Näidustus: Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitav ainult ramipriiliga või ainult hüdroklorotiasiidiga.

tablett (5mg +25mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

− Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cardace Plus ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Cardace Plus’i võtmist

3. Kuidas Cardace Plus’i võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Cardace Plus’i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Cardace Plus ja milleks seda kasutatakse

Cardace Plus on kahe ravimi - ramipriil-nimelise ja hüdroklorotiasiid-nimelise – kombinatsioon.

Ramipriil kuulub AKE (angiotensiini konverteeriv ensüüm) inhibiitoriteks kutsutavate ravimite rühma. See mõjub: − vähendades teie organismis ainete tootmist, mis tõstavad teie vererõhku, − lõõgastades ja laiendades teie veresooni, − hõlbustades teie südame tööd vere pumpamisel organismis.

Hüdroklorotiasiid kuulub tiasiid-diureetikumiteks või vett väljutavateks tablettideks kutsutavate ravimite rühma. See suurendab vee (uriini) teket. See alandab teie vererõhku.

Cardace Plus’i kasutatakse kõrgenenud vererõhu raviks. Kaks toimeainet koos kasutatuna aitavad alandada teie vererõhku. Neid kasutatakse koos juhul, kui nende kasutamine üksikult osutus ebapiisavaks.

2. Mida on vaja teada enne Cardace Plus’i võtmist

Cardace Plus’i ei tohi võtta − Kui olete ramipriili, hüdroklorotiasiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline.

− Kui olete allergiline (ülitundlik) Cardace Plus’ile sarnaste ravimite suhtes (teised AKE inhibiitorid või sulfoonamiidi derivaadid). Allergianähtude hulka võivad kuuluda nahalööve, neelamis- või hingamisprobleemid, teie huulte, näo, kõri või keele turse. − Kui teil on kunagi olnud tõsine allergiline reaktsioon, mille nimetus on „angioödeem“. Selle ilminguteks on sügelus, nõgestõbi (urtikaaria), punased märgid kätel, jalgadel ja kõris, kõri ja keele turse, turse silmade ja huulte ümber, hingamis- ja neelamisraskus. − Kui te olete võtnud või võtate sakubitriili/valsartaani, ravimit, mida kasutatakse pikaajalise (kroonilise) südamepuudulikkuse raviks täiskasvanutel.

− Kui te saate dialüüsi või muulaadset vere filtratsioonravi. Sõltuvalt kasutatavast masinast ei pruugi Cardace Plus teile sobida. − Kui teil on maksaprobleemid. − Kui teie veres sisaldub ebatavaline kogus soolaineid (kaltsium, kaalium, naatrium). − Kui teie neerud ei tööta korralikult, k.a olukord, kui teie neerude verevarustus on häiritud neeruarteri ahenemise (stenoos) tõttu. − Viimasel 6 raseduskuul (vt allolev lõik „Rasedus ja imetamine“). − Kui te imetate rinnaga (vt allolev lõik „Rasedus ja imetamine). − Kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neerutalitluse häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni.

Kui mis tahes ülalloetletust kehtib teie puhul, siis ärge võtke Cardace Plus’i. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Cardace Plus’i võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Cardace Plus’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga: − Kui teil on südame, maksa või neeruprobleemid. − Kui te olete kaotanud rohkesti sooli või kehavedelikku (oksendades, kõhulahtisusega, higistades tavalisest rohkem, olles madala soolasisaldusega dieedil, võttes diureetikume (vee väljutajaid) pikka aega või dialüüsraviga). − Kui teil on kavas ravida mesilase või herilase nõelamisest tingitud allergiat (desensitisatsioon). − Kui teile on plaanis manustada anesteetikumi. Seda võidakse manustada operatsiooni tegemise või hambaravi jaoks. Võib osutuda vajalikuks katkestada ravi Cardace Plus’iga üks päev enne seda; küsige arstilt nõu. − Kui teie veres on rohkesti kaaliumi (nähtub vereanalüüsist). − Kui te võtate ravimeid või teil on seisund, mis võib langetada naatriumi taset teie veres. Teie arst võib suunata teid regulaarselt vereanalüüsile, et kontrollida peamiselt naatriumi taset teie veres, eriti kui olete eakas. − Kui te võtate ravimeid, mis võivad suurendada angioödeemi, tõsise allergilise reaktsiooni, tekkeriski, nagu nt mTOR’i inhibiitorid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus), vildagliptiin, neprilüsiini (NEP) inhibiitorid (nagu nt ratsekadotriil) või sakubitriil/valsartaan. Sakubitriil/valsartaani kohta vt lõik 2 „Cardace Plus’i ei tohi võtta“. − Kui teil on varasemalt pärast hüdroklorotiasiidi võtmist esinenud hingamis- või kopsuprobleeme (sealhulgas põletikku või vedelikku kopsudes). Kui teil pärast Cardace Plus’i võtmist tekib raske õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe arsti poole. − Kui teil on veresoonte kollageenhaigus, nt skleroderma või süsteemne erütematoosne luupus. − Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate, et olete rase (või arvate, et võite jääda rasedaks). Cardace Plus’i ei soovitata võtta esimesel 3 raseduskuul ning pärast esimest 3 raseduskuud võib see tõsiselt kahjustada teie beebit (vt allolev lõik „Rasedus ja imetamine“). − Kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu (glaukoom) sümptomid ja need võivad tekkida mõne tunni kuni mõne nädala vältel pärast Cardace Plus’i võtmist. Ilma ravita võivad need põhjustada püsivat nägemise kaotust. Kui teil on varem olnud allergia penitsilliinile või sulfoonamiididele, võib teil olla suurem risk sellise kõrvaltoime tekkeks. Te peate lõpetama ravi Cardace Plus’iga ja pöörduma koheselt arsti poole. − Kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks:

• angiotensiin II retseptori antagonist, lüh AIIRA (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid; aliskireen. Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Cardace Plus’i ei tohi võtta“.

