Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
BiResp Spiromax 160 mikrogrammi / 4,5 mikrogrammi inhalatsioonipulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks manustatav annus (huulikult väljuv annus) sisaldab 160 mikrogrammi budesoniidi ja 4,5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
See vastab 200 mikrogrammi budesoniidi ja 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): üks annus sisaldab ligikaudu 5 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Inhalatsioonipulber.
Valge pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Astma
BiResp Spiromax on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutele ja noorukitele (12-aastased ja vanemad), kui inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-adrenotseptori agonisti kombineeritud kasutamine on sobiv:
- patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta2-adrenotseptori agonistid ei taga piisavat kontrolli;
- patsientidel, kellel on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritavate kortikosteroidide ja pikatoimeliste beeta2-adrenotseptori agonistidega.
BiResp Spiromax on näidustatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) (forsseeritud ekspiratoorse sekundimahuga 1 sekundis (FEV ) < 70% normist (pärast bronhodilataatori kasutamist)) ja korduvate ägenemiste anamneesiga täiskasvanud patsientide (18-aastased ja vanemad) sümptomaatiliseks raviks, kui väljendunud haigussümptomid püsivad vaatamata regulaarsele ravile pikatoimeliste bronhodilataatoritega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Astma
BiResp Spiromax ei ole mõeldud astma esmaraviks.
BiResp Spiromax ei ole sobiv ravi täiskasvanud patsiendile või noorukile, kelle astma on kerge. BiResp Spiromax’i annustamine on individuaalne ja kohandatakse vastavalt haiguse raskusele. Sellega peab arvestama mitte ainult kombineeritud ravi alustamisel, vaid ka säilitusannuse kohandamisel. Kui konkreetne patsient vajab inhalaatoris kasutatavast erinevat annuste kombinatsiooni, tuleb talle määrata β -adrenotseptori agonistide ja/või kortikosteroidide sobivad annused eraldi inhalaatoritena. Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, võib kaaluda BiResp Spiromax’i annuse järk-järgulist vähendamist. Raviarst / tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt jälgima, et BiResp Spiromax’i annus jääks optimaalseks. Ravimit tuleb kohandada väikseima annuseni, mille juures säilib efektiivne kontroll sümptomite üle.
Kui sobiv annus osutub väiksemaks kui on võimalik manustada BiResp Spiromax’iga, on vaja üle minna alternatiivsele fikseeritud annustega budesoniidi ja formoteroolfumaraadi kombinatsioonile, mis sisaldab inhaleeritava kortikosteroidi väiksemat annust. Kui väikseim soovitatav annus tagab pikaajalise sümptomite kontrolli, võib järgmise sammuna proovida ainult inhaleeritavale kortikosteroidile üleminekut.
BiResp Spiromax’i korral on kaks ravimeetodit:
Säilitusravi BiResp Spiromax’iga: BiResp Spiromax’i manustatakse regulaarse säilitusravina koos eraldi manustatava kiiretoimelise bronhodilataatorit sisaldava leevendusinhalaatoriga.
Säilitus- ja hooravi BiResp Spiromax’iga: BiResp Spiromax’i manustatakse regulaarselt säilitusravina ja vajadusel tekkinud sümptomite leevendamiseks.
Säilitusravi BiResp Spiromax’iga
Patsientidele tuleb selgitada, et nad hoiaksid alati käepärast ka oma kiiretoimelise bronhodilataatoriga leevendusinhalaatorit, mida saab vajadusel kasutada hooravimina.
Soovitatavad annused:
Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad): 1…2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Mõni patsient võib vajada maksimaalselt kuni 4 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.
Noorukid (12-aastased ja vanemad): 1…2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.
Kui tavapärane kaks korda ööpäevas annustamine tagab sümptomite leevendumise, võib väiksemaks efektiivseks annuseks määrata BiResp Spiromax’i annustamise üks kord ööpäevas, kui raviarst leiab, et kontrolli säilitamiseks on vajalik pikatoimeline bronhodilataator kombinatsioonis inhaleeritava kortikosteroidiga. Eraldi kiiretoimelise bronhodilataatori sagenev kasutamine näitab seisundi halvenemist ja viitab astmaravi ümberhindamise vajadusele.
Säilitusravi ja hooravi BiResp Spiromax’iga
Patsiendid manustavad BiResp Spiromax’i igapäevase säilitusannuse ja lisaks kasutavad BiResp Spiromax’i sümptomite tekkimise korral vastavalt vajadusele. Patsientidele tuleb selgitada, et BiResp Spiromax peab alati olema käepärast, et seda saaks vajadusel kasutada hooravimina.
BiResp Spiromax’i hooravimina kasutavate patsientide puhul peavad arst ja patsient arutama BiResp Spiromax’i ennetavat kasutamist allergeenide või füüsilise koormuse põhjustatud bronhokonstriktsiooni korral; soovitatava kasutamise korral peab arvesse võtma vajaduse sagedust.
Bronhodilatsiooni sagedase vajaduse korral ilma inhaleeritavate kortikosteroidide annuse vastava suurendamiseta tuleb kaaluda mõnda teist hooravimit. Säilitus- ja hooravi BiResp Spiromax’iga tuleks kaaluda eriti neil patsientidel, kellel:
- astma ei allu piisavalt ravile ja tekib sageli vajadus leevendusinhalaatori järele;
- on varem esinenud astma ägenemisi, mis on vajanud meditsiinilist sekkumist.
Patsiente, kes kasutavad sageli ja palju BiResp Spiromax’i vajaduse korral manustatavaid inhalatsioone, peab hoolikalt jälgima annusega seotud kõrvaltoimete suhtes.
Soovitatavad annused:
Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad): soovitatav säilitusannus on 2 inhalatsiooni ööpäevas, mida inhaleeritakse kas üks kord hommikul ja üks kord õhtul või 2 inhalatsiooni korraga kas hommikul või õhtul. Mõnel patsiendil võib sobiv säilitusannus olla 2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Vajadusel peavad patsiendid sümptomite avaldumisel inhaleerima 1 lisaannuse. Kui sümptomid ei taandu paari minutiga, tuleb manustada veel üks lisaannus. Ühe episoodi ajal ei tohi kasutada rohkem kui 6 annust.
Tavaliselt ei ole rohkem kui 8 inhalatsioonist koosnevat ööpäevast koguannust vaja, siiski võib piiratud aja jooksul kasutada ka kuni 12 inhalatsioonist koosnevat ööpäevast koguannust. Patsiendid, kes kasutavad üle 8 inhalatsiooni ööpäevas, peavad kindlasti arsti poole pöörduma. Nende seisundit tuleb uuesti hinnata ja säilitusravi üle vaadata.
Soovitatavad annused:
Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad): 2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.
Patsientide erirühmad:
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)
Puuduvad erinõuded ravimi annustamisel eakatele patsientidele.
Neeru- või maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad andmed budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamise kohta maksa- või neerukahjustusega patsientidel. Kuna budesoniid ja formoterool eemaldatakse organismist peamiselt maksametabolismi kaudu, võib raske maksatsirroosiga patsientidel eeldada suuremat ekspositsiooni.
Lapsed BiResp Spiromax’i ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Seda ravimit ei soovitata kasutada alla 12 aasta vanustel lastel.
Manustamisviis
Ainult inhalatsiooniks.
Spiromax on hingamisega käivituv ja sissehingatava õhu kaudu juhitav inhalaator, mis tähendab, et toimeained jõuavad hingamisteedesse, kui patsient hingab sisse läbi huuliku. Mõõduka ja raske
astmaga patsiendid on võimelised looma piisava sissehingatava õhu voolukiiruse, et Spiromax’ist vabaneks raviannus (vt lõik 5.1). Et ravi toimiks, tuleb BiResp Spiromax’i õigesti kasutada. Seetõttu peavad patsiendid lugema hoolikalt patsiendi infolehte ja järgima infolehes antud üksikasjalikke kasutusjuhiseid.
BiResp Spiromax’i kasutamine koosneb kolmest sammust: avamine, hingamine ja sulgemine, mida on kirjeldatud allpool.
Avamine: Hoidke Spiromax’i huulikukattega allpool ning avage huulikukate, lükates seda allapoole, kuni ühekordne klõpsatus annab märku selle täielikust avanemisest.
Hingamine: Asetage huulik hammaste vahele, nii et huuled on surutud huuliku ümber, ärge hammustage inhalaatori huulikut. Hingake jõuliselt ja sügavalt läbi huuliku sisse. Eemaldage Spiromax suult ja hoidke hinge kinni 10 sekundi jooksul või nii kaua, kuni see on patsiendi jaoks mugav.
Sulgemine: Hingake tasakesi välja ja sulgege huulikukate.
Samuti on oluline teavitada patsiente, et ravimit ei tohi enne kasutamist loksutada, läbi Spiromax’i ei tohi välja hingata ning „Hingamise“ sammuks valmistudes ei tohi blokeerida õhuavasid.
Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et pärast inhaleerimist peab suud veega loputama (vt lõik 4.4).
Tulenevalt abiainena kasutatud laktoosist võib patsient tunda BiResp Spiromax’i kasutamisel maitset.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 nimetatud abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Nõuanded manustamiseks Raviarst / tervishoiutöötaja peab patsiendi seisundit regulaarselt uuesti hindama, et hoida BiResp Spiromax’i annust optimaalsena. Ravimit tuleb annustada väikseima annusena, mille puhul säilib efektiivne kontroll sümptomite üle. Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, võib kaaluda BiResp Spiromax’i annuse järk-järgulist vähendamist. Kui sobiv annus osutub BiResp Spiromax’ist saadavast väiksemaks, on vaja üle minna alternatiivse fikseeritud annusega budesoniidi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni manustamisele, mis sisaldab inhaleeritava kortikosteroidi väiksemat annust. Raviannust vähendavate patsientide regulaarne jälgimine on oluline.
Patsiente tuleb teavitada, et neil peab alati olema käepärast inhalaator hooravimiga, milleks võib olla kas BiResp Spiromax (BiResp Spiromax’i nii säilitus- kui ka hooravina kasutavatel astmapatsientidel) või eraldi kiiretoimeline bronhodilataator (BiResp Spiromax’i ainult säilitusravina kasutavatel astmapatsientidel).
Ravi lõpetamisel on soovitatav annust järk-järgult vähendada ning mitte katkestada ravimi kasutamist järsult. Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamise täielikku lõpetamist ei tohi kaaluda, välja arvatud juhul, kui see on ajutiselt vajalik astma diagnoosi kinnitamiseks.
