Bosulif – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid Bosulif 50mg kõvakapslid Bosulif 100mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Bosulif 50mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 50mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Bosulif 100mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg bosutiniibi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ovaalne (laius: 5,6mm; pikkus: 10,7mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “Pfizer” ja teisel küljel “100”.

Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranžovaalne (laius: 8,8mm; pikkus: 16,9mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “Pfizer” ja teisel küljel “400”.

Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punane ovaalne (laius: 9,5mm; pikkus: 18,3mm)kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “Pfizer” ja teisel küljel “500”.

Kõvakapsel

Bosulif 50mg kõvakapslid Valge kapslikehaja oranži kapslikaanegakapsel(ligikaudne pikkus:18mm), mille kapslikehaleon musta tindiga trükitud „BOS50“ ja kapslikaanele „Pfizer“.

Bosulif 100mg kõvakapslid

Valge kapslikehaja pruunikaspunase kapslikaanegakapsel(ligikaudne pikkus:22mm), mille kapslikehaleon musta tindiga trükitud „BOS100“ ja kapslikaanele „Pfizer“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bosulif on näidustatud:  esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidse leukeemiaraviks täiskasvanutel ja ≥6aasta vanustellastel;  kroonilises faasis Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidse leukeemiaraviks täiskasvanutelja ≥6aasta vanustellastel, kes on varem saanud raviühe või mitme türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kelle jaoks imatiniib, nilotiniib või dasatiniib ei ole sobivad ravivalikud;  aktseleratsiooni faasis ja blastses faasis Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidse leukeemiaraviks täiskasvanutel, kes on varem saanud raviühe või mitme türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kelle jaoks imatiniib, nilotiniib või dasatiniib ei ole sobivad ravivalikud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis (KF)Philadelphia kromosoom-positiivse kroonilise müeloidse leukeemiaga (Ph+KML)täiskasvanud patsiendid Bosutiniibi soovitatav annus on 400mg üks kord ööpäevas.

KF-is, aktseleratsiooni faasis (AF)või blastses faasis (BF)Ph+KML-iga täiskasvanud patsiendid, kellel tekkis varasema ravi suhtes resistentsusvõi talumatus Bosutiniibi soovitatav annus on 500mg üks kord ööpäevas.

Kliinilistes uuringutes jätkus mõlemal näidustusel ravi bosutiniibiga haiguse progresseerumiseni või ravitalumatuse tekkeni.

Esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML-iga lapsed või KF Ph+KML-iga lapsed,kellel tekkis varasemaravi suhtes resistentsus või talumatus Bosutiniibi soovitatav annus esmakordse diagnoosiga lastele on300mg/m2(kehapindalajärgi) suukaudselt üks kord ööpäevas javarasemaravisuhtes resistentsetelvõi seda mittetalunudpatsientidel 400mg/m2(kehapindalajärgi)suukaudselt üks kord ööpäevas; soovitatavad annused on esitatud tabelis1. Vajadusel võib soovitatava annuse saamiseks kombineerida bosutiniibi erineva tugevusega õhukese polümeerikattega tablette ja/või kõvakapsleid.

Tabel1–bosutiniibi annus esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML-iga lastelevõi KF Ph+KML-iga lastele, kellel tekkis varasema ravi suhtes resistentsus või talumatus

Kehapindala Soovitatav annus esmakordse Soovitatav annusvarasemaravi 0,55...<0,63m2 200mg 250mg 0,63...<0,75m2 200mg 300mg 0,75...<0,9m2 250mg 350mg 0,9...<1,1m2 300mg 400mg ≥1,1m2 400mg 500mg*

*Maksimaalne algannus(vastab maksimaalsele algannusele täiskasvanute näidustuste korral) Lühendid. AF=aktseleratsiooni faas; BF=blastne faas; KML=krooniline müeloidne leukeemia; KF=krooniline faas; Ph+=Philadelphia kromosoom-positiivne.

Annuse kohandamine KML-iga täiskasvanud patsientidel, kellel tekkis varasema ravi suhtes resistentsus või talumatus,võib annust suurendada kuni 600mg-ni üks kord ööpäevas juhul, kui neil on ebapiisav ravivastus või haiguse progresseerumise tunnused ja puuduvad mis tahes 3. või 4.astme kõrvaltoimed või 2.astme püsivad kõrvaltoimed. Esmakordselt diagnoositud KFKML-iga täiskasvanud patsientidel võib annust suurendada 100mg kaupa kuni 600mg-ni üks kordööpäevas, kui patsientidel ei ole murdepunkti klastri piirkonna – Abelsoni onkogeeni(breakpoint cluster region Abelson, BCR-ABL) − transkriptsioonide arv kolmandal kuul ≤10% ja kui neil puuduvad ravimiannuse suurendamise ajal 3. või 4.astme kõrvaltoimed ning kõik 2.astme mittehematoloogilised toksilisused on taandunud vähemalt 1.astmele.

<1,1m2kehapindalaga lastel, kellel ei saavutatud pärast 3-kuulist ravi piisavat ravivastust, tuleb kaaluda annuse suurendamist 50mg kaupa kuni 100mgülekehapindala järgsesuurima soovitatud annuse.≥1,1m2kehapindalaga lastel, kellel ei saavutatud pärast 3-kuulist ravi piisavat ravivastust, tuleb kaaluda annuse suurendamist 100mg kaupa nagu täiskasvanutel.Kui lapsel on ravivastus ebapiisav ja annust ei saa rohkem suurendada, tuleb ravi lõpetada.

Maksimaalne annus varem ravitud KML-iga lastel on 600mg üks kord ööpäevasja esmakordselt diagnoositud KML-iga lastel 500mg üks kord ööpäevas.

Annuseid üle 600mg ööpäevas ei ole uuritud ja seetõttu ei tohi neid manustada.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Kui tekib kliiniliselt oluline mõõdukas või raske mittehematoloogiline toksilisus, tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja seda võib jätkata 100mg võrra väiksemas annuses üks kord ööpäevas pärast toksilisuse lahenemist. Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist enne vähendamist kasutatud annuseni üks kord ööpäevas (vt lõik4.4). Patsientidel on kasutatud annuseid alla 300mg/ööpäevas, kuid nende efektiivsus ei ole tõestatud.

Maksa transaminaaside tõus Kui esineb maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine üle 5korra normi ülemisest piirist (upper limit of normal, ULN), tuleb bosutiniibi kasutamine katkestada kuni ≤2,5xULN taastumiseni. Ravi bosutiniibiga võib seejärel jätkata annuses 400mg üks kord ööpäevas. Kuitaastumine kestab üle 4nädala, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Kui transaminaaside aktiivsuse suurenemine ≥3xULN esineb koos bilirubiini sisalduse suurenemisega >2xULN ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisega <2xULN, tuleb ravi bosutiniibiga lõpetada (vt lõik4.4). Kõhulahtisus NCI kõrvaltoimete terminoloogia ühtse kriteeriumi (common terminology criteria for adverse events,

CTCAE) 3…4.astme kõhulahtisuse korral tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja seda võib jätkata annuses 400mg üks kord ööpäevas pärast taastumist astmeni ≤1 (vt lõik4.4).

Lastel võib mittehematoloogilise toksilisuse korral annust kohandada nagu täiskasvanutel, kuid annust võibvähendada erinevalt. <1,1m2kehapindalaga lastel tuleb kaaluda annuse esmast vähendamist 50mg võrra ja kui kõrvaltoime püsib, siis täiendavalt 50mg kaupa, nagu on soovitatud tabelis2. ≥1,1m2kehapindalaga lastel tuleb annust vähendada samamoodi nagu täiskasvanutel. Hematoloogilised kõrvaltoimed Raske või püsiva neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul soovitatakse annuse vähendamist tabelis2 kirjeldatu kohaselt:

Tabel2–annuse kohandaminetäiskasvanutel ja lastel neutropeenia ja trombotsütopeenia puhul

ANCa<1,0x109/l Pidage vahet bosutiniibiga kuni ANC 1,0x109/l ja ja/või trombotsüüdid <50x109/l 2 nädala jooksul. Kui vererakkude arv jääb väikseks

a ANC=neutrofiilide absoluutarv

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödunud rohkem kui 12tundi, ei tohi patsiendile anda lisaannust. Patsient peab võtma tavapärase määratud annuse järgmisel päeval.

Erirühmad

Eakad patsiendid (≥65aasta) Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik.Teave eakate patsientide kohta on piiratud ja seepärast tuleb olla ettevaatlik. Neerukahjustus Patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega >1,5xULN KML-i uuringutesse ei kaasatud. Uuringute käigus täheldati plasmakontsentratsiooni (kõvera aluse pindala, [AUC]) suurenemist mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML Bosutiniibi soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele (kreatiniini kliirens [CL ] 30...50ml/min, arvutatuna Cockrofti-Gaulti valemi järgi) on 300mg ööpäevas koos Cr toiduga (vt lõigud4.4 ja 5.2). Bosutiniibi soovitatav annus raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele (CL <30ml/min, arvutatuna Cockrofti-Gaulti valemi järgi) on 200mg ööpäevas koos toiduga (vt lõigud4.4 ja5.2).

Annuse suurendamist mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel 400mg-ni üks kord ööpäevas (koos toiduga) või raske neerukahjustusega patsientidel 300mg-ni üks kord ööpäevas võib kaaluda patsientide puhul, kellel ei ole tekkinud raskeid ega püsivaid mõõdukaid kõrvaltoimeid ning kes ei ole saavutanud piisavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ega molekulaarset ravivastust. KF, AF või BF Ph+KML, mille eelnev ravi põhjustasresistentsustvõi talumatust Bosutiniibi soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele (CL 30...50ml/min, arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) on 400mg ööpäevas (vt lõigud4.4 ja5.2). Bosutiniibi soovitatav annus raske neerukahjustusega patsientidele (CL <30ml/min, arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) on 300mg ööpäevas (vt lõigud4.4 ja5.2). Annuse suurendamist mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel 500mg-ni üks kord ööpäevas või raske neerukahjustusega patsientidel 400mg-ni üks kord ööpäevas võib kaaluda patsientide puhul, kellel ei ole tekkinud raskeidega püsivaid mõõdukaid kõrvaltoimeid ning kes ei ole saavutanud piisavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ega molekulaarset ravivastust.

