Ciprinol – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 250 mg, 500 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiin- vesinikkloriidmonohüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiin- vesinikkloriidmonohüdraadina). INN. Ciprofloxacinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: ümmargused, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: ovaalsed, valged, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsiprofloksatsiini õhukese polümeerikattega tabletid on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Enne ravi alustamist tuleb erilist tähelepanu pöörata olemasolevale informatsioonile tsiprofloksatsiini resistentsuse kohta.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Täiskasvanud

• Gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud alumiste hingamisteede infektsioonid: kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemine.

Tsiprofloksatsiini võib kasutada kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemise korral ainult juhul, kui nende infektsioonide raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.

• bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosi ja bronhekstaasia korral; pneumoonia.
• Krooniline mädane keskkõrvapõletik.
• Kroonilise sinusiidi ägenemine, eriti kui need on põhjustatud gramnegatiivsetest bakteritest.
• Kuseteede infektsioonid: äge tüsistumata tsüstiit.

Tsiprofloksatsiini võib kasutada ägeda tüsistumata tsüstiidi korral ainult juhul, kui nende infektsioonide raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.

• äge püelonefriit;

• kuseteede tüsistunud infektsioonid;

• bakteriaalne prostatiit.
• Suguteede infektsioonid: gonokokkidest põhjustatud uretriit ja tservitsiit, mille põhjustajaks on ravimi suhtes tundlik Neisseria gonorrhoeae; epididümiit-orhiit, sh ravimile tundliku Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud; väikevaagnapõletik, sh ravimile tundliku Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud.
• Mao-sooletrakti infektsioonid (nt reisikõhulahtisus).
• Kõhuõõne infektsioonid.
• Gramnegatiivsete bakterite põhjustatud naha ja pehmete kudede infektsioonid.
• Pahaloomuline väliskõrvapõletik.

• Luude ja liigeste infektsioonid.
• Neisseria meningitidis’e põhjustatud invasiivsete infektsioonide profülaktika.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Tsiprofloksatsiini võib kasutada neutropeeniaga patsientidel, kellel on palavik, mis võib olla tingitud bakteriaalsest infektsioonist.

Lapsed ja noorukid

• Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosiga patsientidel.
• Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja äge püelonefriit.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Vajadusel võib tsiprofloksatsiini kasutada lastel ja noorukitel raskete infektsioonide raviks.

Ravi võivad alustada ainult arstid, kellel on laste ja noorukite tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravi kogemusi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamine sõltub näidustusest, infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist, haigustekitaja(te) tundlikkusest tsiprofloksatsiini suhtes, patsiendi neerufunktsioonist ja lastel ning noorukitel kehakaalust.

Ravi kestus sõltub haiguse raskusest ning selle kliinilisest ja bakterioloogilisest leiust.

Teatud tüüpi bakteriaalsete infektsioonide (nt. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter või Staphylococci) raviks võivad olla vajalikud suuremad tsiprofloksatsiini annused või manustamine koos teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega.

Sõltuvalt patogeeni(de)st võib teatud infektsioonide (nt väikevaagnapõletik, kõhuõõne infektsioonid, infektsioonid neutropeeniaga patsientidel, luude ja liigeste infektsioonid) raviks olla vajalik ka teiste vastavate antibakteriaalsete ravimite samaaegne manustamine.

Täiskasvanud

Näidustused Ööpäevane annus Ravi kogukestus (sealhulgas Alumiste hingamisteede infektsioonid 500...750 mg 7…14 päeva Ülemiste Kroonilise sinusiidi 500...750 mg 7…14 päeva hingamisteede ägenemine kaks korda ööpäevas

infektsioonid Krooniline mädane 500...750 mg 7…14 päeva Kuseteede Tüsistumata äge tsüstiit 250...500 mg kaks 3 päeva infektsioonid (vt korda ööpäevas lõik 4.4) Premenopausaalsetel naistel võib kasutada Suguelundite Tundliku Neisseria 500 mg 1 päev (ühekordne annus) infektsioonid gonorrhoeae ühekordse annusena Mao-sooletrakti ja Diarröa, mis on 500 mg 1 päev kõhuõõne põhjustatud kaks korda ööpäevas infektsioonid bakteriaalsete Gramnegatiivsete bakterite põhjustatud naha 500...750 mg 7...14 päeva ja pehmete kudede infektsioonid kaks korda ööpäevas Luude ja liigeste infektsioonid 500...750 mg Maksimaalselt 3 kuud Arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist 500...750 mg Ravi tuleb jätkata põhjustatud palavikuga neutropeenilised kaks korda ööpäevas koguneutropeenia esinemise patsiendid. Tsiprofloksatsiini tuleb aja manustada koos sobivate antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga vastavalt kohalikule juhisele

Neisseria meningitidis`e põhjustatud 500 mg ühekordse 1 päev (ühekordne annus) invasiivsete infekstioonide profülaktika annusena Siberi katku kopsuvormi kokkupuutejärgne 500 mg 60 päeva pärast Bacillus profülaktika ja ravi isikutel, kes on kaks korda ööpäevas anthracis´ega kokkupuute võimelised ravi suukaudselt manustama, kui kinnitust see on kliiniliselt vajalik. Ravimi manustamisega tuleb pärast arvatavat või kindlat kokkupuudet alustada nii kiiresti kui võimalik

Lapsed Näidustused Ööpäevane annus Ravi kogukestus (haarab Tsüstiline fibroos 20 mg/kg kohta kaks korda 10...14 päeva Kuseteede tüsistunud 10…20 mg/kg kohta kaks 10...21 päeva infektsioonid ja äge korda ööpäevas kuni püelonefriit maksimaalselt Siberi katku kopsuvormi 10...15 mg/kg kohta kaks 60 päeva pärast Bacillus anthracis´ega kokkupuutejärgne korda ööpäevas kuni kokkupuute kinnitust profülaktika ja ravi isikutel, maksimaalselt kes on võimelised ravi 500 mg annuse kohta. suukaudselt manustama, kui see on kliiniliselt vajalik. Ravimi manustamisega tuleb pärast arvatavat või kindlat kokkupuudet alustada nii kiiresti kui võimalik Teised rasked infektsioonid 20 mg/kg kohta kaks korda Vastavalt infektsiooni tüübile Eakad Eakatele patsientidele tuleb annuse määramisel arvestada infektsiooni raskusega ning patsiendi kreatiniini kliirensiga.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Soovituslikud alg- ja säilitusannused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele:

