Bortezomib pharmidea - süstelahuse pulber (3,5mg)

ATC Kood: L01XX32
Toimeaine: bortesomiib
Tootja: SIA PharmIdea

Artikli sisukord

BORTEZOMIB PHARMIDEA
süstelahuse pulber (3,5mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber

Bortesomiib

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Bortezomib Pharmidea ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Bortezomib Pharmidea kasutamist
  3. Kuidas Bortezomib Pharmidea’t kasutatakse
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Bortezomib Pharmidea’t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Bortezomib Pharmidea ja milleks seda kasutatakse

Bortezomib Pharmidea sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomid mängivad olulist rolli rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollis. Sekkudes nende funktsiooni, võib bortesomiib hävitada vähirakke.

Bortezomib Pharmidea’t kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

  • eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon, patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.
  • kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.
  • kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloome tüvirakkude siirdamist (induktsioonravi).

Bortezomib Pharmidea’t kasutatakse mantelrakulise lümfoomi (teatud tüüpi vähk, mis haarab lümfisõlmi) raviks vähemalt 18-aastastel patsientidel kombinatsioonis ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon, kui patsient ei ole eelnevalt selle haiguse tõttu ravi saanud ja vere tüvirakkude ülekanne talle ei sobi.

Mida on vaja teada enne Bortezomib Pharmidea kasutamist

Ärge kasutage Bortezomib Pharmidea’t

  • kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
  • kui teil on teatud rasked kopsu või südameprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb mõni järgnevast:

punaliblede või valgeliblede väike arv veres,

veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres,

kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine,

kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust,

neeruprobleemid,

mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid,

kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu (neuropaatia),

probleemid südame või vererõhuga,

hingeldamine või köha,

krambid,

vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha),

tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.

mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitada täpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne Bortezomib Pharmidea-ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja Bortezomib Pharmidea’t, siis te peate arstile rääkima:

• kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidi infektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei ole aktiivse B-hepatiidi nähtusid.

Bortezomib Pharmidea kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohta enne Bortezomib Pharmidea-ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid

Bortezomib Pharmidea’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Bortezomib Pharmidea

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

  • ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis.
  • ritonaviir, kasutatakse HIVinfektsiooni ravis.
  • rifampitsiin – antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis.
  • karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis.
  • naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul.
  • suukaudsed diabeedivastased ravimid.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge kasutage Bortezomib Pharmidea’t raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Nii Bortezomib Pharmidea’t kasutavad mehed kui ka naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid nii ravi ajal kui ka 3 kuud pärast ravi lõppu. Kui te vaatamata kasutatud meetmetele siiski rasestute, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Bortezomib Pharmidea kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui teile manustatakse Bortezomib Pharmidea’t kombinatsioonis talidomiidiga, peate te järgima talidomiidi rasedusest hoidumise programmi (vt talidomiidi pakendi infolehte).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Bortezomib Pharmidea võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

  1. Kuidas Bortezomib Pharmidea’t kasutatakse
  2. Teie arst arvutab välja teie Bortezomib Pharmidea annuse vastavalt teie pikkusele ja kehakaalule (kehapindala). Bortezomib Pharmidea tavaline algannus on 1,3 mg/m2 kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom

Kui Bortezomib Pharmidea’t manustatakse eraldi, manustatakse teile intravenoosselt või subkutaanselt Bortezomib Pharmidea 4 annust päevadel 1, 4, 8 ja 11, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3 nädalat) vastab ühele ravitsüklile. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Bortezomib Pharmidea’t võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga või deksametasooniga.

  1. Kui Bortezomib Pharmidea’t manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, siis manustatakse teile Bortezomib Pharmidea’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ning pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Pharmidea 21-päevase ravitsükli 4. päeval intravenoosse infusioonina pärast Bortezomib Pharmidea süstimist. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Kui Bortezomib Pharmidea’t manustatakse koos deksametasooniga, siis manustatakse teile Bortezomib Pharmidea’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 20 mg manustatakse Bortezomib Pharmidea 21- päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata hulgimüeloom

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine, saate te Bortezomib Pharmidea’t intravenoosselt koos kahe teise ravimi, melfalaani ja prednisooniga.

Sel juhul on ravitsükli kestus 42 päeva (6 nädalat). Teie ravi kestab 9 tsüklit (54 nädalat).

1. kuni 4. tsüklil manustatakse Bortezomib Pharmidea’t kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32.

5. kuni 9. tsüklil manustatakse Bortezomib Pharmidea’t üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22 ja 29.

Melfalaani (9 mg/m) ja prednisooni (60 mg/m) manustatakse suukaudselt iga tsükli esimesel nädala päevadel 1, 2, 3 ja 4.

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobib vereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile Bortezomib Pharmidea’t intravenoosselt või subkutaanselt kas koos deksametasooniga või koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina.

Kui Bortezomib Pharmidea’t manustatakse koos deksametasooniga, manustatakse teile Bortezomib Pharmidea’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 40 mg

manustatakse suukaudselt Bortezomib Pharmidea 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11. Teie ravi kestab 4 tsüklit (12 nädalat).

Kui Bortezomib Pharmidea’t manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28 päeva (4 nädalat).

Deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Pharmidea 28-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11 ning talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50 mg kuni esimese ravitsükli 14-nda päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200 mg-ni ööpäevas.

Teie ravi võib kesta kuni 6 tsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakuline lümfoom

Kui te ei ole varem saanud mantelrakulise lümfoomi ravi, siis manustatakse Bortezomib Pharmidea’t teile intravenoosselt koos ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon. Bortezomib Pharmidea’t manustatakse intravenoosselt 1., 4., 8. ja 11. päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21 päeva (3 nädalat). Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).

21-päevase Bortezomib Pharmidea ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid:

  1. Rituksimab 375 mg/m, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100 mg/m2 Bortezomib Pharmidea ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas Bortezomib Pharmidea’t manustatakse

See ravim on ette nähtud ainult intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib Pharmidea’t manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. Bortezomib Pharmidea pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kas veeni või naha alla. Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5 sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

Kui teile manustatakse Bortezomib Pharmidea’t rohkem kui ette nähtud

Kuna seda ravimit manustab teile arst või õde, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Ebatõenäolise üleannustamise korral jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.

Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

  • lihaskrambid, lihasnõrkus;
  • segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambid, peavalu;
  • hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus;
  • köha ja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

Bortezomib Pharmidea-ravi võib väga sageli põhjustada puna- ja valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemist veres. Seetõttu peate te enne Bortezomib Pharmidea-ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid. Teil võib tekkida järgmiste vere vormelementide arvu vähenemine:

  • vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks);
  • punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus;
  • valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate Bortezomib Pharmidea’t hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest

vere punaliblede või valgeliblede arvu vähenemine (vt eespool)

palavik

iiveldus või oksendamine, isutus

kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske)

kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu

väsimus (kurnatus), nõrkustunne

lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist

kõrge vererõhk

neerufunktsiooni langus

peavalu

üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus

külmavärinad

infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus

vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal)

valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel

erinevat tüüpi lööbed

nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk

näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine

naha punetus

liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon)

kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks

maksafunktsiooni muutused

suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu

kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu

lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes

hägune nägemine

silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit)

ninaveritsused

unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, desorienteeritus

tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine

neerude töö lakkamine

veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes

vere hüübimise probleemid

vereringehäired

südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber

infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit

veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes

tserebrovaskulaarsed häired

halvatus, krambihood, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused

artriit, sh sõrme-, varba- ja lõualiigeste põletik

häired kopsudes, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine

luksumine, kõnehäired

suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis.

teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus

ülitundlikkus

kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades

hormonaalsed häired, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist

kilpnäärme ületalitlus

võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures

silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas

lümfisõlmede turse

liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes

juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused

allergilised reaktsioonid

punetus või valu süstekohas

valu suuõõnes

suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse

nahainfektsioonid

bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid

hambainfektsioon

kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus

valu genitaalides, probleemid erektsiooniga

kehakaalu suurenemine

janu

hepatiit

süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused

nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid

verevalumid, kukkumised ja vigastused

veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all

healoomulised tsüstid

raske pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia

õhetus

veenide värvuse muutus

seljanärvipõletik

kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast

kilpnäärme alatalitlus

Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest)

sooletegevuse muutused või kõrvalekalded

ajuverejooks

naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus)

tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps

rinnanäärmete häired

tuperebendid

genitaalide tursed

võimetus taluda tarbitud alkoholi

kõhnumine või kehamassi langus.

suurenenud söögiisu

fistul

liigese efusioon

liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid)

luumurrud

lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni

maksaturse, maksa verejooks

neeruvähk

psoriaasilaadne nahahaigus

nahavähk

naha kahvatus

vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine

ebanormaalne reaktsioon vereülekandele

osaline või täielik nägemise kaotus

vähenenud sugutung

süljevool

punnis silmad

tundlikkus valguse suhtes

kiire hingamine

valu pärasooles

sapikivid

song

vigastused

rabedad või nõrgad küüned

ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites

kooma

soole haavandid

multiorganpuudulikkus

surm.

Kui te saate Bortezomib Pharmidea’t koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

kopsupõletik

söögiisu kaotus

naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne või valu kätes/jalgades – tuleneb närvikahjustusest

iiveldus ja oksendamine

kõhulahtisus

suuhaavandid

kõhukinnisus

lihasvalu, luuvalu

juuste väljalangemine ja kehakarvade tekstuuri kahjustus

väsimus, nõrkustunne

• palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

vöötohatis (kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud)

herpesviirusinfektsioonid

bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid

hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus

seeninfektsioonid

ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes

vedelikupeetus

uinumisraskused või unehäired

teadvuse kaotus

muutunud teadvuse tase, segasus

pearinglustunne

kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine

nägemishäired, hägune nägemine

südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus

kõrge või madal vererõhk

järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist

hingeldus pingutusel

köha

luksumine

helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas

veritsus sooltest või maost

kõrvetised

suu valulikkus, kurguvalu

kõhuvalu, puhitus

neelamisraskus

mao ja soolte infektsioon või põletik

maovalu

suu või huulte valulikkus, kurguvalu, suu haavandid

maksafunktsiooni häired

nahasügelus

nahapunetus

lööve

lihasspasmid

lihasvalu, luuvalu

kuseteede infektsioon

valu jäsemetes

keha tursed, kaasa arvatud silmad jm kehaosad

külmavärinad

punetus ja valu süstekohal

üldine halb enesetunne

kehakaalu langus

kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

hepatiit

raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või kublaline lööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps

liigutushäired, halvatus, lihasspasmid, tõmblused

peapööritus

kuulmislangus, kurtus

häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku; mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine

verehüübed kopsudes

naha ja silmade kollasus (ikterus).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Bortezomib Pharmidea’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja kasutamistingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi säilitada kauem kui 8 tundi enne manustamist.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate nähtavaid osakesi või värvuse muutust enne manustamist.

Bortezomib Pharmidea on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kõik kasutamata jäänud ravimpreparaadid või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bortezomib Pharmidea sisaldab

  • Toimeaine on bortesomiib. Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).
  • Abiained on mannitool (E421) ja lämmastik.

Intravenoosne valmislahus:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Subkutaanne valmislahus:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Kuidas Bortezomib Pharmidea välja näeb ja pakendi sisu

Bortezomib Pharmidea süstelahuse pulber on valge kuni valkjas paakunud pulber või pulber.

Üks Bortezomib Pharmidea karp sisaldab ühte 8 ml viaali, mis on suletud halli bromobutüülist kummikorgi ja plastikust äratõmmatava kattega.

Müügiloa hoidja ja tootja

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4

Olaine, Olaines nov., LV-2114

Läti

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4

Olaine, Olaines nov., LV-2114

Läti

Tel.: +371 67069889

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus: Bortezomib Pharmidea on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB PHARMIDEA EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage 3,5 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Pharmidea pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 1 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4....7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

  1. Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1 mg/ml).
  2. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, on valmislahuse säilitamisaeg ja - tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

MANUSTAMINE

Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).

Süstige lahus 3…5 sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.

Loputage veenisisest kateetrit steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata lahus ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISE

Märkus: Bortezomib Pharmidea on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB PHARMIDEA EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage 1,4 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Pharmidea pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 2,5 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4....7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

  1. Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (2,5 mg/ml).
  2. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, on valmislahuse säilitamisaeg ja - tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

MANUSTAMINE

Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).

Süstige lahus 45…90-kraadise nurga all subkutaanselt.

Ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale).

Et süsted õnnestuksid, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast Bortezomib Pharmidea subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud Bortezomib Pharmidea lahust (kontsentratsiooniga 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele.

Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata lahus ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Pharmidea, 3,5 mg süstelahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

INN. Bortezomibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas paakunud pulber või pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Bortesomiib on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud.

Bortesomiib kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomii kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja läbi viia vastava kvalifikatsiooni ja kogemusega kemoterapeudi järelevalve all. Bortesomib Pharmidea´t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia

  1. Bortezomib Pharmidea manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravitsüklit Bortezomib Pharmidea’ga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 ravitsüklit Bortezomib Pharmidea’ga. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

  1. Bortezomib Pharmidea ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia korral, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib Bortezomib Pharmidea ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda Bortezomib Pharmidea ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiib-raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib bortesomiib-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel.

 

Neuropaatia raskusaste

 

Annustamise muutus

 

 

1. aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside

Ei

kadu

või

paresteesia),

valu

ega

 

funktsioonihäireid ei esine

 

 

 

 

 

 

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste

 

Vähendada Bortezomib Pharmidea annust kuni

(mõõdukad sümptomid; piiratud

 

 

1,0 -nimg/m või

instrumentaalsed

 

 

 

muuta Bortezomib Pharmidea raviskeemi 1,3

igapäevased tegevused (ADL)) **

 

 

-nimg/m üks kord nädalas

 

 

2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked

Katkestada Bortezomib Pharmidea-ravi kuni

sümptomid; piiratud enesehooldus ADL ***)

 

toksilisusnähtude taandumiseni. Siis taasalustada

 

 

 

 

 

Bortezomib Pharmidea-ravi, vähendades annust

 

 

 

 

 

kuni 0,7 -nimg/m üks kord nädalas

 

 

4. aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on

Lõpetada Bortezomib Pharmidea-ravi

kiire sekkumine) ja/või raske autonoomne

 

neuropaatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turuletulekujärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0.

  • **Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne.
  • ***Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

  1. Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.
  2. Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Pharmidea ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast Bortezomib Pharmidea süstimist.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga

  1. Bortezomib Pharmidea manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Pharmidea ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul. Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

Kombineeritud ravi korral toimub Bortezomib Pharmidea annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

Bortezomib Pharmidea manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse Bortezomib Pharmidea´t kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse Bortezomib Pharmidea´t üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga Bortezomib Pharmidea ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2: Soovitatav bortesomiibi annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Bortezomib Pharmidea kaks korda nädalas (tsüklid 1…4)

Nädal

 

 

 

 

 

 

B

 

1.