Südamehäired Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljutine müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus või ebastabiilne stenokardia) patsiente. Vastavate südamehäiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.4).

Hiljutine või olemasolev kliiniliselt oluline seedetrakti häire Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud hiljutise või olemasoleva kliiniliselt olulise seedetrakti häirega (nt raske oksendamine ja/või kõhulahtisus) patsiente. Hiljutiste või olemasolevate kliiniliselt oluliste seedetrakti häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik(vt lõik4.4).

Lapsed Bosutiniibi ohutus ja efektiivsusei ole tõestatud alla 1aasta vanustel lastel, kellel on esmakordselt diagnoositud või varasema ravi suhtes resistentne KFPh+KML või kes varasemat ravi ei talunud. Andmed puuduvad.Andmeid alla 6-aasta vanustele lastele annustamissoovituste andmiseks ei ole piisaval hulgal (vt lõik5.1).

Manustamisviis

Bosulifi tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik5.2).

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi katki lõigata, purustada, murda ega närida. Kõvakapsleid võib alla neelata tervelt. Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapslit (kõvakapsleid) tervelt alla neelama, võib iga kõvakapsli avada ja selle sisu segada õunapüree või jogurtiga. Õunapüree või jogurtiga segatud kõvakapsli sisu ei asenda täisväärtuslikku söögikorda; taluvuse suurendamiseks seedetraktis tuleb annus võtta koos toiduga.

Segamisekorral õunapüree või jogurtigapeavad patsiendid kogu segu kohe ilma närimata alla neelama. Segu ei tohi hoida hilisemaks kasutamiseks. Kui kogu ettevalmistatud segu alla ei neelata, ei tohi võtta täiendavat annustningjärgmise annuse võtmiseks soovitatakse oodata järgmise päevani. Manustamise hõlbustamiseks on õunapüree või jogurti soovitatavad kogused esitatud tabelis3.

Tabel3–bosutiniibi annus kõvakapslite kasutamisel ja pehme toidu kogus

Annus Õunapüree või jogurti kogus

200mg 20ml (4teelusikatäit) 250mg 25ml (5teelusikatäit)

Annus Õunapüree või jogurti kogus 300mg 30ml (6teelusikatäit) 350mg 30ml (6teelusikatäit) 400mg 35ml (7teelusikatäit) 500mg 45ml (9teelusikatäit)

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Maksakahjustus (vt lõigud5.1 ja5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvalekalded maksafunktsioonis

Ravi bosutiniibiga suurendabtäiskasvanutel ja lastelseerumi transaminaaside (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsust.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines tavaliselt ravi varases staadiumis (patsientidest, kellel esines ükskõik millise astme transaminaaside aktiivsuse suurenemine, esines >80%-l esimene juhtum esimese 3kuu jooksul). Bosutiniibi saavatel patsientidel tulebkontrollida maksafunktsiooni enne ravi alustamist ja ravi esimese 3 kuu jooksul kord kuus ning kliinilise näidustuse puhul.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide bosutiniibiga ravi tuleb ajutiselt katkestada (kaaludes pärast taastumist annuse vähendamist 1.astme või esialgsete väärtusteni), ja/või lõpetada bosutiniibravi.Transaminaaside aktiivsuse suurenemine, eriti koos samaaegse bilirubiinisisalduse suurenemisega, võib olla varane ravimist põhjustatud maksakahjustuse näitaja ja neid patsiente tuleb vastavalt ravida (vt lõigud4.2 ja4.8).

Kõhulahtisus ja oksendamine

Ravi bosutiniibiga põhjustabtäiskasvanutel ja lastelkõhulahtisustja oksendamist, seetõttu peavad patsiendid, kellel on hiljuti esinenud või esineb kliiniliselt oluline seedetrakti häire, kasutama seda ravimit ettevaatlikult ning alles pärast hoolikat kasu ja riski hindamist, sest vastavad patsiendid arvati välja kliinilistest uuringutest. Patsiente, kellel esineb kõhulahtisust ja oksendamist, tuleb ravida tavapärase raviga, sealhulgas kõhulahtisuse vastaste või antiemeetiliste ravimite ja/või vedeliku asendamisega. Kõhulahtisust ja oksendamistsaab ravida ka bosutiniibravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibravi lõpetamise teel (vt lõigud4.2 ja4.8). Oksendamisvastane preparaat domperidoon võib QT intervalli (QTc) pikendada ja põhjustada torsade de pointes’i tüüpi rütmihäireid; seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist koos domperidooniga. Seda tuleb kasutada ainult juhul, kui teised ravimid ei anna tulemust. Sellistes olukordades on kohustuslik individuaalse kasu ja riski hindamine ning patsiente tuleb jälgida QTc pikenemise suhtes.

Müelosupressioon Ravi bosutiniibiga põhjustabtäiskasvanutel ja lastelmüelosupressiooni, mis väljendub aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniana. Ravi esimese kuu jooksul tuleb määrata täielik verepilt kord nädalas ning seejärel kord kuus või kliinilise näidustuse puhul. Müelosupressiooni võib/saab ravida bosutiniibravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibravi lõpetamise teel (vt lõigud4.2ja4.8).

Vedelikupeetus

Ravi bosutiniibiga võib põhjustada täiskasvanud patsientidelvedelikupeetust, sealhulgas perikardiefusiooni, pleuraefusiooni, kopsutursetja/või perifeersetödeemi. Lastel võib bosutiniibi ravi

põhjustadakergetperikardiefusiooni ja perifeersetödeemi.

Patsiente tuleb jälgida ja ravida tavapärase raviga. Vedelikupeetustsaab ravida ka bosutiniibravi ajutise katkestamise, annuse vähendamise ja/või bosutiniibravi lõpetamise teel (vt lõigud4.2 ja4.8).

Seerumi lipaasiaktiivsus

On täheldatud seerumi lipaasiaktiivsusesuurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Kui lipaasiaktiivsusesuurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb ravi bosutiniibiga katkestada ja kasutada sobivaid diagnostilisi meetmeid pankreatiidi välistamiseks (vt lõik4.2).

Infektsioonid

Bosutiniib võib soodustada patsientidel bakterite, seente, viiruste või algloomade poolt põhjustatud infektsioonide teket.

Kardiovaskulaarne toksilisus

Bosulif võib põhjustada kardiovaskulaarset toksilisust, sh südamepuudulikkust ja südame isheemia juhte. Südamepuudulikkuse juhte esines sagedamini varem ravitud patsientidel kui KML-i esmase diagnoosiga patsientidel ja sagedaminieakatel ning teisteriskiteguritega, sh südamepuudulikkuse anamneesigapatsientidel. Südame isheemia juhte esines nii varem ravitud patsientidel kui kaKML-i esmase diagnoosiga patsientidel ja sagedamini patsientidel, kellel olid koronaararteritehaiguse riskitegurid, sh anamneesis diabeet, kehamassiindeks üle 30, hüpertensioon ja vaskulaarsed häired.

Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkusele ja südame isheemiale viitavate nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida kliinilise näidustuse kohaselt. Kardiovaskulaarset toksilisust saab ravida ka bosutiniibiga ravi katkestamise, annuse vähendamise ja/või ravi lõpetamisega.

Proarütmiline potentsiaal

On täheldatud EKG-s QTc pikenemist ilma kaasneva arütmiata. Bosutiniibi tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esineb anamneesis soodumus QTc pikenemiseks, kellel on ravile allumatu või väljendunud südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QTc-d [st arütmiavastased ravimid ja teised ravimid, mis võivad pikendada QTc-d (vt lõik4.5)]. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia esinemine võibseda toimet veelgi süvendada.

Soovitav on jälgida ravimi toimet QTc-le ja teha elektrokardiogramm (EKG) enne ravi alustamist bosutiniibiga ja kliinilisel näidustusel. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne bosutiniibi manustamist ja neid seisundeid tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida. Neerukahjustus

Ravi bosutiniibiga võib KML-iga täiskasvanud patsientidelja lastelneerufunktsioon halvendada kliiniliselt olulisel määral. Kliinilistes uuringutes on bosutiniibiga ravitud patsientideltäheldatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemist aja jooksul(vt lõik4.8).

Tähtis on hinnata neerufunktsiooni enne ravi alustamist ja bosutiniibravi ajal patsiente hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu neile, kellel onolemasolev neerukahjustus või neerude funktsioonihäirete tekkimise riskitegureid, sealhulgas potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimite, näiteks diureetikumide, angiotensiini konverteeritava ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiini retseptori blokaatoriteja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegne kasutamine.

Neerukahjustuse uuringus suurenes mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel bosutiniibi kontsentratsioon. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatavannust vähendada (vt lõigud4.2 ja5.2).

KML-i uuringutesse ei kaasatud patsiente seerumi kreatiniinisisaldusega >1,5xULN (vt lõigud4.2 ja5.2). Piiratud kliinilisi andmeid (n=3) on mõõduka neerukahjustusega KML-i patsientide kohta, kellele manustati bosutiniibi suurendatud annus 600mg.

Aasiapäritolu inimesed

Populatsiooni farmakokineetiliseanalüüsi järgi on Aasia päritolu inimestelravimi kliirens aeglasem, põhjustades ekspositsiooni suurenemise. Seega tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes, eriti annuse suurendamise korral.

Rasked nahareaktsioonid

Bosutiniib võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. Patsientidel, kellel esineb ravi ajal raske nahareaktsioon, tuleb bosutiniibi kasutamine alaliselt lõpetada.

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi (TLS) võimaliku esinemise tõttu on ennebosutiniibi kasutamise alustamist soovitatav korrigeerida kliiniliselt olulist dehüdratsiooni ja ravida kõrget kusihappe sisaldust (vt lõik4.8).

