toimega ning ei oma mingit toimet aktiivsele HPV infektsioonile või arenenud kliinilisele haigusele. Vaktsiin ei avalda ravitoimet. Vaktsiin ei ole seetõttu näidustatud emakakaela vähi või tservikaalse intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) raviks. Vaktsiin ei ole mõeldud ka teiste HPV infektsiooniga seotud haiguskollete või olemasoleva HPV infektsiooni (vaktsiinis sisalduvate või mittesisalduvate alatüüpidega) progressiooni vältimiseks (vt lõik 5.1 „Efektiivsus HPV-16/18 vastu naistel, kellel uuringusse kaasamisel oli HPV-16 või HPV-18 infektsioon“).

Vaktsineerimine ei asenda regulaarset emakakaela vähi seiret. Kuna ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ja Cervarix ei taga kaitset kõigi HPV alatüüpide või olemasoleva HPV infektsiooni vastu, jääb rutiinne emakakaela vähi seire ülioluliseks vahendiks ning seda tuleb rakendada vastavalt kohalikele soovitustele.

Vaktsiini kaitsetoime kestus ei ole kindlaks määratud. Revaktsinatsiooni(de) vajadus ning ajastamine ei ole kindlaks määratud.

Puuduvad andmed Cervarixi kasutamise kohta immuunpuudulikkusega patsientidel, näiteks immunosupressiivset ravi saavatel isikutel, välja arvatud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-ga) nakatunud asümptomaatilistel patsientidel, kelle kohta on immunogeensuse andmed saadaval (vt lõik 5.1). Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi nendel isikutel tekkida adekvaatset immuunvastust.

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse ja efektiivsuse andmed, mis toetaksid Cervarixi ja teiste HPV vaktsiinide vaheldumisi kasutamist.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt. „naatriumivaba“. Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliine või verepõhiseid tooteid 3 kuu jooksul enne vaktsiini esimese annuse manustamist.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Cervarixi võib manustada samaaegselt kombineeritud kordusvaktsiiniga, mis sisaldab difteeriat (d), teetanust (T) ja läkaköha [atsellulaarset] (pa) koos inaktiveeritud poliomüeliidiga (IPV) või inaktiveeritud poliomüeliidita - (dTpa, dTpa-IPV vaktsiinid), ilma et tekiks kliiniliselt märkimisväärne antikehade vastuse häiritus kummagi vaktsiini ühegi koostisosa suhtes. Kombineeritud dTpa-IPV järjestikune manustamine, millele üks kuu hiljem järgneb Cervarix, kaldus esile kutsuma madalamaid HPV-16 ja anti-HPV-18 geomeetrilisi keskmisi tiitreid (GMTsid) kui ainult Cervarix manustamisel. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada.

Cervarixi võib manustada ka samaaegselt meningokoki serotüüpide A, C, W-135, Y vastase teetanustoksoidi sisaldava konjugaatvaktsiiniga (MenACWY-TT), hepatiit A (inaktiveeritud) ja hepatiit B (rDNA) kombineeritud vaktsiiniga (Twinrix) või hepatiit B (rDNA) vaktsiiniga (Engerix B). Cervarixi manustamine samaaegselt Twinrixiga ei ole näidanud kliiniliselt olulist antikehade vastuse muutumist HPV ja hepatiit A antigeenide suhtes. Anti-HBs antikehade geomeetriline keskmine kontsentratsioon oli koosmanustamisel oluliselt väiksem, kuid selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada, kuna seroprotektsiooni määr ei muutu. Anti-HBs ≥ 10 mIU/ml saavutanud isikute osakaal oli vaktsiinide koosmanustamise korral 98,3% ja ainult Twinrixi manustamise korral 100%. Sarnaseid tulemusi täheldati, kui Cervarixi manustati samaaegselt Engerix B-ga, mille korral 97,9% uuritavatel saavutati anti-HBs  10 mIU/ml, samas kui ainult Engerix B manustamisel saavutati sama tase 100% uuritavatel.

Kui Cervarixi antakse samaaegselt teise süstitava vaktsiiniga, tuleks vaktsiinid alati manustada erinevates süstekohtades.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate umbes 60% Cervarixi saanud naistest. Puuduvad andmed hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide mõju kohta Cervarixi toimele.

Kasutamine koos süsteemsete immunosupressiivsete ravimpreparaatidega

Vt lõik 4.4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole teostatud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Rasedate registritest, epidemioloogilistest uuringutest ja seoses vaktsiini juhusliku manustamisega kliiniliste uuringute käigus rasedate kohta saadud andmed ei ole piisavad järeldamaks, kas vaktsineerimine Cervarixiga omab rasedusele negatiivseid toimeid, kaasa arvatud spontaanabort, või mitte. Siiski teatati kliinilises arendusprogrammis kokku 10 476 rasestumisest, sealhulgas 5387 naisest, kes olid saanud Cervarixi. Teatud lõpptulemuste (nt normaalne laps, kaasasündinud väärarengutega laps, enneaegne sünnitus ja spontaanne abort) esinemissagedus oli erinevates ravigruppides kokkuvõttes sarnane.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet viljakusele, rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal eelistatav Cervarixi kasutamist vältida. Rasedatel või rasestuda proovivatel naistel soovitatakse vaktsineerimine raseduse lõpuni edasi lükata või vaktsineerimiskuur katkestada.