--

--

4.

8.

11.

ravivaba

22.

25.

29.

32.

ravivaba

(1,3 mg/m2)

 

päev

 

 

päev

päev

päev

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m)

1.

2.

3.

4.

--

--

ravivaba

--

--

--

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

päev

päev

päev päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bortezomib Pharmidea üks kord nädalas (tsüklid 5…9)

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

B

1.

--

--

--

8. päev

 

ravivaba

22. päev

29. päev

 

ravivaba

(1,3 mg/m2)

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m)

1.

2.

3.

4.

--

 

ravivaba

--

 

--

 

ravivaba

P (60 mg/m2)

päev

päev päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

B=Bortezomib Pharmidea; M= melfalaan, P= prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥70 × 10/l ja absoluutne neutrofiilide arv peab olema ≥1,0 × 10/l

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3: Annustamise muutmine järgnevate Bortezomib Pharmidea ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus

Annustamise muutmine või edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

 

Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse pikaajalist 4. astme

Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25% järgmise tsükli

neutropeeniat või trombotsütopeeniat või

ajal.

trombotsütopeeniat koos veritsusega

 

Kui trombotsüütide arv bortesomiibi annustamispäeval ≤30

Bortezomib Pharmidea-ravi tuleb edasi lükat

× 10/l või ANC ≤0,75 × 10/l (välja arvatud 1. päeval)

 

Kui mitmed bortesomiibi annused on jäänud tsükli jooksul

Bortezomib Pharmidea annust tuleb vähendada 1 annuse

manustamata (≥3 annust kaks korda nädalas manustamise

taseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni 1 mg/m2 või

korral või ≥2 annust üks kord nädalas manustamise korral)

annuselt 1 mg/m2 annuseni 0,7 mg/m)

≥3. astme mittehematoloogiline toksilisus

Bortezomib Pharmidea-ravi tuleb edasi lükata kuni

 

toksilisuse sümptomite taandumiseni astmeni 1 või ravieelse

 

algtasemeni. Seejärel võib Bortezomib Pharmidea-ravi

 

uuesti alustada, kasutades üks tase madalamat annust

 

(annuselt 1,3 mg/m2 annusele 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m

 

annusele 0,7 mg/m2 ). Bortezomib Pharmidea´ga seotud

 

neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral

 

kasutage ja/või muutke Bortezomib Pharmidea annuseid,

 

nagu on näidatud tabelis 1.

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib vereloome tüvirakkude siirdamine (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga

  1. Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Pharmidea ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Sellist Bortezomib Pharmidea kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

Bortezomib Pharmidea manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse Bortezomib Pharmidea ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning hea taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4).

Sellist Bortezomib Pharmidea kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4: Annustamine Bortezomib Pharmidea kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib vereloome tüvirakkude siirdamine

B+ Dx

 

 

 

Tsüklid 1 kuni 4

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

 

Päevad 8, 11

 

Ravivaba periood

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2, 3, 4

 

Päevad 8, 9, 10, 11

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B+Dx+T

 

 

 

Tsükkel 1

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

Päevad 8, 11

Ravivaba

Ravivaba periood

 

 

 

 

 

periood

 

 

T 50 mg

Ööpäevas

Ööpäevas

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

T 100 mga

-

-

 

Ööpäevas

Ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2, 3, 4

Päevad 8, 9, 10,

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsüklid 2 kuni 4B

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

Päevad 8, 11

Ravivaba

Ravivaba periood

 

 

 

 

 

periood

 

 

T 200 mga

Ööpäevas

Ööpäevas

Ööpäevas

Ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2, 3, 4

Päevad 8, 9, 10,

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

B= Bortezomib Pharmidea; Dx= deksametasoon; T= talidomiid

a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav

b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravitsüklit.

Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele

Bortezomib Pharmidea annuse kohandamine neuropaatia korral vt tabel 1.

Toksilisuse esinemisel tuleb Bortezomib Pharmidea manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest.

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP)

  1. Bortezomib Pharmidea manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks.

Soovitatav on teha kuus Bortezomib Pharmidea ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks Bortezomib Pharmidea ravitsüklit. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

  1. Järgmised ravimid manustatakse iga Bortezomib Pharmidea 3-päevase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2 , tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m.
  2. Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga Bortezomib Pharmidea ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamine ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;

Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;

Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Ravi Bortezomib Pharmidea’ga tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiibraviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Toksilisus

Annuste muutmine või ravi edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus

 

• ≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga, 4.

Bortezomib Pharmidea-ravi tuleb edasi lükata kuni 2

raskusastme neutropeenia, mis kestab üle 7 päeva,

nädala võrra, kuni patsiendi ANC on ≥ 750 rakku/µl ja

trombotsüütide hulk < 10 000 rakku/µl

trombotsüütide hulk on ≥ 25 000 rakku/µl.

 

• Kui pärast Bortezomib Pharmidea ärajätmist toksilisus

 

ei taandu eespool defineeritud tasemeni, siis tuleb ravi

 

bortesomiibiga lõpetada.

 

• Kui toksilisus taandub, st patsiendi ANC on ≥ 750

 

rakku/µl ja trombotsüütide hulk on ≥ 25 000 rakku/µl,

 

võib ravi bortesomiibiga uuesti alustada annustega,

 

mida on vähendatud ühe annusetaseme võrra (annuselt

 

1,3 mg/m2 annuseni 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m

 

annuseni 0,7 mg/m).

• Kui Bortezomib Pharmidea annustamise päeval

Bortezomib Pharmidea-ravi tuleb edasi lükata

(välja arvatud iga tsükli 1. päev) on trombotsüütide

 

hulk < 25 000 rakku/µl või ANC < 750 rakku/µl

 

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised toksilised toimed,

Bortezomib Pharmidea-ravi tuleb edasi lükata, kuni

mis on tõenäoliselt seotud Bortezomib Pharmidea-raviga

toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt 2.

 

raskusastmeni. Siis võib Bortezomib Pharmidea-ravi uuesti

 

alustada annustega, mida on vähendatud ühe annusetaseme

 

võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni 1 mg/m2 või annuselt 1

 

mg/m2 annuseni 0,7 mg/m2 ). Bortezomib Pharmidea-raviga

 

seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia

 

korral tuleb Bortezomib Pharmidea-ravi peatada ja/või

 

muuta nagu kirjeldatud tabelis 1.

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui Bortezomib Pharmidea´t manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad

Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel.

Puuduvad uuringud bortesomiibi kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis. Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% bortesomiib-ravi saanud patsientidest vanuses

65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii BR-CAP kui ka R- CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

  1. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada Bortezomib Pharmidea vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5 mg/m-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6: Bortesomiibi algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse

Bilirubiini tase

SGOT (ASAT)

Algannuse modifitseerimine

 

aste*

 

tase

 

 

 

Kerge

<1,0x ULN

> ULN

Ei

 

 

 

> 1,0x-1,5x ULN

Iga tase

Ei

 

 

 

 

 

 

Mõõdukas

> 1,5x-3x ULN

Iga tase

Esimese ravitsükli ajal vähendada Bortezomib Pharmidea

 

 

 

annust 0,7 -ni.mg/m Vastavalt patsiendi taluvusele

 

 

 

 

kaaluda järgmiste tsüklite ajal annuse suurendamist 1,0

 

Raske

> 3x ULN

Iga tase

 

-

 

 

 

mg/m

-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5 mg/m

 

 

 

ni.

 

 

Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus.

* NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] >20 ml/min/1,73 m) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL > 20 ml/min/1,73 m) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada Bortezomib Pharmidea sisaldust, tuleb bortesomiibi manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bortesomiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Bortezomib Pharmidea on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks.