B-hepatiidi reaktiveerumine

Patsientidel, kes on B-hepatiidi (HBV) viiruse kroonilised kandjad, on pärast BCR-ABL-i türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI)manustamist tekkinud selle reaktiveerumine. Mõnel juhul oli tagajärjeks äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne bosutiniibravi alustamist tuleb patsiente HBV infektsiooni suhtes testida. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed HBV seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning HBV ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV- infektsiooni testi tulemus on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning HBV ravi spetsialistidega. Bosutiniibravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV- infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik4.8).

Fotosensitiivsus Bosutiniibraviga seotud fotosensitiivsuse riskitõttu tulebvältida või minimeerida kokkupuudet otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirgusega (UV). Patsientidel soovitataksekasutadakaitseriietustja päikesekaitsekreemi, millel on kõrgepäikesekaitsefaktor (SPF).

Tsütokroom P-450 (CYP)3A inhibiitorid

Bosutiniibi kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik4.5).

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada bosutiniibravi ajal, tuleb kaaluda bosutiniibravi katkestamist või bosutiniibi annuse vähendamist. CYP3A indutseerijad

Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine (vt lõik4.5).

Toidu toime

Greipfruuditooteid, sealhulgas greibimahla ja teisi teadaolevalt CYP3A-d inhibeerivaid toiduaineid tuleb vältida (vt lõik4.5).

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes 100mg, 400mgvõi 500mgõhukese polümeerikattega tabletisja ühes 50mg või 100mg kõvakapslis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente tuleb teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed bosutiniibile

CYP3A inhibiitorid Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (sealhulgas, kuid mitte ainult, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, mibefradiil, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, botsepreviir, telapreviir, greipfruuti sisaldavad tooted, sealhulgas greipfruudimahl) või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (sealhulgas, kuid mitte ainult, flukonasool, tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil, amprenaviir,atasanaviir, darunaviir/ritonaviir, fosamprenaviir, aprepitant, krisotiniib, imatiniib) tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine.

Nõrkade CYP3A inhibiitoritekasutamisel koos bosutiniibiga tuleb olla ettevaatlik.

Võimaluse korral on soovitatav valida mõni teine ravim, millel ei ole või on minimaalne CYP3A ensüümi inhibeeriv toime.

Kui tugevat või mõõdukat CYP3A inhibiitorit tuleb manustada bosutiniibravi ajal, peab kaaluma bosutiniibravi katkestamist või bosutiniibi annuse vähendamist.

24 osalejaga tervetel läbi viidud uuringus, kus manustati ööpäevas 400mg ketokonasooli (tugev CYP3A inhibiitor) 5annust koos 100mg bosutiniibi üksikannusega tühja kõhu peale, suurendas ketokonasool bosutiniibi C -i 5,2korda ja bosutiniibi AUC-d 8,6korda võrreldes ainult bosutiniibi manustamisega. Tervetel läbi viidud 20osalejaga uuringus, kus 125mg aprepitanti (mõõdukas CYP3A inhibiitor) manustatiüksikannusena koos 500mg bosutiniibi üksikannusega täiskõhu tingimustes, suurendas aprepitant bosutiniibi C -i 1,5korda ja bosutiniibi AUC-d plasmas 2,0korda võrreldes ainult bosutiniibi manustamisega. CYP3A indutseerijad Bosutiniibi samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna) või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult, bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin) tuleb vältida, sest tekib bosutiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemine.

Rifampitsiini ja bosutiniibi koosmanustamisel vähenes oluliseltbosutiniibi kontsentratsioon plasmas. Onebatõenäoline, et bosutiniibi annuse suurendamine kompenseerikstugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijate poolt põhjustatud bosutiniibikontsentratsiooni languse. Nõrkade CYP3A indutseerijate kasutamisel koos bosutiniibiga tuleb olla ettevaatlik. Pärast bosutiniibi üksikannuse samaaegset manustamist koos kuue 600mg rifampitsiini ööpäevase annusega24tervele täis kõhuga uuringus osalejalevähenes bosutiniibi plasmatase (C ja AUC plasmas) vastavalt 14% ja 6% võrreldes üksnes 500mg bosutiniibi manustamisega. Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d) Bosutiniibi manustamisel koos PPI-dega tuleb olla ettevaatlik. Lühikese toimeajaga antatsiide tuleb kaaluda alternatiivina PPI-dele ning bosutiniibi ja antatsiide tuleb võimaluse korral manustada eraldi aegadel (st bosutiniibi võtta hommikul ja antatsiide õhtul). Bosutiniibi in vitrolahustuvus vees sõltub pH-st. Kui 24 tervele vabatahtlikule manustati tühja kõhuga bosutiniibi suukaudne üksikannus (400mg) koos lansoprasooliga (60mg ööpäevas mitmel järjestikusel päeval), vähenesid bosutiniibi C ja AUC vastavalt 54% ja 74% võrreldes üksnes bosutiniibi (400mg) manustamisega. max Bosutiniibi toime teistele ravimitele

Tervetel läbi viidud kahekümne seitsme osalejaga uuringus, kus 500mg bosutiniibi manustati üksikannusena koos 150mg dabigatraaneteksilaadiga mesülaadi vormis [P-glükoproteiini (P-gp) substraat] üksikannusega täiskõhu tingimustes, ei suurendanud bosutiniib dabigatraani C -i ega AUC-d plasmas võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi mesülaadi vormis manustamisega. Uuringutulemused näitavad, et bosutiniibil ei ilmne kliiniliselt olulisi P-gp-d inhibeerivaid toimeid. In vitrouuring viitab sellele, et terapeutilistes annustestõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 substraadid kuna bosutiniib ei indutseeri neid ensüüme.

In vitrouuringud viitavad sellele, et terapeutilistes annustes tõenäoliselt ei teki ravimitevahelisi koostoimeid ravimitega, mis on CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4/5 substraadid kuna bosutiniib ei inhibeeri neid ensüüme.

Invitrouuringud viitavad sellele, et kliiniliselt olulistes annustes manustatud bosutiniib võib vähesel määral inhibeerida rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein,BCRP, süsteemselt), orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (organic anion transporting polypeptide,OATP)1B1 ja OATP1B3, orgaaniliste aniooni transporterite (organic anion transporter,OAT)1, OAT3, orgaaniliste katiooni transporterite (organic cation transporter,OCT)2 toimet, kuid võib inhibeerida BCRP-d seedetraktis ja transporterit OCT1.

Antiarütmilised ravimid ja muud ained, mis võivad QT-d pikendada Bosutiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes võtavad antiarütmilisi ravimeid (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokainamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad viia QT pikenemisele (nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin,domperidoon, haloperidool, metadoon ja moksiflokatsiin) (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased vahendid

Rasestumisvõimelistelenaistele tuleb soovitada kasutadaravi ajal bosutiniibigaja vähemalt üks kuu pärast viimast annusttõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältida rasestumist ravi ajal bosutiniibiga.Peale selle tuleb patsienti nõustada, et oksendamine või kõhulahtisus võivad vähendada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust, takistades ravimi täielikku imendumist.

Rasedus

Bosutiniibi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilist toimet (vt lõik5.3). Bosutiniibi kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Kui bosutiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub bosutiniibi võtmise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas bosutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Radioaktiivse [14C]-ga märgistatud bosutiniibi uuring rottidel näitas bosutiniibist pärineva radioaktiivsuse eritumist rinnapiima (vt lõik5.3). Võimalikku riski imikule ei saa välistada. Ravi ajal bosutiniibiga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Mittekliiniliste leidude alusel võib bosutiniib häirida inimestel reproduktiivset funktsiooni ja fertiilsust (vt lõik5.3). Meestel, keda ravitakse bosutiniibiga, tuleb soovitada enne ravi alustamist küsida nõu sperma säilitamise kohta, kuna bosutiniibravi võib vähendada fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bosutiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliseltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kui bosutiniibi võtval patsiendil esineb pearinglus, kurnatus, nägemishäired võimuud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate kasutamise võimet, peab patsient neist tegevustest hoiduma, kuni kõrvaltoimed mööduvad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kokku 1372leukeemiaga täiskasvanudpatsienti said monoteraapiana vähemalt ühe annuse bosutiniibi. Ravi kestuse mediaan oli 26,30kuud (vahemik: 0,03…170,49kuud). Neil patsientidel oli kas esmakordselt diagnoositud KFKML või raviresistentne KF, AF või BF KML või akuutne lümfoblastne Ph+ leukeemia (ALL) või nad ei talunud varasemat ravi. Ohutusanalüüs sisaldas lõpetatud jätku-uuringu andmeid.