− Kui teil on olnud nahavähk või kui teil tekib ravi ajal ootamatu nahamuutus. Ravi hüdroklorotiasiidiga, eriti pikaajaline ravi suurte annustega, võib suurendada teatud naha- ja huulevähi liikide riski (mitte-melanoomne nahavähk). Kaitske ravi ajal Cardace Plus’iga nahka päikese ja UV-kiirgusega kokkupuute eest. Lapsed ja noorukid Cardace Plus’i ei soovitata laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest selle vanusegrupi ravi kohta ei ole andmeid.

Kui mis tahes ülalloetletust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage nõu oma arstiga enne Cardace Plus’i võtmist.

Muud ravimid ja Cardace Plus Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Cardace Plus võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Mõned teised ravimid võivad samuti mõjutada Cardace Plus’i toimet.

Teatage oma arstile, kui kui te võtate mis tahes alljärgnevat ravimit. Need võivad Cardace Plus’i toimet nõrgendada: − Ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku leevendamiseks (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), nt ibuprofeen, indometatsiin ja aspiriin). − Kõrgenenud vererõhu, šoki, südamepuudulikkuse, astma või allergia raviks kasutatavad ravimid, nt efedriin, noradrenaliin või adrenaliin. Teie arst peab kontrollima teie vererõhku.

Teatage oma arstile, kui te võtate mis tahes alljärgnevat ravimit. Need võivad suurendada kõrvaltoimete tekkevõimalust, kui te võtate Cardace Plus’i:

• Sakubitriil/valsartaan – kasutatakse pikaajalise (kroonilise) südamepuudulikkuse raviks täiskasvanutel (vt lõik „Cardace Plus’i ei tohi võtta“).

− Ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku leevendamiseks (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), nt ibuprofeen, indometatsiin ja aspiriin). − Ravimid, mis võivad vähendada teie vere kaaliumisisaldust. Sinna hulka kuuluvad kõhukinnisuse vastased ravimid, diureetikumid (vett väljutavad tabletid), amfoteritsiin B (kasutatakse seeninfektsioonide vastu) ja AKTH (kasutatakse neerupealsete näärmete funktsiooni kontrolliks). − Vähivastased ravimid (keemiaravi). − Ravimid, mida kasutatakse südameprobleemide ravis, sh südame rütmihäirete ravimid. − Siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vastu võetavad ravimid, nt tsüklosporiin. − Diureetikumid (vett väljutavad ravimid), nt furosemiid. − Ravimid, mis võivad suurendada teie vere kaaliumisisaldust, nt spironolaktoon, triamtereen, amiloriid, kaaliumisoolad, trimetoprim üksi või kombinatsioonis sulfametoksasooliga (infektsioonide raviks) ja hepariin (vere vedeldaja). − Steroidravimid põletiku vastu, nt prednisoloon. − Kaltsiumilisandid. − Allopurinool (kasutatakse vere kusihappesisalduse vähendamiseks). − Prokaiinamiid (südame rütmihäirete ravim). − Kolestüramiin (kasutatakse vere rasvasisalduse vähendamiseks). − Karbamasepiin (epilepsiavastane ravim). − Hepariin (kasutatakse vere vedeldamiseks). − Temsiroliimus (vähihaiguse ravim). − Siroliimus, everoliimus (ravim äratõukereaktsiooni ennetamiseks). − Vildagliptiin (kasutatakse 2. tüüpi diabeedi raviks). − Ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse korral).

− Teie arst võib muuta teie ravimi annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid: kui te võtate angiotensiin II retseptori antagonisti (AIIRA) või aliskireeni (vt ka teavet lõikudes „Cardace Plus’i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Teatage oma arstile, kui te võtate mis tahes alljärgnevat ravimit. Cardace Plus võib neid mõjutada: − Suhkurtõve ravimid, nt suukaudsed veresuhkrut langetavad ravimid ja insuliin. Cardace Plus võib langetada teie vere suhkrusisaldust. Cardace Plus’i võttes peab hoolikalt kontrollima vere suhkrusisaldust. − Liitium (vaimse tervise häirete raviks). Cardace Plus võib suurendada teie vere liitiumisisaldust. Arst peab teie vere liitiumisisaldust hoolikalt kontrollima. − Ravimid, mis lõõgastavad teie lihaseid. − Kiniin (malaariavastane ravim). − Ravimid, mis sisaldavad joodi, mida võidakse haiglas kasutada skaneerimisel või röntgeniga läbivaatusel. − Penitsilliin (põletikuvastane ravim). − Suukaudselt manustatavad verd vedeldavad ravimid (suukaudsed antikoagulandid), nt varfariin.