Patsientidele tuleb meelde tuletada, et nad manustaksid BiResp Spiromax’i säilitusannust nii, nagu on neile määratud, tehes seda ka sümptomite puudumisel. BiResp Spiromax’i profülaktilist kasutamist (nt enne kehalist koormust) ei ole uuritud. Vajadusel BiResp Spiromax’i inhalatsioone tuleb kasutada ainult sümptomite avaldumisel, need ei ole mõeldud regulaarseks profülaktiliseks kasutamiseks (nt
enne kehalist koormust). Bronhodilatsiooni sagedase vajaduse korral ilma inhaleeritavate kortikosteroidide annuse vastava suurendamiseta tuleb kaaluda mõnda teist hooravimit. Haiguse ägenemine
Ravi ajal BiResp Spiromax’iga võib esineda tõsiseid astmaga seotud kõrvaltoimeid ja ägenemisi. Kui astma sümptomid ei allu ravile või halvenevad pärast ravi alustamist BiResp Spiromax’iga, peavad patsiendid jätkama ravi, kuid pöörduma ka arsti poole.
Kui ravi patsiendile ei toimi või ta ületab BiResp Spiromax’i suurimat soovitatavat annust, tuleb pöörduda arsti poole (vt lõik 4.2). Järsk ja süvenev halvenemine võib olla astma või KOK-i puhul eluohtlik ning patsient vajab erakorralist meditsiinilist abi. Sellises olukorras tuleb kaaluda vajadust suurendada ravi kortikosteroididega, nt teha ravikuur suukaudsete kortikosteroididega või infektsiooni olemasolul kaaluda ravi antibiootikumidega.
Patsiendid ei tohi alustada BiResp Spiromax’iga ravi seisundi ägenemise ajal või kui nende astma on oluliselt või äkiliselt halvenenud.
Süsteemsed toimed
Süsteemsed toimed võivad esineda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidi kasutamisel, eriti aga pikaks ajavahemikuks määratud suurte annuste korral. Inhalatsioonravi korral esinevad sellised toimed palju väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide manustamisel.
Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel) (vt lõik 4.8).
Nägemishäired Kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaalutleda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla näiteks kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (CSCR), mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel.
Toime luutihedusele
Võimalikku toimet luutihedusele tuleb arvestada eriti nende patsientide puhul, kes saavad pikemat aega suuri annuseid ja kellel on kaasnevaid osteoporoosi riskitegureid. Täiskasvanutel läbiviidud uuringud inhaleeritava budesoniidiga annustes 800 mikrogrammi ööpäevas (mõõdetud annus) ei ole näidanud olulisi toimeid luu mineraalsele tihedusele. Budesoniidi/formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud kombinatsiooni suuremate annuste toime kohta teave puudub.
Neerupealiste funktsioon
Ravi täiendavate süsteemsete steroidide või inhaleeritava budesoniidiga ei tohi järsult katkestada.
Pikaajaline ravi inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annustega (eriti juhul kui kasutatakse soovitatavast suuremaid annuseid) võib samuti põhjustada neerupealiste funktsiooni kliiniliselt olulist pärssumist. Seepärast tuleks stressirohketel perioodidel (nt rasked infektsioonid või plaanilised operatsioonid) kaaluda täiendavat süsteemset ravi kortikosteroidiga. Steroidide annuste kiire vähendamine võib põhjustada ägedat neerupealiste puudulikkust. Ägeda neerupealiste puudulikkuse sümptomid ja nähud ei pruugi olla väga selgelt väljendunud, nendeks võivad olla nt isutus, kõhuvalu,
kaalukaotus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, teadvuse hägunemine, krambid, hüpotensioon ja hüpoglükeemia. Paradoksaalne bronhospasm
Annustamise järgselt võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, millega kaasneb kohe vilistava hingamise ja õhupuuduse süvenemine. Kui patsiendil tekib paradoksaalne bronhospasm, tuleb BiResp Spiromax’i kasutamine otsekohe katkestada, patsient tuleb läbi vaadata ning vajadusel määrata alternatiivne ravi. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele sissehingatavale bronhodilataatorile ja seda tuleb kohe ravida (vt lõik 4.8).
Üleminek suukaudselt ravilt
Kui on vähimatki põhjust kahtlustada, et eelnev süsteemne steroidiga ravi võis kahjustada neerupealiste funktsiooni, tuleb patsientidele budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annuses kombinatsioonravi manustamisega olla ettevaatlik.
Inhaleeritava budesoniidiga ravimise soodsad toimed üldiselt minimeerivad vajadust suukaudsete steroidide manustamiseks, kuid patsientidel, kes viiakse üle ravilt suukaudsete steroididega, võib veel mõnda aega esineda risk vähenenud neerupealiste funktsiooniks. Pärast suukaudse steroidiga ravi lõppu võib taastumiseks kuluda märkimisväärne aeg ja seega võib patsientidel, kes lähevad suukaudselt steroidiga ravilt üle inhaleeritavale budesoniidiga ravile, esineda veel mõnda aega neerupealiste funktsiooni vähenemise risk. Sel juhul tuleks regulaarselt jälgida hüpotaalamuse- ajuripatsi-adrenokortikaalse (HPA) telje funktsiooni.
Üleminekul suukaudselt ravilt budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annusega kombinatsioonravile avaldub üldjuhul steroidide süsteemse toime nõrgenemine, mis võib põhjustada allergilisi või artriidi sümptomeid, nt riniiti, ekseemi ning lihase- ja liigesevalu. Sel juhul tuleb alustada nende seisundite spetsiifilist ravi. Harvadel juhtudel, kui esinevad sümptomid nagu väsimus, peavalu, iiveldus ja oksendamine, tuleb arvestada võimalusega, et glükokortikosteroidide üldine toime ei ole piisav. Neil juhtudel on mõnikord vaja ajutiselt suurendada suukaudsete glükokortikosteroidide annust.
Suuõõne infektsioonid
Et minimeerida suu- ja neelukandidiaasi tekkeriski, tuleb patsienti teavitada, et pärast annuse inhaleerimist peab suud veega loputama. Kui tekib orofarüngeaalne soor, peavad patsiendid suud veega loputama ka pärast ravimi vajadusel inhaleerimist.
Lapsed Inhaleeritavate kortikosteroididega pikaajalist ravi saavate laste pikkust on soovitatav regulaarselt mõõta. Kui kasv on aeglustunud, tuleb raviskeem ümber hinnata eesmärgiga vähendada inhaleeritava kortikosteroidi annust võimalusel väikseima efektiivse annuseni kontrolli säilitamiseks astma sümptomite üle. Tuleb hoolikalt kaaluda kortikosteroididega ravi kasulikkust ning kasvu pärssimise võimalikke riske. Lisaks tuleb kaaluda vajadust suunata patsient laste pulmonoloogi vastuvõtule.
Piiratud andmed pikaajalistest uuringutest viitavad sellele, et enamik inhaleeritud budesoniidiga ravitud lastest ja noorukitest saavutavad lõpuks oma täiskasvanuea pikkuse. Ravi alguses on siiski täheldatud väikest ent mööduvat kasvu pidurdumist (ligikaudu 1 cm). Tavaliselt avaldub see ravi esimesel aastal.
KOK-iga patsiendid
BiResp Spiromax’i kohta ei ole saadaval andmeid kliinilistest uuringutest KOK-iga patsientidel, kellel on bronhilõõgasti-eelne FEV > 50% eeldatavast väärtusest ja bronhilõõgasti-järgne FEV > 70% eeldatavast väärtusest (vt lõik 5.1).
Pneumoonia Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega.
Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.
Koostoimed teiste ravimitega
Vältida tuleb samaaegset ravi itrakonasooli, ritonaviiri või teiste CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kui see ei ole võimalik, peab ajavahemik koostoimet omavate ravimpreparaatide manustamise vahel olema nii pikk kui võimalik. Budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annuses kombinatsioonravi ei ole soovitatav CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid kasutavatele patsientidele.
Ettevaatus teatud haiguste korral
Budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on türeotoksikoos, feokromotsütoom, suhkurdiabeet, ravimata hüpokaleemia, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, idiopaatiline subvalvulaarne aordistenoos, raske hüpertensioon, aneurüsm või mõni muu raske kardiovaskulaarne haigus nagu südame isheemiatõbi, tahhüarütmiad või raske südamepuudulikkus.
Ettevaatlik peab olema pikenenud QTc-intervalliga patsientide ravimisel. Formoterool võib ise põhjustada QTc-intervalli pikenemist.
Inhaleeritavate kortikosteroidide annus ja vajadus tuleb üle vaadata patsientidel, kellel on aktiivne või varjatud kopsutuberkuloos või hingamisteede seen- või viirusinfektsioon.
Diabeedihaigetel tuleb kaaluda täiendavate vere glükoosisisaldust reguleerivate ravimite kasutamist.
β -adrenotseptori agonistid Potentsiaalselt raske hüpokaleemia võib tekkida suurtes annustes β -adrenotseptori agonistide manustamisel. Samaaegne ravi β -adrenotseptori agonistidega ja hüpokaleemiat või hüpokaleemilist toimet tugevdavate ravimitega (nt ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid), võib võimendada β -adrenotseptori agonisti võimalikku hüpokaleemilist toimet. Ravi β -adrenotseptori agonistidega võib põhjustada insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketoonkehade sisalduse suurenemist veres. Eriti ettevaatlik tuleb olla ebastabiilse astma ja hooravi-bronhodilataatorite varieeruva kasutamise korral, ägeda raske astma korral (kuna hüpoksia võib suurendada seonduvat riski) ning teistel juhtudel, mil hüpokaleemia esinemise tõenäosus on suurenenud. Sellistel juhtudel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust.
Abiained
See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed
CYP3A4 tugevad inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja HIV proteaasi inhibiitorid) võivad märkimisväärselt suurendada budesoniidi plasmakontsentratsiooni ja nende samaaegset kasutamist tuleb vältida. Kui see ei ole võimalik, peab ajavahemik inhibiitori ja budesoniidi manustamise vahel olema nii pikk kui võimalik (vt lõik 4.4). CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid kasutavatele patsientidele ei ole säilitus- ja hooravi budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annuste kombinatsiooniga soovitatav.
CYP3A4 tugev inhibiitor ketokonasool (annuses 200 mg üks kord ööpäevas) suurendas samaaegselt suukaudselt manustatud budesoniidi (ühekordne annus 3 mg) plasmakontsentratsiooni keskmiselt kuuekordselt. Kui ketokonasooli manustati 12 tundi pärast budesoniidi, tõusis kontsentratsioon keskmiselt vaid kolm korda, mis näitab, et manustamisaegade eraldamine võib vähendada plasmakontsentratsiooni suurenemist. Vähesed andmed, mis käsitlevad sellist koostoimet budesoniidi suurte inhaleeritavate annuste korral, näitavad, et plasmakontsentratsioonid võivad märkimisväärselt suureneda (keskmiselt neli korda), kui itrakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) manustatakse samaaegselt inhaleeritava budesoniidiga (ühekordne annus 1000 mikrogrammi).