Vähemalt üks ükskõik millise toksilisuse astmega kõrvaltoime esines 1349patsiendil (98,3%). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati 20%-l patsientidest, olid kõhulahtisus (80,4%), iiveldus (41,5%), kõhuvalu (35,6%), trombotsütopeenia (34,4%), oksendamine (33,7%), lööve (32,8%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (28,0%), aneemia (27,2%), püreksia (23,4%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (22,5%), väsimus (32%) japeavalu (20,3%). Vähemalt ühest 3. või 4.raskusastmega kõrvaltoimest teatati 943patsiendil (68,7%). 3. või4.raskusastmega kõrvaltoimed, millest teatati 5%-l patsientidest, olid trombotsütopeenia (19,7%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (14,6%), neutropeenia (10,6%), kõhulahtisus (10,6%), aneemia (10,3%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (10,1%),ASAT aktiivsuse suurenemine (6,7%)ja lööve (5,0%). Kõrvaltoimete loetelu

Need kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni<1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 –kõrvaltoimed bosutiniibiga

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage nasofarüngiit hingamisteede infektsioona Sage grippb pneumooniac bronhiit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom** Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeeniad aneemiae neutropeeniaf Sage leukopeeniag Aeg-ajalt febriilne neutropeenia granulotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Sage ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt anafülaktiline šokk Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage hüpofosfateemiah dehüdratsioon hüperkaleemiai Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu pearinglus Sage düsgeusia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Südame häired Sage perikardiefusioon, südamepuudulikkusj, südame isheemiak Aeg-ajalt perikardiit Vaskulaarsed häired

Sage hüpertensioonl Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha düspnoe pleuraefusioon Sage pulmonaalne hüpertensioonm Aeg-ajalt hingamispuudulikkus äge kopsutursen Teadmata interstitsiaalne kopsuhaigus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus iiveldus kõhuvaluo oksendamine Sage gastriit seedetrakti verejooksp äge pankreatiitq

Maksa ja sapiteede häired Sage kõrvalekalded maksafunktsioonisr hepatotoksilisuss Aeg-ajalt maksakahjustust Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööveu Sage pruritus akne urtikaaria fotosensitiivsusreaktsioonv Aeg-ajalt ravimlööve eksfoliatiivne lööve mitmekujuline erüteem nahavaskuliit** Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom**, epidermise toksiline nekrolüüs** Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Väga sage artralgia, seljavalu Sage müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage ägeneerukahjustus neerupuudulikkus neerukahjustus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimusw püreksia ödeemx Sage valu rindkeresy valu Uuringud Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suureneminez aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine lipaasiaktiivsusesuurenemineaa vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage amülaasi aktiivsuse suureneminebb vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine vere bilirubiinisisalduse suureneminecc gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine QT pikenemine elektrokardiogrammildd a Hingamisteede infektsioon hõlmab alumiste hingamisteede infektsiooni, hingamisteede infektsiooni, viiruslikku hingamisteede infektsiooni, ülemiste hingamisteede infektsiooni, viiruslikku ülemiste hingamisteede infektsiooni. b Gripp hõlmab H1N1-grippi, grippi. c Pneumoonia hõlmab atüüpilist pneumooniat, pneumooniat, bakteriaalset pneumooniat, fungaalset pneumooniat, nekrotiseerivat pneumooniat, streptokoki põhjustatud pneumooniat. d Trombotsütopeenia hõlmab trombotsüütide arvu vähenemist, trombotsütopeeniat. e Aneemia hõlmab aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, erütrotsüütide arvu vähenemist. f Neutropeenia hõlmab neutropeeniat, neutrofiilide arvu vähenemist. g Leukopeenia hõlmab leukopeeniat, leukotsüütide arvu vähenemist. h Hüpofosfateemia hõlmab vere fosforisisalduse vähenemist, hüpofosfateemiat. i Hüperkaleemia hõlmab vere kaaliumisisalduse suurenemist, hüperkaleemiat. j Südamepuudulikkus hõlmab südamepuudulikkust, ägedat südamepuudulikkust, kroonilist südamepuudulikkust, südame paispuudulikkust, kardiogeenset šokki,kardiorenaalset sündroomi, väljutusfraktsiooni vähenemist, vasaku vatsakese puudulikkust. k Südame isheemia hülmab ägedat koronaarsündroomi, ägedat müokardiinfarkti, stenokardiat, ebastabiilset stenokardiat, koronaararteri ateroskleroosi, koronaararterite haigust, koronaararteri

oklusiooni, koronaararteri stenoosi, müokardiinfarkti, müokardi isheemiat, troponiinisisalduse suurenemist. l Hüpertensioon hõlmab vererõhu tõusu, süstoolse vererõhu tõusu, essentsiaalset hüpertensiooni, hüpertensiooni, hüpertensiivsetkriisi. m Pulmonaalne hüpertensioon hõlmab pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni, kopsuarteri rõhu tõusu, pulmonaalset hüpertensiooni. n Äge kopsuturse hõlmab ägedat kopsuturset, kopsuturset. o Kõhuvalu hõlmab ebamugavustunnet kõhus, kõhuvalu, valu alakõhus,valu ülakõhus, kõhupiirkonna hellust, valu seedetraktis. p Seedetrakti verejooks hõlmab anaalset verejooksu, maoverejooksu, verejooksu seedetraktis, verejooksu soolestikus, verejooksu seedetrakti alaosas, rektaalset verejooksu, verejooksu seedetrakti ülaosas. q Äge pankreatiit hõlmab pankreatiiti, ägedat pankreatiiti. r Kõrvalekalded maksafunktsioonis hõlmavad maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, maksafunktsiooni analüüside väärtustesuurenemist, transaminaaside aktiivsuse suurenemist. s Hepatotoksilisus hõlmab hepatiiti, toksilist hepatiiti, hepatotoksilisust, maksahäireid. t Maksakahjustus hõlmab ravimist tingitud maksakahjustust, hepatotsellulaarset kahjustust, maksakahjustust. u Lööve hõlmab löövet, makulaarset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet. v Fotosensitiivsusreaktsioon hõlmab fotosensitiivsusreaktsiooni, polümorfset valguslöövet. w Väsimus hõlmab asteeniat, väsimust, üldist halba enesetunnet. x Ödeem hõlmab silmalau ödeemi, näo ödeemi, generaliseerunud ödeemi, lokaliseerunud ödeemi, ödeemi, perifeerset ödeemi, periorbitaalset ödeemi, periorbitaalset turset, perifeerset turset, turset, silmalau turset. y Valu rindkeres hõlmab ebamugavustunnet rindkeres, valu rindkeres. z Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine hõlmab kõrvalekallet alaniini aminotransferaasi aktiivsuses, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist. aa Lipaasi aktiivsuse suurenemine hõlmab hüperlipaseemiat, lipaasi aktiivsuse suurenemist. bb Amülaasi aktiivsuse suurenemine hõlmab amülaasi aktiivsuse suurenemist, hüperamülaseemiat. cc Vere bilirubiinisisalduse suurenemine hõlmab konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemist, vere bilirubiinisisalduse suurenemist, konjugeerimata bilirubiini sisalduse suurenemist, hüperbilirubineemiat. dd QT pikenemine elektrokardiogrammil hõlmab QT pikenemist elektrokardiogrammil, pika QT sündroomi. ** Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime täiskasvanutel. Lapsed Mitmekeskuselises rahvusvahelises ühe ravirühmaga avatud I/IIfaasi uuringusBCHILD said kokku 55last vanuses ≥1aastat vähemalt 1annuse bosutiniibi. Ravi kestuse mediaan oli 13,5kuud (vahemik: 0,2...60,9kuud). Neil patsientidel oli kas esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML või esines KF Ph+KML-ija AF Ph+KML-i varasema ravi suhtes resistentsus või talumatus.

54 (98,2%) lapsel teatati vähemalt ühest toksilisuse mis tahes astmega kõrvaltoimest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (82%), kõhuvalu (65%), oksendamine (56%), iiveldus (51%), lööve (36%), väsimus (35%), trombotsütopeenia (35%), peavalu (33%), püreksia (33%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (29%) ja söögiisu vähenemine (24%).

Kõige sagedamini teatatud 3. või 4.astme kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia (18%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (15%) ja kõhulahtisus (13%).

Vere ja lümfisüsteemi häired UuringusBCHILD osalenud 55lapselesines vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, sh trombotsütopeeniat 19patsiendil (34,5%), aneemiat 10patsiendil (18,2%) ja neutropeeniat 7patsiendil (12,7%). Üks patsient lõpetas ravi 4.astme neutropeenia tõttu. Vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvaltoimetega patsientidest leevenesid 37,5%-l kõrvaltoimed pärast ravi ajutistkatkestamist ja 16,7%-l tuli annust vähendada. Ravi ajutiselt katkestanud ja ravi taasalustanud patsientidel ei esinenud

enam vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid.Ajamediaan kõrvaltoime esimese juhunioli 13päeva (vahemik: 1...757päeva) ja 3. või 4.astme kõrvaltoimekumulatiivse kestuse mediaan oli 16,0päeva (vahemik: 4...47päeva).

Maksa ja sapiteede häired Laboratoorsete andmete põhjal esines 55osalejalvastavalt 67,3% ja 63,6%-l ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist ja 43osalejal (78,2%)suurenes kas ALAT-i või ASAT-i aktiivsus.Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtudest esines tavaliseltravi alguses; ükskõik millise astme transaminaaside aktiivsuse suurenemisega osalejate hulgasesines 83,7%-l esimene juht esimese 3kuu jooksul. ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemise algusaja mediaan oli vastavalt 22,0päeva (vahemik: 9...847päeva) ja 18,5päeva (vahemik: 9...169päeva). ALAT-i ja ASAT-iaktiivsuse suurenemise 3. ja 4.astme kõrvaltoimekestuse mediaan oli vastavalt 18,0päeva (vahemik:2...132päeva) ja 12päeva (vahemik: 5...19päeva). Seedetrakti häired UuringusBCHILD osalenud 55 bosutiniibiga ravitud lapsest esines seedetrakti häiretest kõhulahtisust, oksendamist ja iiveldust vastavalt 81,8%-l, 56,4%-lja 50,9%-l patsientidest. Kolm patsienti (5,5%) katkestasid bosutiniibiga ravi kõhulahtisuse (n=3), kõhuvalu (n=2), iivelduse (n=1) ja/või oksendamise (n=1) tõttu. Seedetrakti häiretega lastest leevenesid 9-l (19%)kõrvaltoimed pärast ravi ajutist katkestamist ja 4-l (8,3%) tuli annust vähendada. Ravi ajutistkatkestamist vajanud9patsiendist taasalustati ravi8-l (88,9%). Neist 55,6%-l oli ravi taasalustamine edukas. Kõhulahtisuse algusaja mediaan oli 2päeva ja ükskõik millise raskusastmega kõhulahtisuse kestuse mediaan oli 2päeva.