Kreatiniini kliirens Plasma Suukaudne annus [ml/min/1,73 m²] kreatiniin [mg] > 60 < 124 vt tavaline annustamine 30...60 124…168 250…500 mg iga12 tunni järel < 30 > 169 250…500 mg iga 24 tunni järel Hemodialüüsi saavad > 169 250...500 mg iga 24 tunni järel (pärast dialüüsi) patsiendid Peritoneaaldialüüsi saavad > 169 250...500 mg iga 24 tunni järel patsiendid

Halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Annustamist neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis Tablette ei tohi närida ning need neelatakse alla koos vedelikuga. Neid võib võtta sõltumata söögiaegadest. Ravimi võtmisel tühja kõhuga imendub toimeaine kiiremini. Tsiprofloksatsiini tablette võib võtta piimatooteid või mineraalainetega rikastatud jooke sisaldava toidukorra ajal. Siiski ei tohi tsiprofloksatsiini tablette manustada samaaegselt piimatoodete (nt piim, jogurt) või mineraalainetega rikastatud jookidega (nt kaltsiumiga rikastatud apelsinimahl), kui neid tooteid või jooke tarbitakse eraldiseisvalt ilma muu toiduta. Sellest tulenevalt tuleb tsiprofloksatsiini tablette manustada kas 1-2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast piimatoodete või mineraalainetega rikastatud jookide tarbimist, kui neid tooteid ja jooke tarbitakse eraldiseisvalt ilma muu toiduta, nagu soovitatakse kaltsiumi sisaldavate ravimite puhul (vt lõik 4.5, jaotis Toit ja piimatooted).

Rasketel juhtudel või kui patsient ei ole võimeline tablette neelama (nt enteraalsel toitmisel olev patsient) soovitatakse alustada tsiprofloksatsiini veenisisese manustamisega kuni ravimi suukaudne annustamine on võimalik.

Tsiprofloksatsiini tablette ei tohi purustada ja seetõttu ei sobi need patsientidele, kes ei saa tablette neelata. Nendel patsientidel tuleb kasutada mõnda muud ravimvormi.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta mis tahes ajal, kuid mitte hiljem kui 6 tundi enne järgmist annust. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, ei tohi vahelejäänud annust võtta ja ravi tuleb jätkata vastavalt ettekirjutusele järgmise plaanipärase annusega. Vahelejäänud annuse kompenseerimiseks ei tohi võtta kahekordseid annuseid.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsiprofloksatsiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on varem esinenud kinolooni ja fluorokinolooni sisaldavate ravimite kasutamisel tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel tohib alustada ravi tsiprofloksatsiiniga ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel ning pärast hoolikat kasu/riski hindamist (vt ka lõik 4.3).

Rasked infektsioonid ning grampositiivsetest ja anaeroobsetest patogeenidest põhjustatud segainfektsioonid Tsiprofloksatsiini monoteraapia ei sobi raskete infektsioonide ja oletatavalt grampositiivsete ning anaeroobsete patogeenide põhjustatud infektsioonide raviks. Selliste infektsioonide korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada koos teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega.

Streptokokk-infektsioonid (sealhulgas Streptococcus pneumoniae) Vähese efektiivsuse tõttu ei soovitata tsiprofloksatsiini kasutada streptokokk-infektsioonide raviks.

Suguteede infektsioonid Gonokokkidest põhjustatud uretriit ja tservitsiit, epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste põhjustajateks võivad olla fluorokinolooni suhtes resistentsed Neisseria gonorrhoeae isolaadid. Seetõttu tuleb tsiprofloksatsiini manustada gonokokkidest põhjustatud uretriidi või tservitsiidi raviks ainult siis, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae esinemine on välistatud. Kui pärast kolmepäevast ravi kliinilist paranemist ei saavutata, tuleb ravi muuta.

Epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada

empiiriliselt ainult koos mõne teise sobiva antibakteriaalse ravimiga (nt tsefalosporiin), välja arvatud, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae esinemine on välistatud.

Kuseteede infektsioonid Escherichia coli, mis on sagedasim kuseteede infektsioone põhjustav patogeen, resistentsus fluorokinoloonide suhtes varieerub Euroopa Liidu piires. Arstidel soovitatakse arvestada Escherichia coli piirkondliku resistentsuse esinemist fluorokinoloonide suhtes.

Tsiprofloksatsiini ühekordne annus, mida võib kasutada tüsistumata tsüstiidi raviks premenopausaalses eas naistel, on väiksema efektiivsusega kui pikemaajalisem ravi. Seda kõike tuleb arvestada seoses suureneva Escherichia coli resistentsusega kinoloonide suhtes.

Kõhuõõne infektsioonid Andmed tsiprofloksatsiini kasutamise kohta operatsioonijärgsete kõhuõõne infektsioonide ravis on puudulikud.

Reisikõhulahtisus Tsiprofloksatsiini valikul peab arvestama teavet tsiprofloksatsiin-resistentsuse kohta vastavate patogeenide osas külastatavates riikides.

Luude ja liigeste infektsioonid Sõltuvalt mikrobioloogilisest hindamisest tuleb tsiprofloksatsiini manustada kombinatsioonis teiste antimikroobsete ravimitega. Siberi katku kopsuvorm Ravimi kasutamine inimestel põhineb in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Seoses siberi katku raviga peavad raviarstid juhinduma riiklikest ja/või rahvusvahelistest juhenditest.

Lapsed Tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel ja noorukitel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid. Ravi tsiprofloksatsiiniga tohib alustada vaid arst, kellel on kogemused tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravimisel lastel ja noorukitel.

Noorloomadel on tsiprofloksatsiini kasutamisel tekkinud keharaskust kandvate liigeste artropaatia. Ohutusandmete põhjal, mis saadi randomiseeritud topeltpime-uuringust tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel (tsiprofloksatsiin: n = 335, keskmine vanus = 6,3 aastat; võrdlusravimid: n=349, keskmine vanus 6,2 aastat; vanusevahemik 1 kuni 17 aastat) ilmnes 42. päevaks ravimiga arvatavalt seotud artropaatia (hinnatud liigestega seotud kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal), mille esinemissagedus oli vastavalt 7,2% ja 4,6%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissagedus 1-aastase jälgimise lõpus oli vastavalt 9,0% ja 5,7%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissageduse suurenemine ajas ei olnud gruppide vahel statistiliselt oluline. Liigeste ja/või ümbritsevate kudede võimalike kõrvaltoimete tõttu tohib ravi alustada ainult pärast kasu/riski suhte hoolikat kaalumist (vt lõik 4.8).

Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 5...17 eluaastat. Kogemused 1...5 aastaste laste ravimisel on piiratud.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja püelonefriit Tsiprofloksatsiini kasutamist kuseteede infektsioonide korral tuleb kaaluda vaid juhul, kui teisi ravimeid ei saa kasutada. Ravi peab põhinema mikrobioloogiliste uuringute tulemustel. Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 1...17 eluaastat.

Muud spetsiifilised rasked infektsioonid Tsiprofloksatsiini kasutamine võib olla põhjendatud mikrobioloogiliste uuringute tulemuste põhjal ka muude raskete infektsioonide raviks kooskõlas kohalike ravijuhistega või pärast ravi kasulikkuse ja

sellega seotud riskide hoolikat hindamist, kui teisi ravimeid ei ole võimalik kasutada või kui tavapärane ravi on ebaõnnestunud.

Tsiprofloksatsiini kasutamist spetsiifiliste raskete infektsioonide korral, mida ei ole ülevalpool mainitud, ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ning kliiniline kogemus on piiratud. Seepärast peab nende infektsioonidega patsientide ravimisel olema ettevaatlik.

Ülitundlikkus Pärast ühekordse annuse manustamist võib esineda ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8). Sellise reaktsiooni tekkimisel peab katkestama tsiprofloksatsiini kasutamise ning alustama sobiva medikamentoosse raviga.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Tsiprofloksatsiiniga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest (vt lõik 4.8). Kounise sündroom on defineeritud kui kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on sekundaarsed allergilisele või ülitundlikkusreaktsioonile ja mis on seotud koronaararterite ahenemisega ning võib viia müokardiinfarktini.

Pikaajalised, puuet põhjustavad ja potentsiaalselt pöördumatud tõsised kõrvaltoimed Kinolooni ja fluorokinolooni saavatel patsientidel (sõltumata east ja olemasolevatest riskiteguritest) on väga harva teatatud pikaajalistest (kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme (lihased, luustik, närvisüsteem, psüühika ja meeleelundid). Mis tahes tõsise kõrvaltoime esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb tsiprofloksatsiini manustamine kohe lõpetada, patsiendile tuleb soovitada konsulteerida ravimi määranud arstiga nõu saamiseks. Kõõlusepõletik ja kõõluserebend Tsiprofloksatsiini ei kasutata üldjuhul patsientidel, kellel on anamneesis kinoloonraviga seotud kõõlusepõletik/-haigus. Väga harvadel juhtudel on siiski pärast haigustekitaja mikrobioloogilist analüüsi ja riski/kasu suhte hindamist määratud tsiprofloksatsiini ka sellistele patsientidele teatud raskete infektsioonide raviks, eriti standardravi ebaõnnestumise või bakteri resistentsuse korral, kui mikrobioloogiliste analüüside tulemused õigustavad tsiprofloksatsiini kasutamist. Kõõlusepõletik ja kõõluserebend (peamiselt Achilleuse kõõlus, kuid mitte ainult), mõnikord kahepoolne, võib tekkida juba 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist kinoloonide ja fluorokinoloonidega, kuid teatatud on ka kuni mitu kuud pärast ravi lõpetamist esinenud juhtudest (vt lõik 4.8). Kõõlusepõletiku ja -rebendi tekkerisk on suurem eakatel, neerukahjustusega patsientidel, siirdatud elundiga patsientidel ja samaaegselt kortikosteroididega ravitavatel patsientidel. Seetõttu tuleb vältida kortikosteroidide samaaegset kasutamist. Kõõlusepõletiku esimeste nähtude (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravimeetodit. Kahjustunud jäset (jäsemeid) tuleb nõuetekohaselt ravida (nt hoida liikumatuna). Tendinopaatia nähtude ilmnemisel ei tohi kortikosteroide kasutada.

Myasthenia gravis'ega patsiendid Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on Myasthenia gravis, sest sümptomid võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

Aordianeurüsm ja -dissektsioon ja südameklapi regurgitatsioon/puudulikkus Epidemioloogilised uuringud näitavad fluorokinoloonide manustamise järgset suurenenud aordianeurüsmi -ja dissektsiooni riski, eriti eakatel patsientidel, ning suurenenud aordi- ja mitraalklapi regurgitatsiooni riski. Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sh letaalse lõppega), ja mistahes südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seepärast tohib fluorokinoloone kasutada ainult pärast hoolikat kasulikkuse ja riski suhte hindamist ning muude ravivõimaluste kaalumist patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis aneurüsm või

kaasasündinud südameklapi häire või kellel on diagnoositud juba olemasolev aordianeurüsm -ja/või dissektsioon või südameklapi häire või esinevad muud riskitegurid või –seisundid, mis soodustavad

• aordianeurüsmi ja -dissektsiooni ja südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkust (nt sidekoehaigused nagu Marfani sündroom või lisaks Ehlersi-Danlosi sündroom, Turneri sündroom, Becheti tõbi, hüpertensioon, reumatoidartriit) või lisaks
• aordianeurüsmi ja -dissektsiooni (nt vaskulaarsed häired nagu Takayasu arteriit või hiidrakuline arteriit või teadaolev ateroskleroos või Sjögreni sündroom) või lisaks
• südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkust (nt nakkuslik endokardiit).

Samuti võib samaaegsete süsteemsete kortikosteroidide kasutamine suurendada aordianeurüsmi- ja dissektsiooni ning ka aordirebendi riski. Patsiente peab juhendama äkki tekkinud kõhu-, rindkere- või seljavalu korral kohe erakorralise meditsiini osakonna arsti poole pöörduma. Patsientidele tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda, kui neil tekib äge hingamispuudulikkus, varasemalt mitte esinenud südamepekslemine ning kõhupiirkonna või alajäsemete turse.

Valgustundlikkus Tsiprofloksatsiini kasutamisel on tekkinud valgustundlikkusreaktsioone. Tsiprofloksatsiini kasutavatele patsientidele tuleb soovitada ravi ajal vältida ereda päikesevalguse või ultraviolettkiirguse otsest mõju (vt lõik 4.8).