Imetamine

Imetamise ajal emale manustatud Cervarixi mõju imikule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Cervarixi võib imetamise ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu ületab võimalikud ohud.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõned lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimed võivad ajutiselt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid 10…72-aastased tüdrukud ja naised (79,2% olid registreerimisel 10…25-aastased), manustati 16 142 naisele Cervarixi ning 13 811 naisele kontrollsüst. Vaktsineerituid jälgiti tõsiste kõrvaltoimete hindamiseks kogu uuringu perioodil. Eelnevalt kindlaks määratud uuritavate alamhulka (Cervarix = 8130 versus kontroll = 5786) jälgiti peale iga süsti 30 päeva kõrvaltoimete osas. Kahes kliinilises uuringus, kus osalesid meessoost isikud vanuses 10...18 aastat, said 2617 meest Cervarixi ja neid jälgiti aktiivse ohutusseire käigus.

Kõige sagedamini esinevaks vaktsineerimise järgseks reaktsiooniks oli süstekoha valu, mis esines 78% juhtudest. Üldjuhul olid reaktsioonid kerged või mõõdukad ning lühiajalised.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Vaktsineerimisega võimalikus seoses olevad kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele:

Esinemissagedused on toodud järgmiselt: Väga sage ( 1/10) Sage ( 1/100, < 1/10) Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Kliinilised uuringud Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede infektsioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Seedetrakti nähud, kaasa arvatud iiveldus, Naha ja nahaaluskoe Sage Sügelus/kihelus, lööve, nõgestõbi kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihasevalu kahjustused Sage Liigesevalu Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioonid, sealhulgas valu, manustamiskoha reaktsioonid punetus, turse, väsimus Turuletulekujärgsed andmed Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata* Lümfadenopaatia Immuunsüsteemi häired Teadmata* Allergilised reaktsioonid (sealhulgas Närvisüsteemi häired Teadmata* Minestamine või vasovagaalne reaktsioon *Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati spontaanselt, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust.

Kliinilistes uuringutes on sarnast ohutusprofiili täheldatud eelneva või kaasuva HPV nakkusega isikutel ja onkogeense HPV DNA suhtes negatiivsetel või HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes seronegatiivsetel isikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: vaktsiinid, papilloomiviiruse vaktsiinid, ATC kood: J07BM02

Toimemehhanism

Cervarix on adjuveeritud mittenakkuslik rekombinantne vaktsiin, mis on valmistatud onkogeensete HPV alatüüpide 16 ja 18 kapsiidivalgu L1 puhastatud viiruslaadsetest osakestest (VLP). VLP-d ei sisalda viiruse DNA-d, mistõttu ei ole nad võimelised nakatama rakke ega põhjustama haigust. Loomuuringud on näidanud, et L1 VLP vaktsiinide toime avaldub humoraalse immuunvastuse vahendusel.

HPV alatüübid 16 ja 18 põhjustavad hinnanguliselt ligikaudu 70% emakakaelavähi, 90% pärakuvähi, 70% HPV-infektsiooniga seotud häbeme ja tupe kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia ning 78% HPV-infektsiooniga seotud päraku kõrge astme (AIN 2/3) intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest. Teised onkogeensed HPV alatüübid võivad samuti põhjustada anogenitaalpiirkonna vähke (ligikaudu 30%). HPV 45, –31 ja –33 on kolm kõige tavalisemat vaktsiinis mittesisalduvat HPV alatüüpi, mida on sedastatud lamerakulise emakakaelavähi (12,1%) ja adenokartsinoomi (8,5%) korral.

Termin „anogenitaalpiirkonna vähieelsed kahjustused“ lõigus 4.1 vastab kõrge astme emakakaela intraepiteliaalsele neoplaasiale (CIN 2/3), vulva kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VIN2/3), tupe kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VaIN2/3) ja päraku kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (AIN 2/3). Kliinilised uuringud

Kliiniline efektiivsus 15- kuni 25-aastastel naistel

Cervarixi efektiivsust hinnati kahes kontrollitud topeltpimedas randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, kus osales 19 778 naist vanuses 15…25 aastat.

II faasi uuringusse (uuring 001/007) registreeriti ainult naised, kes olid:

• HPV onkogeensete alatüüpide DNA suhtes negatiivsed (alatüübid 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ja 68)
• HPV 16 ja HPV 18 suhtes seronegatiivsed
• normaalse tsütoloogiaga

Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 infektsioon. Kaheteistkuulist püsivat infektsiooni hinnati kui täiendavat tulemusnäitajat.

III faasi uuringusse (uuring 008) registreeriti täpsustamata HPV infektsiooni staatusega naisi, st sõltumata esialgsest tsütoloogiast, HPV seroloogiast ja DNA staatusest. Esmane tulemusnäitaja oli

HPV 16 ja/või HPV 18 (HPV-16/18) nakkusega seotud CIN2+. 2. ja 3. astme (CIN2/3) emakakaela intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN) ja emakakaela in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelavähi surroogaatmarkeritena. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid 6 ja 12 kuud kestnud püsivat infektsiooni.

Emakakaelavähi sobiva surrogaatmarkerina 15...25 aasta vanustel naistel on näidatud ka püsivat infektsiooni, mis kestab vähemalt 6 kuud.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu populatsioonis, kes olid onkogeensete HPV alatüüpide suhtes negatiivsed

Vaktsiini efektiivsust hinnati uuringus 001 vaktsineeritud naistel (N = 1 113) 27 kuu jooksul pärast vaktsineerimist. Uuringus 001 vaktsineeritud naiste alamhulka (N = 776) jälgiti edasi uuringus 007 6,4 aasta (keskmiselt 77 kuud) jooksul peale esimest annust (keskmiselt jälgiti 5,9 aastat). Uuringu 001 kontrollgrupis esines viis 12-kuulist HPV 16/18 infektsiooni juhtu (4 HPV 16, 1 HPV 18) ning vaktsiinigrupis üks HPV 16 juht. Uuringus 007 oli Cervarixi efektiivsus 12-kuulise HPV 16/18 nakkuse suhtes 100% (95% CI: 80,5; 100). Kontrollgrupis esines kuusteist püsivat HPV 16 infektsiooni ja viis püsivat HPV 18 infektsiooni juhtu.