Neerude häired Lastel tehtud uuringus oli 45 (82%) patsiendil 55-st eGFR uuringu algusesnormaalne (≥90ml/ min/ 1,73m2,hinnatudSchwartz´i valemiga). Neist 45patsiendist 19-l (34,5%) vähenes eGFR13,47.kuuks 1.astme (60<90ml/ min/ 1,73 m2) ja 1-l (1,8%) 2.astme (30<60ml/ min/ 1,73m2) neerupuudulikkuse väärtuseni. Olenemata uuringueelsetest väärtustest ei vähenenud pärast uuringu algust ühelgi osalejal eGFR väärtuseni <45ml/ min/ 1,73 m2.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere ja lümfisüsteemi häired 372-st (27,1%) aneemia kõrvaltoimega täiskasvanud patsiendist kuus katkestas ravi bosutiniibiga aneemia tõttu. Maksimaalselt 1.astmetoksilisus esines 95patsiendil (25,5%), 2.astme toksilisus 135patsiendil (36,3%), 3.astme toksilisus 113patsiendil (30,4%) ja 4.astme toksilisus29patsiendil (7,8%). Patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni29päeva (vahemik: 1…3999päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 22päeva (vahemik 1…3682päeva).

209-st (15,2%) neutropeenia kõrvaltoimetega täiskasvanud patsiendist 19katkestas ravi bosutiniibiga neutropeenia tõttu. Maksimaalselt1.astme toksilisus esines 19patsiendil (9,1%),2.astme toksilisus 45patsiendil (21,5%),3.astme toksilisus 95patsiendil (45,5%) ja 4.astme toksilisus 50patsiendil (23,9%). Nende patsientidehulgasoli aja mediaan esimese sündmuseni 56päeva (vahemik 1…1769päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 15päeva (vahemik 1…913päeva). 472-st (34,4%) trombotsütopeenia kõrvaltoimetega täiskasvanud patsiendist 42patsienti katkestas ravi bosutiniibiga trombotsütopeenia tõttu. Maksimaalselt1.astme toksilisus esines 114patsiendil (24,2%), 2.astme toksilisus 88patsiendil (18,6%),3.astme toksilisus 172patsiendil (36,4%) ja 4.astme toksilisus 98patsiendil (20,8%). Nendepatsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 28päeva (vahemik: 1…1688päeva) ja sündmuse kestuse mediaan oli 15päeva (vahemik: 1…3921päeva).

Maksa ja sapiteede häired Nendel täiskasvanud patsientidel, kellel kõrvaltoimetena teatati ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest (kõik astmed), oli täheldatud algusaja mediaan ALAT-i ja ASAT-i puhul 29päeva, vahemikus1…3995päeva. Sündmuse kestuse mediaan oli ALAT-i puhul 17päeva (vahemik: 1…1148päeva) ja ASAT-i puhul 15päeva (vahemik: 1…803päeva).

Kahel bosutiniibiga ravitud täiskasvanud uuritaval 1711-st (0,1%) esines ravimist tingitud maksakahjustusele iseloomulik leid (määratletud kui samaaegne ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine≥3xULN ja üldbilirubiinisisalduse suurenemine>2xULN koos aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemisega <2xULN)ilma alternatiivse põhjuseta. B-hepatiidi reaktiveerumine Seoses BCR-ABL TKI-dega on teatatud B-hepatiidi reaktiveerumisest. Mõnel juhul oli tagajärjeks äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik4.4).

Seedetrakti häired 1103-st (80,4%) kõhulahtisusega patsiendist 14katkestas selle tõttu ravi bosutiniibiga. Kõhulahtisuse raviks manustati samal ajal ravimeid 756patsiendile (68,5%). Maksimaalselt1.astme toksilisus esines 575patsiendil (52,1%), 2.astme toksilisus 383patsiendil (34,7%), 3.astmetoksilisus144patsiendil (13,1%); 1-l patsiendil (0,1%) esines 4.astme toksilisus. Kõhulahtisusega patsientide hulgas oli aja mediaan esimese sündmuseni 2päeva (vahemik: 1…2702päeva) ja ükskõik millise astme kõhulahtisuse kestuse mediaan oli 2päeva (vahemik: 1…4247päeva).

1103-st kõhulahtisusega patsiendist katkestati ravi218patsiendil (19,8%) ja neist 208-l (95,4%) taasalustati ravi bosutiniibiga. Neist, kellel taasalustati ravi, ei esinenud 201patsiendil (96,6%) uut kõhulahtisuse juhtumit või ei katkestanud nad ravi bosutiniibiga järgneva kõhulahtisuse tõttu.

Südamehäired 1372patsiendist esines südamepuudulikkust 50patsiendil(3,6%) ja südame isheemia juhte 57patsiendil(4,2%).

Seitsmelpatsiendil (0,5%) esinesQTcF-ipikenemine (üle 500ms). 11patsiendil (0,8%) esines QTcF-i >60ms pikenemist algväärtusest. Ravile allumatu või väljendunud kardiovaskulaarse haigusega, sealhulgas QTc pikenemisega patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud (vt lõigud5.1 ja5.3).

Neerude häired Esmakordselt diagnoositud KFKML-iga patsientidel, keda raviti annusega 400mg, oli eGFR-i (hinnatudMDRD valemiga)vähenemise mediaan ravieelsega võrreldes pärast 1-aastast ravi 11,1ml/ min/1,73m2ja pärast 5-aastast ravi 14,1ml/min/1,73m2. Varem mitteravitud KLM-iga patsientidel, keda raviti annusega 500mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan pärast 1-aastast ravi 9,2ml/min/1,73m2, pärast 5-aastast ravi 12,0ml/min/1,73m2ja pärast 10-aastast ravi 16,6ml/ min/1,73m2. Eelnevalt ravitud KFKML-iga jakaugelearenenud KLM-iga patsientidel, keda raviti annusega 500mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan pärast 1-aastast ravi 7,6ml/ min/ 1,73m2, pärast 5-aastast ravi 12,3ml/ min/ 1,73m2 ja pärast 10-aastast ravi 15,9ml/ min/ 1,73m2.Varem ühe või enama TKI-ga ravitud Ph+KML-iga patsientidel, keda raviti annusega 500mg, oli eGFR-i vähenemise mediaan ravieelsega võrreldes pärast 1-aastast ravi 9,2ml/min/1,73m2ja pärast 4-aastast ravi 14,5ml/min/1,73m2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtVlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus bosutiniibi üleannustamisega piirdus kliinilistes uuringutes üksikute juhtudega. Patsiente, kes võtavad bosutiniibi üleannuse, tuleb jälgida ja rakendada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA04.

Toimemehhanism

Bosutiniib kuulub ravimite farmakoloogilisse klassi, mida nimetatakse kinaasi inhibiitoriteks. Bosutiniib inhibeerib hälbinud BCR-ABL-i kinaasi, mis soodustab KML-i. Mudeluuringud viitavad sellele, et bosutiniib seostub BCR-ABL-i kinaasi domeeniga. Bosutiniib on samuti Src kinaaside perekonna (kuhu kuuluvad Src, Lyn ja Hck) inhibiitor. Bosutiniib inhibeerib minimaalselt trombotsüütide kasvufaktori (platelet-derived growth factor, PDGF) retseptorit ja c-Kit-i.

In vitrouuringutes inhibeerib bosutiniib välja kujunenud KML-i rakuliinide, Ph+ALL rakuliinide ja patsientidelt saadud esmaste primitiivsete KML-i rakkude proliferatsioonining elulemust. Bosutiniib inhibeeris 18-st hiire müeloidsetel rakuliinidel ekspresseeritud BCR-ABL-i imatiniibresistentsest vormist 16. Ravi bosutiniibiga vähendas karvututel hiirtel kasvavate KML-i kasvajate suurust ja inhibeeris BCR-ABL-i imatiniibresistentseid vorme ekspresseerivate hiire müeloidsete kasvajate kasvu. Bosutiniib inhibeerib samuti retseptor-türosiinkinaasi c-Fms-i, EphA ja B retseptoreid, Trk perekonna kinaase, Axl-i perekonna kinaase, Tec perekonna kinaase, mõningaid ErbB perekonna liikmeid, mitteretseptor-türosiinkinaasi Csk, Ste20 perekonna seriini/treoniini kinaase ja kaht kalmoduliinsõltuvat proteiini kinaasi.

Farmokodünaamilised toimed

500mg bosutiniibi toimet QTc-le hinnati randomiseeritud, üksikannusega, topeltpimedas (bosutiniibi suhtes), ristuvas, platseebo ja moksifloksatsiiniga kontrolliga avatud uuringus tervetel uuringus osalejatel.

Sellest uuringust pärinevad andmed näitavad, et tervetel isikutel ei pikenda bosutiniib QTc-d annuses 500mg ööpäevas koos toiduga ja tingimustes, mis tekitavad supraterapeutilisi plasmakontsentratsioone. Pärast bosutiniibi 500mg üksikannuse (terapeutilise annuse) ja bosutiniibi 500mg annuse manustamist koos 400mg ketokonasooliga (bosutiniibi supraterapeutiliste kontsentratsioonide saavutamiseks) tervetele uuringus osalejateleoli QTc keskmise muutuse ühepoolse 95% usaldusvahemiku (CI) ülemine piir alla 10ms kõigil ajahetkedel pärast bosutiniibi manustamist. Ei täheldatud mingeid kõrvaltoimeid, mis viitaksid QTc pikenemisele.

Uuringus maksakahjustusega patsientidel täheldati QTc pikenemise >450ms sagedamat esinemist koos maksatalitluse halvenemisega. I/IIfaasi kliinilises uuringus varem ravitud Ph+ leukeemiatega patsientidel, keda ravitibosutiniibiga annuses 500mg,täheldati QTcF-i pikenemist>60ms võrreldes lähteväärtusega üheksal(1,6%) patsiendil570-st. IIIfaasi kliinilises uuringus esmakordselt diagnoositud KFKML-iga patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 400mg, ei olnud bosutiniibi ravirühmas(N=268)ühtegi patsienti, kellelQTcF oleks suurenenud >60ms võrreldes lähteväärtusega. IIIfaasi kliinilises uuringus esmakordseltdiagnoositud Ph+KFKML-iga patsientidel, keda raviti bosutiniibiga annuses 500mg, täheldati QTcF-i pikenemist>60ms võrreldes lähteväärtusega kahel (0,8%) patsiendil 248-st bosutiniibi saanud patsiendist. IVfaasi kliinilises uuringus varem 1 või enama TKI-ga ravitud Ph+KML-iga patsiendil, keda raviti bosutiniibiga annuses 500mg, (N=163), ei olnud ühtegi patsienti, kellel QTcF oleks pikenenud>60ms võrreldes lähteväärtusega. Bosutiniibi proarütmilist toimet ei saa välistada.