Samaaegne ravi koos CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega, eeldatavalt suurendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkus ületab kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud riski. Nende ravimite kooskasutamise korral peab patsiente jälgima kortikosteroidide süsteemsete toimete suhtes.
Farmakodünaamilised koostoimed
Beeta-adrenoblokaatorid võivad nõrgendada või pärssida formoterooli toimet. Seepärast ei tohi budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annuste kombinatsiooni manustada koos beeta-adrenoblokaatoritega (sh silmatilgad), välja arvatud juhul kui selleks on kaalukaid põhjuseid.
Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, fenotiasiinide, antihistamiinikumide (terfenadiin) ja tritsükliliste antidepressantidega võib pikendada QTc-intervalli ning suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski. Lisaks võivad levodopa, levotüroksiin, oksütotsiin ja alkohol halvendada südame taluvust β -sümpatomimeetikute suhtes. Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sh sarnaste omadustega ravimitega nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib põhjustada hüpertensiivseid reaktsioone.
Patsientidel, kes saavad samaaegselt anesteesiat halogeenitud süsivesinikega, on suurem rütmihäirete tekkerisk.
Teiste ß-adrenergiliste ja antikoliinergiliste ravimite samaaegsel kasutamisel võib esineda aditiivne bronhodilateeriv toime.
Hüpokaleemia võib südame glükosiididega ravi saavatel patsientidel suurendada kalduvust rütmihäirete tekkeks.
Budesoniidil ja formoteroolil ei ole täheldatud koostoimeid teiste astmaravis kasutatavate ravimitega. Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad kliinilised andmed budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamise või formoterooli ja budesoniidi samaaegse kasutamise kohta raseduse ajal. Rottide embrüofetaalse arengu uuringuandmed ei näidanud kombinatsiooni kasutamisel mingeid lisatoimeid.
Formoterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes tekitasid formoterooli väga suured süsteemsed kontsentratsioonid reproduktsiooniuuringutes kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).
Ligikaudu 2000 ravi saanud raseda uurimisel saadud andmed ei näita teratogeense riski suurenemist inhaleeritava budesoniidi kasutamisel. Loomkatsetes on näidatud, et glükokortikosteroidid põhjustavad väärarenguid (vt lõik 5.3). Tõenäoliselt ei ole see leid asjakohane inimestele soovitatavate annuste puhul.
Samuti on loomkatsetes tuvastatud, et suured sünnieelsed glükokortikoidide annused suurendavad emakasisese kasvu aeglustumise, täiskasvanute südame-veresoonkonna haiguste ja glükokortikoidretseptorite tiheduse, neurotransmitterite ringluse ja käitumise püsivate muutuste riski toimeaine kontsentratsioonide juures, mis on teratogeensest annusevahemikust väiksemad.
Raseduse ajal võib budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutada ainult tingimusel, et kasulikud toimed kaaluvad üles võimalikud ohud. Astma piisavaks kontrolli all hoidmiseks tuleb kasutada budesoniidi väikseimat toimivat annust.
Imetamine
Budesoniid eritub rinnapiima. Raviannuste korral ei ole oodata mingit toimet rinnapiima saavale lapsele. Ei ole teada, kas formoterool eritub rinnapiima. Rottidel on emaslooma piimas leitud formoterooli väikseid koguseid. Budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni võib imetamise ajal manustada vaid juhul, kui eeldatav kasu emale ületab mis tahes võimaliku ohu lapsele. Fertiilsus
Budesoniidi võimaliku toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad. Reproduktsiooniuuringud loomadel on formoterooli suure süsteemse kontsentratsiooni korral näidanud isaste rottide viljakuse mõningast vähenemist (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
BiResp Spiromax’il ei ole või on ebaoluline mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kuna BiResp Spiromax sisaldab nii budesoniidi kui ka formoterooli, võivad avalduda samad kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud vastavate ainete korral. Nende kahe koostisosa samaaegse
manustamise järgselt ei ole kõrvaltoimete esinemissagedus suurenenud. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on β -adrenotseptori agonisti farmakoloogiliselt eeldatavad kõrvaltoimed, näiteks treemor ja palpitatsioonid. Need on üldjuhul kerged ja kaovad enamasti mõnepäevase ravi järel. Kolm aastat kestnud budesoniidi kliinilises uuringus esines KOK-i korral naha verevalumeid ja kopsupõletikku esinemissagedustega vastavalt 10% ja 6%, võrdlusena olid need näitajad platseeborühmas vastavalt 4% ja 3% (vastavalt p < 0,001 ja p < 0,01). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on vastavalt organsüsteemile ja esinemissagedusele loetletud kõrvaltoimed, mida seostati budesoniidi või formoterooli kasutamisega. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Suu- ja neelukandidiaas, pneumoonia (KOK-iga infestatsioonid patsientidel) Immuunsüsteemi häired Harv Kiiret või hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, Endokriinsed häired Väga harv Cushingi sündroom, neerupealiste supressioon, Ainevahetus- ja Harv Hüpokaleemia toitumishäired Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Agressiivsus, psühhomotoorne hüperaktiivsus, Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, treemor Silma kahjustused Väga harv Katarakt ja glaukoom
Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Väga harv Vererõhu kõikumised Respiratoorsed, rindkere ja Sage Kerge kurguärritus, köhimine, düsfoonia, sh hääle mediastiinumi häired kähedus Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Verevalumid kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Lihaskrambid kahjustused
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Suu- ja neelu kandidiaas on põhjustatud toimeaine ladestumisest. Patsiendile antud soovitus loputada suud veega pärast iga annust minimiseerib riski. Suu- ja neelu kandidiaas allub tavaliselt paiksele seentevastasele ravile, inhaleeritava kortikosteroidi kasutamist pole vaja katkestada. Bronhodilatsiooni
sagedase vajaduse korral ilma inhaleeritavate kortikosteroidide annuse vastava suurendamiseta tuleb kaaluda mõnda teist hooravimit. Paradoksaalne bronhospasm esineb väga harva (vähem kui ühel inimesel 10 000st), avaldudes vilistava hingamise ja õhupuuduse süvenemisena kohe pärast annustamist. Paradoksaalne bronhospasm allub ravile kiiretoimelise inhaleeritava bronhodilataatoriga ja seda tuleb viivitamatult ravida. BiResp Spiromax’i kasutamise peab otsekohe katkestama, tuleb uuesti hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel määrata alternatiivne ravi (vt lõik 4.4).
Võivad avalduda inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsed toimed, seda eriti pikemaks ajaks määratud suurte annuste korral. Sellised toimed esinevad oluliselt väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi-laadsete tunnuste, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom. Esineda võib ka suurenenud vastuvõtlikkust infektsioonidele ja stressiga kohanemise võime halvenemist. Toimed sõltuvad tõenäoliselt annusest, ekspositsiooniajast, samaaegsest ja eelnevast kokkupuutest steroididega ning individuaalsest tundlikkusest.
Ravi β -adrenotseptori agonistidega võib viia insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketoonkehade sisalduse suurenemiseni veres. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Formoterooli üleannustamine võib põhjustada β -adrenotseptori agonistidele omaseid toimeid: treemor, peavalu, palpitatsioonid. Üksikjuhtudel on teatatud sellistest sümptomitest nagu tahhükardia, hüperglükeemia, hüpokaleemia, QTc-intervalli pikenemine, arütmia, iiveldus ja oksendamine. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. 90 mikrogrammi suuruse annuse manustamine kolme tunni vältel ägeda bronhiaalse obstruktsiooniga patsientidele ei tekitanud ohutusprobleeme. Budesoniidi äge üleannustamine (isegi massiivsete annuste korral) arvatavasti kliinilisi probleeme ei põhjusta. Liigsuurte annuste pideval kasutamisel võivad avalduda glükokortikosteroidide süsteemsed toimed, nt hüperkortitsism ja neerupealiste supressioon.
Kui ravi BiResp Spiromax’iga tuleb katkestada ravimpreparaadi formoteroolkomponendi üleannustamise tõttu, peab kaaluma sobivat inhaleeritavat kortikosteroidiga ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ja teised hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained.
ATC-kood: R03AK07
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
BiResp Spiromax sisaldab formoterooli ja budesoniidi, millel on erinevad toimemehhanismid ning aditiivne toime astma ägenemiste vähendamisel. Budesoniidi ja formoterooli teatavad omadused
võimaldavad seda kombinatsiooni kasutada kas astma säilitus- ja leevendusravina või ainult astma säilitusravina. Budesoniid
Budesoniid on glükokortikosteroid, millel on inhaleerimisel annusest sõltuv põletikuvastane toime hingamisteedele, mille tagajärjel sümptomid taanduvad ja astma ägenemiste sagedus väheneb. Inhaleeritaval budesoniidil on vähem raskeid kõrvaltoimeid kui süsteemsetel kortikosteroididel. Glükokortikosteroidide põletikuvastase toime täpne mehhanism on teadmata.
Formoterool
Formoterool on β -adrenotseptori selektiivne agonist, mis põhjustab hingamisteede pöörduva obstruktsiooniga patsientidel inhaleerimise korral kiire algusega ja kauakestvat bronhide silelihaste lõõgastust. Bronhodilateeriv toime sõltub annusest, toime algab 1…3 minuti möödudes. Ühekordse annustamise järgselt kestab toime vähemalt 12 tundi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Astma
Säilitusravi budesoniidi/formoterooliga
Täiskasvanute kliinilised uuringud on näidanud, et formoterooli lisamine budesoniidile leevendas astma sümptomeid ja parandas kopsufunktsiooni ning vähendas ägenemisi.
Kahes 12-nädalases uuringus oli budesoniidi/formoterooli toime kopsufunktsioonile võrdne budesoniidi ja formoterooli vabal kombineerimisel saavutatuga ning ületas budesoniidi monoteraapia toimet. Kõigis ravirühmades kasutati vajadusel lühitoimelist β -adrenotseptori agonisti. Ei ilmnenud märke astmavastase toime nõrgenemisest ajas. Säilitus- ja hooravi budesoniidi/formoterooliga
Kokku kaasati viide topeltpimedasse kliinilisse uuringusse 12 076 astmapatsienti, keda raviti 6 või 12 kuu jooksul (neist 4447 randomiseeriti budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravi rühma). Tingimuseks oli, et vaatamata inhaleeritavate glükokortikosteroidide kasutamisele esines patsientidel astma sümptomeid.