Uuringus HPV-023 jälgiti uuringu 001/007 Brasiilia kohorti (N = 437) uuritavaid pärast esimese annuse manustamist keskmiselt 8,9 aasta jooksul (standardhälve 0,4 aastat). Uuringu lõpus ei esinenud HPV-023 uuringu vaktsiinirühmas infektsioonijuhtumeid ega HPV-16 või HPV-18 seotud histopatoloogilisi kahjustusi. Platseebogrupis oli neli 6 kuud püsiva infektsiooni juhtu ja üks 12 kuud püsiva infektsiooni juht. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini ja platseeborühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu HPV 16 ja/või HPV 18 suhtes seronegatiivsetel naistel

Uuringus HPV-008 teostati esmased efektiivsuse analüüsid protokollile vastavuse kohordis (ATP kohort – According to Protocol cohort – hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust ja olid 0. kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes). See kohort hõlmas naisi, kellel oli algtasemel normaalne või madala astme tsütoloogia, ega kaasanud ainult neid naisi, kellel oli kõrgema astme tsütoloogia (0,5% kogu populatsioonist). Juhtude arvestamine ATP kohorti algas 1. päeval pärast kolmandat vaktsiiniannust.

74,0% uuringusse registreeritud naistest olid nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes naiivsed (st DNA negatiivsed ja seronegatiivsed uuringusse kaasamisel). Tehtud on kaks HPV-008 uuringu analüüsi: sündmusest vallandatud analüüs tehti ATP kohordis kohe, kui leitud oli vähemalt 36 HPV-16/18 tüvega seotud CIN2+ juhtu, ja seejärel tehti uuringu lõpu analüüs. Andmed vaktsiini efektiivsuse kohta esmase tulemusnäitaja CIN2 vastu uuringu lõpus on toodud tabelis 1. Täiendaval analüüsil hinnati Cervarixi efektiivsust HPV 16/18 seotud CIN3+vastu.

Tabel 1. Vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (ATP kohort)

HPV-16/18 Uuringu lõpu analüüs(3) tulemusnäitaja CIN2+ 5 97 94,9% (87,7; 98,4) CIN3+ 2 24 91,7% (66,6; 99,1) N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0. kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16 või HPV-18). (2) Sisaldab 4 juhtu CIN2+ ja 2 juhtu CIN3+, kus kahjustuskoldes identifitseeriti teine onkogeenne HPV alatüüp lisaks HPV-16 või HPV-18. Neid juhte ei kaasatud HPV alatüübi määramise analüüsi (vt tabeli alt). (3) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Sündmusest vallandatud analüüsis oli tõhusus 92,9% (96,1% CI: 79,9; 98,3) CIN2+ vastu ja 80% (96,1% CI: 0,3; 98,1) CIN3+ vastu. Lisaks tõestati vaktsiini statistiliselt olulist tõhusust individuaalselt HPV-16 ja HPV-18 seotud CIN2+ vastu.

Mitme HPV alatüübiga juhtude edasise uuringu hinnangul on polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüsiga vähemalt ühes eelnevalt tehtud kahest tsütoloogia proovist tuvastatud HPV alatüübid, lisaks alatüüpidele, mis tuvastati haiguskoldes selgitamaks HPV alatüüpi(e), kõige suurema tõenäosusega haiguskolde põhjustajaks (HPV alatüübi määramine). Sellesse post hoc analüüsi ei kaasatud juhte (vaktsiinigrupis ja kontrollgrupis), mida ei peetud põhjuslikult seotuks uuringu ajal omandatud HPV 16 või HPV 18 infektsiooniga. Tuginedes HPV alatüübile post hoc analüüsis, esines uuringu lõpu analüüsi kohaselt 1 CIN2+ juht vaktsiinigrupis versus 92 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) ja CIN3+ juhud puudusid vaktsiinigrupis versus 22 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 100% (95% CI: 81,8; 100)).

Sündmusest vallandatud analüüsi korral oli ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu oli 94,1% (96,1% CI: 83.4;98.5). ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1+ vastu oli 91,7% (96,1% CI: 82,4;96,7). Uuringu lõpu analüüsis oli ATP kohordis vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 92,8% (95% CI: 87,1; 96,4).

Uuringu analüüsi lõpuks esines ATP kohordis vaktsiinirühmas 2 VIN2+ või VaIN2+ juhtu ja kontrollrühmas 7 juhtu, mis olid seotud HPV-16-ga või HPV-18-ga. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini- ja kontrollrühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

ATP kohordis uuringu lõpus täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (ATP kohort) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu HPV-16/18 tulemusnäitaja 6 kuud kestnud püsiv 35/7182 588/7137 94,3% (92,0; infektsioon 96,1) 12 kuud kestnud püsiv 26/7082 354/7038 92,9% (89,4; infektsioon 95,4) N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv (1) ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0. kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16 või HPV-18) (2) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Tõhususe tulemused sündmusest vallandatud analüüsi korral 6 kuud püsinud infektsiooni vastu olid 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) ja 12 kuud püsinud infektsiooni vastu 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4).

Efektiivsus HPV 16/18 vastu naistel, kellel esines HPV 16 või HPV 18 infektsioon uuringusse kaasamisel.

Puudus tõendus kaitse kohta haiguse vastu, mis oli põhjustatud HPV alatüüpide poolt, mille suhtes isikud olid HPV DNA positiivsed enne uuringusse kaasamist. Siiski olid isikud, kes olid enne vaktsineerimist infitseeritud (HPV DNA positiivsed) ühe vaktsiinis sisalduva HPV tüvega, kaitstud kliinilise haiguse eest, mis oli põhjustatud teise vaktsiinis sisalduva HPV alatüübi poolt.