Kliiniline efektiivsus

Kliiniline uuring varem mitteravitud KFKML-igatäiskasvanud patsientidel Bosutiniibi 400mg uuring Kahe ravirühmaga mitmekeskuselises avatud IIIfaasi paremusuuringus võrreldi bosutiniibi 400mg (üks kord ööpäevas) monoteraapia efektiivsust ja ohutust imatiniibi 400mg (üks kord ööpäevas) monoteraapiaga esmakordselt diagnoositudPh+KFKML-iga täiskasvanud patsientidel. Uuringusse randomiseeriti 536patsienti (kumbagi ravirühma 268patsienti), kellel oli esmakordselt diagnoositud Ph+ või Ph-KFKML (ravikavatsuslik [intent-to-treat, ITT] populatsioon); neist 487patsiendil oli b2a2 ja/või b3a2 tüüpi transkriptsioonidega Ph+KML ning ravieelne BCR-ABL-i koopiate arv >0 (modifitseeritud ravikavatsuslik [modified intent-to-treat,mITT] populatsioon).

Esmane tulemusnäitaja oli olulise molekulaarse ravivastusega (major molecular response, MMR) patsientide osakaal12.kuul (48nädalat) bosutiniibi ravirühmas võrreldes imatiniibi ravirühmaga mITT populatsioonis. MMR defineeriti kui ≤0,1% BCR-ABL/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥3logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000ABL-i transkriptsiooni olemasolu (kesklabori hinnangul).

Olulised teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas täielik tsütogeneetilineravivastus(CCyR) 12.kuul, CCyR-i kestus,MMR-i kestus, tüsistusteta elulemus (event-free survival, EFS) ja üldineelulemus (overall survival, OS). CCyR 12.kuuks defineeriti kui Ph+ metafaaside puudumine kromosoomide märgistusanalüüsis, millega uuriti luuüdi aspiraadist saadud ≥20metafaasi, või MMR, kui piisav tsütogeneetiline hindamine ei olnud võimalik. P-väärtused on kohandatud mitmekordseks võrdluseks ainult järgmistel tulemusnäitajatel: MMR 12.kuul ja CCyR 12.kuul.

mITT populatsiooni lähteväärtused olid kahe ravirühma võrdluses vanuse (vanuse mediaan oli bosutiniibirühmas 52aastat ja imatiniibirühmas 53aastat, 65-aastaste või vanemate patsientide osakaal oli vastavalt 19,5% ja 17,4%), soo (naisi vastavalt 42,3% ja 44,0%),rassi (europiide vastavalt 78,0% ja 77,6%, mongoliide 12,2% ja 12,4%, negriide 4,1% ja 4,1% ning muid rasse 5,7% ja 5,4%; lisaks oli imatiniibirühmas üks teadmata päritolu patsient) ja Sokali riskiskoori(väike risk vastavalt35,0%ja 39,4%, mõõdukas risk 43,5% ja38,2%, suurrisk 21,5% ja 22,4%)osas hästi tasakaalustatud.

Pärast mITT populatsiooni 60-kuulist jälgimisperioodi said 60,2% bosutiniibravi saanud patsientidest (N=246) ja 59,8% imatiniibiga ravitud patsientidest (N=239) ikka veel esmavaliku ravi.

Pärast mITT populatsiooni 60-kuulist jälgimisperioodi oli haiguse AF või BFKML-iks progresseerumise tõttu ravi katkestanute osakaal bosutiniibravi rühmas 0,8% vs.1,7% imatiniibiga ravitud patsientidest.Kuuel (2,4%) bosutiniibravi saanud patsiendil ja seitsmel (2,9%) imatiniibiga ravitud patsiendil teisenes haigus kas AFKML-iks või BFKML-iks.Mitteoptimaalse ravivastuse või raviebaõnnestumise (uuringuarsti hinnangu põhjal) tõttu ravi katkestanute osakaal oli bosutiniibravi rühmas 5,3% vs.15,5% imatiniibiga ravitud patsientidest. Kaksteist(4,9%) bosutiniibirühma patsienti ja 14 (5,8%) imatiniibravi saanud patsienti surid uuringus osalemise ajal.Muid täiendavaid transformatsioone ITT populatsioonis ei esinenud, ITT populatsiooni bosutiniibi ravirühmas oli 2 täiendavat surmajuhtu.

MMR-i ja CCyR-i efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis5.

Tabel5–MMR 12.kuul ja 18.kuul ning CCyR 12.kuuks –kokkuvõtlikud tulemused võetud mITT populatsiooni ravirühmade kaupa

Ravivastus (N=246) (N=241) (95%CI)a Oluline molekulaarne ravivastus (n, %) MMR 12.kuul, n (%) 116 (47,2)b 89 (36,9) 1,55 (95% CI) (40,9; 53,4) (30,8; 43,0) (1,07; 2,23) Ühepoolne p-väärtus 0,0100b MMR 18.kuul, n (%) 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02; 2,07) (95% CI) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0) Ühepoolne p-väärtus 0,0208c Täielik tsütogeneetiline ravivastus CCyR12.kuuks, n(%) 190 (77,2)b 160 (66,4) 1,74 (95% CI) (72,0; 82,5) (60,4; 72,4) (1,16; 2,61) Ühepoolne p-väärtus 0,0037b Märkus. MMR defineeriti kui ≤0,1% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥3logaritmitudväärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000ABL-i transkriptsiooni olemasolu (kesklabori hinnangul). Täielik tsütogeneetiline ravivastus defineeriti kui Ph+ metafaaside puudumine kromosoomide märgistusanalüüsis, millega uuriti luuüdi aspiraadist saadud ≥20metafaasi, või MMR, kui piisav tsütogeneetiline hindamine ei olnud võimalik. Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; CI=usaldusintervall; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR=täielik tsütogeneetiline ravivastus;mITT=modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; N/n=patsientide arv; Ph+=Philadelphia kromosoomiga. a Kohandatudrandomiseerimisel geograafiliste piirkondadeja Sokali skooriga. b Statistiliselt oluline võrdlus varem kindlaks tehtud olulisustasemel; tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. c Tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. 12.kuul oli MR4määr (defineeritud kui ≤0,1% BCR-ABL-i [mis vastab vähenemisele ≥4logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtustest] ning vähemalt 9800ABL-i transkriptsiooni olemasolu) mITT populatsioonis bosutiniibravi rühmas kõrgem kui imatiniibravi rühmas (vastavalt 20,7% [95% CI: 15,7%; 25,8%] vs.12,0% [95% CI: 7,9%; 16,1%], šansside suhe 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], ühepoolne p-väärtus=0,0052). 3., 6. ja 9.kuul oli MMR-i saavutanud patsientide osakaal bosutiniibiravi rühmas suurem kui imatiniibiravi rühmas (tabel6).

Tabel6–MMR-i võrdlus 3., 6. ja 9.kuul mITT populatsiooni ravirühmade kaupa

Aeg (N=246) (N=241) (95%CI)a 3.kuu 10 (4,1) 4 (1,7) 2,48 (95% CI) (1,6; 6,5) (0,0; 3,3) (0,77; 7,98)

Ühepoolne p-väärtusb 0,0578 6.kuu 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42 (95% CI) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1) (1,59; 3,69)

Ühepoolne p-väärtusb <0,0001 9.kuu 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78

(95% CI) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2) (1,22; 2,60) Ühepoolne p-väärtusb 0,0015 Märkus. Osakaalud tuginevad igas ravirühmas osalenud patsientide arvul. MMR defineeriti kui ≤0,1% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥3logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000ABL-i transkriptsiooni olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; CI=usaldusintervall; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; mITT=modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; N=patsientide arv. aKohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondadeja Sokali skooriga. b Tugineb randomiseerimisel geograafiliste piirkondade ja Sokali skoori järgi stratifitseeritud CMH-analüüsil. 60.kuuks oli mITT populatsioonis MMR-i, MR4ja MR4,5saavutanute osakaal bosutiniibirühmas suurem kui imatiniibirühmas (tabel7). Tabelis8on kokkuvõte 60.kuuks MMR-isaavutanute kohta Sokali riskirühmade järgi.

Tabel7–kokkuvõte 60.kuuksmolekulaarse ravivastuse saavutanutest mITTpopulatsioonis

Ravivastus Bosutiniib Imatiniib Šansside suhe Molekulaarne ravivastus 60.kuuks, n (%) (95% CI) MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) MR4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05;2,16) Märkus. MMR/MR4/MR4,5 defineeriti kui ≤0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele ≥3/4/4,5logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000/9800/30990ABL-i transkriptsiooni olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; CI=usaldusintervall; mITT=modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; MR=molekulaarne ravivastus; N/n=patsientide arv. aKohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondadeja Sokali skooriga.

Tabel8–kokkuvõte 60.kuuks MMR-isaavutanutekohtamITT populatsioonis Sokali riskiskoori järgi

Ravivastus Bosutiniib Imatiniib Šansside suhe Väikerisk Sokaliskoori järgi N=86 N=95 1,40 (0,71;2,76) MMR, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6) (95% CI) (69,1;86,7) (62,5;80,6) MõõdukasriskSokaliskoori N=107 N=92 1,37 (0,74;2,52) järgi 79 (73,8) 62 (67,4) MMR, n (%) (65,5;82,2) (57,8;77,0) (95% CI Suur risk Sokaliskoori järgi N=53 N=54 1,97 (0,90;4,32) MMR, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9) (95% CI) (55,4;80,5) (38,5;65,2) Märkus. Osakaalud tuginevad igas ravirühmas osalenud patsientide arvul. MMR defineeriti kui ≤0,1% BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal (mis vastab vähenemisele≥3logaritmitud väärtuse võrra lähteväärtustest) ning vähemalt 3000ABL-i transkriptsiooni olemasolu (kesklabori hinnangul). Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; CI=usaldusintervall; mITT=modifitseeritud ravikavatsuslik; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; N/n=patsientide arv. CCyR-i kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne CCyR-i saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga oli mITT populatsioonis bosutiniibravi rühmas suurem kui imatiniibravi rühmas (60.kuul vastavalt 83,3% [95%CI: 78,1%; 87,4%] vs.76,8% [95%CI: 70,9%; 81,6%]; riskitiheduste suhe [hazard ratio, HR] stratifitseeritud võrdeliste alamjaotusteriskide mudelist: 1,35 [95%CI: 1,11; 1,64]). Mediaanaeg CCyR-i saavutamiseni (ainult ravivastusega patsientidel) oli bosutiniibravi rühmas 24,0nädalat (vahemik: 11,4…120,7) võrreldes 24,3nädalaga (vahemik: 11,4…96,6)imatiniibravi rühmas.