Nägemiskahjustus Kui nägemine halveneb või kui on tunda toimet silmadele, peab otsekohe konsulteerima silmaarstiga. Kesknärvisüsteem Teadaolevalt soodustab kinoloonide kasutamine krambihoogude teket või alandab krampide tekkimise läve. Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel, kuna see võib soodustada krambihoogude teket. Krambihoo tekkimisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga lõpetada (vt lõik 4.8).

Perifeerne neuropaatia Kinoloone ja fluorokinoloone saanud patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avaldusid paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks pöördumatute seisundite teket, tuleb patsiente, kes saavad ravi tsiprofloksatsiiniga juhendada, et kui neil tekivad neuropaatia sümptomid nt valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus, siis nad teavitaksid sellest oma arsti enne ravi jätkamist (vt lõik 4.8).

Psühhiaatrilised reaktsioonid Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad tekkida isegi pärast esimese tsiprofloksatsiini annuse manustamist. Harvadel juhtudel võib depressioon või psühhoos kujuneda ennastohustavaks käitumiseks. Sellistel juhtudel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada.

Südame häired Fluorokinoloonide, sh tsiprofloksatsiini kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust, kui patsiendil on QT- intervalli pikenemise teadaolevaid riskifaktoreid, näiteks:

• kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom;
• teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid);
• elektrolüütide korrigeerimata tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia);
• südamehaigus (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia).

Eakad patsiendid ja naised võivad olla tundlikumad QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes. Seetõttu tuleb fluorokinoloonide (sh tsiprofloksatsiin) kasutamisel nendes populatsioonides olla ettevaatlik. (vt lõik 4.2 “Eakad”, lõik 4.5, 4.8, 4.9).

Düsglükeemia

Sarnaselt kõigile kinoloonidele on teatatud vere glükoosisisalduse häiretest (sh hüpoglükeemia ja hüperglükeemia) (vt lõik 4.8), peamiselt eakatel diabeetikutel, kes saavad samaaegset ravi suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nt glibenklamiid) või insuliiniga. Teatatud on hüpoglükeemilise kooma juhtudest. Diabeetikutel on soovitatav hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust.

Seedetrakt Kui ravi ajal või pärast ravi (isegi mitu nädalat peale ravi) tekib raske ja püsiv kõhulahtisus, võib see viidata antibiootikumravist tingitud koliidile (eluohtlik, võimaliku fataalse lõppega), mis vajab otsekohest ravi (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel tuleb tsiprofloksatsiini kasutamine koheselt lõpetada ja alustada asjakohase raviga. Antiperistaltiliste ravimite kasutamine on sellisel juhul vastunäidustatud.

Neerud ja kuseteed Teatatud on tsiprofloksatsiini kasutamisega seotud kristalluuriast (vt lõik 4.8). Tsiprofloksatsiini kasutamise ajal tuleb tagada patsiendi küllaldane hüdreeritus ning vältida uriini muutumist ülemäära leeliseliseks.

Neerufunktsiooni kahjustus Kuna tsiprofloksatsiin eritub neerude kaudu peamiselt muutumatult kujul, on neerufunktsiooni häirega patsientidel vajalik annuse kohandamine nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, et vältida tsiprofloksatsiini kumuleerumise tõttu kõrvaltoimete tekke suurenemise ohtu.

Maks ja sapiteed Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on teatatud maksanekroosist ja eluohtlikust maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mistahes maksahaiguse nähtude tekkimisel (nt anoreksia, ikterus, tume uriin, pruritus või pinge kõhus) tuleb ravi katkestada. Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus Patsientidel, kellel esineb glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, on teatatud seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega hemolüütiliste reaktsioonide tekkest. Tsiprofloksatsiini kasutamist nendel patsientidel tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui võimalik saadav kasu kaalub üles potentsiaalselt tekkiva riski. Sellisel juhul tuleb patsienti jälgida võimaliku hemolüüsi tekke suhtes.

Resistentsus Tsiprofloksatsiinravi ajal või peale seda võib isoleerida tsiprofloksatsiinile resistentsed bakterid, koos ilmse superinfektsiooni tekkega või ilma. Eriti suur on risk resistentsete bakterite tekkeks pikaajalise ravi korral, haiglatekkeliste infektsioonide ravimisel ja/või Staphylococcus´e ja Pseudomonas´e põhjustatud infektsioonide ravimisel.

Tsütokroom P450 Tsiprofloksatsiin inhibeerib CYP1A2, mistõttu võib samaaegselt manustatavate selle ensüümi vahendusel metaboliseeritavate ravimite (nt teofülliin, klosapiin, ropinirool, tisanidiin, duloksetiin, agomelatiin) kontsentratsioon plasmas suureneda. Seetõttu tuleb patsiente, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt koos tsiprofloksatsiiniga hoolikalt jälgida üleannustamise kliiniliste sümptomite suhtes, samuti võib olla vajalik ravimite kontsentratsioonide (nt teofülliini) määramine seerumis. Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine on vastunäidustatud.

Metotreksaat Tsiprofloksatsiini samaaegne kasutamine koos metotreksaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toime analüüsidele Tsiprofloksatsiini saavatel patsientidel võib tsiprofloksatsiini in vitro aktiivsus Mycobacterium tuberculosis´e suhtes anda valenegatiivseid bakterioloogiliste analüüside tulemusi.

Naatrium See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju tsiprofloksatsiinile

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, tuleb tsiprofloksatsiini kasutamisel rakendada ettevaatust, kui patsient saab ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid - vt lõik 4.4).