Efektiivsus HPV 16 ja 18 alatüüpide vastu naistel kas eelneva infektsiooni/haigusega või ilma.

Täieliku vaktsineerimise kohort (Total Vaccinated Cohort - TVC) hõlmas isikuid, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsiiniannuse olenemata nende algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort hõlmas naisi kas olemasoleva/eelneva HPV infektsiooniga või ilma. Juhtude arvestamine TVC kohorti algas 1. päeval pärast esimest annust. Efektiivsuse näitajad on TVC kohordis madalamad, kuna see kohort kaasas naisi eelneva infektsiooni/haiguskolletega, mida Cervarix eeldatavalt ei mõjuta. TVC võib olla ligilähedaselt sarnane naiste üldpopulatsiooniga vanusevahemikus 15...25 aastat.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus uuringu lõpus HPV-16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud kõrge taseme emakakaela kahjustuste vastu HPV-16/18 tulemusnäitaja CIN2+ 90 228 60,7% (49,6; 69,5) CIN3+ 51 94 45,7% (22,9; 62,2) N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv (1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort sisaldab naisi eelneva infektsiooni/kahjustuskoldega. (2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus uuringu lõpus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

HPV-16/18 tulemusnäitaja Cervarix Kontroll % efektiivsus (95% CI) 6 kuud kestnud 504/8863 1227/8870 60,9% (56,6; 64,8) püsiv infektsioon 12 kuud kestnud 335/8648 767/8671 57,5% (51,7; 62,8) püsiv infektsioon N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv (1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. (2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Vaktsiini üldine mõju emakakaela HPV haigusele

Uuringus HPV-008 võrreldi kõrge astme emakakaela kahjustuste esinemissagedust platseebo ja vaktsiinigrupis olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes. TVC ja TVC-naiivses kohordis näidati uuringu lõpus vaktsiini efektiivsust kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (tabel 5). TVC-naiivne kohort on TVC kohordi osarühm, mis sisaldab naisi, kellel on normaalne tsütoloogia, ning kes olid algtasemel HPV DNA negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja HPV 18 suhtes.

Tabel 5. Vaktsiini efektiivsus kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes CIN2+ TVC-naiivsed (1) 5466 61 5452 172 64,9% (52,7; 74,2) TVC (2) 8694 287 8708 428 33,1% (22,2; 42,6) CIN3+

TVC-naiivsed (1) 5466 3 5452 44 93,2% (78,9; 98,7) TVC (2) 8694 86 8708 158 45,6% (28,8; 58,7) N = isikute arv igas grupis (1) TVC naiivsed: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse vaktsiini), kellel on algtasemel normaalne tsütoloogia, kes on HPV DNA negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja HPV 18 suhtes. (2) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse vaktsiini), olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. (3) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust. Uuringu lõpu analüüsis vähendas Cervarix emakakaela raviprotseduure (sh emakakaela elektrokirurgiline linguga ekstsisioon [LEEP], külmnoaga konisatsioon ja laserprotseduurid) 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) võrra TVC-naiivsetel ja 33,2% võrra (95% CI: 20,8; 43,7) TVC patsientidel.

Ristkaitse efektiivsus

Cervarixi ristkaitse efektiivsust histopatoloogiliste ja viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (püsiv infektsioon) hinnati uuringus HPV-008 12 vaktsiinis mittesisalduva onkogeense HPV alatüübi osas. Uuring ei olnud ülesehitatud hindamaks efektiivsust individuaalsest HPV alatüübist tingitud haiguse vastu. Esmaste tulemusnäitajate analüüsi segas mitmikinfektsioonide olemasolu CIN2+ kahjustuskolletes. Erinevalt histopatoloogilistest tulemusnäitajatest segasid mitmikinfektsioonid viroloogilisi tulemusnäitajaid vähem.

Ainult HPV-31, –33 ja –45 osas näidati järjekindlat ristkaitset kõigi 6 kuu püsiva infektsiooni ja CIN2+ lõpp-punktide osas kõigis uuringu kohortides.

Uuringu lõpu vaktsiini efektiivsust vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpidega seotud 6 kuud kestnud püsiva infektsiooni ja CIN2+ vastu on toodud tabelis 6 (ATP kohort).

Tabel 6. Vaktsiini efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpide vastu

HPV 6 kuud kestnud püsiv infektsioon CIN2+ alatüüp Cervarix Kontroll % efektiivsus Cervari Kontroll % efektiivsus HPV-16 seotud alatüübid (A9 liik) HPV-31 58 247 76,8% 5 40 87,5% HPV-33 65 117 44,8% 13 41 68,3% HPV-35 67 56 –19,8% 3 8 62,5% HPV-52 346 374 8,3% 24 33 27,6% HPV-58 144 122 –18,3% 15 21 28,5% HPV-18 seotud alatüübid (A7 liik) HPV-39 175 184 4,8% 4 16 74,9% HPV-45 24 90 73,6% 2 11 81,9% HPV-59 73 68 –7,5% 1 5 80,0% HPV-68 165 169 2,6% 11 15 26,8% Teised alatüübid HPV-51 349 416 16,6% 21 46 54,4% HPV-56 226 215 –5,3% 7 13 46,1% HPV-66 211 215 2,3% 7 16 56,4% n= juhtude arv (1) ATP: hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0. kuul ja 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes. Arvutati vaktsiini efektiivsuse usaldusintervalli piirid. Kui väärtus sisaldas 0, nt kui CI alumine piir oli < 0, ei peetud efektiivsust statistiliselt oluliseks.