Mediaanaeg MMR, MR4jaMR4.5saavutamiseni (ainult ravivastusega patsientidel) oli mITT populatsiooni bosutiniibravi rühmas vastavalt 36,1nädalat (vahemik: 11,9…241,9), 83,7nädalat (vahemik: 12,4…244,3)ja 108,0nädalat(vahemik: 24,1…242,1)ja imatiniibravi rühmas vastavalt 47,7nädalat (vahemik: 12,1…216,1),84,4nädalat(vahemik: 23,6…241,9)ja 120,4nädalat (vahemik: 24,6…240,7).

MMR-i, MR4jaMR4,5kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga oli bosutiniibiga ravi korral suurem kui imatiniibiga ravikorral, nagu näidatud joonistel1…3.

Joonis1–kumulatiivne MMR-i esinemissagedus (mITT populatsioon)

Joonis2 –kumulatiivne MR4esinemissagedus (mITT populatsioon)

Joonis3 –kumulatiivne MR4,5esinemissagedus (mITT populatsioon)

mITT populatsioonis olid CCyR-i saavutanud patsientidel Kaplani-Meieri hinnangud ravivastuse säilimise kohta 4aastapärastbosutiniibi ja imatiniibi rühmades vastavalt 97,4% (95% CI: 93,9%; 98,9%) ja 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) (HR 0,39 [95% CI: 0,14; 1,13]). MMR-i saavutanud patsientidel olidKaplani-Meieri hinnangud ravivastuse säilimise kohta 4.aastal bosutiniibi ja imatiniibi rühmades vastavalt 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) ja 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) (HR 1,09 [95% CI: 0,49; 2,44]).

mITT populatsioonis oli MR4 (defineeriti järgmiste kriteeriumitega: ravi kestus vähemalt 3aastat ja vähemalt MR4 kõigil hindamistel 1aasta jooksul) 60.kuuks säilinud vastavalt 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) ja 38,6% (95% CI: 32,4%, 44,7%) bosutiniibiga ja imatiniibiga ravitud patsientidest (šansside suhe 1,24 [95% CI: 0,87; 1,78]).

mITT populatsioonis oli raviaegse EFS-ikumulatiivne esinemissagedus 60.kuul bosutiniibirühmas 6,9% (95% CI: 4,2%;10,5%) ja imatiniibirühmas10,4% (95% CI: 6,9%;14,6%) (HR 0,64;95% CI: 0,35;1,17).

Kaplani-Meieri järgi oli OS 60.kuulmITT populatsioonis bosutiniibi ja imatiniibi saanud patsientidel vastavalt 94,9% (95% CI: 91,1%; 97,0%) ja 94,0% (95% CI: 90,1%; 96,4%)(HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73).

ITT populatsioonis hinnatavate patsientide andmete retrospektiivsel analüüsimisel saavutasid varase molekulaarse ravivastuse (3.kuul BCR-ABL-itranskriptsioonide olemasolu≤10%)rohkem bosutiniibirühma patsiente [200/248 (80,6%)] kui imatiniibirühma patsiente [153/253 (60,5%)], šansside suhe2,72 (95% CI: 1,82;4,08). Andmed 60.kuul MMR-ijaEFS-ikohtabosutiniibiga ravitudpatsientidel olenevaltvarase molekulaarse ravivastuseesinemisest või puudumiseston kokkuvõtlikult esitatud tabelis9.

Tabel9–tulemusnäitajad 60.kuul ITT populatsioonikuuluvatebosutiniibiga ravitud patsientide kohta, kellel oli3.kuul BCR-ABL ≤10% vs.>10%

Bosutiniib (N=248) Patsiendid, kellel oli Patsiendid, kellel oli Riskitiheduse suhe MMR-ikumulatiivne 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) esinemissagedus, % (95% CI) EFS-ikumulatiivne 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) esinemissagedus, % (95%CI) Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; CI=usaldusintervall; ITT=ravikavatsuslik; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; EFS=tüsistusteta elulemus; N=nende patsientide arv, kellel oli 3.kuul ≥3000 ABL-i transkriptsiooni. aKohandatud randomiseerimisel geograafiliste piirkondadeja Sokali skooriga. mITT populatsioonis oli bosutiniibirühmas vähem neid patsiente[6 (2,4%) bosutiniibirühmasja12 (5,0%) imatiniibirühmas], kellel esinesid 60.kuuluuesti tuvastatavad mutatsioonid.

I/IIfaasi kliiniline uuring imatiniibi suhtes resistentsetel või seda mittetaluvatel KF, AF ja BFKML-iga patsientidel I/IIfaasi ühe rühmaga avatud mitmekeskuseline uuring viidi läbi, et hinnata üks kord ööpäevas manustatava bosutiniibi 500mg annuse efektiivsust ja ohutust KML-iga patsientidel, kes olid imatiniibi suhtes resistentsed või ei talunud seda, ning erinevatesse kohortidesse jaotatud KF, AF ja BF haigusega patsientidel, keda on varem ravitud ühe TKI-ga (imatiniib) või enam kui ühe TKI-ga (imatiniib, millele järgnes dasatiniib ja/või nilotiniib).

Selles uuringus raviti bosutiniibiga 570osalejat, sealhulgas KFKML-iga patsiente, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib), KFKML-iga patsiente, keda oli varem ravitud imatiniibi ja veel vähemalt ühe TKI-ga (dasatiniib ja/või nilotiniib), AF või BFKML-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib), ja Ph+ALL-iga patsiente, keda oli varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (imatiniib).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli olulise tsütogeneetilise vastuse (major cytogenetic response, MCyR) tase 24.nädalal imatiniibiresistentse KFKML-iga patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe TKI-ga (imatiniib). Teiste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid kumulatiivse tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse tase, aeg tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse saavutamiseni ja nende kestus, ravivastus ravi alguses esinenud mutatsioonide järgi,üleminek AF- i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS kõigis kohortides. Jätku-uuringusse kaasamiseks olid sobivad I/IIfaasi uuringu lõpus endiselt bosutiniibi kasutavad patsiendid, kellel uuringuarsti arvates püsis ravist saadav kasu, ning I/IIfaasi uuringusbosutiniibi manustamise lõpetanud patsiendid, kes olid elulemuse pikaajalise jälgimise faasis, ning I/IIfaasi uuringu lõpetanud patsiendid. Kõik patsiendid jäid jätku-uuringusse kassaama ravibosutiniibiga või elulemuse pikaajalise jälgimise faasi seni, kuni viimane patsient oli jõudnud 10-aastase jälgimis- perioodi lõpuni, mida hakati arvutamabosutiniibi esimese annuse manustamise kuupäevastI/IIfaasi uuringus.

Jätku-uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse kestus, üleminek AF-i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS.

Kõnealuselõpetatudjätku-uuringu andmed arvati juurdeefektiivsuse analüüsidesse.

KFKML-iga patsiendid Varem imatiniibi ja vähemalt veel ühe TKI-ga ravitud Ph+KFKML-iga patsientide (minimaalne jälgimisaeg 120kuud,ravi kestuse mediaan 9kuud(vahemik: 0,23…164,28kuud)ja 20,2%ja 7,6% vastavalt 60. ja 120.kuul jätkuvalt ravil) ning varem ainult imatiniibiga ravitud Ph+KFKML-iga patsientide (minimaalne jälgimisaeg 120kuud, ravi kestuse mediaan 26kuud (vahemik: 0,16…170,49kuud) ja 40,5% ja 19,4%vastavalt60.ja 120.kuul jätkuvalt ravil) ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis9. AF jaBFKML-iga patsiendid AF (minimaalne jälgimisaeg 120kuud,ravi kestuse mediaan 10kuud (vahemik: 0,10…156,15kuud) ja 12,7% ja 7,6% vastavalt 60.ja 120.kuul jätkuvalt ravil) ja BF (minimaalne jälgimisaeg 120kuud, ravi kestuse mediaan 2,8kuud (vahemik: 0,03…71,38kuud) ja 3,1% ja 0% vastavalt 60.ja 120.kuul jätkuvalt ravil) Ph+KML-iga patsientide ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis10.