Kelaatkompleksi moodustumine Suukaudse tsiprofloksatsiini ja mitmevalentset katiooni sisaldavate ravimite ja mineraalide lisandite (nt kaltsium, magneesium, alumiinium, raud), polümeersete fosfaatide sidujate (nt sevelamer või lantaankarbonaat), sukralfaadi või antatsiidide ning magneesiumi, alumiiniumi või kaltsiumi sisaldavate kõrgpuhverdatud ravimite (nt didanosiini tabletid) samaaegse manustamise korral tsiprofloksatsiini imendumine väheneb. Seetõttu tuleb tsiprofloksatsiini manustada kas 1…2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast nimetatud toodete manustamist. Nimetatud piirang ei kehti H retseptoreid blokeerivate antatsiidide kohta. Toit ja piimatooted Toiduga manustatud kaltsium ei mõjuta oluliselt tsiprofloksatsiini (suukaudset) imendumist. Seetõttu võib tsiprofloksatsiini tablette võtta piimatooteid või mineraalainetega rikastatud jooke sisaldava toidukorra ajal. Kuid tsiprofloksatsiini tabletid, mida manustatakse koos piimatoodete või ainult mineraalainetega rikastatud jookidega (nt piim, jogurt, kaltsiumiga rikastatud apelsinimahl), võivad tsiprofloksatsiini imendumist vähendada, kui neid tooteid või jooke tarbitakse eraldiseisvalt ilma muu toiduta. Seetõttu tuleb vältida piimatoodete või mineraalainetega rikastatud jookide ja tsiprofloksatsiini tablettide samaaegset manustamist eraldiseisvalt ilma muu toiduta ning tsiprofloksatsiini tuleb manustada kas 1-2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast piimatoodete või mineraalainetega rikastatud jookide tarbimist, kui neid tooteid ja jooke tarbitakse eraldiseisvalt ilma muu toiduta, nagu on üldine soovitus kaltsiumit sisaldavate ravimite puhul (vt lõik 4.2). Vt ka ülaltoodud lõiku Kelaatkompleksi moodustumine.

Probenetsiid Probenetsiid inhibeerib tsiprofloksatsiini eritumist neerude kaudu. Probenetsiidi ja tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine suurendab tsiprofloksatsiini kontsentratsiooni seerumis.

Metoklopramiid Metoklopramiid kiirendab (suukaudse) tsiprofloksatsiini imendumist, mistõttu lüheneb aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni. Tsiprofloksatsiini biosaadavust see ei mõjuta.

Omeprasool Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel koos omeprasooli sisaldavate ravimitega on tulemuseks tsiprofloksatsiini C ja AUC kerge vähenemine. max Tsiprofloksatsiini toime teistele ravimitele

Tisanidiin Tisanidiini ei tohi koos tsiprofloksatsiiniga manustada (vt lõik 4.3). Tervetega läbiviidud kliinilises uuringus suurenes tisanidiini samaaegsel manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga tisanidiini kontsentratsioon seerumis (C tõus: 7-kordne, vahemik: 4…21-kordne; AUC tõus: 10-kordne, vahemik: 6…24-kordne), mis on seotud suurenenud hüpotensiivse ja sedatiivse toimega. Metotreksaat

Samaaegne tsiprofloksatsiinravi võib pärssida metotreksaadi tubulaarset transporti neerudes, mis võib suurendada metotreksaadi sisaldust seerumis ja sellega seotud toksiliste reaktsioonide riski. Samaaegne ravi ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Teofülliin Tsiprofloksatsiini ja teofülliini samaaegne manustamine võib soovimatult suurendada teofülliini kontsentratsiooni seerumis. See võib viia teofülliinist põhjustatud kõrvaltoimete tekkeni, mis võivad harvadel juhtudel olla eluohtlikud või surmaga lõppeda. Samaaegsel manustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ning vajadusel teofülliini annust vähendada (vt lõik 4.4).

Teised ksantiini derivaadid Tsiprofloksatsiini ja kofeiini või pentoksüfülliini (okspentifülliin) samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud nende ksantiini derivaatide kontsentratsioonide tõusu seerumis.

Fenütoiin Tsiprofloksatsiini ja fenütoiini samaaegse manustamise tagajärjel võib fenütoiini kontsentratsioon vereseerumis tõusta või langeda, seetõttu on soovitatav ravimi kontsentratsiooni jälgida.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini sisaldavate ravimite ja tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel täheldati mööduvat kreatiniini sisalduse suurenemist seerumis. Seetõttu on vajalik nendel patsientidel sageli (kaks korda nädalas) kontrollida kreatiniinisisaldust seerumis. K-vitamiini antagonistid Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine K-vitamiini antagonistidega võib suurendada selle antikoagulatiivseid toimeid. Riskiaste võib muutuda sõltuvalt patsiendi olemasolevast infektsioonist, vanusest ja üldseisundist. Nii on tsiprofloksatsiini toimet INR (rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Tsiprofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistide (nt varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon või fluiindioon) samaaegse manustamise ajal ja natuke aega pärast manustamist tuleb INR taset korduvalt kontrollida.

Duloksetiin Kliinilistes uuringutes on tõestatud, et duloksetiini samaaegne kasutamine koos CYP4501A2 isoensüümi tugevate inhibiitoritega nagu fluvoksamiin võib põhjustada duloksetiini AUC ja C suurenemist. Ehkki tsiprofloksatsiiniga puuduvad kliinilised andmed võimalike koostoimete kohta, võib samaaegsel manustamisel oodata samasuguseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4). Ropinirool Kliinilises uuringus näidati, et ropinirooli samaaegne manustamine tsiprofloksatsiiniga (mõõdukas CYP4501A2 isoensüümi inhibiitor) suurendab ropinirooli C ja AUC vastavalt 60% ja 84%. Tsiprofloksatsiini ja ropinirooli samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist on soovitatav jälgida ropinirooliga seotud kõrvaltoimete teket ning vajadusel annust kohandada (vt lõik 4.4). Lidokaiin Tervetel uuritavatel on tõestatud, et lidokaiini sisaldavate ravimite kasutamine koos tsiprofloksatsiiniga, mis on CYP4501A2 isoensüümi mõõdukas inhibiitor, vähendab intravenoosse lidokaiini kliirensit 22% võrra. Ehkki lidokaiinravi taluti hästi, võib samaaegsel manustamisel esineda kõrvaltoimeid, mis kaasnevad tsiprofloksatsiini koostoimetega.

Klosapiin Tsiprofloksatsiini 250 mg annuse ja klosapiini samaaegse manustamise järel 7 päeva jooksul suurenes klosapiini ja N-desmetüülklosapiini kontsentratsioon seerumis vastavalt 29% ja 31%. Tsiprofloksatsiini ja klosapiini samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist soovitatakse patsienti kliiniliselt jälgida ning vajadusel klosapiini annust kohandada (vt lõik 4.4).