CIN3-vastane tõhusus on näidatud ainult HPV-31 vastu ja puudub tõestusmaterjal AIS-i vastase kaitse suhtes ükskõik missuguse HPV alatüübi korral.

Kliiniline efektiivsus 26-aastastel ja vanematel naistel

Cervarixi efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (HPV-015), mis hõlmas kokku 5778 naist vanuses 26...72 aastat (mediaan: 37,0 aastat). Uuring korraldati Põhja- Ameerikas, Ladina-Ameerikas, Aasia Vaikse ookeani poolses osas ja Euroopas. Lõplik analüüs tehti uuringu lõppedes, 7 aastat pärast esimest vaktsineerimist.

Esmane tulemusnäitaja oli viroloogilise ja patohistoloogilise tulemusnäitaja kombinatsioon: HPV-16/18-ga seotud 6 kuud püsiv infektsioon ja/või CIN1+. Efektiivsuse esmased analüüsid tehti ATP kohordil, mida hinnati efektiivsuse suhtes, ja TVC kohordil, mis hõlmas kuni 15% naistest koosnevat alamrühma, kellel oli anamneesis HPV-ga seotud infektsioon või haigus (määratleti kui kahte või enamat järjestikust ebanormaalset Pap-testi leidu, ebanormaalset kolposkoopia leidu või emakakaela biopsiat või ravi pärast ebanormaalset Pap-testi või kolposkoopia leidu). Selle alamrühma kaasamine võimaldas hinnata profülaktilist efektiivsust populatsioonis, mis arvatakse peegeldavat

igapäevapraktikas täheldavat, kuna täiskasvanud naised on vanuserühm, kellele üldjuhul emakakaelavähi sõeluuring tehakse. Vaktsiini efektiivsus uuringu lõppedes on kokkuvõtlikult esitatud alljärgnevas tabelis.

Puuduvad tõendid selle kohta, kas vähemalt 6 kuud kestva püsiva infektsiooni ennetamine on emakakaelavähi profülaktika sobiv surrogaatmarker 26-aastastel ja vanematel naistel.

Tabel 7. Vaktsiini efektiivsus uuringu HPV-015 lõppedes Tulemus- ATP(1) TVC(2) näitaja Cervari Kontrol x l n/N n/N n/N n/N 6K PI 7/1852 71/1818 90,5% 93/2768 209/2778 56,8% (43,8; ja/või (78,6; 96,5) 67,0) CIN1+ 6K PI 6/1815 67/1786 91,4% 74/2762 180/2775 60% (46,4; CIN2+ 1/1852 6/1818 83,7% (< 0,0; 33/2733 51/2735 35,8% (< 0,0; ASC-US+ 3/1852 47/1818 93,8% 38/2727 114/2732 67,3% (51,4; 6K PI 3/851 13/837 78% 42/1211 65/1192 38,7% (6,3; ainult (15,0; 96,4) 60,4) uuritavatel, kes on uuringu alguses sero- positiivsed HPV-31 10/2073 29/2090 65,8% 51/2762 71/2775 29% (< 0,0; 6K PI (24,9; 85,8) 52,5) HPV-45 9/2106 30/2088 70,7% 22/2762 60/2775 63,9% 6K PI (34,2; 88,4) (38,6; 79,6) HPV-31 5/2117 23/2127 78,4% 34/2727 55/2732 38,7% ASC-US+ (39,1; 94,1) (2,0; 62,3) HPV-45 5/2150 23/2125 78,7% 13/2727 38/2732 66,1% ASC-US+ (40,1; 94,1) (32,7; 84,1) N = uuritavate arv igas rühmas n = uuritavate arv igas rühmas, kes teatasid vähemalt ühest sündmusest 6K PI = 6 kuud püsiv infektsioon CI = usaldusvahemik ASC-US (Atypical Cells of Undetermined Significance) = kindlaks määramata tähendusega atüüpilised rakud (ebanormaalne tsütoloogiline leid) (1) 3 vaktsiiniannust, DNA-negatiivsed ja seronegatiivsed 0. kuul (kui ei ole täpsustatud) ja asjakohaste HPV alatüüpide (HPV-16 ja/või HPV-18) suhtes DNA-negatiivsed 6. kuul (2) vähemalt üks vaktsiiniannus, sõltumata HPV DNA-st ja serostaatusest (kui ei ole täpsustatud) 0. kuul. Hõlmab 15% uuritavaid, kellel esines anamneesis varasem HPV haigus/infektsioon. Efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV tüüpidega seotud ≥ ASC-US (ebanormaalne tsütoloogia) vastu oli 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP). Efektiivsus CIN1+ vastu olenemata kahjustuskoldes tuvastatud HPV tüübist oli 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Puudusid tõendid HPV poolt põhjustatud haiguse vastase kaitse kohta 25-aastastel ja vanematel uuritavatel, kes olid uuringuga liitumise ajal DNA-positiivsed ja/või ebanormaalse tsütoloogilise leiuga.

Immunogeensus

Immuunvastus Cervarixile pärast esmast vaktsinatsiooni kuuri

HPV vaktsiinide puhul ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade tiitrit, mis tagab kaitse vaktsiini HPV alatüüpide põhjustatud CIN 2 või 3 või püsiva infektsiooni vastu.

HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes tekkivat immuunvastust mõõdeti tüübispetsiifilise otsese ELISA testiga (2. versioon, MedImmune meetod, GSK poolt modifitseeritud), mis korreleerus viiruse pseudotüübil põhineva neutralisatsiooni testiga (PBNA).

Cervarixi kolme annuse indutseeritud immunogeensust on hinnatud 5465-l naissoost isikul vanuses 9…55 aastat ja enam kui 800-l meessoost isikul vanuses 10...18 aastat.