Kui mis tahes ülaloetletust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage nõu oma arstiga enne Cardace Plus’i võtmist.

Analüüsid Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga: − Kui kontrollitakse teie kõrvalkilpnäärme funktsiooni. Cardace Plus võib mõjutada selle analüüsi tulemust. − Kui te olete tegevsportlane ja teile teostatakse antidopingu analüüsi. Cardace Plus võib anda positiivse tulemuse. Cardace Plus koos toidu ja alkoholiga − Alkoholi tarvitamine koos Cardace Plus’iga võib põhjustada pearinglust või joobe tunnet. Kui te tunnete muret selle üle, kui palju te võite juua ravi ajal Cardace Plus’iga, arutage seda oma arstiga, sest vererõhku langetavate ravimite ja alkoholi toimed võivad liituda. − Cardace Plus’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine Rasedus Te peate ütlema oma arstile, kui te arvate, et olete rase (või võite jääda rasedaks). Te ei peaks Cardace Plus’i võtma esimesel 12 rasedusnädalal ning alates 13. rasedusnädalast ei tohi te seda üldse võtta, sest selle kasutamine raseduse ajal võib kahjustada beebit. Kui te rasestute ravi ajal Cardace Plus’iga, öelge otsekohe oma arstile. Planeeritava raseduse korral on ennetavalt vaja üle minna sobivale alternatiivsele ravile.

Imetamine Kui te toidate last rinnaga, ei tohi te Cardace Plus’i võtta. Enne mis tahes ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui te võtate Cardace Plus’i, võib teil tekkida pearinglus. Selle teke on tõenäolisem, kui te alustate Cardace Plus’i võtmist või pärast annuse suurendamist. Kui nii juhtub, siis ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme.

Cardace Plus sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Cardace Plus’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Kõrgenenud vererõhu ravi Teie arst kohandab teile vajalikku annust, kuni vererõhk on kontrolli all.

Eakad Teie arst vähendab algannust ja kohandab teie annust aeglasemalt.

Selle ravimi võtmine

• Võtke seda ravimit suu kaudu iga päev samal ajal, tavaliselt hommikuti.
• Neelake tabletid tervelt alla koos vedelikuga.
• Ärge purustage ega närige tablette.

Kui te võtate Cardace Plus’i rohkem, kui ette nähtud Öelge oma arstile või minge otsekohe lähima haigla esmaabi osakonda. Ärge ise juhtige autot teel haiglasse, vaid paluge kellelgi teisel teid viia või kutsuge kiirabi. Võtke ravimipakend endaga kaasa. Siis teab arst, mida te olete võtnud.

Kui te unustate Cardace Plus’i võtta − Kui teil jääb annus vahele, siis võtke järgmine annus selleks ettenähtud ajal. − Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Cardace Plus’i võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui te märkate mis tahes alljärgnevat tõsist kõrvaltoimet – te võite vajada kiiresti ravi: − Näo, huulte või kõri turse, mis raskendab neelamist ja hingamist, samuti sügelus ja nahalööve. Need võivad olla märgid raskest allergilisest reaktsioonist Cardace Plus’ile. − Rasked nahareaktsioonid, kaasaarvatud lööve, haavandid teie suus, olemasoleva nahahaiguse halvenemine, punetus, villid või naha irdumine (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs või multiformne erüteem).

Öelge otsekohe arstile, kui teil tekivad: − Südame löögisageduse kiirenemine, ebakorrapärased või jõulised südamelöögid (palpitatsioonid), valu rindkeres, pitsitustunne rindkeres või tõsisemad häired, kaasa arvatud südameatakk ja insult. − Hingamisraskus, köha, palavik kestusega 2...3 päeva ja näljatunde vähenemine. Need võivad olla kopsukahjustuse ilmingud, sh põletik. − Verevalumid tavalisest kergemini, kestvam veritsus, mis tahes märk verejooksust (nt igemete veritsus), violetsed laigud nahal või infektsioonid tavalisest lihtsamini, kurgu valulikkus ja palavik, väsimustunne, minestamine, pearinglus või kahvatu nahk. Need võivad olla vere või luuüdi kahjustuse ilmingud. − Tugev valu maos, mis võib kiirguda selga. See võib olla pankreatiidi (kõhunäärmepõletik) ilming.

− Palavik, külmavärinad, väsimus, söögiisu kaotus, maovalu, iiveldus, naha või silmade värvumine kollaseks (ikterus). Need võivad olla maksaprobleemide, nt hepatiidi (maksapõletik) või maksakahjustuse ilmingud. − Suurenenud silmarõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku kogunemise (silma soonkesta efusiooni) või ägeda suletudnurga glaukoomi võimalikud sümptomid). Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad: Teatage oma arstile, kui mis tahes alljärgnevate hulgast muutub tõsiseks või kestab mõnest päevast kauem.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Peavalu, nõrkustunne või väsimustunne − Pearinglus. See on tõenäolisem, kui te alustate Cardace Plus’i võtmist või pärast annuse suurendamist − Kuiv ärritusköha või bronhiit