Sildenafiil Pärast 50 mg sildenafiili ja 500 mg tsiprofloksatsiini samaaegset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele suurenesid sildenafiili C ja AUC ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust tsiprofloksatsiini ja sildenafiili samaaegsel väljakirjutamisel, arvestades kasu-riski suhtega. Agomelatiin Kliinilistes uuringutes on näidatud, et tugev CYP450 1A2 isoensüümi inhibiitor fluvoksamiin inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda. Kuigi kliinilised andmed võimaliku koostoime kohta mõõduka CYP450 1A2 inhibiitori tsiprofloksatsiiniga puuduvad, on samaaegsel manustamisel arvatavasti sarnased toimed (vt lõik 4.4 - Tsütokroom P450).

Zolpideem Tsiprofloksatsiini samaaegsel kasutamisel võib zolpideemi tase veres tõusta ja nende samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Olemasolevad andmed tsiprofloksatsiini manustamise kohta rasedatele ei viita tsiprofloksatsiini väärarenguid põhjustavatele omadustele ega loote/vastsündinu toksilisusele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Kinoloonidega kokkupuutunud noorloomadel ja loomaloodetel on täheldatud toimet väljaarenemata kõhredele, seega ei saa välistada ravimi kahjustavat toimet väljaarenemata inimorganismi/loote liigesekõhredele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida tsiprofloksatsiini kasutamist raseduse ajal. Imetamine Tsiprofloksatsiin eritub rinnapiima. Liigeskahjustuse võimaliku riski tõttu ei tohi tsiprofloksatsiini imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi neuroloogiliste toimete tõttu võib tsiprofloksatsiin mõjutada reaktsioonikiirust. Seega võib autojuhtimine ja masinate käsitsemise võime olla häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine.

Allpool loetletud kõrvaltoimed pärinevad tsiprofloksatsiiniga (suukaudne, veenisisene ja järjestikune ravi) läbiviidud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest järelevalvest ning on järjestatud esinemissageduse järgi. Esinemissageduse analüüs arvestab tsiprofloksatsiini nii suukaudsel kui veenisisesel manustamisel saadud andmeid.

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Mükootilised superinfektsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Eosinofiilia Harv Leukopeenia, aneemia, neutropeenia, leukotsütoos, trombotsüopeenia,

Väga harv Hemolüütiline aneemia, agranulotsütoos, pantsütopeenia (eluohtlik), luuüdi Immuunsüsteemi häired Harv Allergiline reaktsioon, allergiline ödeem/angioödeem Väga harv Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk (eluohtlik) (vt lõik 4.4), seerumtõve Endokriinsüsteemi häired Teadmata Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (Syndrome of Inappropriate Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Vähenenud söögiisu Harv Hüperglükeemia, hüpoglükeemia (vt lõik 4.4) Teadmata Hüpoglükeemiline kooma (vt lõik 4.4) Psühhiaatrilised häired** Aeg-ajalt Psühhomotoorne hüperaktiivsus/agiteeritus Harv Segasus jadesorientatsioon, ärevus, hirmuunenäod, depressioon (võib kulmineeruda Väga harv Psühhootilised reaktsioonid (võib kulmineeruda suitsiidimõtete või suitsiidikatse ja Teadmata Mania, hüpomaania Närvisüsteemi häired** Aeg-ajalt Peavalu, pearinglus, unehäired, maitsetundlikkuse häired Harv Paresteesia, düsesteesia, hüpesteesia, treemor, krambihood (vt lõik 4.4), vertiigo Väga harv Migreen, koordinatsioonihäired, kõnnaku häired, haistmisnärvi häired, Teadmata Perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia (vt lõik 4.4) Silma kahjustused** Harv Nägemishäired (nt diploopia) Väga harv Värvitaju häired Kõrva ja labürindi kahjustused** Harv Tinnitus, kuulmise kadu/halvenenud kuulmine Südame häired*** Harv Tahhükardia Teadmata Ventrikulaarne arütmia ja torsade de pointes (teatati ülekaalukalt patsientidel, kellel Vaskulaarsed häired*** Harv Vasodilatsioon, hüpotensioon, sünkoop Väga harv Vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Düspnoe (sh astmaatiline seisund) Seedetrakti häired Sage Iiveldus, kõhulahtisus Aeg-ajalt Oksendamine, seedetrakti ja abdominaalsed valud, düspepsia, kõhugaasid Harv Antibiootikumidega seotud koliit (väga harva võimaliku fataalse lõpuga) (vt lõik Väga harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse tõus, bilirubiinitaseme tõus Harv Maksakahjustus, kolestaatiline ikterus, hepatiit

Väga harv Maksanekroos (väga harva areneb eluohtlikuks maksapuudulikkuseks) (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Lööve, sügelus, urtikaaria Harv Valgustundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4) Väga harv Petehhiad, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, Stevensi –Johnsoni sündroom Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP), ravimireaktsioon koos Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused** Aeg-ajalt Lihas-skeleti valu (nt jäsemete valu, seljavalu, valu rinnus), artralgia Harv Müalgia, artriit, lihastoonuse tõus ja krambid Väga harv Lihasnõrkus, tendiniit, kõõluserebend (valdavalt Achilleus'e kõõlus) (vt lõik 4.4), Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerude valu, hematuuria, äge neerupuudulikkus, sagenenud urineerimine Teadmata Krooniline neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Neerukahjustus Harv Neerupuudulikkus, hematuuria, kristalluuria (vt lõik 4.4), tubulointerstitsiaalne Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid** Aeg-ajalt Asteenia, palavik Harv Turse, higistamine (hüperhidroos) Uuringud Aeg-ajalt Alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus veres Harv Amülaasi aktiivsuse tõus Teadmata INR väärtuse suurenemine (patsientidel, kes saavad raviks K-vitamiini antagoniste)

* esialgne sõnastus hindamisaruande järgi, viiakse vastavusse ravimiohutuse järelevalve töörühma lõpliku sõnastusega. ** Olemasolevatest riskiteguritest (vt lõik 4.4) olenemata on mõnel juhul kinoloonide ja fluorokinoloonide kasutamisega seoses väga harvadel juhtudel teatatud pikaajalistest (kuni kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme ja meeleelundeid (sh sellised kõrvaltoimed nagu kõõlusepõletik, kõõluserebend, artralgia, valu jäsemetes, kõnnakuhäired, paresteesia ja neuralgiaga seotud neuropaatiad, väsimus, psühhiaatrilised sümptomid (sealhulgas unehäired, ärevus, paanikahood, depressioon ja enesetapumõtted), mälu ja keskendumishäired ning kuulmis-, nägemis-, maitsmis- ja haistmishäired). *** Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi- ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sh letaalse lõppega), ja mistahes südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Lapsed Artropaatia (artralgia, artriit) juhud, mida on eelnevalt mainitud, põhinevad andmetel, mis on saadud täiskasvanutega läbiviidud uuringutest. On teateid, et lastel esineb artropaatiat sageli (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Toksilisuse kergeid sümptomeid on põhjustanud 12 g üleannus. Ägeda üleannustamise (16 g) korral on tekkinud äge neerupuudulikkus.