Kliinilistes uuringutes oli 18. kuuks pärast kolmanda annuse manustamist enam kui 99,9%-l algselt seronegatiivsel isikul toimunud serokonversioon nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes. Vaktsiini indutseeritud IgG geomeetrilised keskmised tiitrid (GMT) olid märkimisväärselt suuremad võrreldes eelnevalt nakatunud, kuid hiljem HPV infektsioonist (looduslik nakkus) vabanenud naistega. Algselt seropositiivsetel ja seronegatiivsetel isikutel oli antikehade tiiter pärast vaktsineerimist sarnane.

Immuunvastuse püsimine Cervarixile

Uuringus 001/007 , kus osalesid vaktsineerimise hetkel 15…25-aastased naised, hinnati 76 kuu jooksul pärast esimese vaktsiiniannuse manustamist HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes tekkinud immuunvastust. Uuringus 023 (uuringu 001/007 alajaotus) hinnati immuunvastust jätkuvalt kuni 113 kuud. 92 isikul vaktsineeritute grupist olid immunogeensusandmed vahemikus [M107...M113] peale esimest vaktsiiniannust keskmiselt 8,9aastase jälgimisperioodi jooksul. 100% nendest isikutest (95% CI: 96,1; 100) jäid HPV 16 ja HPV 18 suhtes ELISA testis seropositiivseks. Vaktsiini indutseeritud IgG GMT-s HPV 16 ja HPV 18 suhtes oli kõige kõrgem 7. kuul, seejärel see langes, et saavutada platoo 18. kuul [M107…M113] intervallis koos ELISA GMT-s HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes GMT siiski vähemalt 10 korda kõrgem kui ELISA GMT-s jälgitud naistel, kes paranesid HPV infektsioonist. Uuringus 008 oli immunogeensus kuni 48. kuuni sarnane uuringus 001 täheldatud immuunvastusega. Neutraliseerivate antikehade osas täheldati sarnast kineetika profiili. Teises kliinilises uuringus (uuring 014), mis viidi läbi 15…55-aastastel naistel, toimus serokonversioon mõlema HPV alatüübi suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul). GMT oli siiski madalam üle 25-aastastel naistel. Jätku-uuringus HPV-060 jälgiti kuni 10 aasta jooksul 470 uuritavat (142 vanuses 15...25 aastat, 172 vanuses 26...45 aastat ja 156 vanuses 46...55 aastat), kes osalesid uuringus HPV-014 ja said kolmest annusest koosneva vaktsineerimiskuuri. Kümme aastat pärast esimese annuse manustamist olid HPV-16 suhtes endiselt seropositiivsed 100%, 99,2% ja 96,3% ning HPV-18 suhtes 99,2%, 93,7% ja 83,8% uuritavatest vastavalt 15...25-aastaste, 26...45-aastaste ja 46...55-aastaste rühmas. Kõikides vanuserühmades püsisid geomeetrilised keskmised tiitrid HPV-16 suhtes vähemalt 5...32 korda ja HPV-18 suhtes vähemalt 3...14 korda kõrgemad väärtustest, mida täheldati loomulikust infektsioonist paranenud naistel mõlema antigeeni suhtes.

Anamnestilise immuunvastuse (immuunmälu) tõendus

Uuringus 024 (uuringu 001/007 alajaotus) manustati Cervarixi annus 65 isikule keskmiselt 6,8 aasta möödudes pärast esimest vaktsinatsiooni. Alatüüpidele HPV-16 ja HPV-18 (ELISA järgi) tekkis ühe nädala ja ühe kuu möödudes pärast annuse manustamist anamnestiline immuunvastus. Geomeetrilised

keskmised tiitrid üks kuu pärast annuse manustamist ületasid pärast esimest kolme annuselist vaktsineerimiskuuri tekkinud väärtused.

Cervarixi tõhususe andmete ülekandmine noortelt täiskasvanud naistelt noorukitele

Koondanalüüsis (HPV-029, -30 ja -48) tekkis serokonversioon 99,7% ja 100% 9-aastasel tüdrukul vastavalt HPV tüüpide 16 ja 18 vastu pärast kolmandat annust (7. kuul), kusjuures GMT oli vastavalt vähemalt 1,4 ja 2,4 korda kõrgem kui 10…14-aastastel tüdrukutel ja 15…25-aastastel naistel.

Kahes 10…14-aastastel tüdrukutel läbi viidud kliinilises uuringus (HPV-012 ja -013) toimus kõikidel isikutel serokonversioon HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul) vähemalt kaks korda kõrgemate GMT väärtustega võrreldes 15…25-aastaste naistega.

Kliinilistes uuringutes (HPV-070 ja HPV-048) 9...14-aastaste tüdrukute puhul, kellel kasutatakse 2 annusega skeemi (kuud 0 ja 6 või kuud 0 ja 12), ja 15...25-aastaste noorte naiste puhul, kellele manustatakse Cervarixi standardse skeemi järgi (kuud 0, 1 ja 6), tekkis kõigil uuritavatel üks kuu pärast teise annuse manustamist serokonversioon nii HPV tüübi 16 kui ka 18 vastu. 9....14-aastastel naistel ei olnud immuunvastus 2 annuse järel halvem kui 15...25aastastel naistel 3 annuse järel saavutatud immuunvastus.

Nendele immunogeensuse andmetele põhinedes võib eeldada, et Cervarix on efektiivne ka 9...14-aastastel.