− Kõrgenenud veresuhkrusisaldus teie vereanalüüsis. Kui teil on diabeet, võib diabeet süveneda − Kõrgenenud kusihappesisaldus või tavalisest kõrgem rasvasisaldus teie vereanalüüsis − Valulikud, punetavad ja tursunud liigesed.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Nahalööve koos tursega või ilma − Nahaõhetus, minestamine, hüpotensioon (ebatavaliselt madal vererõhk), eriti kui tõusete järsku püsti või istuma − Tasakaaluhäired (vertigo) − Sügelus ja ebatavalised nahaaistingud, nt tuimus, kipitus, torkimine, põletus või judin nahal (paresteesia) − Maitsetundlikkuse kadumine või muutus − Unehäired − Depressioonitunne, ärevus, tavalisest närvilisem tunne või rahutus − Ninakinnisus, nina kõrvalurgete põletik (sinusiit), hingamisraskus − Igemete põletik (gingiviit), suuturse − Punetavad, sügelevad, tursunud või vesised silmad − Helin kõrvades − Hägune nägemine − Juuste väljalangemine − Valu rindkeres − Lihasvalu − Kõhukinnisus, mao- või soolevalu − Seedehäired või iiveldus − Päevase vedeliku erituse (uriini) koguse suurenemine − Higistamine tavalisest rohkem − Söögiisu vähenemine või kaotus (anoreksia), näljatunde vähenemine − Südame löögisageduse suurenemine või ebaregulaarseks muutumine − Tursunud käed ja jalad. See võib viidata ülemäärasele vedelikupeetusele teie organismis − Palavik − Seksuaalne võimetus meestel − Punaste vererakkude, valgete vererakkude või trombotsüütide arvu või hemoglobiini hulga muutus vereanalüüsis − Muutused vereanalüüsides, mis näitavad muutusi maksa, kõhunäärme või neerude töös − Kaaliumi tavalisest väiksem sisaldus teie vereanalüüsis.

Väga harv (võib esineda kuni 1 inimesel 10000-st) − Oksendamine, kõhulahtisuse teke või kõrvetised − Punetav tursunud keel või suukuivus − Kaaliumi tavalisest suurem sisaldus teie vereanalüüsis − Äge respiratoorne distress (sümptomid on raske õhupuudus, palavik, nõrkus ja segasus).

Teised teatatud kõrvaltoimed Teatage oma arstile, kui mis tahes alljärgnevate hulgast muutub tõsiseks või kestab mõnest päevast kauem. − Kontsentreerumisraskus, rahutus või segasus − Sõrmed ja varbad muudavad külma tundes värvi ja pärast ülessoojenemist torgivad või tunduvad valulikud. See võib olla Raynaud’ fenomen − Rindade suurenemine meestel − Verehüübed − Kuulmise langus − Tavalisest kuivemad silmad − Asjad paistavad kollastena − Veetustumine − Turse, valulikkus ja punetus põses (süljenäärmete põletik) − Sooleturse, mida kutsutakse soole angioödeemiks, mille korral ilmnevad sümptomid, nt valu sooles, oksendamine ja kõhulahtisus − Tavalisest suurem tundlikkus päikesevalguse suhtes − Naha raskekujuline ketendus või irdumine, sügelus, koldeline lööve või muud nahareaktsioonid, nt punetav lööve näol või otsaesisel − Nahalööve või verevalumite teke − Laigud nahal ja külmad jäsemed − Küüne probleemid (nt küüne lahtitulek või irdumine küünevallist) − Skeletilihaste jäikus või võimetus liigutada lõuga (tetaania) − Lihasnõrkus või lihaskrambid − Seksuaalse iha vähenemine meestel või naistel − Veri uriinis. See võib olla neeruprobleemi (interstitsiaalne nefriit) ilming − Tavalisest suurem suhkrusisaldus teie uriinianalüüsis − Teatavate valgete vererakkude arvu suurenemine (eosinofiilia) teie vereanalüüsis − Vererakkude arvu vähenemine teie vereanalüüsis (pantsütopeenia) − Soolade, nagu naatrium, kaltsium, magneesium ja kloriid, sisalduse muutus teie vereanalüüsis − Uriini kontsentreerumine (tume värvus), iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasusseisund ja tõmblused, mis võivad tuleneda ADH (antidiureetilise hormooni) liignõristusest. Kui teil on need sümptomid, võtke võimalikult kiiresti ühendust oma arstiga − Aeglustunud või puudulikud reaktsioonid − Lõhnataju muutus − Hingamisraskus või astma süvenemine − Naha- ja huulevähk (mitte-melanoomne nahavähk).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cardace Plus’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cardace Plus sisaldab − Toimeained on ramipriil ja hüdroklorotiasiid. Üks tablett sisaldab 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

• Abiained on hüpromelloos, eelželatiniseeritud maistärklis, mikrokristalliline tselluloos, naatriumstearüülfumaraat.