Üleannustamise sümptomid on pearinglus, treemor, peavalu, väsimus, krambid, hallutsinatsioonid, segasus, seedetrakti ärritusnähud, neeru- ja maksakahjustus ning kristalluuria ja hematuuria. Teatatud on pöörduvast toksilisusest neerudele.

Ravi Peale rutiinsete esmaabimeetmete (nt mao tühjendamine koos sellele järgneva aktiivsöe manustamisega) soovitatakse jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas ka uriini pH ja happelisust, et vajadusel vältida kristalluuria teket. Patsiente tuleb hoida hästi hüdreerituna. Teoreetiliselt võivad tsiprofloksatsiini üleannustamisel imendumist vähendada ka kaltsiumi või magneesiumi sisaldavad antatsiidid. Ainult väike osa tsiprofloksatsiinist (<10%) eemaldub organismist hemo- või peritoneaaldialüüsiga.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Tuleb rakendada EKG monitooringut, kuna esineb võimalus QT-intervalli pikenemiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA02.

Toimemehhanism Fluorokinolooni tüüpi antibiootikumina tuleb tsiprofloksatsiini bakteritsiidne toime nii topoisomeraas II (DNA-güraas) ja topoisomeraas IV inhibeerimisest, mis on vajalik bakteri DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks, parandamiseks ja taasühendamiseks. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe Efektiivsus sõltub põhiliselt tsiprofloksatsiini maksimaalse seerumikontsentratsiooni (C ) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) vahelisest suhtest bakteriaalse patogeeni suhtes ning kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja MIC vahelisest suhtest. Resistentsuse mehhanism In vitro resistentsus tsiprofloksatsiini suhtes võib olla omandatud järk-järgulise protsessina nii DNA- güraasi kui topoisomeraas IV genoomi muteerumisel. Tsiprofloksatsiini ristresistentsus teiste fluorokinoloonidega on varieeruv. Üksikud mutatsioonid ei põhjusta tavaliselt kliinilist resistentsust, kuid hulgimutatsioonid põhjustavad tavaliselt kliinilist resistentsust paljude või kõikide selle rühma toimeainete suhtes. Läbitungimisvõimel ja/või toimeaine väljavoolupumba (efflux pump) resistentsusmehhanismidel võivad olla erinevad toimed fluorokinoloonide tundlikkusele, mis sõltub sellesse ravimrühma kuuluvate erinevate toimeainete füsiokeemilistest omadustest ning iga toimeaine transpordisüsteemi afiinsusest. Kõik in vitro resistentsuse mehhanismid on tavaliselt jälgitavad kliinilistel isolaatidel. Tundlikkust tsiprofloksatsiini suhtes võivad mõjutada ka teisi antibiootikume inaktiveerivad resistentsuse mehhanismid, näiteks läbitungimistõkked (sagedad Pseudomonas aeruginosa puhul) ja väljavoolumehhanismid. Teatatud on plasmiidide poolt vahendatud resistentsusest, mida on seostatud qnr-geenidega.

Antibakteriaalse aktiivsuse toimespekter Murdepunktid eristavad tundlikke tüvesid keskmise tundlikkusega tüvedest ning viimaseid omakorda resistentsetest tüvedest:

EUCAST soovitused

Mikroorganismid Tundlik Resistentne Enterobacteriaceae S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l Salmonella spp. S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l

Pseudomonas spp. S ≤ 0,5 mg/l R > 0,5 mg/l Acinetobacter spp. S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Staphylococcus spp. 1 S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Haemophilus influenzae S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l Moraxella catarrhalis S ≤ 0,125 mg/l R > 0,125 mg/l Neisseria gonorrhoeae S ≤ 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Neisseria meningitidis S ≤ 0,03 mg/l R > 0,03 mg/l liigiga mitteseotud S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l murdepunktid* 1 - Staphylococcus spp. - tsiprofloksatsiini murdepunktid on seotud suureannuselise raviga. * - Liigiga mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt PK/PD andmete põhjal ja ei sõltu spetsiifiliste liikide MIC-jaotumisest. Need on ette nähtud kasutamiseks ainult liikide puhul, millele kindlat piirväärtust ei ole määratud ja ei kasutata nende liikide puhul, mille suhtes ei soovitata tundlikkust testida.

Omandatud resistentsuse esinemismäär võib teatud tüvede puhul varieeruda nii geograafiliselt kui ajas, mistõttu on vajalik teada resistentsuse lokaalset staatust, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui lokaalsest reistentsusest tingituna on teatud infektsioonide ravis kasutatavate antibiootikumide efektiivsus küsitav, tuleb küsida nõu eksperdilt.

Oluliste liikide grupeerimine vastavalt tsiprofloksatsiini tundlikkusele (Streptococcus liike vt lõik 4.4)

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Bacillus anthracis (1) Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp. Yersinia pestis Anaeroobsed mikroorganismid Mobiluncus Teised mikroorganismid Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) LIIGID, MILLE PUHUL VÕIB TEKKIDA OMANDATUD RESISTENTSUSE PROBLEEM Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2) Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia + * Campylobacter spp.+ *

Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaeroobsed mikroorganismid Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes OLEMUSELT RESISTENTSED ORGANISMID Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Stenotrophomonas maltophilia Anaeroobsed mikroorganismid Välja arvatud need, mis loetletud ülevalpool Teised mikroorganismid Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * Kliinilist efektiivsust on tõestatud tundlike isolaatide suhtes heakskiidetud kliiniliste näidustuste puhul + Resistentsuse määr ≥50% ühes või rohkemas EL-i riigis ($): Loomulik keskmine tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. (1): Uuringud on teostatud katseloomadel, kellel on Bacillus anthracis’e infektsioon nende spooride sissehingamise tõttu; need uuringud näitavad, et antibiootikumravi alustamine vahetult pärast kokkupuudet tekitajaga aitab vältida haigestumist, kui ravi on määratud selliselt, et see vähendab spooride arvu organismis alla nakatava taseme. Inimesele soovitatav annus põhineb peamiselt in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Kahekuuline ravi täiskasvanutel suukaudse tsiprofloksatsiiniga, annuses 500 mg 2 korda ööpäevas, arvatakse olevat efektiivne siberi katku infektsiooni vältimiseks inimesel. Raviarst peab juhinduma riiklikest ja/või rahvusvahelistest siberi katku ravi puudutavatest konsensusdokumentidest. (2): Metitsilliinresistentne S. aureus on väga sageli resistentne ka fluorokinoloonidele. Resistentsuse määr metitsilliini suhtes on ligikaudu 20…50%-l kõikidel stafülokokkide liikidel ja on tavaliselt kõrgem nosokomiaalsetel isolaatidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tsiprofloksatsiini 250 mg, 500 mg ja 750 mg tablettide ühekordse annuse suukaudse manustamise järgselt imendub tsiprofloksatsiin kiiresti ja ulatuslikult peamiselt peensoolest ning saavutab 1..2 tunni pärast maksimaalse seerumi kontsentratsiooni.

Ühekordsed annused 100…750 mg annavad tulemuseks annusest sõltuva maksimaalse seerumi kontsentratsiooni (C ) vahemikus 0,56…3,7 mg/l. Seerumi kontsentratsioonid suurenevad max proportsionaalselt koos annustega (kuni 1000 mg). Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70...80%. 500 mg suukaudne annus, manustatud iga 12 tunni järel, on andnud tulemuseks samaväärse

kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) kui tsiprofloksatsiini 400 mg veenisisene infusioon, mida manustatakse 60 minuti jooksul iga 12 tunni järel.

Jaotumine Tsiprofloksatsiini seonduvus plasmavalkudega on madal (20…30%). Tsiprofloksatsiin on plasmas suurel määral mitteioniseeritud kujul ning tal on tasakaaluolekus suur jaotusruumala 2...3 l/kg. Tsiprofloksatsiin saavutab kõrged kontsentratsioonid mitmetes kudedes nagu kopsud (epiteelivedelik, alveolaarsed makrofaagid, biopsia kude), siinused, põletikulised kahjustuskolded (kantariidipulbri vedelik) ning urogenitaaltrakt (uriin, prostata, endomeetrium), kus üldkontsentratsioonid ületavad saavutatud plasmakontsentratsioonid.

Biotransformatsioon Väikestes kontsentratsioonides on leitud 4 metaboliiti: desetüleentsiprofloksatsiin (M1), sulfotsiprofloksatsiin (M2), oksotsiprofloksatsiin (M3) ja formüültsiprofloksatsiin (M4). Metaboliidid näitavad in vitro antimikroobset aktiivsust, kuid madalama määrani, kui algühend. Teadaolevalt on tsiprofloksatsiin CYP4501A2 isoensüümi mõõdukas inhibiitor.

Eritumine Tsiprofloksatsiin eritub valdavalt muutumatul kujul nii neerude kaudu kui ka vähemal määral roojaga. Seerumi eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga inimestel on ligikaudu 4…7 tundi.

Tsiprofloksatsiini eritumine (% annusest) Tsiprofloksatsiin 44,7 25,0 Metaboliidid (M -M ) 11,3 7,5 1 4 Renaalne kliirens on vahemikus 180..300 ml/kg/h ning kogu keha kliirens on vahemikus 480…600 ml/kg/h. Tsiprofloksatsiin läbib nii glomerulaarse filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni. Oluliselt häirunud neerufunktsioon suurendab tsiprofloksatsiini poolväärtusaega kuni 12 h. Tsiprofloksatsiini mitterenaalne kliirens sõltub peamiselt transintestinaalsest sekretsioonist ja metabolismist. 1% annusest eritub sapiteede kaudu. Tsiprofloksatsiini kontsentratsioon sapis on kõrge. Lapsed Farmakokineetilised andmed lastel on piiratud.

Lastel läbiviidud uuringus ei sõltunud C ja AUC vanusest (vanemad kui 1 aasta). C ja AUC märkimisväärset tõusu mitmekordse annustamise (10 mg/kg 3 korda päevas) järel ei täheldatud. 10-l raske sepsisega alla 1-aastasel lapsel oli C tund aega kestnud veenisisese infusiooni (annuses 10 mg/kg) järel 6,1 mg/l (vahemik 4,6…8,3 mg/l) võrreldes 1…5-aastaste lastega, kellel C oli 7,2 mg/l (vahemik 4,7…11,8 mg/l). AUC väärtused vastavates vanusegruppides olid 17,4 mg*h/l (vahemik 11,8…32,0 mg*h/l) ning 16,5 mg*h/l (vahemik 11,0…23,8 mg*h/l). Nimetatud väärtused on terapeutilises annuses täiskasvanutel kirjeldatud vahemike piires. Põhinedes erinevate infektsioonidega laste populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile on prognostiline keskmine poolväärtusaeg lastel ligikaudu 4…5 tundi ning suukaudse suspensiooni biosaadavus vahemikus 50…80%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Nagu paljud teised kinoloonid, avaldab tsiprofloksatsiin loomadele kliiniliselt olulises ekspositsiooniväärtuses fototoksilist toimet. Fotomutageensuse/fotokartsinogeensuse andmed näitavad tsiprofloksatsiini nõrka fotomutageenset või fototumorigeenset toimet in vitro ning loomkatsetes. See toime oli võrreldav teiste güraasi

inhibiitoritega.

Liigeste taluvus Sarnaselt teistele güraasi inhibiitoritele kahjustab tsiprofloksatsiin noorloomadel suuri kandvaid liigeseid. Kõhre kahjustuse ulatus varieerub vastavalt vanusele, liigile ja annusele. Kahjustusi saab vähendada koormuse vähendamisega liigestes. Täiskasvanud loomadel (rott, koer) läbiviidud uuringud ei näita mingeid viiteid kõhre kahjustustele. Noortel urukoertel läbiviidud uuringus põhjustas terapeutilises annuses tsiprofloksatsiin kahenädalase ravi järel raskeid liigese muutusi, mis olid 5 kuu möödudes endiselt jälgitavad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Polümeerikate Hüdroksüpropüülmetüültselluloos Talk Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (Al-foolium, PVC/PVDC-foolium): 10 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blisterpakend 10 tabletiga).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto

Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 071994 Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 072094

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 26.04.2000 Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 26.04.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: Ciprinol 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 22.10.2010 Ciprinol 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2026