Säilitus- ja hooravi budesoniidi/formoterooliga võimaldas saavutada raskete ägenemiste statistiliselt ja kliiniliselt olulisi vähenemisi kõigi viie uuringu kõigis võrdlusrühmades. See hõlmas budesoniidi/formoterooli suuremas säilitusannuses ja vajadusel võetava terbutaliini (uuring 735) ning budesoniidi/formoterooli samas säilitusannuses ja vajadusel võetava formoterooli või terbutaliini (uuring 734) võrdlust (vt allolevat tabelit). Uuringus 735 olid kopsufunktsioon, sümptomite ravile allumine ja hooravi kasutamine kõigis ravirühmades sarnased. Uuringus 734 vähenesid võrreldes mõlema võrdlusraviga nii haigusnähud kui ka hooravi kasutamine ning paranes kopsufunktsioon. Viie uuringu koondtulemuste alusel ei kasutanud budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravi saavad patsiendid hooinhalatsioone keskmiselt 57%-l ravipäevadest. Ei leitud märke tolerantsuse kujunemisest aja jooksul. Ülevaade rasketest ägenemistest kliinilistes uuringutes
Uuringu Ravirühmad N Rasked ägenemiseda number Juhud Juhud/ Kestus patsientaast Uuring Budesoniid/formoteroolfumaraatdihüdraat 1103 125 0,23b 735 160/4,5 mikrogrammi kaks korda ööpäevas +
6 kuud vastavalt vajadusele Budesoniid/formoteroolfumaraatdihüdraat 1099 173 0,32 320/9 mikrogrammi kaks korda ööpäevas + terbutaliin 0,4 mg vastavalt vajadusele Salmeterool/flutikasoon 2 x 25/125 mikrogrammi 1119 208 0,38 kaks korda ööpäevas + terbutaliin 0,4 mg vastavalt vajadusele Uuring Budesoniid/formoteroolfumaraatdihüdraat 1107 194 0,19b 734 160/4,5 mikrogrammi kaks korda päevas + 12 kuud vastavalt vajadusele Budesoniid/formoteroolfumaraatdihüdraat 1137 296 0,29 160/4,5 mikrogrammi kaks korda päevas + formoterool 4,5 mikrogrammi vastavalt vajadusele Budesoniid/formoteroolfumaraatdihüdraat 1138 377 0,37 160/4,5 mikrogrammi kaks korda päevas + terbutaliin 0,4 mg vastavalt vajadusele a Haiglaravi/ravi erakorralise meditsiini osakonnas või ravi suukaudsete steroididega b Ägenemiste sageduse vähenemine on mõlemas võrdluses statistiliselt oluline (P-väärtus < 0,01) Võrreldavat efektiivsust ja ohutust noorukitel ja täiskasvanutel näidati 6 topeltpimedas uuringus, mis hõlmasid 5 eespool nimetatud uuringut ja ühte lisauuringut, milles kasutati suuremat säilitusannust 160/4,5 mikrogrammi, kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Need hindamised põhinesid kokku 14 385 astmaga patsiendi andmetel, patsientidest 1847 olid noorukid. Nende noorukite arv, kes said budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravi osana üle 8 inhalatsiooni vähemalt ühel päeval, oli piiratud ja selline kasutus oli harv.
Veel kahes uuringus, milles käsitleti ägedate astmanähtude tõttu arsti poole pöörduvaid patsiente, võimaldas budesoniid/formoterooliga ravi kiiret ja tõhusat bronhilõõgastust, sarnaselt salbutamoolile ning formoteroolile.
Raske KOK-iga patsientidel hinnati kahes 12 kuu pikkuses uuringus toimet kopsufunktsioonile ja ägenemiste esinemissagedust (määratletud suukaudsete steroidide ravikuuridena ja/või antibiootikumiga ravikuuridena ja/või haiglaravina). Keskmine FEV oli uuringusse kaasamisel 36% eeldatavast normväärtusest. Budesoniid/formoterool vähendas oluliselt ägenemiste keskmist arvu aastas (nagu defineeritud eespool) võrreldes ainult formoterooliga või platseeboga (keskmine esinemissagedus 1,4 võrreldes 1,8…1,9-ga platseebo/formoterooli rühmas). Suukaudsete kortikosteroidide kasutamise päevade keskmine arv patsiendi kohta 12-kuulise perioodi jooksul vähenes veidi budesoniidi/formoterooli rühmas (7…8 päeva patsiendi kohta aastas võrreldes 11…12 päevaga platseebo ja 9…12 päevaga formoterooli rühmas). Kopsufunktsiooni parameetrite, näiteks FEV muutumisel ei leitud budesoniidil/formoteroolil mingeid eeliseid võrreldes formoterooli monoteraapiaga. Inspiratoorne tippvool läbi Spiromax’i seadme Randomiseeritud, avatud platseebouuringus osalesid astmaga lapsed ja noorukid (vanuses 6…17 aastat), astmaga täiskasvanud (vanuses 18…45 aastat), kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega täiskasvanud (KOK, vanuses üle 50 aasta) ning terved vabatahtlikud (vanuses 18…45 aastat) eesmärgiga hinnata inspiratoorset tippvoolu (PIFR) ja teisi seotud inhalatsiooniparameetreid pärast inhaleerimist (platseebot sisaldavast) Spiromax’i seadmest võrreldes inhaleerimisega juba turulolevast mitmeannuselisest kuiva pulbri (platseebot sisaldavast) inhalatsiooniseadmest. Nimetatud rühmades vaadeldi ka kuiva pulbri inhaleerimistehnika suurema praktiseerimise mõju inhalatsiooni kiirusele ja mahule. Nendest uuringutest saadud andmed näitasid, et vaatamata vanusele ja haiguse raskusastmele olid astmaga lapsed, noorukid ja täiskasvanud, nagu ka KOK-iga patsiendid, võimelised saavutama Spiromax’i seadmest voolukiirusi, mis olid sarnased neile, mida saadi läbi turuloleva mitmeannuselise kuiva pulbri inhalatsiooniseadme. Keskmine PIFR, mida astma ja KOK-iga patsiendid saavutasid, oli
üle 60 liitri minutis, millise voolukiiruse juures mõlemad uuritavad seadmed viivad teadaolevalt kopsudesse võrreldavaid ravimikoguseid. Väga väheste patsientide PIFR oli alla 40 l/min; kui PIFR-i oli vähem kui 40 l/min, ei leitud rühmadel vanusest ega haiguse raskusastmest tulenevaid erinevusi.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Budesoniidi ja formoterooli fikseeritud annuste kombinatsioon ning vastavad üksikravimid on budesoniidi ja formoterooli süsteemse kontsentratsiooni poolest bioloogiliselt võrdväärsed. Vaatamata sellele on fikseeritud annuste kombinatsiooni manustamise järgselt kirjeldatud kortisooli supressiooni mõningast suurenemist võrreldes üksikravimitega. See erinevus ei mõjuta ravimi kliinilist ohutust.
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetilisi koostoimeid tõendavad andmed puuduvad.
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetilised omadused olid võrreldavad pärast ainete manustamist üksikravimina või fikseeritud annuste kombinatsioonis. Budesoniidi puhul oli AUC veidi suurem, imendumiskiirus suurem ja maksimaalne plasmakontsentratsioon suurem pärast fikseeritud kombinatsiooni manustamist. Formoterooli puhul oli maksimaalne plasmakontsentratsioon sarnane fikseeritud kombinatsiooni manustamise järgse väärtusega. Inhaleeritav budesoniid imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 30 minuti vältel pärast inhalatsiooni. Uuringutes jäi budesoniidi keskmine ladestumine kopsus pärast inhaleerimist pulberinhalaatori kaudu vahemikku 32% kuni 44% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus on ligikaudu 49% manustatud annusest. 6…16 aasta vanustel lastel jäi sarnase annuse korral ravimi ladestumine kopsus samadesse piiridesse kui täiskasvanutel. Plasmakontsentratsioone ei määratud.
Inhaleeritav formoterool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 10 minuti jooksul pärast inhalatsiooni. Uuringutes jäi formoterooli keskmine ladestumine kopsus pärast inhaleerimist pulberinhalaatori kaudu vahemikku 28% kuni 49% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus on ligikaudu 61% manustatud annusest.
Jaotumine
Plasmavalguga seondumine on formoterooli puhul ligikaudu 50% ja budesoniidil 90%. Jaotusruumala on formoteroolil ligikaudu 4 l/kg, budesoniidil 3 l/kg. Formoterool inaktiveeritakse konjugatsioonireaktsioonide kaudu (tekivad aktiivsed O-demetüülitud ja deformüleeritud metaboliidid, mis on enamasti inaktiveeritud konjugaadid). Budesoniid allub esmakordsel maksa läbimisel ulatuslikule (umbes 90%) biotransformatsioonile, mille tulemusena tekivad madala glükokortikosteroidse aktiivsusega metaboliidid. Peamiste metaboliitide (6-beeta-hüdroksübudesoniid ja 16-alfa-hüdroksüprednisoloon) glükokortikosteroidne aktiivsus on vähem kui 1% budesoniidi aktiivsusest. Formoterooli ja budesoniidi metaboolsete koostoimete või asendusreaktsioonide kohta andmed puuduvad. Eritumine
Formoterooli annuse põhiosa metaboliseeritakse maksas, millele järgneb eritumine neerude kaudu. Pärast inhalatsiooni eritub formoterooli manustatud annusest 8% kuni 13% metaboliseerimata kujul uriiniga. Formoteroolil on suur süsteemne kliirens (ligikaudu 1,4 l/min) ja lõpliku eritumise poolväärtusaeg on keskmiselt 17 tundi.
Budesoniid eritub peamiselt CYP3A4 ensüümi poolt katalüüsitud metabolismi käigus. Budesoniidi metaboliidid erituvad uriiniga algsel või konjugeeritud kujul. Uriinis leiduvad muutumata budesoniidi kogused on ebaolulised. Budesoniidil on suur süsteemne kliirens (ligikaudu 1,2 l/min) ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset annustamist on keskmiselt 4 tundi.
Farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetika lastel ja neerupuudulikkusega patsientidel on teadmata. Maksahaigusega patsientidel võib budesoniidi ja formoterooli kontsentratsioon olla suurenenud. BiResp Spiromax’i farmakokineetiline profiil
BiResp Spiromax’i hinnati söe blokeeringuga ja ilma selleta läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes, võrreldes seda teise heakskiidetud fikseeritud annuse kombinatsiooniga inhaleeritava ravimiga, mis sisaldab samu toimeaineid, budesoniidi ja formoterooli. Seejuures näidati mõlema ravimi võrdväärsust nii süsteemse kontsentratsiooni (ohutus) kui ka kopsus ladestumise (efektiivsus) osas.
Lineaarsus/mittelineaarsus Nii budesoniidi kui ka formoterooli süsteemne saadavus on lineaarses seoses manustatud annusega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Budesoniidi ja formoterooliga (kombinatsioonis või eraldi manustatult) läbi viidud loomkatsetes esines liigtugevast farmakoloogilisest toimest tingitud toksilisus.