Bortezomib Pharmidea manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste

Bortezomib Pharmidea 3,5 mg valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortezomib Pharmidea järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste

Bortezomib Pharmidea 3,5 mg valmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast Bortezomib Pharmidea subkutaanset süstet esineb lokaalseid reaktsioone süstekohal, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga Bortezomib Pharmidea lahust (Bortezomib Pharmidea 3,5 mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Juhiseid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

Kui bortsomiibi manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Vastunäidustused

  • Ülitundlikkus bortesomiibi, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
  • Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui Bortezomib Pharmidea´t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui Bortezomib Pharmidea´t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne Bortezomib Pharmidea -ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine

Bortesomiibi intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid. Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib Pharmidea´t ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus

Bortesomiib-ravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8). Seega tuleb kõhukinnisusega patsiente hoolikalt jälgida.

Hematoloogiline toksilisus

Bortesomiib-ravi seostatakse väga sageli hematoloogilise toksilisusega (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes oli bortesomiib-ravi saanud retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientidel ja bortesomiib ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ravitud eelnevalt ravimata MRL-ga patsientidel üheks sagedamaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli 75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75 000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25 000/µl.

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) bortesomiibi ravirühmas (BR-CAP) võrreldes mitte- bortesomiibi ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% BR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (BR- CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai BR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses bortesomiib-raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga bortesomiibi annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on ≤ 25 000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤30 000/µl, tuleb bortesomiib-ravi katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb

hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Bortezomib Pharmidea -ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest BR-CAP harus ja 61% patsientidest R- CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Bortezomib Pharmidea -ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiib+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%).

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus BR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Bortezomib Pharmidea kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi Bortezomib Pharmidea ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda tuleb viirusvastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Bortesomiib-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12 kuu jooksul pärast esimese bortesomiibi annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb Bortezomib Pharmidea-ravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia

Bortesomiib-ravi seostatakse väga sageli perifeerse neuropaatiaga, mis on peamiselt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud bortesomiibi, oli vähemalt 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p=0,0124). Vähemalt 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas

(p=0,0264). Kõigi astmete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud bortesomiibi rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud bortesomiibi uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad Bortezomib Pharmidea´t kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambihood

Krambihoogude teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

Bortesomiib-ravi seostatakse sageli ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooniga. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravitsükli ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiib-ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiib-ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb ravi Bortezomib Pharmidea’ga lõpetada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

Bortesomiibi tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (nt köha, düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist Bortezomib Pharmidea´ga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

  1. Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja bortesomiibiga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim soovitatav, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas).

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on teatatud maksapuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes saavad bortesomiibi ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Teisteks teatatud maksafunktsiooni häireteks on maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, tuleb kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Aeg-ajalt on teatatud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioonidest, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi Bortezomib Pharmidea´ga lõpetada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), ei mõjuta CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega fenotüüp bortesomiibi sisaldust organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Patsiendid, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võivad bortesomiib-ravi ajal vajada hoolikat veresuhkru taseme jälgimist ning diabeediravimite annuste kohaldamist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele järgneva 3 kuu vältel.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortezomib Pharmidea´t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui Bortezomib Pharmidea´t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad Bortezomib Pharmidea´t kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb Bortezomib Pharmidea-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Bortezomib Pharmidea võib mõjutada mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Bortezomib Pharmidea võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Bortesomiib-ravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks bortesomiib-ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Hulgimüeloom

  1. Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7. Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 6 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1. Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, mis esinesid bortesomiibi monoteraapiat või kombineeritud ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel

Organsüsteemi

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

klass

 

 

Infektsioonid ja

Sage

Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma), kopsupõletik*, Herpes simplex*,

infestatsioonid

 

seeninfektsioon*

 

Aeg-ajalt

Infektsioon*, bakteriaalsed infektsioonid*, viirusinfektsioonid*, sepsis (sh

 

 

septiline šokk)*, bronhopneumoonia, herpesviirusinfektsioon*,

 

 

herpesmeningoentsefaliit# , baktereemia (sh stafülokokk), odraiva, gripp,

 

 

tselluliit, instrumendiga seotud infektsioon, nahainfektsioon*, kõrvainfektsioon*,

 

 

stafülokokkinfektsioon, hambainfektsioon*

 

Harv

Meningiit (sh bakteriaalne), Epstein-Barri viirusinfektsioon, genitaalherpes,

 

 

tonsilliit, mastoidiit, viirusjärgse kurnatuse sündroom

Hea-,

Harv

Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia, neerurakuline kartsinoom,

pahaloomulised ja

 

tuumor, fungoidne mükoos, healoomuline kasvaja*

täpsustamata

 

 

kasvajad

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

ja polüübid)

 

 

Vere ja

Väga sage

Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia*

lümfisüsteemi

Sage

Leukopeenia*, lümfopeenia*

häired

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*, febriilne neutropeenia, koagulopaatia*, leukotsütoos*,

 

 

lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia#

 

Harv

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon, trombotsütoos*,

 

 

hüperviskoossuse sündroom, MK trombotsüütide häire, trombotsütopeeniline

 

 

purpur*, MK verehäire, hemorraagiline diatees, lümfotsütaarne infiltratsioon

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

Angioödeem# , ülitundlikkus*

häired

Harv

Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi immuunkompleksi poolt vahendatud

 

 

reaktsioon

Endokriin-süsteemi

Aeg-ajalt

Cushingi sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise hormooni liignõristuse

häired

 

sündroom

 

Harv

Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere glükoosisisalduse

 

 

kõrvalekalded*, hüpokaltseemia*, ensüümide kõrvalekalded*

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom, kasvupeetus*, hüpomagneseemia*, hüpofosfateemia*,

 

 

hüperkaleemia*, hüperkaltseemia*, hüpernatreemia*, kusihappe sisalduse

 

 

kõrvalekalded*, suhkurtõbi*, vedelikupeetus

 

Harv

Hüpermagneseemia*, atsidoos, elektrolüütide tasakaalu häired*, tursed,

 

 

hüpokloreemia*, hüpovoleemia, hüperkloreemia*, hüperfosfateemia*,

 

 

metaboolne häire, B-vitamiinikompleksi puudus, -vitamiiniB puudus, podagra,

 

 

söögiisu suurenemine, alkoholitalumatus

Silma kahjustused

Sage

Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit*

 

Aeg-ajalt

Silmaverejooks*, silmalau infektsioon*, silmapõletik*, diploopia, kuivsilmsus*,

 

 

silmaärritus*, silmavalu, suurenenud pisaravool, eritis silmast

 

Harv

Sarvkesta kahjustus*, eksoftalmia, retiniit, skotoomid, MK silmakahjustus (sh

 

 

silmalau), omandatud dakrüoadeniit, fotofoobia, fotopsia, optiline neuropaatia#,

 

 

nägemiskahjustus erinevas astmes (kuni pimeduseni*)

Kõrva ja labürindi

Sage

Peapööritus*

kahjustused

Aeg-ajalt

Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmislangus (kuni kurtuseni, k.a.),

 

 

ebamugavustunne kõrvas*

 

Harv

Kõrva verejooks, vestibulaarne neuroniit, MK kõrva kahjustus

Psühhiaatrilised

Sage

Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, unehäired ja kõrvalekalded*

häired

Aeg-ajalt

Vaimne häire*, hallutsinatsioonid*, psühhootiline häire*, segasus*, rahutus

 

Harv

Suitsiidimõtted*, kohandumishäire, deliirium, libiido vähenemine

Närvisüsteemi

Väga sage

Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, neuralgia*

häired

Sage

Motoorne neuropaatia, teadvuskadu (sh minestus), pearinglus*, düsgeusia*,

 