Kuidas Cardace Plus välja näeb ja pakendi sisu Valge või peaaegu valge piklik poolitusjoonega tablett suurusega 10 mm x 5,6 mm, mille mõlemal küljel on sissepressitud märgistus HNW ja logo. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks. 5 mg/25 mg tabletid on pakendatud PVC/Al blisterpakendisse 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sanofi Winthrop Industrie 82, avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

Tootjad Sanofi S.r.l. Strada Statale 17, Km 22 67019 Scoppito (L’Aquila) Itaalia

S.C. ZENTIVA S.A., B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3 Bucuresti 032266 Rumeenia Sanofi Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höechst Brüningstraβe 50 D-65926 Frankfurt am Main Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidjakohaliku esindaja poole. Swixx Biopharma OÜ tel: +372 640 1030 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Austria: Tritazide 2.5 mg/12.5 mg Tabletten, Tritazide 5 mg/25 mg Tabletten

Belgia: Tritazide 5 mg/25 mg tabletten/comprimés/Tabletten

Bulgaaria: Tritace Plus 5 mg/25 mg таблетки

Küpros: Triatec Plus 5 mg/25 mg δισκία

Tšehhi: Tritazide 2.5 mg/12.5 mg tablety, Tritazide 5 mg/25 mg tablety

Eesti: Cardace Plus 5 mg/25 mg tabletid

Soome: Cardace Comp 2.5 mg/12.5 mg tabletit

Saksamaa: Delix 2.5 Plus 2.5 mg/12.5 mg Tabletten, Delix 5 Plus 5 mg/25 mg Tabletten Ramilich Comp 2.5 mg/12.5 mg Tabletten, Ramilich Comp 5 mg/25 mg Tabletten

Kreeka: Triatec Plus 5 mg/25 mg δισκία

Ungari: Tritace HCT 2.5 mg/12.5 mg tabletta, Tritace HCT 5 mg/25 mg tabletta Ramipril HCT – ZENTIVA5 mg/25 mg tabletta

Itaalia: Triatec HCT 2.5 mg/12.5 mg compresse, Triatec HCT 5 mg/25 mg compresse Ramipril E Idrocloritiazide sanofi-aventis 2.5 mg/12.5 mg compresse Ramipril E Idrocloritiazide sanofi-aventis 5 mg/25 mg compresse Luksemburg: Tritazide 5/25 mg tabletten/comprimés/Tabletten

Poola: Tritace 2.5 Comb 2.5 mg/12.5 mg tabletki, Tritace 5 Comb 5 mg/25 mg tabletki

Portugal: Triatec Composto 2.5 mg/12.5 mg comprimidos, Triatec Composto Forte 5 mg/25 mg comprimidos

Rumeenia: Tritace Plus 5 mg/25 mg comprimate

Slovakkia: Tritazide 2.5 mg/12.5 mg tablety, Tritazide 5 mg/25 mg tablety

Sloveenia: Tritazide 2.5 mg/12.5 mg tablete, Tritazide 5 mg/25 mg tablete

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cardace Plus, 5 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valge või peaaegu valge piklik poolitusjoonega tablett suurusega 10 mm x 5,6 mm, mille mõlemal küljel on sissepressitud märgistus HNW ja logo. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitav ainult ramipriiliga või ainult hüdroklorotiasiidiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Cardace Plus’i soovitatakse võtta üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal, tavaliselt hommikul. Cardace Plus’i võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast seda, sest toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2). Cardace Plus tuleb koos vedelikuga alla neelata. Tablette ei tohi närida ega purustada. Täiskasvanud Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendi profiiliga (vt lõik 4.4) ja kontrolliga vererõhu üle. Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni manustamist soovitatakse tavaliselt pärast annuse tiitrimist ühega üksikkomponentidest.

Ravi peab alustama madalaima saadaoleva annusega. Vajadusel võib annust progresseeruvalt suurendada vererõhu eesmärkväärtuse saavutamiseks; maksimaalne lubatud annus on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Diureetikumidega ravitavad patsiendid Samaaegselt diureetikumidega ravitavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Peab kaaluma diureetikumi annuse vähendamist või diureetikumi manustamise lõpetamist enne ravi alustamist Cardace Plus’iga.

Kui diureetikumi manustamist ei ole võimalik lõpetada, on soovitatav alustada ravi monopreparaatidega, lisades diureetikumile ramipriili väikseima võimaliku annuse (1,25 mg ööpäevas). On soovitatav, et järgneval üleminekul fikseeritud kombinatsioonpreparaadile ei ületaks algannus 2,5 mg ramipriili/12,5 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Cardace Plus vastunäidustatud selle hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada ravimi annuse vähendamist. Patsiente kreatiniini kliirensiga vahemikus 30...60 ml/min peab ravima ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni madalaima annusega pärast eelnevat ravi ainult ramipriiliga. Maksimaalne lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi Cardace Plus’iga ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Raske maksakahjustuse korral on Cardace Plus vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem.

Lapsed Cardace Plus’i ei soovitata kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite suhtes, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA- dega).
• Samaaegne ravi sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral.
• Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Raske neerukahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min dialüüsravi mittesaavatel patsientidel.
• Kliiniliselt olulised elektrolüütide häired, mis võivad süveneda ravi korral Cardace Plus’iga (vt lõik 4.4).
• Raske maksakahjustus.
• Hepaatiline entsefalopaatia.
• Cardace Plus’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eripopulatsioonid

• Rasedus: raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, või angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

• Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

• Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid.

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelevalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid, dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid, hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi- või mitraalklapi stenoos), unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid, vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad), maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid, suuremahulise kirurgia korral või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu).

• Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid. Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelevalve.