Reproduktsiooniuuringud loomadel on näidanud, et kortikosteroididel, näiteks budesoniidil, on väärarenguid tekitav toime (suulaelõhe, skeleti väärarengud). Sellised loomkatsete tulemused ei näi olevat siiski asjakohased inimeste soovitatava annuse korral. Reproduktsiooniuuringud loomadel on formoterooli suure süsteemse kontsentratsiooni korral näidanud isaste rottide viljakuse mõningast vähenemist ning kliinilisest kasutamisest märksa kõrgemate formoterooli süsteemsete kontsentratsioonide korral ka implantatsioonihäireid ning varase sünnijärgse elulemuse ja sünnikaalu vähenemist. Need loomkatsete tulemused ei ole aga ilmselt inimestele ülekantavad.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat (mis sisaldab piimavalke).
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Pärast fooliumkatte avamist: 6 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Pärast fooliumkatte eemaldamist hoida huulik tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Inhalaator on valge, poolläbipaistva veinpunase huulikukattega. Inhalaatori ravimiga/limaskestadega kokkupuutuvad osad on valmistatud akrüülnitriilbutadieenstüreenist (ABS), polüetüleenist (PE) ja polüpropüleenist (PP). Iga inhalaator sisaldab 120 annust ja on pakendatud fooliumisse.
Pakendis on 1, 2 või 3 inhalaatorit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/921/001 EU/1/14/921/002 EU/1/14/921/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. aprill 2019
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
BiResp Spiromax 320 mikrogrammi / 9 mikrogrammi inhalatsioonipulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks manustatav annus (huulikult väljuv annus) sisaldab 320 mikrogrammi budesoniidi ja 9 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
See vastab 400 mikrogrammi budesoniidi ja 12 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): üks annus sisaldab ligikaudu 10 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Inhalatsioonipulber.
Valge pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Astma BiResp Spiromax on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutele ja noorukitele (12-aastased ja vanemad), kui inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-adrenotseptori agonisti kombineeritud kasutamine on sobiv:
- patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ning „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta2-adrenotseptori agonistid ei taga piisavat kontrolli;
- patsientidel, kellel on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritavate kortikosteroidide ja pikatoimeliste beeta2-adrenotseptori agonistidega.
BiResp Spiromax on näidustatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) (forsseeritud ekspiratoorse sekundimahuga 1 sekundis (FEV ) < 70% normist (pärast bronhodilataatori kasutamist)) ja korduvate ägenemiste anamneesiga täiskasvanud patsientide (18-aastased ja vanemad) sümptomaatiliseks raviks, kui väljendunud haigussümptomid püsivad vaatamata regulaarsele ravile pikatoimeliste bronhodilataatoritega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Astma
BiResp Spiromax ei ole mõeldud astma esmaraviks.
BiResp Spiromax ei ole sobiv ravi täiskasvanud patsiendile või noorukile, kelle astma on kerge.
BiResp Spiromax’i annustamine on individuaalne ja kohandatakse vastavalt haiguse raskusele. Sellega peab arvestama mitte ainult kombineeritud ravi alustamisel, vaid ka säilitusannuse kohandamisel. Kui konkreetne patsient vajab inhalaatoris kasutatavast erinevat annuste kombinatsiooni, tuleb talle määrata β -adrenotseptori agonistide ja/või kortikosteroidide sobivad annused eraldi inhalaatoritena. Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, võib kaaluda BiResp Spiromax’i annuse järk-järgulist vähendamist. Raviarst / tervishoiutöötaja peab patsienti regulaarselt jälgima, et BiResp Spiromax’i annus jääks optimaalseks. Ravimit tuleb kohandada väikseima annuseni, mille juures säilib efektiivne kontroll sümptomite üle. Kui sobiv annus osutub väiksemaks kui on võimalik manustada BiResp Spiromax’iga, on vaja üle minna alternatiivsele fikseeritud annustega budesoniidi ja formoteroolfumaraadi kombinatsioonile, mis sisaldab inhaleeritava kortikosteroidi väiksemat annust. Kui väikseim soovitatav annus tagab pikaajalise sümptomite kontrolli, võib järgmise sammuna proovida ainult inhaleeritavale kortikosteroidile üleminekut.
Patsientidele tuleb selgitada, et nad hoiaksid alati käepärast ka kiiretoimelist bronhodilataatorit, mida saab vajadusel kasutada hooravimina.
Soovitatavad annused:
Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad): 1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas. Mõni patsient võib vajada maksimaalselt kuni 2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.
Noorukid (12-aastased ja vanemad): 1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas.
Raviarst/tervishoiutöötaja peab patsienti regulaarselt uuesti hindama, et BiResp Spiromax’i annus oleks optimaalne. Määrata tuleb väikseim annus, millega säilitatakse efektiivne kontroll sümptomite üle. Kui väikseima soovitatud annusega säilitatakse pikaajaline kontroll sümptomite üle, siis järgmine etapp võib hõlmata katsetamist inhaleeritava kortikosteroidi monoteraapiaga.
Kui tavapärane kaks korda ööpäevas annustamine tagab sümptomite leevendumise, võib väiksemaks efektiivseks annuseks määrata BiResp Spiromax’i annustamise üks kord ööpäevas, kui raviarst leiab, et kontrolli säilitamiseks on vajalik pikatoimeline bronhodilataator.
Eraldi kiiretoimelise bronhodilataatori sagenev kasutamine näitab seisundi halvenemist ja viitab astmaravi ümberhindamise vajadusele. BiResp Spiromax 320 mikrogrammi / 9 mikrogrammi tohib kasutada ainult säilitusravina. Säilitus- ja hooraviskeemi tarbeks on saadaval väiksema tugevusega BiResp Spiromax.
Soovitatavad annused
Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad): 1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas
Patsientide erirühmad:
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)
Puuduvad erinõuded ravimi annustamisel eakatele patsientidele.
Neeru- või maksakahjustusega patsiendid
Budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni kasutamise kohta maksa- või neerukahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Kuna budesoniid ja formoterool eemaldatakse organismist peamiselt maksametabolismi kaudu, võib raske maksatsirroosiga patsientidel eeldada suuremat ekspositsiooni. Lapsed
BiResp Spiromax’i ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Seda ravimit ei soovitata kasutada alla 12 aasta vanustel lastel.
Manustamisviis
Ainult inhalatsiooniks.
Spiromax on hingamisega käivituv ja sissehingatava õhu kaudu juhitav inhalaator, mis tähendab, et toimeained jõuavad hingamisteedesse, kui patsient hingab sisse läbi huuliku. Mõõduka ja raske astmaga patsiendid on võimelised looma piisava sissehingatava õhu voolukiiruse, et Spiromax’ist vabaneks raviannus (vt lõik 5.1).
Et ravi toimiks, tuleb BiResp Spiromax’i õigesti kasutada. Seetõttu peavad patsiendid lugema hoolikalt patsiendi infolehte ja järgima infolehes antud üksikasjalikke kasutusjuhiseid.
BiResp Spiromax’i kasutamine koosneb kolmest sammust: avamine, hingamine ja sulgemine, mida on kirjeldatud allpool.
Avamine: Hoidke Spiromax’i huulikukattega allpool ning avage huulikukate, lükates seda allapoole, kuni ühekordne klõpsatus annab märku selle täielikust avanemisest.
Hingamine: Asetage huulik hammaste vahele, nii et huuled on surutud huuliku ümber, ärge hammustage inhalaatori huulikut. Hingake jõuliselt ja sügavalt läbi huuliku sisse. Eemaldage Spiromax suult ja hoidke hinge kinni 10 sekundi jooksul või nii kaua, kuni see on patsiendi jaoks mugav.
Sulgemine: Hingake tasakesi välja ja sulgege huulikukate
Samuti on oluline teavitada patsiente, et inhalaatorit ei tohi enne kasutamist loksutada, läbi Spiromax’i ei tohi hingata välja ning „Hingamise“ sammuks valmistudes ei tohi blokeerida õhuavasid. Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et pärast inhaleerimist peab suud veega loputama (vt lõik 4.4).
Tulenevalt abiainena kasutatud laktoosist võib patsient tunda BiResp Spiromax’i kasutamisel maitset.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 nimetatud abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Nõuanded manustamiseks
Raviarst / tervishoiutöötaja peab patsiendi seisundit regulaarselt uuesti hindama, et hoida BiResp Spiromax’i annust optimaalsena. Ravimit tuleb annustada väikseima annusena, mille juures säilib efektiivne kontroll sümptomite üle. Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, võib kaaluda BiResp Spiromax’i annuse järk-järgulist vähendamist. Kui sobiv annus osutub BiResp Spiromax’ist
saadavast väiksemaks, on vaja üle minna alternatiivsele fikseeritud annustega budesoniidi ja formoteroolfumaraadi kombinatsioonile, mis sisaldab inhaleeritava kortikosteroidi väiksemat annust. Raviannust vähendavate patsientide regulaarne jälgimine on oluline.
Patsiente tuleb teavitada, et neil peab alati olema käepärast inhalaator hooravimiga, milleks võib olla kas BiResp Spiromax (BiResp Spiromax’i nii säilitus- kui ka hooravina kasutavatel astmapatsientidel) või eraldi kiiretoimeline bronhodilataator (BiResp Spiromax’i ainult säilitusravina kasutavatel astmapatsientidel).
Ravi lõpetamisel on soovitatav annust järk-järgult vähendada ning mitte katkestada ravimi kasutamist järsult.
Patsientidele tuleb meelde tuletada, et nad manustaksid BiResp Spiromax’i säilitusannust nii, nagu on neile määratud, tehes seda ka sümptomite puudumisel. BiResp Spiromax’i profülaktilist kasutamist (nt enne kehalist koormust) ei ole uuritud. Vajadusel BiResp Spiromax’i inhalatsioone tuleb kasutada ainult sümptomite avaldumisel, need ei ole mõeldud regulaarseks profülaktiliseks kasutamiseks (nt enne kehalist koormust). Bronhodilatsiooni sagedase vajaduse korral ilma inhaleeritavate kortikosteroidide annuse vastava suurendamiseta tuleb kaaluda mõnda teist hooravimit.
Haiguse ägenemine Ravi ajal BiResp Spiromax’iga võib esineda tõsiseid astmaga seotud kõrvaltoimeid ja ägenemisi. Kui astma sümptomid ei allu ravile või halvenevad pärast ravi alustamist BiResp Spiromax’iga, peavad patsiendid jätkama ravi, kuid pöörduma ka arsti poole.