 

letargia, peavalu*

 

Aeg-ajalt

Treemor, perifeerne sensorimotoorne neuropaatia, düskineesia*, tserebellaarsed

 

 

koordinatsiooni- ja tasakaaluhäired*, mälukaotus (v.a dementsus)*,

 

 

entsefalopaatia*, posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom#,

 

 

neurotoksilisus, krambivalmidus*, post-herpeetiline neuralgia, kõnehäire*,

 

 

rahutute jalgade sündroom, migreen, ishias, tähelepanuhäire, ebanormaalsed

 

 

refleksid*, parosmia

 

Harv

Ajuverejooks*, intrakraniaalne hemorraagia (sh subarahnoidaalne)*, ajuturse,

 

 

transitoorse isheemia hoog, kooma, autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire,

 

 

autonoomne neuropaatia, kraniaalnärvi halvatus*, paralüüs*, parees*,

 

 

presünkoop, ajutüve sündroom, tserebrovaskulaarne häire, närvijuure kahjustus,

 

 

psühhomotoorne hüperaktiivsus, seljaaju kompressioon, MK kognitiivne häire,

 

 

motoorse funktsiooni häire, MK närvisüsteemi häire, radikuliit, süljevool,

 

 

hüpotoonia

Südame häired

Aeg-ajalt

Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*, südame fibrillatsioon (sh

 

 

atriaalne), südamepuudulikkus (sh vasaku ja parema vatsakese puudulikkus)*,

 

 

arütmia*, tahhükardia*, palpitatsioonid, stenokardia, perikardiit (sh perikardi

 

 

efusioon)*, kardiomüopaatia*, ventrikulaarne funktsioonihäire*, bradükardia

 

Harv

Kodade laperdus, müokardiinfarkt*, atrioventrikulaarne blokaad*,

 

 

kardiovaskulaarne häire (nt kardiogeenne šokk), torsade de pointes, ebastabiilne

 

 

stenokardia, südameklapirikked*, pärgarterite puudulikkus, siinusseiskus

Vaskulaarsed

Sage

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon, hüpertensioon

häired

Aeg-ajalt

Tserebrovaskulaarne tüsistus#, süvaveenitromboos*, hemorraagia*, tromboflebiit

 

 

(sh pindmine), vereringe kollaps (sh hüpovoleemiline šokk), flebiit, nahaõhetus*,

 

 

hematoom (sh perirenaalne)*, perifeersed vereringehäired*, vaskuliit,

 

 

hüpereemia (sh silmades)*

 

Harv

Perifeerne emboolia, lümfödeem, kahvatus, erütromelalgia, vasodilatatsioon,

 

 

veeni värvuse muutus, venoosne puudulikkus

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste hingamisteede infektsioon*, köha*

rindkere ja

Aeg-ajalt

Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne), kopsu alveolaarne

mediastiinumi

 

hemorraagia#, bronhospasm, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus*,

häired

 

hüpokseemia*, hingamisteede kongestsioon*, hüpoksia, pleuriit*, luksumine,

 

 

nohu, düsfoonia, vilisev hingamine

 

Harv

Hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi sündroom, apnoe,

 

 

pneumotooraks, atelektaas, pulmonaarne hüpertensioon, hemoptüüs,

 

 

hüperventilatsioon, ortopnoe, pneumoniit, respiratoorne alkaloos, tahhüpnoe,

 

 

kopsufibroos, bronhiaalsed häired*, hüpokapnia*, interstitsiaalne kopsuhaigus,

 

 

kopsuinfiltraat, pigistus kurgus, kurgu kuivus, suurenenud sekretsioon ülemistes

 

 

hingamisteedes, kurguärritus, ülemiste hingamisteede köhasündroom

Maksa ja sapiteede

Sage

Maksaensüümide kõrvalekalded*

häired

Aeg-ajalt

Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

 

Harv

Maksapuudulikkus, hepatomegaalia, Budd-Chiari sündroom, tsütomegaloviirus-

 

 

hepatiit, maksaverejooks, kolelitiaas

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, kõhukinnisus

 

Sage

Seedetrakti verejooks (sh limaskesta)*, düspepsia, stomatiit*, kõhupuhitus, suu-

 

 

ja neeluvalu*, kõhuvalu (sh seedetrakti ja põrna valu)*, suu kahjustus*,

 

 

meteorism

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit (sh krooniline)*, veriokse, huulte turse*, seedetrakti obstruktsioon (sh

 

 

iileus)*, ebamugavustunne kõhus, suuhaavandid*, enteriit*, gastriit*, igemete

 

 

veritsus, gastroösofageaalne reflukshaigus*, koliit (sh clostridium difficile)*,

 

 

isheemiline koliit#, seedetrakti põletik*, düsfaagia, ärritunud soole sündroom,

 

 

MK seedetrakti häire, katt keelel, seedetrakti motiilsuse häire*, süljenäärme

 

 

kahjustus*

 

Harv

Äge pankreatiit, peritoniit*, keeleturse*, astsiit, ösofagiit, keiliit, roojapidamatus,

 

 

anaalsfinkteri atoonia, fekaloom*, seedetrakti haavandumine ja perforatsioon*,

 

 

igemete hüpertroofia, megakoolon, eritis pärasoolest, villide teke suus ja neelus*,

 

 

huulte valu, periodontiit, anaalfissuur, sooletegevuse muutus, proktalgia,

 

 

ebanormaalne väljaheide

Naha ja

Sage

Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk

nahaaluskoe

Aeg-ajalt

Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne neutrofiilne dermatoos,

kahjustused

 

toksiline nahalööve, toksiline epidermise nekrolüüs#, Stevensi-Johnsoni

 

 

sündroom#, dermatiit*, juuste kahjustused*, petehhiad, ekhümoos, nahakahjustus,

 

 

purpur, naha mass*, psoriaas, hüperhidroos, öine higistamine, lamatishaavand# ,

 

 

akne*, villid*, pigmentatsioonihäire*

 

Harv

Nahareaktsioon, Jessner’i lümfotsütaarne infiltratsioon, palmoplantaarse

 

 

erütrodüsesteesia sündroom, subkutaanne hemorraagia, retikulaarne varikoos,

 

 

naha induratsioon, paapulid, valgustundlikkusreaktsioon, seborröa, külm higi,

 

 

MK nahakahjustus, erütroos, nahahaavand, küünte kahjustused

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Lihas-skeleti valu*

sidekoe kahjustused

Sage

Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus

 

Aeg-ajalt

Lihastõmblused, liigeste turse, artriit*, liigeste jäikus, müopaatiad*, raskustunne

 

Harv

Rabdomüolüüs, temporomandibulaarse liigese sündroom, fistul, liigese efusioon,

 

 

valu lõualuus, luukahjustus, lihas-skeleti ja sidekoe infektsioonid ja põletikud*,

 

 

sünoviaalne tsüst

Neerude ja

Sage

Neerukahjustus*

kuseteede häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*, kuseteede infektsioon*,

 

 

kuseteede nähud ja sümptomid*, hematuuria*, uriinipeetus, mikturitsiooni

 

 

häire*, proteinuuria, azoteemia, oliguuria*, pollakisuuria

 

Harv

Kusepõie ärritus

Reproduktiivse

Aeg-ajalt

Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire

süsteemi ja

Harv

Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel, epididümaalpiirkonna

rinnanäärme häired

 

hellus, epididümiit, vaagnapiirkonna valu, haavandid vulval

Kaasasündinud,

Harv

Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos

perekondlikud ja

 