• Esmane hüperaldosteronism

Kombinatsioon ramipriil + hüdroklorotiasiid ei ole esmase hüperaldosteronismi valikravi. Kui esmase hüperaldosteronismiga patsiendi raviks kasutatakse ramipriil + hüdroklorotiasiidi, peab hoolikalt jälgima kaaliumi taset vereplasmas.

• Eakad

Vt lõik 4.2.

• Maksahaigusega patsiendid

Ravist diureetikumide, sh hüdroklorotiasiid, tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Kirurgia Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega nagu ramipriil.

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast

neerusiirdamist või neeruveresoonte haigusega, sh hemodünaamikat mõjutava, ühe poole neeruarteri stenoosiga patsiendid.

Neerukahjustus Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid esile kutsuda ureemiat. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui avaldub progresseeruv neerukahjustus, mis nähtub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine, kaaludes diureetilise ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Elektrolüütide tasakaalu häired Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul, peab asjakohaste intervallidega perioodiliselt määrama elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Ehkki tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on kõrgeim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüüte või kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Vereplasma kaaliumisisaldust peab esimest korda mõõtma esimesel nädalal pärast ravi alustamist. Madala kaaliumisisalduse korral on vajalik korrektsioon. Võib tekkida lahjendushüponatreemia. Naatriumitaseme langus võib algul olla asümptomaatiline ja seetõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll. On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Elektrolüütide jälgimine:hüperkaleemia Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh Cardace Plus’iga ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70-aastased), kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumi säästvaid diureetikume või muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumi taset vereseerumis. Hepaatiline entsefalopaatia Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiid, tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia korral tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Hüperkaltseemia Hüdroklorotiasiid soodustab kaltsiumi tagasiimendumist neerudes ja võib põhjustada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme laboratoorsete uuringute tulemusi.

Angioödeem AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Angioödeemi risk (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisteede kahjustusega või ilma) võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt angioödeemi põhjustavaid ravimeid nagu mTOR’i (mammalian target of rapamycin, imetajate rapamütsiinimärklaud) inhibiitorid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus); vildagliptiin või neprilüsiini (NEP) inhibiitorid (nt ratsekadotriil). Ramipriili samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Angioödeemi korral tuleb ravi Cardace Plus’iga katkestada. Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

AKE inhibiitoritega, sh Cardace Plus’iga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebavad kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma). Intestinaalse angioödeemi sümptomid taandusid pärast ravi lõpetamist AKE inhibiitoritega.

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised rektsioonid AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Cardace Plus’iga.

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Cardace Plus ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosluupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletudnurga glaukoom Hüdroklorotiasiid, so sulfoonamiid, võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekib tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmalt tuleb võimalikult kiiresti lõpetada ravi hüdroklorotiasiidiga. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes. Etnilised eripärad AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt kui heleda nahavärviga patsientidel, tingituna madala reniini tasemega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahalises populatsioonis.

Sportlased Hüdroklorotiasiid võib anda positiivse tulemuse antidopingu proovis.

Metaboolsed ja endokriinsed häired Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoositaluvust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine. Latentne suhkurtõbi võib tiasiidravi ajal manifesteeruda. Tiasiiddiureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Mõnedel patsientidel, kes saavad ravi tiasiididega, võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köha peab arvestama diferentsiaaldiagnoosimisel.

Muud Tundlikkusrektsioonid võivad tekkida eelneva bronhiaalastma või allergiaga patsientidel või ilma nendeta. On teatatud süsteemse eütematoosluupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime. Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente informeerima võimalikest ennetusmeetmetest, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem olnud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Naatriumi sisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vastunäidustatud kombinatsioonid

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ramipriiliga tohib alustada 36 tunni möödumisel pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust. Ravi sakubitriili/valsartaaniga tohib alustada 36 tunni möödumisel pärast viimast Cardace Plus’i annust.

Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teiselaadse membraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II antagonistid, trimetoprim ja selle fikseeritud annusekombinatsioonid sulfametaksooliga, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained, mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet (epinefriin): soovitatav on jälgida vererõhku. Hüdroklorotiasiid võib vähendada vasopressoorsete sümpatomimeetikumide toimet.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: suurem hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Peab jälgima liitiumi taset. Samaaegne ravi tiasiiddiureetikumiga võib suurendada liitiumi toksilisuse ohtu ja võimendada AKE inhibiitoritest tingitud liitiumi toksilisuse suurenemist. Seetõttu ei soovitata samaaegset ravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja liitiumiga.

Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib nõrgendada suhkurtõve ravimite toimet. Seetõttu peab vere glükoosisisaldust eriti hoolsalt jälgima kombinatsioonravi algfaasis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained ja atsetüülsalitsüülhape: Cardace Plus’i antihüpertensiivse toime langus on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise hüperkaleemia ohtu.

Suukaudsed antikoagulandid: samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga võib hüübimisvastane toime langeda.

Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, kõhulahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ja teised kaliureetilised või vereplasma kaaliumisisaldust langetavad ained: suurenenud hüpokaleemia oht. Digitaalise preparaadid, toimeained, mis pikendavad QT-intervalli ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) foonil võib nende proarütmiline toksilisus suureneda või antiarütmiline toime väheneda.

Metüüldopa: võimalik hemolüüs.