Kui ravi patsiendile ei toimi või ta ületab BiResp Spiromax’i suurimat soovitatavat annust, tuleb pöörduda arsti poole (vt lõik 4.2). Järsk ja süvenev halvenemine võib olla astma või KOK-i puhul eluohtlik ning patsient vajab erakorralist meditsiinilist abi. Sellises olukorras tuleb kaaluda vajadust suurendada ravi kortikosteroididega, nt teha ravikuur suukaudsete kortikosteroididega või infektsiooni olemasolul kaaluda ravi antibiootikumidega.
Patsiendid ei tohi alustada BiResp Spiromax’iga ravi seisundi ägenemise ajal või kui nende astma on oluliselt või äkiliselt halvenenud.
Süsteemsed toimed
Süsteemsed toimed võivad esineda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidi kasutamisel, eriti aga pikaks ajavahemikuks määratud suurte annuste korral. Inhalatsioonravi korral esinevad sellised toimed palju väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide manustamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel) (vt lõik 4.8).
Nägemishäired Kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaalutleda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla näiteks kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (CSCR), mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel.
Toime luutihedusele
Võimalikku toimet luutihedusele tuleb arvestada eriti nende patsientide puhul, kes saavad pikemat aega suuri annuseid ja kellel on kaasnevaid osteoporoosi riskitegureid.
Täiskasvanutel läbiviidud pikaajalised uuringud inhaleeritava budesoniidiga annustes 800 mikrogrammi ööpäevas (mõõdetud annus) ei ole näidanud olulisi toimeid luu mineraalsele tihedusele. Budesoniidi/ formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud kombinatsiooni suuremate annuste toime kohta teave puudub. Neerupealiste funktsioon
Ravi täiendavate süsteemsete steroidide või inhaleeritava budesoniidiga ei tohi järsult katkestada.
Pikaajaline ravi inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annustega (eriti juhul kui kasutatakse soovitatavast suuremaid annuseid) võib samuti põhjustada neerupealiste funktsiooni kliiniliselt olulist pärssumist. Seepärast tuleks stressirohketel perioodidel (nt rasked infektsioonid või plaanilised operatsioonid) kaaluda täiendavat süsteemset ravi kortikosteroidiga. Steroidide annuste kiire vähendamine võib põhjustada ägedat neerupealiste puudulikkust. Ägeda neerupealiste puudulikkuse sümptomid ja nähud ei pruugi olla väga selgelt väljendunud, nendeks võivad olla nt isutus, kõhuvalu, kaalukaotus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, teadvuse hägunemine, krambid, hüpotensioon ja hüpoglükeemia.
Paradoksaalne bronhospasm
Annustamise järgselt võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, millega kaasneb kohe vilistava hingamise ja õhupuuduse süvenemine. Kui patsiendil tekib paradoksaalne bronhospasm, tuleb BiResp Spiromax’i kasutamine otsekohe katkestada, patsient tuleb läbi vaadata ning vajadusel määrata alternatiivne ravi. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele sissehingatavale bronhodilataatorile ja seda tuleb kohe ravida (vt lõik 4.8).
Üleminek suukaudselt ravilt
Kui on vähimatki põhjust kahtlustada, et eelnev süsteemne steroidiga ravi võis kahjustada neerupealiste funktsiooni, tuleb patsientidele budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annuses kombinatsioonravi manustamisega olla ettevaatlik.
Inhaleeritava budesoniidiga ravimise soodsad toimed üldiselt minimeerivad vajadust suukaudsete steroidide manustamiseks, kuid patsientidel, kes viiakse üle ravilt suukaudsete steroididega, võib veel mõnda aega esineda risk vähenenud neerupealiste funktsiooniks. Pärast suukaudse steroidiga ravi lõppu võib taastumiseks kuluda märkimisväärne aeg ja seega võib patsientidel, kes lähevad suukaudselt steroidiga ravilt üle inhaleeritavale budesoniidiga ravile, esineda veel mõnda aega neerupealiste funktsiooni vähenemise risk. Sel juhul tuleks regulaarselt jälgida hüpotaalamuse- ajuripatsi-adrenokortikaalse (HPA) telje funktsiooni. Üleminekul suukaudselt ravilt budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annusega kombinatsioonravile avaldub üldjuhul steroidide süsteemse toime nõrgenemine, mis võib põhjustada allergilisi või artriidi sümptomeid, nt riniiti, ekseemi ning lihase- ja liigesevalu. Sel juhul tuleb alustada nende seisundite spetsiifilist ravi. Harvadel juhtudel, kui esinevad sümptomid nagu väsimus, peavalu, iiveldus ja oksendamine, tuleb arvestada võimalusega, et glükokortikosteroidide üldine toime ei ole piisav. Neil juhtudel on mõnikord vaja ajutiselt suurendada suukaudsete glükokortikosteroidide annust.
Suuõõne infektsioonid
Et minimeerida suu- ja neelukandidiaasi tekkeriski, tuleb patsienti teavitada, et pärast annuse inhaleerimist peab suud veega loputama. Kui tekib orofarüngeaalne soor, peavad patsiendid suud veega loputama ka pärast ravimi vajadusel inhaleerimist (vt lõik 4.2).
Lapsed
Inhaleeritavate kortikosteroididega pikaajalist ravi saavate laste pikkust on soovitatav regulaarselt mõõta. Kui kasv on aeglustunud, tuleb raviskeem ümber hinnata eesmärgiga vähendada inhaleeritava kortikosteroidi annust võimalusel väikseima efektiivse annuseni kontrolli säilitamiseks astma sümptomite üle. Tuleb hoolikalt kaaluda kortikosteroididega ravi kasulikkust ning kasvu pärssimise võimalikke riske. Lisaks tuleb kaaluda vajadust suunata patsient laste pulmonoloogi vastuvõtule. Piiratud andmed pikaajalistest uuringutest viitavad sellele, et enamik inhaleeritud budesoniidiga ravitud lastest ja noorukitest saavutavad lõpuks oma täiskasvanuea pikkuse. Ravi alguses on siiski täheldatud väikest ent mööduvat kasvu pidurdumist (ligikaudu 1 cm). Tavaliselt avaldub see ravi esimesel aastal.
KOK-iga patsiendid
BiResp Spiromax’i kohta ei ole saadaval andmeid kliinilistest uuringutest KOK-iga patsientidel, kellel on bronhilõõgasti-eelne FEV > 50% eeldatavast väärtusest ja bronhilõõgasti-järgne FEV > 70% eeldatavast väärtusest (vt lõik 5.1). Pneumoonia Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud.
Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega.
Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.
Koostoimed teiste ravimitega
Vältida tuleb samaaegset ravi itrakonasooli, ritonaviiri või teiste CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kui see ei ole võimalik, peab ajavahemik koostoimet omavate ravimpreparaatide manustamise vahel olema nii pikk kui võimalik. Budesoniidi/formoteroolfumaraadi fikseeritud annuses kombinatsioonravi ei ole soovitatav CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid kasutavatele patsientidele. Ettevaatus teatud haiguste korral
Budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsiooni manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on türeotoksikoos, feokromotsütoom, suhkurdiabeet, ravimata hüpokaleemia, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, idiopaatiline subvalvulaarne aordistenoos, raske hüpertensioon, aneurüsm või mõni muu raske kardiovaskulaarne haigus nagu südame isheemiatõbi, tahhüarütmiad või raske südamepuudulikkus.
Ettevaatlik peab olema pikenenud QTc-intervalliga patsientide ravimisel. Formoterool võib ise põhjustada QTc-intervalli pikenemist.
Inhaleeritavate kortikosteroidide annus ja vajadus tuleb üle vaadata patsientidel, kellel on aktiivne või varjatud kopsutuberkuloos või hingamisteede seen- või viirusinfektsioon.
Diabeedihaigetel tuleb kaaluda täiendavate vere glükoosisisaldust reguleerivate ravimite kasutamist.
β -adrenotseptori agonistid Potentsiaalselt raske hüpokaleemia võib tekkida suurtes annustes β -adrenotseptori agonistide manustamisel. Samaaegne ravi β -adrenotseptori agonistidega ja hüpokaleemiat või hüpokaleemilist toimet tugevdavate ravimitega (nt ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid), võib võimendada β -adrenotseptori agonisti võimalikku hüpokaleemilist toimet. Ravi β -adrenotseptori agonistidega võib põhjustada insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketoonkehade sisalduse suurenemist veres. Eriti ettevaatlik tuleb olla ebastabiilse astma ja hooravi-bronhodilataatorite varieeruva kasutamise korral, ägeda raske astma korral (kuna hüpoksia võib suurendada seonduvat riski) ning teistel juhtudel, mil hüpokaleemia esinemise tõenäosus on suurenenud. Sellistel juhtudel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Abiained See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed
CYP3A4 tugevad inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja HIV proteaasi inhibiitorid) võivad märkimisväärselt suurendada budesoniidi plasmakontsentratsiooni ja nende samaaegset kasutamist tuleb vältida. Kui see ei ole võimalik, peab ajavahemik inhibiitori ja budesoniidi manustamise vahel olema nii pikk kui võimalik (vt lõik 4.4).
CYP3A4 tugev inhibiitor ketokonasool (annuses 200 mg üks kord ööpäevas) suurendas samaaegselt suukaudselt manustatud budesoniidi (ühekordne annus 3 mg) plasmakontsentratsiooni keskmiselt kuuekordselt. Kui ketokonasooli manustati 12 tundi pärast budesoniidi, tõusis kontsentratsioon keskmiselt vaid kolm korda, mis näitab, et manustamisaegade eraldamine võib vähendada plasmakontsentratsiooni suurenemist. Vähesed andmed, mis käsitlevad sellist koostoimet budesoniidi suurte inhaleeritavate annuste korral, näitavad, et plasmakontsentratsioonid võivad märkimisväärselt suureneda (keskmiselt neli korda), kui itrakonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) manustatakse samaaegselt inhaleeritava budesoniidiga (ühekordne annus 1000 mikrogrammi). Samaaegne ravi koos CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega, eeldatavalt suurendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkus ületab kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud riski. Nende ravimite kooskasutamise korral peab patsiente jälgima kortikosteroidide süsteemsete toimete suhtes.
Farmakodünaamilised koostoimed
Beeta-adrenoblokaatorid võivad nõrgendada või pärssida formoterooli toimet. Seepärast ei tohi budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annuste kombinatsioonravi manustada koos beeta-adrenoblokaatoritega (sh silmatilgad), välja arvatud juhul kui selleks on kaalukaid põhjuseid.
Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, fenotiasiinide, antihistamiinikumide (terfenadiin) ja tritsükliliste antidepressantidega võib pikendada QTc-intervalli ning suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski.
Lisaks võivad levodopa, levotüroksiin, oksütotsiin ja alkohol halvendada südame taluvust β -sümpatomimeetikumide suhtes. Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sh sarnaste omadustega ravimitega, nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib põhjustada hüpertensiivseid reaktsioone. Patsientidel, kes saavad samaaegselt anesteesiat halogeenitud süsivesinikega, on suurem rütmihäirete tekkerisk.