Immuunvastuse kestus 26-aastastel ja vanematel naistel

26-aastastel ja vanematel naistel tehtud III faasi uuringus (HPV-015) saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni üks kuu pärast kolmanda annuse manustamist. 84 kuu pärast, s.t 78 kuud pärast täieliku vaktsinatsioonikuuri läbimist olid algselt seronegatiivsetest naistest 99,3% ja 95,9% endiselt seropositiivsed vastavalt anti-HPV-16 ja anti-HPV-18 antikehade suhtes. Kõik algselt seropositiivsed naised jäid seropositiivseks nii anti-HPV-16 kui ka anti-HPV-18 antikehade osas. Antikehatiitrid olid maksimaalsed 7. kuul ja vähenesid seejärel järk-järgult kuni 18. kuuni ning stabiliseerusid platootasemele, kus püsisid 84. kuuni.

Immunogeensus 10...18-aastastel meessoost isikutel

Immunogeensust meestel on hinnatud kahes kliinilises uuringus HPV-011 (N = 173) ja HPV-040 (N = 556). Andmed näitasid võrreldavat immunogeensust mees- ja naissoost isikutel. Uuringus HPV-011 saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni nii HPV-16 kui -18 suhtes ja GMT tasemed olid samaväärsed nendega, mida täheldati uuringus HPV-012 naistel vanuses 15...25 aastat. Päraku vähieelsete kahjustuste ja vähi vastase kliinilise efektiivsuse andmete ülekandmine

Cervarixiga ei ole päraku vähieelsete kahjustuste ennetamise efektiivsusuuringut läbi viidud. Kuid uuringud, mis on läbi viidud 9...14-aastastel tütarlastel (uuring HPV-071) ja 18...45-aastastel naistel (uuring HPV-010), on järjekindlalt näidanud tugevamat immuunvastust Cervarixi kui võrdlusvaktsiini puhul, mille efektiivsusandmed päraku vähieelsete kahjustuste ennetamisel on veenvad ja näidanud kaitsetoimet.

Immunogeensus HIV-ga nakatunud naistel

Cervarixi ohutust ja immunogeensust on hinnatud kahes kliinilises uuringus. 1. Lõuna-Aafrikas läbi viidud uuringus HPV-020 said Cervarixi 22 HIV nakkuseta ja 42 HIV nakkusega isikut (WHO kliiniline aste 1; immunogeensusele ATP kohort). 2. Brasiilias, Eestis, Indias ja Tais läbi viidud Cervarixi ja neljavalentse HPV-vaktsiini võrdlevas uuringus HPV-019 osales 289 (ATP kohort = 157) HIV nakkuseta ja 257 (ATP kohort = 166) HIV nakkusega naist vanuses 15…25 aastat.

Kumbagi uuringusse kaasamiseks pidid HIV nakkusega osalejad olema: olenemata eelnevast kliinilisest staadiumist asümptomaatilised; tuvastamatu viiruskoormusega (s.t viiruskoormus < 400 koopia/ml) vähemalt kuus kuud juhul, kui said antiretroviirusravi (ARV) (HPV-020), või vähemalt üks aasta, kui said kombineeritud antiretroviirusravi (HAART) (HPV-019); ilma aktiivse tuberkuloosi (TBC) diagnoosita ja mitte saama TBC ravi; ainult uuringus HPV-019: CD4-rakkude arv > 350 rakku/mm3. Mõlemas uuringus oli ATP kohordis Cervarixi saanud HIV nakkusega osalejate serokonversioon mõlema antigeeni suhtes 7. kuul 100%. Uuringus HPV-019 oli 24. kuul pärast Cervarixiga vaktsineerimist seropositiivsus HPV-16 antikehade suhtes 100% ja HPV-18 antikehade suhtes > 96%, geomeetriline keskmine kontsentratsioon (GMC) enam kui 12 korda suurem kui loomuliku HPV infektsiooni korral tekkiv vastus. Mõlemas uuringus oli HIV nakkusega osalejate antikehade GMC väiksem kui HIV-negatiivsetel osalejatel (95% usaldusintervall ei kattunud). Uuringus HPV-019 tõestati, et HIV nakkusega osalejatel oli 7. kuuks Cervarixiga tekkinud immuunvastus (neutraliseerivad antikehad) nii HPV-16 (GMT suhe = 2,74 [95% CI 1,83; 4,11]) kui ka HPV-18 (GMT suhe = 7,44 [95% CI 4,79; 11,54]) antigeenide suhtes parem kui neljavalentse HPV vaktsiiniga. Leidude kliiniline olulisus ei ole teada. Püsiva infektsiooni või vähieelsete kahjustuste vastase kaitse kohta HIV nakkusega naistel kliinilise efektiivsuse andmed puuduvad.

Cervarixi reaktogeensus ja ohutusprofiil HIV nakkusega naistel oli kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga tervetel isikutel (vt lõik 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, spetsiifilise ja korduvtoksilisuse, lokaalse taluvuse, fertiilsuse, embrüo- loote ja postnataalse toksilisuse (kuni laktatsiooniperioodi lõpuni) mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Seroloogilised uuringud rottidel näitavad, et HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide vastased antikehad erituvad rinnapiima. Puuduvad andmed vaktsiini indutseeritud antikehade eritumise kohta inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid (NaCl) Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat (NaH PO .2 H O) Süstevesi Adjuvandid vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Cervarix'i tuleb peale külmkapist välja võtmist manustada nii ruttu kui võimalik.

Vaktsiini stabiilsus on tõestatud juhul, kui seda on säilitatud väljaspool külmkappi kuni 3 ööpäeva temperatuurivahemikus 8 °C kuni 25 °C või kuni 1 ööpäev temperatuurivahemikus 25 °C kuni 37 °C. Kui vaktsiin on selle aja möödudes kasutamata, tuleb see minema visata.