Kolestüramiin või teised suu kaudu manustatavad ioonvahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume peab võtma vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid.

Kuraare-tüüpi lihasrelaksandid: on võimalik lihaseid lõõgastava toime intensiivistumine ja pikenemine.

Kaltsiumisoolad ja ravimid, mis suurendavad vereplasma kaltsiumisisaldust: samaaegsel manustamisel hüdroklorotiasiidiga on ootuspärane kaltsiumi kontsentratsiooni tõus seerumis, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaltsiumisisaldust.

Karbamasepiin: hüponatreemia oht, tingituna aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.

Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest, sh hüdroklorotiasiidist põhjustatud dehüdratatsiooni korral suureneb ägeda neerukahjustuse oht, eiti joodi sisaldavate kontrastainete oluliste annuste kasutamisel.

Penitsilliin: hüdroklorotiasiid eritub distaalses neerutorukeses ja vähendab penitsilliini eritumist.

Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

Hepariin: kaaliumi kontsentratsiooni võimalik tõus vereseerumis.

mTOR’i inhibiitorid või vildagliptiin: angioödeemi suurenenud risk on võimalik patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR’i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) või vildagliptiini. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neprilüsiini (NEP) inhibiitorid: angioödeemi suurenenud riskist on teatatud samaaegsel AKE inhibiitorite ja NEP inhibiitorite (nagu nt ratsekadotriil) kasutamisel (vt lõik 4.4).

Sakubitriil/valsartaan:AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Cardace Plus’i ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitoriga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi. Ravi AKE inhibiitori/angiotensiin II retseptori antagonistiga (AIIRA) raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia; vt ka 5.3 Prekliinilised ohutusandmed). Kui AKE inhibiitorit on manustatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4). Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel tarvitamisel raseduse kolmandal trimestril põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetuse ohtu. Lisaks on teatatud vastsündinute hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia harvadest juhtudest seoses manustamisega enne raseduse lõppu. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasma mahtu ja ka uteroplatsentaarset verevoolu.

Imetamine Cardace Plus on vastunäidustatud rinnaga toitmise korral. Terapeutilistes annustes imetavale emale manustatuna erituvad ramipriil ja hüdroklorotiasiid rinnapiima sellisel määral, mis avaldab toimet imikule. Andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad, mistõttu on soovitatav kasutada alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti imetades vastsündinut või enneaegselt sündinut. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Tiasiide seostatakse laktatsiooni vähenemise või isegi lakkamisega imetavatel emadel. Võivad tekkida ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus. Tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikul mõlema toimeaine suhtes peab otsustama, kas lõpetada imetamine või ravi, arvestades selle tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, mil nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme). See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust või järgnevaid annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ramipriil + hüdroklorotiasiidi ohutusprofiili kuuluvad kõrvaltoimed tekkivad suurenenud diureesist tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikuvaeguse kontekstis. Ramipriil võib esile kutsuda püsivat kuiva köha samal ajal kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi. Kahel toimeainel on vastandlikud toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud alljärgnevalt: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata ( ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Hea-, Mitte-melanoomne pahaloomulised ja nahavähk* täpsustamata (basaalrakk- kasvajad (sh tsüstid kartsinoom ja ja polüübid) lamerakk-kartsinoom)

Vere ja Leukotsüütide arvu Luuüdi kahjustus, lümfisüsteemi langus, neutropeenia, k.a häired erütrotsüütide arvu agranulotsütoos, Immuunsüsteemi Anafülaktilised või häired anafülaktoidsed

Endokriinsüsteemi Antidiureetilise häired hormooni liignõristuse Ainevahetus- ja Suhkurtõve Anoreksia, söögiisu Vere kaaliumi- Vere toitumishäired ebapiisav kontroll, vähenemine sisalduse tõus naatriumisisalduse Psühhiaatrilised Depressiivne Segasusseisund, häired meeleolu, apaatia, rahutus, Närvisüsteemi Peavalu, Vertigo, paresteesia, Tserebraalne isheemia häired pearinglus treemor, k.a isheemiline insult Silma kahjustused Nägemishäired, k.a Ksantopsia, Kõrva ja labürindi Tinnitus Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia Müokardi infarkt

Vaskulaarsed Hüpotensioon, Tromboos raske häired ortostaatiline veetustumise Respiratoorsed, Ebaproduktiivne Sinusiit, düspnoe, Ägeda Bronhospasm, k.a rindkere ja ärritusköha, nasaalne turse respiratoorse astma süvenemine mediastiinumi bronhiit distressi häired sündroom (vt Allergiline alveoliit, Seedetrakti häired Gastrointestinaalne Oksendamine, Pankreatiit (väga Maksa ja sapiteede Kolestaatiline või Äge häired tsütolüütiline maksapuudulikkus, Naha ja Angioödeem; väga Toksiline nahaaluskoe erandlikult võib epidermolüüs, kahjustused angioödeemist Stevensi-Johnsoni

Lihaste, luustiku ja Müalgia Artralgia, sidekoe kahjustused lihasspasmid Neerude ja Neerukahjustus k.a Eelneva proteinuuria kuseteede häired äge halvenemine Reproduktiivse Mööduv erektiilne Libiido langus, süsteemi ja impotentsus günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, asteenia Valu rindkeres, manustamis-koha püreksia reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired ja neerupuudulikkus, südame rütmihäired, teadvusehäire sh kooma, tserebraalse geneesiga tõmblused, parees ja paralüütiline iileus. Eelsoodumusega patsientidel (nt prostata hüperplaasia) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamine esile kutsuda ägeda kusepeetuse.