 

geneetilised häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, väsimus, asteenia

manustamiskoha

Sage

Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb enesetunne*

reaktsioonid

Aeg-ajalt

Üldise füüsilise tervise halvenemine*, näo turse*, süstekoha reaktsioon*,

 

 

limaskesta kahjustus*, valu rinnus, kõnnaku häire, külmatunne,

 

 

ekstravasatsioon*, kanüüliga seotud tüsistused*, janutunde muutused*,

 

 

ebamugavustunne rinnus, kehatemperatuuri muutuste tunnetamine*, süstekoha

 

 

valu*

 

Harv

Surm (sh äkksurm), hulgiorganpuudulikkus, süstekoha verejooks*, song (sh

 

 

hernia hiatus)*, aeglustunud paranemine*, põletik, flebiit süstekohal*, hellus,

 

 

haavand, ärrituvus, südamega mitte seotud valu rinnus, kanüülikoha valu,

 

 

võõrkehatunne

Uuringud

Sage

Kehakaalu vähenemine

 

Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteinogrammis*, kehakaalu

 

 

suurenemine, kõrvalekalded vereanalüüsides*, C-reaktiivse valgu tõus

 

Harv

Kõrvalekalded vere gaaside sisalduses*, kõrvalekalded elektrokardiogrammil (sh

 

 

QT intervalli pikenemine)*, INR kõrvalekalded*, mao pH langus, trombotsüütide

 

 

agregatsiooni aktiveerumine, troponiin I taseme tõus, viiruse tuvastamine ja

 

 

seroloogia*, kõrvalekalded uriinianalüüsis*

Vigastus, mürgistus

Aeg-ajalt

Kukkumine, põrutus

ja protseduuri

Harv

Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, näo vigastus,

tüsistused

 

liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid, protseduurivalu, kiirituskahjustused*

Kirurgilised ja

Harv

Makrofaagide aktiveerumine

meditsiinilised

 

 

protseduurid

 

 

MK = mujal klassifitseerimata

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit

# Turuletulekujärgsed teated

Mantelrakuline lümfoom (MRL)

  1. Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (BR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus.

Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BR-CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos BR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Tabel 8: Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said BR-CAP ravi

Organsüsteemi

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

klass

 

 

Infektsioonid ja

Väga sage

Kopsupõletik*

infestatsioonid

Sage

Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster (sh dissemineeritud ja

 

 

silmainfektsioon), herpesviirusinfektsioon*, bakteriaalsed infektsioonid*,

 

 

ülemiste/alumiste hingamisteede infektsioon*, seeninfektsioon*, Herpes

 

 

simplex*

 

Aeg-ajalt

B-hepatiit, infektsioon*, bronhopneumoonia

Vere ja

Väga sage

Trombotsütopeenia*, palavikuga neutropeenia, neutropeenia*, leukopeenia*,

lümfisüsteemi

 

aneemia*, lümfopeenia*

häired

 

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

Sage

Ülitundlikkus*

häired

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Hüpokaleemia*, normist erinev vere glükoosisisaldus*, hüponatreemia*,

 

 

diabeet*, vedelikupeetus

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom

 

 

 

Psühhiaatrilised

Sage

Une- ja uinumishäired*

häired

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Väga sage

Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, neuralgia*

häired

Sage

Neuropaatiad*, motoorne neuropaatia*, teadvuse kaotus (sh minestus),

 

 

entsefalopaatia*, perifeerne sensorimotoorne neuropaatia, pearinglus*,

 

 

düsgeusia*, autonoomne neuropaatia

 

Aeg-ajalt

Autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire

 

 

 

Silma kahjustused

Sage

Nägemishäire*

Kõrva ja labürindi

Sage

Düsakuusia (sh tinnitus)*

kahjustused

Aeg-ajalt

Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa arvatud)

Südame häired

Sage

Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus), arütmia*, südamepuudulikkus (sh

 

 

vasaku ja parema vatsakese puudulikkus)*, müokardi isheemia, vatsakeste

 

 

funktsiooni häire*

 

Aeg-ajalt

Kardiovaskulaarne häire (sh kardiogeenne šokk)

Vaskulaarsed

Sage

Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon

häired

 

 

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, köha*, luksumine

rindkere ja

Aeg-ajalt

Ägeda respiratoorse distressi sündroom, kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu

mediastiinumi

 

hüpertensioon, kopsuturse (sh akuutne)

häired

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*, stomatiit*, kõhukinnisus

 

Sage

Seedetrakti veritsus (sh limaskestadelt)*, kõhupuhitus, düspepsia,

 

 

orofarüngeaalne valu*, gastriit*, suuhaavandid*, ebamugavustunne kõhus,

 

 

düsfaagia, mao-soolte põletik*, kõhuvalu (sh mao-soolte või põrna valu)*, suu

 

 

kahjustused*

 

Aeg-ajalt

Koliit (sh clostridium difficile)*

Maksa ja sapiteede

Sage

Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus)

häired

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkus

Naha ja

Väga sage

Juuste ja kehakarvade kahjustus*

nahaaluskoe

Sage

Kihelus*, dermatiit*, lööve*

kahjustused

 

 

Lihas-skeleti ja

Sage

Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes

sidekoe kahjustused

 

 

Neerude ja

Sage

Kuseteede infektsioon*

kuseteede häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, kurnatus, jõuetus

manustamiskoha

Sage

Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha reaktsioon*, halb enesetunne*

reaktsioonid

 

 

Uuringud

Sage

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide sisalduse analüüsides*,

 

 

kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Herpes zoster’i viiruse reaktiveerumine

Hulgimüeloom

Viirusvastast profülaktilist ravi sai 26% B+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines B+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusvastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

240-st BR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus BR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusvastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Mantelrakuline lümfoom

Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n=2) mitte-bortesomiib ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n=1) patsientidest, kes said bortesomiibi koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii BR-CAP kui ka R- CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral

Hulgimüeloom

Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus bortesomiibi manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010):

Tabel 9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu.

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

 

 

 

 

 

VDDx

BDx

TDx

BTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

 

 

 

 

 

PN

 

 

 

 

esinemissagedus

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PN igas astmes

 

 

 

 

 

≥ 2. astme PN

 

 

 

 

 

≥ 3. astme PN

˂ 1

 

 

 

 

 

Ravi lõpetamine

˂ 1

seoses PN’ga (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; BDx= bortesomiib, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; BTDx= bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia

Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia.

Mantelrakuline lümfoom

Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles bortesomiibi manustati koos tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

 

BR-CAP

R-CHOP

 

(N=240)

(N=242)

 

 

 

PN esinemissagedus (%)

 

 

 

 

 

Iga raskusastme PN

 

 

 

≥ 2. raskusastme PN

 

 

 

≥ 3. raskusastme PN

 

 

 

Ravi katkestamised PN tõttu

< 1

(%)

 

 

 

 

 

BR-CAP=bortesomiib, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia

Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia

Eakad MRL patsiendid

BR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 aastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75- aastased patsiendid talusid nii BR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli BR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused bortesomiibi monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel

III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati bortesomiibi subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning bortesomiib-ravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas.

Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanses rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi

Uuringus, kus bortesomiibi kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest, trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud bortesomiibi kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homoöstaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 µM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi poolt vahendatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest, sh hulgimüeloomi korral, on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral

  1. patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m) ja prednisooniga (60 mg/m) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m) ja prednisooni (60 mg/m) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu

toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide mediaanvanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning Karnofsky sooritusvõime mediaanskoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, hemoglobiini mediaanväärtus oli 105 g/l ning trombotsüütide mediaanhulk oli 221,5 x 10/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle B+M+P ravile. uuringuperiood mediaan oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast uuringuperioodi, mille kestuse mediaan oli 60,1 kuud. B+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas bortesomiib-põhistele raviskeemidele. B+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11:

Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja

B+M+P

 

M+P

 

 

n=344

 

n=338

Aeg progresseerumiseni

 

 

 

Juhud n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediaana (95% CI)

20,7 kuud

 

15,0 kuud

 

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Riskimäärb

 

0,54

(95% CI)

 

(0,42; 0,70)

cp-väärtus

0,000002

 

 

Progresseerumisvaba elulemus

 

 

 

Juhud n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediaana (95% CI)

18,3 kuud

 

14,0 kuud

 

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Riskimäärb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

cp-väärtus

 

0,00001

Üldine elulemus*

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Juhud (surmad) n (%)

 

 

 

Mediaana

56,4 kuud

 

43,1 kuud

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Riskimäärb

 

0,695

(95% CI)

 

(0,567; 0,852)

cp-väärtus

 

0,00043

Ravivastuse määr

n=337

 

n=331

populatsioone n=668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

dp-väärtus

 

< -1010

Seerumi M-proteiini taseme langus

n=336

 

n=331

populatsioong n=667

 

 

 

≥90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Aeg esimese vastuseni CR + PR korral

 

 

 

Mediaan

1,4 kuud

 

4,2 kuud

Mediaannea vastuse kestus

 

 

 

CRf

 

24,0 kuud

 

12,8 kuud

CR+PRf

19,9 kuud

 

13,1 kuud

Aeg järgmise ravini

 

 

 

Juhud n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediaana

27,0 kuud

 

19,2 kuud

(95% CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Riskimäärb

 

0,557

(95% CI)

 

(0,462; 0,671)

cp-väärtus

 

< 0,000001

a Kaplan-Meieri hinnang.

  1. b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: beeta2 - mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le
  2. c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: beeta2 -mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid

g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

  • * Uus elulemuse hinnang põhines uuringuperoodil mediaanse kestvusega 60,1 kuud CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude siirdamine

Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

  1. Uuringus IFM-2005-01 võrreldi bortesomiibi kombinatsiooni deksametasooniga (BDx, n=240) vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga (VDDx, n=242). BDx rühma patsiendid said neli 24- päevast ravitsüklit, iga tsükkel koosnes bortesomiibist (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4). Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) BDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja BDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01

Tulemusnäitaja

 

BDx

VDDx

OR; 95% CI; P väärtusA

 

 

 

 

 

IFM-2005-01

 

N = 240

N = 242

 

 

 

(ITT populatsioon)

(ITT populatsioon)

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr

RR

 

 

 

(induktsioonijärgne)

 

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10.0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

*CR + nCR

 

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

CR+nCR+VGPR+PR

 

 

 

% (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

 

 

 

(transplantatsiooni-

 

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

järgne)b

 

CR + nCR

 

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR

 

 

 

% (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BDx=bortesomiib, deksametasoon;

VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe.

* Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ] BDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis).

Märkus: OR > 1 näitab B-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu.

  1. Uuringus MMY-3010 võrreldi bortesomiibi kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [BTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. BTDx rühma patsiendid said kuus 4- nädalast ravitsüklit, mille koosseisu kuulusid bortesomiib(1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas).

Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) BTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. BTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% BTDx rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades. Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati bortesomiibi kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010

 

Tulemusnäitaja

 

BTDx

TDx

OR; 95% CI;

 

 

 

 

 

 

P A-väärtus

 

 

 

 

 

 

MMY-3010

 

 

N = 130

N = 127

 

 

 

 

 

(ITT populatsioon)

(ITT populatsioon)

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Ravivastuse

määr

(RR)

 

 

 

(induktsioonijärgne)

 

 

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63 (2,61; 8,22);

CR + nCR

 

 

 

 

< 0,001a

 

 

 

 

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27);

CR + nCR + PR % (95% CI)

 

 

 

< 0,001a

 

 

 

 

 

 

 

*

Ravivastuse

määr

(RR)

 

 

 

(transplantatsioonijärgne)

 

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2.34 (1,42; 3.87);

CR + nCR

 

 

 

 

0,001a

 

 

 

 

77,7 (69,6; 84,5)

56.7 (47.6; 65.5)

2,66 (1,55; 4,57);

CR + nCR + PR % (95% CI)

 

 

 

< 0,001a

 

 

 

 

 

 

 

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR= peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik;

RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BTDx=bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon;

PR= osaline ravivastus, OR= erinevuste suhe * Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistel erinevuste suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p- väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

Märkus: OR > 1 näitab B-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

Bortesomiibi (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures on uuritud kahes uuringus: III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

III faasi uuringus oli bortesomiib-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti bortesomiib-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne elulemuse mediaan 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem bortesomiib-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid bortesomiibi grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest -mikroglobuliinibeeta kontsentratsioonist, olid bortesomiibi grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Kõigi uuringus osalenud patsientide elulemuse mediaan oli 17 kuud (vahemik < 1 kuni 36+ kuud). Elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14: Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes

 

 

III faas

III faas

III faas

II faas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

1 eelnev raviskeem

> 1 eelnev raviskeem

≥ 2 eelnevat

 

 

 

 

 

 

 

 

raviskeemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajaga

seotud

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

sündmused

 

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP, päevades

 

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

 

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

 

 

 

 

 

 

 

 

1 aasta elulemus, %

80d

66d

89d

72d

73 [64,82]

[95% CI]

 

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

 

[53,71]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parim ravivastus (%)

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

 

 

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

 

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR

 

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR + PR

 

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR + PR + MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine kestus

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Päevad (kuud)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg ravivastuseni

38*

CR + PR (päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon

b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-rank analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p< 0,0001.

c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit.

d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav TTP = aeg progresseerumiseni

CI = usaldusintervall

B = bortesomiib; Dex = deksametasoon

CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus PR = osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus

II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult bortesomiibiga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes bortesomiib-raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks bortesomiibile manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest.

Kliiniline efektiivsus bortesomiibi subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

  1. Avatud juhuvalikuga III faasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222 retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8 tsükli jooksul juhuvaliku alusel bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2:1. Patsiendid, kellel ei saavutatud bortesomiibi monoteraapiaga 4 tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20 ng deksametasooni ööpäevas bortesomiibi manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli perifeerse neuropaatia aste ≥ 2 või trombotsüütide hulk < 50 000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218 patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast bortesomiibi monoteraapiate 4 tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (Tabel 15).

Tabel 15: Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi efektiivsust võrdleva analüüsi kokkuvõte

 

 

Bortesomiibi

intravenoosne

Bortesomiibi

 

subkutaanne

 

 

haru

 

 

haru

 

 

 

 

 

 

 

Hinnatava

ravivastusega

n = 73

 

n = 145

populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR + PR)

 

(42)

 

(42)

 

 

 

 

 

 

 

 

ap-väärtus

 

 

 

0,00201

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR n (%)

 

(8)

 

 

(6)

 

 

 

 

 

 

 

 

PR n (%)

25 (34)

 

(36)

 

 

 

 

 

nCR n (%)

4 (5)

 

(6)

 

 

 

 

 

Response Rate at 8 cycles n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR + PR)

38 (52)

 

(52)

 

 

 

 

 

ap-value

 

0.0001

 

 

 

 

 

CR n (%)

9 (12)

 

(10)

 

 

 

 

 

PR n (%)

29 (40)

 

(42)

 

 

 

 

 

nCR n (%)

7 (10)

 

(10)

 

 

 

 

Ravikavatsuslik populatsioon B

n = 74

 

n = 148

 

 

 

 

Aeg progresseerumiseni TTP,

9,4

 

10,4

kuudes

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(7,6; 10,6)