Teiste beeta-adrenergiliste ja antikoliinergiliste ravimite samaaegsel kasutamisel võib esineda aditiivne bronhodilateeriv toime.
Hüpokaleemia võib südame glükosiididega ravi saavatel patsientidel suurendada kalduvust rütmihäirete tekkeks.
Budesoniidil ja formoteroolil ei ole täheldatud koostoimeid teiste astmaravis kasutatavate ravimitega.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad kliinilised andmed budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsioonravi kasutamise või formoterooli ja budesoniidi samaaegse kasutamise kohta raseduse ajal. Rottide embrüofetaalse arengu uuringuandmed ei näidanud kombinatsiooni kasutamisel mingeid lisatoimeid.
Formoterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes tekitasid formoterooli väga suured süsteemsed kontsentratsioonid reproduktsiooniuuringutes kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).
Ligikaudu 2000 ravi saanud raseda uurimisel saadud andmed ei näita teratogeense riski suurenemist inhaleeritava budesoniidi kasutamisel. Loomkatsetes on näidatud, et glükokortikosteroidid tekitavad väärarenguid (vt lõik 5.3). Tõenäoliselt ei ole see leid asjakohane inimestele soovitatavate annuste puhul.
Samuti on loomkatsetes tuvastatud, et suured sünnieelsed glükokortikoidide annused suurendavad emakasisese kasvu aeglustumise, täiskasvanute südame-veresoonkonna haiguste ja glükokortikoidretseptorite tiheduse, neurotransmitterite ringluse ja käitumise püsivate muutuste riski toimeaine kontsentratsioonide juures, mis on teratogeensest annusevahemikust väiksemad. Raseduse ajal võib budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsioonravi kasutada ainult tingimusel, et selle kasulikkus kaalub üles võimalikud ohud. Astma piisavaks kontrolli all hoidmiseks tuleb kasutada budesoniidi väikseimat toimivat annust.
Imetamine
Budesoniid eritub rinnapiima. Raviannuste korral ei ole oodata mingit toimet rinnapiima saavale lapsele. Ei ole teada, kas formoterool eritub rinnapiima. Rottidel on emaslooma piimas leitud formoterooli väikeseid koguseid. Budesoniidi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi fikseeritud annustega kombinatsioonravi võib imetamise ajal manustada vaid juhul, kui eeldatav kasu emale ületab mis tahes võimaliku ohu lapsele.
Fertiilsus
Budesoniidi võimaliku toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad. Reproduktsiooniuuringud loomadel on formoterooli suure süsteemse kontsentratsiooni korral näidanud isaste rottide viljakuse mõningast vähenemist (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
BiResp Spiromax’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kuna BiResp Spiromax sisaldab nii budesoniidi kui ka formoterooli, võivad avalduda samad kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud nende ainete korral. Nende kahe koostisosa samaaegse manustamise järgselt ei ole kõrvaltoimete esinemissagedus suurenenud. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on β -adrenotseptori agonisti farmakoloogiliselt eeldatavad kõrvaltoimed nagu treemor ja palpitatsioonid. Need on üldjuhul kerged ja kaovad enamasti mõnepäevase ravi järel. Kolm aastat kestnud budesoniidi kliinilises uuringus esines KOK-i korral naha verevalumeid ja kopsupõletikku esinemissagedustega vastavalt 10% ja 6%, võrdlusena olid need näitajad platseeborühmas vastavalt 4% ja 3% (vastavalt p < 0,001 ja p < 0,01). Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allpool on vastavalt organsüsteemile ja esinemissagedusele loetletud kõrvaltoimed, mida seostati budesoniidi või formoterooli kasutamisega. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Suu- ja neelukandidiaas, pneumoonia (KOK-iga infestatsioonid patsientidel) Immuunsüsteemi häired Harv Kiiret või hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, Endokriinsed häired Väga harv Cushingi sündroom, neerupealiste supressioon, Ainevahetus- ja Harv Hüpokaleemia toitumishäired Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Agressiivsus, psühhomotoorne hüperaktiivsus, Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, treemor Silma kahjustused Väga harv Katarakt ja glaukoom Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Väga harv Vererõhu kõikumised Respiratoorsed, rindkere ja Sage Kerge kurguärritus, köhimine, düsfoonia, sh hääle mediastiinumi häired kähedus
Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Verevalumid kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Lihaskrambid kahjustused
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Suu- ja neelu kandidiaas on põhjustatud toimeaine ladestumisest. Patsiendile antud soovitus loputada suud veega pärast iga annust minimiseerib seda riski. Suu- ja neelu kandidiaas allub tavaliselt paiksele seentevastasele ravile, inhaleeritava kortikosteroidi kasutamist pole vaja katkestada. Bronhodilatsiooni sagedase vajaduse korral ilma inhaleeritavate kortikosteroidide annuse vastava suurendamiseta tuleb kaaluda mõnda teist hooravimit. Paradoksaalne bronhospasm esineb väga harva (vähem kui ühel inimesel 10 000-st), avaldudes vilistava hingamise ja õhupuuduse süvenemisena kohe pärast annustamist. Paradoksaalne bronhospasm allub ravile kiiretoimelise inhaleeritava bronhodilataatoriga ja seda tuleb viivitamatult ravida. BiResp Spiromax’i kasutamise peab otsekohe katkestama, tuleb uuesti hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel määrata alternatiivne ravi (vt lõik 4.4).
Võivad avalduda inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsed toimed, seda eriti pikemaks ajaks määratud suurte annuste korral. Sellised toimed esinevad oluliselt väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi-laadsete tunnuste, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom. Esineda võib ka suurenenud vastuvõtlikkust infektsioonidele ja stressiga kohanemise võime halvenemist. Toimed sõltuvad tõenäoliselt annusest, ekspositsiooniajast, samaaegsest ja eelnevast kokkupuutest steroididega ning individuaalsest tundlikkusest.
Ravi β2-adrenotseptori agonistidega võib viia insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketoonkehade sisalduse suurenemiseni veres.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Formoterooli üleannustamine võib põhjustada β -adrenotseptori agonistidele omaseid toimeid: treemor, peavalu, palpitatsioonid. Üksikjuhtudel on teatatud sellistes sümptomitest nagu tahhükardia, hüperglükeemia, hüpokaleemia, QTc-intervalli pikenemine, arütmia, iiveldus ja oksendamine. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. 90 mikrogrammi suuruse annuse manustamine kolme tunni vältel ägeda bronhiaalse obstruktsiooniga patsientidele ei tekitanud ohutusprobleeme. Budesoniidi äge üleannustamine (isegi massiivsete annuste korral) eeldatavalt kliinilisi probleeme ei põhjusta. Liigsuurte annuste pideval kasutamisel võivad avalduda glükokortikosteroidide süsteemsed toimed, nt hüperkortitsism ja neerupealiste supressioon.
Kui ravi BiResp Spiromax’iga tuleb katkestada ravimpreparaadi formoteroolkomponendi üleannustamise tõttu, peab kaaluma sobivat inhaleeritavat kortikosteroidiga ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ja teised hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained.
ATC-kood: R03AK07
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
BiResp Spiromax sisaldab formoterooli ja budesoniidi, millel on erinevad toimemehhanismid ning aditiivne toime astma ägenemiste vähendamisel.
Budesoniid
Budesoniid on glükokortikosteroid, millel on inhaleerimisel annusest sõltuv põletikuvastane toime hingamisteedele, mille tagajärjel sümptomid taanduvad ja astma ägenemiste sagedus väheneb. Inhaleeritaval budesoniidil on vähem raskeid kõrvaltoimeid kui süsteemsetel kortikosteroididel. Glükokortikosteroidide põletikuvastase toime täpne mehhanism on teadmata.
Formoterool
Formoterool on β -adrenotseptori selektiivne agonist, mis põhjustab hingamisteede pöörduva obstruktsiooniga patsientidel inhaleerimise korral kiire algusega ja kauakestvat bronhide silelihaste lõõgastust. Bronhodilateeriv toime sõltub annusest, toime algab 1…3 minuti möödudes. Ühekordse annustamise järgselt kestab toime vähemalt 12 tundi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Astma säilitusravi budesoniidi/formoterooliga
Täiskasvanute kliinilised uuringud on näidanud, et formoterooli lisamine budesoniidile leevendas astmasümptomeid ja parandas kopsufunktsiooni ning vähendas ägenemisi.
Kahes 12-nädalases uuringus oli budesoniidi/formoterooli toime kopsufunktsioonile võrdne budesoniidi ja formoterooli vabal kombineerimisel saavutatuga ning ületas budesoniidi monoteraapia toimet. Kõigis ravirühmades kasutati vajadusel lühitoimelist β -adrenotseptori agonisti. Ei ilmnenud märke astmavastase toime nõrgenemisest ajas. KOK Raske KOK-iga patsientidel hinnati kahes 12 kuu pikkuses uuringus toimet kopsufunktsioonile ja ägenemise esinemissagedust (määratletud suukaudsete steroidide ravikuuridena ja/või antibiootikumiga ravikuuridena ja/või haiglaravina). Keskmine FEV oli uuringusse kaasamisel 36% eeldatavast normväärtusest. Budesoniid/formoterool vähendas oluliselt ägenemiste keskmist arvu aastas (nagu defineeritud eespool) võrreldes ainult formoterooliga või platseeboga (keskmine esinemissagedus 1,4 võrreldes 1,8…1,9-ga platseebo/formoterooli rühmas). Suukaudsete kortikosteroidide kasutamise päevade keskmine arv patsiendi kohta 12-kuulise perioodi jooksul vähenes veidi budesoniidi/formoterooli rühmas (7…8 päeva patsiendi kohta aastas, võrreldes 11…12 päevaga platseebo ja 9…12 päevaga formoterooli rühmas). Kopsufunktsiooni parameetrite, näiteks FEV muutumisel ei leitud budesoniidil/formoteroolil mingeid eeliseid võrreldes formoterooli monoteraapiaga.