Ravi Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid, ramipriil ja diureetikumid. ATC-kood: C09BA05.

Toimemehhanism

Ramipriil Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüüm dipeptidüülkaboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustumise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole lõplikult selge. Need pärsivad naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes. Nende ioonide suurenenud eritumisega neerude kaudu kaasneb uriini hulga suurenemine (vee osmootse sidumise tõttu). Kaaliumi ja magneesiumi eritumine tõuseb, kusihappe eritumine langeb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid võivad olla: soolade tasakaalu muutused, ekstratsellulaarse vedelikuhulga ja vereplasma mahu vähenemine, neerude vaskulaarse vastupanu vähenemine ning vähenenud vastus norepinefriinile ja angiotensiin II.

Farmakodünaamilised toimed

Ramipriil Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb üldjuhul 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat. Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi toimel tekib diurees 2 tunni jooksul ja maksimaalne efekt saabub ligikaudu 4 tunniga; toime kestab ligikaudu 6...12 tundi. Antihüpertensiivne toime algab 3...4 päeva pärast ja kestab kuni üks nädal pärast ravi lõpetamist. Vererõhku langetava toimega kaasneb filtreeritava fraktsiooni, renaalse vaskulaarse vastupanu ja plasma reniiniaktiivsuse kerge langus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ramipriil-hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine Kliinilistes uuringutes saavutati suurem vererõhu langus, kui kummagi toimeaine manustamisel üksikravimina. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi kaudu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. AKE inhibiitori kombinatsioon tiasiiddiureetikumiga annab sünergistliku efekti ja vähendab samuti ainult diureetikumi poolt põhjustatud hüpokaleemia ohtu.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8 629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontroll-isikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontroll-isikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ramipriil

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Biotransformatsioon Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel. Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse vahemikus 1,5....5 tundi.

Jaotumine 40% hüdroklorotiasiidist seondub vereplasma valkudega.

Biotransformatsioon Tähtsusetu osa hüdroklorotiasiidist metaboliseerub maksas. Eritumine Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu; 50%...70% ühekordsest suukaudsest annusest eritub 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...6 tundi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne eritumine vähenenud ja hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on hüdroklorotiasiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika oluliselt muutunud. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat ei ole uuritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta nende biosaadavust. Kombinatsioonravim tuleb lugeda identseks üksiktoimeaineid sisaldavate ravimitega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ramipriil + hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole akuutset toksilisust rottidele ja hiirtele kuni annuseni 10 000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel teostatud korduvmanustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid ainult elektrolüütide tasakaalu häired. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel ilmnes, et kombinatsioon on veidi toksilisem kui kumbki üksikkomponent eraldi, kuid üheski uuringus ei täheldatud kombinatsiooni teratogeenset toimet. Kombinatsiooni mutageensus- ja kartsinogeensusuuringuid ei ole tehtud.

Ramipriil Ulatuslikud mutageensuse testid, milles kasutati mitmeid katsesüsteeme, ei ole näidanud, et ramipriilil oleks mutageenseid või genotoksilisi omadusi. Pikaajalised katsed rottide ja hiirtega ei ole näidanud mingeid kasvajaid tekitavaid toimeid. Oksüfiilsete rakkudega neerutuubuleid ja oksüfiilse rakulise hüperplaasiaga tuubuleid rottidel peetakse vastuseks funktsionaalsetele ja morfoloogilistele muutustele, mitte aga neoplastiliseks või preneoplastiliseks vastuseks.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid ei olnud in vitro genotoksiline Salmonella typhimurium’i tüvede TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 ja TA 1538 Amesi mutageensuse testis ning Hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) kromosomaalsete aberraatsioonide testis või in vivo testides, kus kasutati hiire sugurakkude kromosoome, hiina hamstri luuüdi kromosoome ja Drosophila sooga seotud retsessiivse letaalse tunnuse geeni. Positiivsed testitulemused saadi ainult in vitro CHO õdekromatiidide vahetuse (klastogeensus) ja hiire lümfoomirakkude (mutageensus) testides, kasutades hüdroklorotiasiidi kontsentratsioone alates 43 kuni 1300 µg/ml, ja Aspergillus nidulans’i mittedisjunktsiooni analüüsis määratlemata kontsentratsiooni korral. USA riikliku toksikoloogiaprogrammi (National Toxicology Program, NTP) egiidi all läbi viidud kaheaastased söötmisuuringud hiirtel ja rottidel ei näidanud mingeid tõendeid hüdroklorotiasiidi kantserogeense toime kohta emastel hiirtel (annustega kuni ligikaudu 600 mg/kg ööpäevas) ega isastel ja emastel rottidel (annustega kuni ligikaudu 100 mg/kg ööpäevas). NTP leidis aga kahemõttelisi tõendeid hepatokartsinogeensuse kohta isastel hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 tabletti PVC/Al blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82, avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

424303

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.07.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2023