 

(8,5; 11,7)

 

 

 

 

 

Riskimäär (95% CI)c

 

0,839 (0,564; 1,249)

 

 

 

 

 

dp-väärtus

 

0,38657

 

 

 

 

 

 

Progresseerumisvaba elulemus,

 

 

 

 

kuudes

8,0

 

10,2

 

 

 

 

(95% CI)

(6,7; 9,8)

 

(8,1; 10,8)

 

 

 

 

 

Riskimäär (95% CI)c

 

0,824 (0,574; 1,183)

 

 

 

 

 

dp-väärtus

 

0,295

 

 

 

 

1-aastane üldine elulemus (%)E

76,7

 

72,6

 

 

 

 

(95% CI)

(64,1; 85,4)

 

(63,1; 80,0)

 

 

 

 

 

p-väärtusa on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi SC harus säilib vähemalt 60% ulatuses IV haru ravivastuse

määr.

bUuringus osales 222 uuritavat; bortesomiibi manustati raviks 221 uuritavale

cRiskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv.

dStratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. eJälgimisperioodi keskmine kestus oli 11,8 kuud

Bortesomiibi kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY- 3001)

III faasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi bortesomiibi pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüsi (249 TTP juhu alusel) põhjusel lõpetati efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi bortesomiibi ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p < 0,0001). Bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, bortesomiibi koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs.

Bortesomiibi kombineeritud ravi deksametasooniga

Kuna puudus vahetu võrdlus bortesomiibi ja bortesomiibi ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi bortesomiibi

monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral. Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt bortesomiib) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel.

Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et bortesomiibi monoteraapiaga võrreldes paranesid bortesomiibi ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p < 0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p=0,008) ja TTP (riskisuhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p=0,001).

  1. Bortesomiibi kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks bortesomiibi kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati bortesomiibi viimase talutava annusega 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤1,0 mg/m2 (n = 37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis bortesomiibiga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni bortesomiibi kordusravitsüklite käigus. Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel

  1. Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi bortesomiibi, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (BR-CAP; n=243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n=244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (II, III või IV staadium). BR-CAP haru patsiendid said raviks bortesomiibi (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/m2 i.v. 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 i.v. 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 i.v. 1. päeval ja suukaudselt prednisooni 100 mg/m2 bortesomiibi 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide mediaanvanus oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (mediaan=17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (keskmine=40 kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6 tsükli 61 jooksul, kusjuures 14% BR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: BR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16.

Tabel 16: Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002

Efektiivsuse tulemusnäitaja

BR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT patsiendid

 

 

 

 

 

 

Progresseerumisvaba elulemus (IRC)A

 

 

 

 

 

 

 

Sündmused n (%)

 

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)

 

 

 

dp-väärtus< 0,001

Mediaan c (95% CI) (kuus)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n:

hinnatava

ravivastusega

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine täielik ravivastus

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)

(CR+CRu)f n(%)

 

 

 

gp-väärtus=0,007

 

 

 

 

 

Üldine ravivastus

 

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

=0,275gp-väärtus

 

 

 

 

 

 

aSõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed).

bRiskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr < 1 näitab BR-CAP paremust.

Kaplan-Meieric hinnangu piirväärtuste järgi

dVastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi.

eKasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) > 1 näitab BzR-CAP paremust.

fKaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le.

P-väärtusg Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium. hKaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH

kinnitusele.

CR=täielik ravivastus; Cru=kinnitamata täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus; CI=usaldusintervall, HR=riskimäär; OR=riskisuhe; ITT=ravikavatsuslik

Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli BR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskimäär [HR]=0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) BR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli BR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli BR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Jälgimisperioodil kestuse mediaaniga 40 kuud oli OS mediaan (56,3 kuud R-CHOP rühmas ja ei saabunud BR-CAP rühmas) BR-CAP rühma kasuks (arvestuslik HR=0,80; p=0,173). Leiti, et BR-CAP rühmas kaldus üldine elulemus olema pikem; arvestuslik 4 aasta elulemuse määr oli R-CHOP rühmas 53,9% ja BR-CAP rühmas 64,4%.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi

  1. Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud bortesomiib sihtorganite (süda, neerud ja maks) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1- aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bortesomiibiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud II faasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioonkemoteraapiale lisatud

bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (B- eellasrakuline äge lümfoblastleukeemia [ALL], T-rakuline äge lümfoblastleukeemia ja T-rakuline lümfoblastne lümfoom [LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon- kemoteraapiat manustati

kolmes blokis. Bortesomiibi manustati ainult 1.ja 2. blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3.blokis manustatavate ravimitega.1. bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n= 27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46; 84); 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26; 62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36 kuud pärast diagnoosi saamist (n = 33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61; 91) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54; 85). T-rakulise ALL esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n= 22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45; 86) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42; 83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140 ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10 aastat (vahemikus 1 kuni 26 aastat). Bortesomiibi lisamisel standardsele laste B- eellasrakulise ALL kemoteraapia põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, milles patsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines bortesomiibi sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥3. aste) kõrvaltoimeid: 1.blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus 0%); iileus (2,1% versus 0%); hüpoksia (8% versus 2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥ 3. astme neutropeeniaga infektsioone (1. blokis 24% versus 19% ja 2. blokis 22% versus 11%), ALAT tõusu (2. blokis 17% versus 8%), hüpokaleemiat (1. blokis 18% versus 6% ja 2. blokis 21% versus 12%) ja hüponatreemiat (1. blokis 12% versus 5% ja 2. blokis 4% versus 0).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

  1. Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist 11 hulgimüeloomiga ja üle 50 ml/min kreatiniini kliirensi väärtustega patsiendile, olid esmasannuse keskmised maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3 mg/m) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n=14, subkutaanses rühmas n=17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUCLAST) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne CMAX (20,4 ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223 ng/ml). AUCLAST geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,8%.

Jaotumine

  1. Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikku 1659...3294 l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 µg/ml korral on aine in vitro seonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 2S6 proteasoomi inhibiitorid.

Eritumine

  1. Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib elimineeritakse pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m).

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud 61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6).

Neerukahjustus

  1. Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m, n=12), kerge (CrCL=40…59 ml/min/1,73 m, n=10), mõõdukas (CrCL=20…39 ml/min/1,73 m, n=9) ja raske (CrCL <20 ml/min/1,73 m, n=3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele 63 manustati bortesomiibi intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. Bortesomiibi ekspositsioon (annus- normaliseeritud AUC ja CMAX) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2).

Vanus

Bortesomiibi farmakokineetikat kirjeldati pärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2 kuni 16 aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3 mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala (KP) suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79 l/h/m2 (25%), tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 834 l/m2 (39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 µg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. In vitro mutageensustesti (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testi põhjal hinnatuna ei ole bortesomiib genotoksiline.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6- kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne

neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

  1. Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

Mannitool (E421)

Lämmastik

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja kasutamistingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada 8 tundi.

Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Halli bromobutüülist kummikorgiga ja plastikust äratõmmatava kattega värvitu klaasviaal (I tüüp), mis sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Igas pakendis on 1 viaal ühekordseks kasutamiseks.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb Bortezomib Pharmidea’t käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna bortesomiib ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. Bortezomib Pharmidea 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks ja subkutaanseks manustamiseks. Bortezomib Pharmidea’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend

Bortezomib Pharmidea’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste

Üks 8 ml Bortezomib Pharmidea viaali sisu tuleb lahustada 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7.

Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste

Üks 8 ml Bortezomib Pharmidea 3,5 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine

Bortezomib Pharmidea on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4

Olaine, Olaines nov., LV-2114

Läti

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2017