Inspiratoorne tippvool läbi Spiromax’i seadme
Randomiseeritud, avatud platseebouuringus osalesid astmaga lapsed ja noorukid (vanuses 6…17 aastat), astmaga täiskasvanud (vanuses 18…45 aastat), kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega täiskasvanud (KOK, vanuses üle 50 aasta) ning terved vabatahtlikud (vanuses 18…45 aastat) eesmärgiga hinnata inspiratoorset tippvoolu (PIFR) ja teisi seotud inhalatsiooniparameetreid pärast inhaleerimist (platseebot sisaldavast) Spiromax’i seadmest võrreldes inhaleerimisega juba turulolevast mitmeannuselisest kuiva pulbri (platseebot sisaldavast) inhalatsiooniseadmest. Nimetatud rühmades vaadeldi ka kuiva pulbri inhaleerimistehnika suurema praktiseerimise mõju inhalatsiooni kiirusele ja mahule. Nendest uuringutest saadud andmed näitasid, et vaatamata vanusele ja haiguse raskusastmele olid astmaga lapsed, noorukid ja täiskasvanud, nagu ka KOK-iga patsiendid, võimelised saavutama Spiromax’i seadmest voolukiirusi, mis olid sarnased neile, mida saadi läbi turuloleva mitmeannuselise kuiva pulbri inhalatsiooniseadme. Keskmine PIFR, mida astma ja KOK-iga patsiendid saavutasid, oli üle 60 liitri minutis, millise voolukiiruse juures mõlemad uuritavad seadmed viivad teadaolevalt kopsudesse võrreldavaid ravimikoguseid. Väga väheste patsientide PIFR oli alla 40 l/min; kui PIFR-i oli vähem kui 40 l/min, ei leitud rühmadel vanusest ega haiguse raskusastmest tulenevaid erinevusi.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Budesoniidi ja formoterooli fikseeritud annuste kombinatsioon ning vastavad üksikravimid on budesoniidi ja formoterooli süsteemse kontsentratsiooni poolest bioloogiliselt võrdväärsed. Vaatamata sellele on fikseeritud annuste kombinatsiooni manustamise järgselt kirjeldatud kortisooli supressiooni mõningast suurenemist võrreldes üksikravimitega. See erinevus ei mõjuta ravimi kliinilist ohutust.
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetilisi koostoimeid tõendavad andmed puuduvad.
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetilised omadused olid võrreldavad pärast ainete manustamist üksikravimina või fikseeritud annuste kombinatsioonis. Budesoniidi puhul oli AUC veidi kõrgem, imendumiskiirus suurem ja maksimaalne plasmakontsentratsioon suurem pärast fikseeritud kombinatsiooni manustamist. Formoterooli puhul oli maksimaalne plasmakontsentratsioon sarnane fikseeritud kombinatsiooni manustamise järgse väärtusega. Inhaleeritav budesoniid imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 30 minuti vältel pärast inhalatsiooni. Uuringutes jäi budesoniidi keskmine ladestumine kopsus pärast inhaleerimist pulberinhalaatori kaudu vahemikku 32% kuni 44% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus on ligikaudu 49% manustatud annusest. 6…16-aastastel lastel jäi sarnase annuse korral ravimi ladestumine kopsus samadesse piiridesse kui täiskasvanutel. Plasmakontsentratsioone ei määratud.
Inhaleeritav formoterool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 10 minuti jooksul pärast inhalatsiooni. Uuringutes jäi formoterooli keskmine ladestumine kopsus pärast inhaleerimist pulberinhalaatori kaudu vahemikku 28% kuni 49% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus on ligikaudu 61% manustatud annusest. Jaotumine
Plasmavalguga seondumine on formoterooli puhul ligikaudu 50% ja budesoniidil 90%. Jaotusruumala on formoteroolil ligikaudu 4 l/kg, budesoniidil 3 l/kg. Formoterool inaktiveeritakse konjugatsioonireaktsioonide kaudu (tekivad aktiivsed O-demetüülitud ja deformüleeritud metaboliidid, mis on enamasti inaktiveeritud konjugaadid). Budesoniid allub esmakordsel maksa läbimisel ulatuslikule (ligikaudu 90%) biotransformatsioonile, mille tulemusena tekivad madala glükokortikosteroidi aktiivsusega metaboliidid. Peamiste metaboliitide (6-beeta-hüdroksübudesoniid ja 16-alfa-hüdroksüprednisoloon) glükokortikosteroidne aktiivsus on vähem kui 1% budesoniidi aktiivsusest. Formoterooli ja budesoniidi metaboolsete koostoimete või asendusreaktsioonide kohta andmed puuduvad.
Eritumine
Formoterooli annuse põhiosa metaboliseeritakse maksas, millele järgneb eritumine neerude kaudu. Pärast inhalatsiooni eritub formoterooli manustatud annusest 8% kuni 13% metaboliseerimata kujul uriiniga. Formoteroolil on suur süsteemne kliirens (ligikaudu 1,4 l/min) ja lõpliku eritumise poolväärtusaeg on keskmiselt 17 tundi. Budesoniid eritub peamiselt CYP3A4 ensüümi poolt katalüüsitud metabolismi käigus. Budesoniidi metaboliidid erituvad uriiniga algsel või konjugeeritud kujul. Uriinis leiduvad muutumata budesoniidi kogused on ebaolulised. Budesoniidil on suur süsteemne kliirens (ligikaudu 1,2 l/min) ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset annustamist on keskmiselt 4 tundi.
Farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetika lastel ja neerupuudulikkusega patsientidel ei ole teada. Maksahaigusega patsientidel võib budesoniidi ja formoterooli kontsentratsioon olla suurenenud.
BiResp Spiromax’i farmakokineetiline profiil
BiResp Spiromax’i hinnati söe blokeeringuga ja ilma selleta läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes, võrreldes seda teise heakskiidetud fikseeritud annusekombinatsioonis inhaleeritava tootega, mis sisaldab samu toimeaineid, budesoniidi ja formoterooli. Seejuures näidati mõlema ravimi võrdväärsust nii süsteemse kontsentratsiooni (ohutus) kui ka kopsus ladestumise (efektiivsus) osas.
Lineaarsus/mittelineaarsus Nii budesoniidi kui ka formoterooli süsteemne saadavus on lineaarses seoses manustatud annusega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Budesoniidi ja formoterooliga (kombinatsioonis või eraldi manustatult) läbiviidud loomkatsetes esines liigtugevast farmakoloogilisest toimest tingitud toksilisus.
Reproduktsiooniuuringud loomadel on näidanud, et kortikosteroididel, näiteks budesoniidil, on väärarenguid tekitav toime (suulaelõhe, skeleti väärarengud). Sellised loomkatsete tulemused ei näi olevat siiski asjakohased inimeste soovitatavate annuste korral. Reproduktsiooniuuringud loomadel on formoterooli suure süsteemse kontsentratsiooni korral näidanud isaste rottide viljakuse mõningast vähenemist ning kliinilisest kasutamisest märksa kõrgemate formoterooli süsteemsete kontsentratsioonide korral ka implantatsioonihäireid ning varase sünnijärgse elulemuse ja sünnikaalu vähenemist. Need loomkatsete tulemused ei ole aga ilmselt inimestele ülekantavad.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat (mis sisaldab piimavalke).
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Pärast fooliumkatte avamist: 6 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Pärast fooliumkatte eemaldamist hoida huuliku tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Inhalaator on valge, poolläbipaistva veinpunase huulikukattega. Inhalaatori ravimiga/limaskestadega kokkupuutuvad osad on valmistatud akrüülnitriilbutadieenstüreenist (ABS), polüetüleenist (PE) ja polüpropüleenist (PP). Iga inhalaator sisaldab 60 annust ja on pakendatud fooliumisse.
Pakendis on 1, 2 või 3 inhalaatorit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/921/004 EU/1/14/921/005 EU/1/14/921/006
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. aprill 2019
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Norton (Waterford) Limited Unit 27/35 IDA Industrial Park Cork Road Waterford Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
BiResp Spiromax 160 mikrogrammi / 4,5 mikrogrammi inhalatsioonipulber
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Küljepaneel: Üks manustatav annus sisaldab 160 mikrogrammi budesoniidi ja 4,5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
See vastab 200 mikrogrammi budesoniidi ja 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
Esipaneel: Manustatav annus vastab 200 mikrogrammi budenosiidi ja 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Inhalatsioonipulber 1 inhalaator, mis sisaldab 120 annust. 2 inhalaatorit, igas inhalaatoris 120 annust. 3 inhalaatorit, igas inhalaatoris 120 annust.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Esipaneel: Mitte kasutada alla 12 aastastel lastel.
Küljepaneel: Kasutamiseks ainult täiskasvanutel ja 12-aastastel ja vanematel noorukitel. Mitte kasutada alla 12-aastastel lastel.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Ravimit tohib kasutada 6 kuu jooksul peale fooliumpakendi avamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Pärast fooliumpakendi eemaldamist hoida huulik tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/921/001 EU/1/14/921/002 EU/1/14/921/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
BiResp Spiromax 160 mcg/4,5 mcg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
FOOLIUMPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
BiResp Spiromax 160 mikrogrammi / 4,5 mikrogrammi inhalatsioonipulber
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
Inhalatsioon.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
Sisaldab 1 inhalaatorit
6. MUU
Hoida huulik tihedalt suletuna ja kasutada toodet 6 kuu jooksul pärast fooliumpakendi avamist.
Teva Pharma B.V.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
INHALAATOR
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
BiResp Spiromax 160 µg/4,5 µg inhalatsioonipulber
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
Inhalatsioon.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
120 annust
6. MUU
Algus
Teva Pharma B.V.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
BiResp Spiromax 320 mikrogrammi / 9 mikrogrammi inhalatsioonipulber
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Küljepaneel: Üks manustatav annus sisaldab 320 mikrogrammi budesoniidi ja 9 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
See vastab 400 mikrogrammi budesoniidi ja 12 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
Esipaneel: Manustatav annus vastab 400 mikrogrammi budesoniidi ja 12 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraadi mõõdetud annusele.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Inhalatsioonipulber Üks 60 annust sisaldav inhalaator. 2 inhalaatorit, igas inhalaatoris 60 annust. 3 inhalaatorit, igas inhalaatoris 60 annust.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Esipaneel: Mitte kasutada alla 12-aastastel lastel.
Küljepaneel: Kasutamiseks ainult täiskasvanutel ja 12-aastastel ja vanematel noorukitel. Mitte kasutada alla 12-aastastel lastel.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Ravimit tohib kasutada 6 kuu jooksul peale fooliumpakendi avamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Pärast fooliumpakendi eemaldamist hoida huulik tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/921/004 EU/1/14/921/005 EU/1/14/921/006
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
BiResp Spiromax 320 mcg/9 mcg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
FOOLIUMPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
BiResp Spiromax 320 mikrogrammi / 9 mikrogrammi inhalatsioonipulber
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
Inhalatsioon.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
Sisaldab 1 inhalaatorit
6. MUU
Hoida huulik tihedalt suletuna ja kasutada toodet 6 kuu jooksul pärast fooliumpakendi avamist.
Teva Pharma B.V.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
INHALAATOR
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
BiResp Spiromax 320 µg/9 µg
Budesonidum/formoteroli fumaras dihydricus
Inhalatsioon.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
60 annust
6. MUU
Algus
Teva Pharma B.V.