Mitmeannuseline viaal Pärast esmakordset avamist on soovitatav vaktsiin kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, tuleb vaktsiini hoida külmkapis (2 C...8 C). Kui seda ei kasutata 6 tunni jooksul, tuleb vaktsiin minema visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Mitmeannuseline viaal Säilitamine pärast esmakordset avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel 0,5 ml suspensiooni (butüülkummist) kolviotsa ja kummist otsakattega süstlis (I tüüpi klaas). Pakendi suurused: 1 ja 10, koos nõeltega või ilma.

Viaal 0,5 ml suspensiooni (butüülkummist) punnkorgiga üheannuselises viaalis (I tüüpi klaas). Pakendi suurused: 1, 10 ja 100.

Mitmeannuseline viaal 1 ml suspensiooni (butüülkummist) punnkorgiga kaheannuselises viaalis (I tüüpi klaas). Pakendi suurused: 1, 10 ja 100.

Süstli otsakate ja kummist kolviots ning viaali punnkork on valmistatud sünteetilisest kummist.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Süstel Seismisel võib süstlisse tekkida peen valge sade koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus. Süstli sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes. Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada.

Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikalt loksutada.

Juhised süstli kasutamisel

Viaal Seismisel võib viaali tekkida peen valge sade koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus.

Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes. Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada.

Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikalt loksutada.

Mitmeannuseline viaal Seismisel võib viaali tekkida peen valge sade koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus.

Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes. Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada. Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikalt loksutada.

Mitmeannuselist viaali kasutades peab iga 0,5 ml annuse võtma steriilse nõela ja süstlaga; viaali sisu saastumise vältimiseks peab kasutusele võtma ettevaatusabinõud.

Hävitamine Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Biologicals SA. Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Süstel EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009

Viaal EU/1/07/419/001 EU/1/07/419/002 EU/1/07/419/003

Mitmeannuseline viaal EU/1/07/419/010 EU/1/07/419/011 EU/1/07/419/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Esmase registreerimise kuupäev: 20. september 2007. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

DD/MM/YYYY

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Biologicals SA Parc de la Noire Epine rue Flemming 20-1300 Wavre Belgia

Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Biologicals S.A. 89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED ÜHEANNUSELINE VIAAL, PAKENDIS 1, 10, 100

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarixi süstesuspensioon viaalis Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

HPV alatüübi 16 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi HPV alatüübi 18 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi

1adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab: 3-O-desaküül-4’-monofosforüüllipiid A (MPL)2 50 mikrogrammi

2adsorbeeritud alumiiniumhüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH) ) kokku 0,5 milligrammi Al3+

3. ABIAINED

Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensioon 1 viaal 1 annus (0,5 ml)

10 viaali 10 x 1 annus (0,5 ml)

100 viaali 100 x 1 annus (0,5 ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne. Enne kasutamist loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/07/419/001 – 1 tk pakendis EU/1/07/419/002 – 10 tk pakendis EU/1/07/419/003 – 100 tk pakendis

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mittelisamiseks heakskiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED MITMEANNUSELINE VIAAL, PAKENDIS 1, 10, 100

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarixi süstesuspensioon mitmeannuselises konteineris Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

HPV alatüübi 16 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi HPV alatüübi 18 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi

1adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab: 3-O-desaküül-4’-monofosforüüllipiid A (MPL)2 50 mikrogrammi

2adsorbeeritud alumiiniumhüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH) ) kokku 0,5 milligrammi Al3+

3. ABIAINED

Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensioon 1 mitmeannuseline viaal 2 annust (1 ml)

10 mitmeannuselist viaali 10 x 2 annust (1 ml)

100 mitmeannuselist viaali 100 x 2 annus (1 ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne. Enne kasutamist loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Peale esmast avamist kasutage koheselt või 6 tunni jooksul, kui on säilitatud külmkapis.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/07/419/010 – 1 tk pakendis EU/1/07/419/011 – 10 tk pakendis EU/1/07/419/012 – 100 tk pakendis

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mittelisamiseks heakskiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED SÜSTEL KOOS NÕELTEGA VÕI ILMA, PAKENDIS 1, 10

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarixi süstesuspensioon süstlis Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

HPV alatüübi 16 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi HPV alatüübi 18 L1 valk1, 2 20 mikrogrammi

1adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab: 3-O-desaküül-4’-monofosforüüllipiid A (MPL)2 50 mikrogrammi

2adsorbeeritud alumiiniumhüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH) ) kokku 0,5 milligrammi Al3+

3. ABIAINED

Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensioon süstlis 1 süstel 1 annus (0,5 ml)

10 süstlit 10 x 1 annus (0,5 ml)

1 süstel + 1 nõel 1 annus (0,5 ml) 10 süstlit + 10 nõela 10 x 1 annus (0,5 ml)

1 süstel + 2 nõela 1 annus (0,5 ml)

10 süstlit + 20 nõela 10 x 1 annus (0,5 ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intramuskulaarne. Enne kasutamist loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/419/008 –1 tk pakendis ilma nõelata EU/1/07/419/009 – 10 tk pakendis ilma nõelata EU/1/07/419/004 – 1 tk pakendis koos 1 nõelaga EU/1/07/419/006 – 10 tk pakendis koos 10 nõelaga EU/1/07/419/005 – 1 tk pakendis koos 2 nõelaga EU/1/07/419/007 – 10 tk pakendis koos 20 nõelaga

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mittelisamiseks heakskiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ÜHEANNUSELINE VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Cervarix Süstesuspensioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 annus (0,5 ml)

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL MITMEANNUSELINE VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Cervarix Süstesuspensioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2 annust (1 ml)

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Cervarix Süstesuspensioon süstlis

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 annus (0,5 ml)

6. MUU