Tabel10–efektiivsuse tulemused kroonilises ja kaugelearenenud faasis KML-iga varem ravitud patsientidel*

Kumulatiivne tsütogeneetiline N=262 N=112 N=72 N=54 vastusa MCyR, % (95% CI) 59,9(53,7; 42,0(32,7; 40,3(28,9; 37,0(24,3; CCyR, % (95% CI) 65,9) 51,7) 52,5) 51,3) Kumulatiivne molekulaarne N=197 N=107 N=54 N=48 vastusa MMR, %(95% CI) 42,1 (35,1; 17,8 (11,0; 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) MR4, % (95% CI) 49,4) 26,3) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7) Aeg MCyR-ni ainult ravile 12,3 12,3 12,0 8,2 reageerijatelb, mediaan (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1) (vahemik), nädalat MCyR-i kestusb N=157 N=47 N=29 N=20 K-M 5apärast% (95% 70,7(63,1; 66,6(51,5; 40,8(20,9; 21,2 (0,1; 42,3) CI)c 78,3) 81,7) 60,7) N/E K-M 10apärast% (95% 65,3(56,6; 55,3(36,3; 40,8(20,9; 29,1 (11,9; CI)c 74,0) 74,4) 60,7) 38,3) Mediaan, nädalat (95% CI) N/R N/R 84,0 (24,0; N/E) Aeg CCyR-ini ainult ravile 24,0 (7,7; 24,0 (11,6; 23,8 (4,1; 8,4 (3,9; 25,1) reageerijatelb, mediaan 240,6) 216,0) 120,0) (vahemik), nädalat CCyR-i kestusb N=130 N=36 N=22 N=15 K-M 5apärast, % (95% CI) 69,7 (61,3; 54,4 (36,7; 40,0 (18,5; 24,9 (0,9; 48,9) K-M 10apärast, % (95% CI) 78,2) 72,1) 61,5) N/E Mediaan, nädalat (95% CI) 63,4 (54,0; 40,8 (22,0; 40,0 (18,5; 20,0 (9,1; 29,6)

AegMMR-ini ainult ravile 35,6 (3,1; 12,4 (4,0; 36,1 (12,1; 4,7 (3,9; 168,9) reageerijatelb, mediaan 367,1) 171,7) 144,1) (vahemik), nädalat MMR-i kestusb N=83 N=19 N=9 N=5 K-M 5apärast, % (95% CI) 74,1 (64,2; 70,0 (47,5; 66,7 (35,9; 60,0 (17,1; K-M 10apärast, % (95% CI) 83,9) 92,5) 97,5) 66,7 100,0) Mediaan, nädalat(95% CI) 63,4 (50,2; 70,0 (47,5; (35,9; 97,5) N/E AegMR-ini4ainult ravile 28,0 (3,1; 23,8 (4,0; 24,1 (22,9; 4,7 (3,9; 284,9) reageerijatelb, mediaan 583,1) 240,1) 96,0) (vahemik), nädalat MR-i kestus4b,e N=73 N/A N/A N/A K-M 5apärast, % (95% CI) 74,7 (64,2; K-M 10apärast, % (95% CI) 85,2) Mediaan, nädalat(95% CI) 60,8 (46,1; Üleminek N=284 N=119 N=79 N/A aktseleratsioonifaasi/ blastsesse faasic 15 5 3 Raviaegne üleminek, n Progressioonivaba elulemusc N=284 N=119 N=79 N=64 Kum. ES 5apärast% (95% 19,7(15,6; 24,4(17,8; 41,8 (32,2; 67,2(56,6; CI)d 24,9) 33,4) 54,2) 79,7) Kum. ES10apärast% (95% 23,9(19,5; 26,9(20,0; 41,8 (32,2; N/E CI)d 29,5) 36,2) 54,2) Üldine elulemusc N=284 N=119 N=79 N=64 K-M 5apärast% (95% 83,5(78,7; 74,1(64,8; 58,5(46,9; 22,5(7,1; 37,9) CI)c 88,3) 83,4) 70,2) 22,5(7,1; 37,9) K-M 10apärast% (95% 71,5(64,4; 60,4(47,2; 50,7(36,5; 10,9 (8,7; 19,7) CI)c 78,7) 73,7) 65,0) Mediaan, kuud (95% CI) N/R N/R N/R Andmete kogumise kuupäev: I/IIfaasi uuring 02. oktoober 2015; jätku-uuring 02.september 2020. Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid: MCyRsisaldas täielikku [0% Ph+metafaase luuüdist või <1% positiivseid rakke fluorestseeruvast insituhübridisatsioonist (FISH)] või osalist (1…35%) tsütogeneetilist vastust. Tsütogeneetilised vastused põhinesid Ph+metafaaside protsendil (≥20 metafaasis rakust) igas luuüdi proovis. FISH-i analüüsi (≥200 raku) võidi kasutada uuringu käigus tsütogeneetiliseks hindamiseks, kui ≥20 metafaasi ei olnud kättesaadavad.Kuinäidatud kuupäeval ei olnud valiidnetsütogeneetiline hinnang kättesaadav, arvutati CCyR kaudselt MMR-i põhjal. Molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: I/IIfaasi uuringus oli MMR/MR4määratletud kui kesklabori poolt (mitte rahvusvahelisel skaalal) hinnatud BCR-ABL-i transkriptsioonide osakaal ≤0,1/0,01%. Jätku-uuringus kasutati ravile reageerijate MMR/MR4hindamiseks kohaliku labori vastuseid. Lühendid: AF=aktseleratsioonifaas; BF=blastne faas; Ph+=Philadelphia kromosoomiga; KF=krooniline faas; KML=krooniline müeloidne leukeemia; K-M=Kaplan-Meier; N/n=patsientide arv; N/A=ei kohaldata; N/R=minimaalse jälgimisperioodi seisuga saavutamata; N/E=ei saa hinnata; CI=usaldusintervall; MCyR=oluline tsütogeneetiline ravivastus; CCyR=täielik tsütogeneetiline ravivastus; Kum. ES=kumulatiivne esinemissagedus; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen. a Hõlmab valiidse esialgse tsütogeneetilise hindamisega patsiente ja muudest riikidest kui Hiina, Lõuna-Aafrika, India või Venemaa pärit molekulaarse hindamisega patsiente (nendest riikidest ei olnud võimalik proovide eksportimine molekulaarseks hindamiseks) (N). Analüüs võimaldab esialgu ravile vastanud ning jätkuva

ravivastusega patsientide lisamist ravile vastanutena. Minimaalne jälgimisaeg (aeg viimase patsiendi esimesest annusest andmete kogumise kuupäevani) 120kuud. b Hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid ravivastuse. c Hõlmab patsiente (N), kes said vähemalt 1annuse bosutiniibi. d Kumulatiivse esinemissageduse analüüsis kasutati kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga. e Ei analüüsitud piiratud arvuga patsiendigruppide kohta.

KF-i, AF-i ja BF-i kohortide üldine elulemus on graafiliselt näidatud joonisel4. Joonis4–üldise elulemuse hinnangu Kaplani-Meieri kõverad kasutamisel KF-i 2.valiku, KF-i 3.valiku, AF-i ja BF-i raviks

I/IIfaasi uuringust saadud piiratud kliinilise teabe alusel täheldati BCR-ABLmutatsiooniga patsientidel mõningat kliinilist toimet (vt tabel11).

Tabel11–vastus BCR-ABL-i mutatsiooni staatuse algtaseme järgi KFKML-iga patsientidel hinnatavas populatsioonis:enne imatiniibi ja dasatiniibi ja/või nilotiniibi (kolmanda valikuravi)

BCR-ABL-i mutatsiooni staatus algtasemel Hinnatud mutatsioon 98(100,0) 36/92 (39,1) Mutatsiooni puudumine 59(60,2) 23/55 (41,8) Vähemalt 1 mutatsioon 39 (39,8) 13/37 (35,1) Dasatiniibi suhtes resistentsed mutatsioonid 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3) Nilotiniibi suhtes resistentsed mutatsioonidc 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2(2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4) Andmete kogumise kuupäev:I/IIfaasi uuring02. oktoober 2015; jätku-uuring 02.september 2020 Märkus: Algtaseme mutatsioonid tuvastati enne patsiendile esimese annuse uuringuravimi manustamist. Lühendid: BCR-ABL=murdepunkti klastri piirkond –Abelsoni onkogeen; KF=krooniline faas; KML=krooniline müeloidne leukeemia; McyR=oluline tsütogeneetiline vastus; N/n=patsientide arv. a Protsent põhineb algtaseme mutatsiooniga patsientide arvu hindamisel. b Hinnatava populatsiooni hulka kuulusid patsiendid, kellel oli enne uuringu algust haigus adekvaatselt hinnatud. c Selles kategoorias esines kahel patsiendil rohkem kui 1 mutatsioon. Üks E255V mutatsiooniga patsient, keda oli varem ravitud nilotiniibiga, saavutas parima vastusena täieliku hematoloogilise vastuse.

In vitrotestimine näitas, et bosutiniibil oli piiratud toime T315I või V299L mutatsioonile. Seega ei ole nimetatud mutatsioonidega patsientidel kliinilist toimet oodata.

IVfaasikliiniline uuring varem ühevõi enama TKI-ga ravitud Ph+KML-iga patsientidel TKI-de suhtes resistentse haigusega või TKI-sid mittetaluvatel KML-iga patsientidel tehti üks kord ööpäevas manustatava 500mg bosutiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks ühe uuringurühmaga, avatud, randomiseerimata mitmekeskuseline IVfaasi uuring, milles olid eraldi kohordid varem ühevõi enama TKI-ga ravitud kroonilises faasis (KF), aktseleratsiooni faasis (AF) ja blastses faasis (BF) haigusega patsientide jaoks.

Selles uuringus raviti bosutiniibiga 163patsienti, sh 46 varem ühe TKI-ga (imatiniib või dasatiniib või nilotiniib) ravitud KFPh+KML-iga patsienti, 61 varem kahe TKI-ga (imatiniib ja/või dasatiniib ja/või nilotiniib) ravitud KFPh+KML-iga patsienti, 49 varem kolme TKI-ga (imatiniib ja dasatiniib ja nilotiniib) ravitud KFPh+KML-iga patsienti, 4 varem vähemalt ühe TKI-ga ravitud AFPh+KML-iga patsienti (2patsienti, keda oli varem ravitud 2TKI-ga, ja 2patsienti, keda oli varem ravitud 3TKI-ga) ja 3 varem vähemalt ühe TKI-ga ravitud Ph-KML-iga patsienti.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli varem ühevõi kaheTKI-ga ravitud KFPh+KML-iga patsientidel ja varem kolmeTKI-ga ravitud KFPh+KML-iga patsientidel kinnitatud kumulatiivne MCyR üheaasta pärast (52.nädalal). TKI-(de)ga ravitud või ravimata AFPh+KML-iga ja BFPh+KML-iga patsientidel oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja kinnitatud kumulatiivne üldine hematoloogiline ravivastus (overall haematological response, OHR) 1aasta pärast (52.nädalal). KFPh+KML-iga patsientidel kuulusid teiste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kumulatiivne tsütogeneetiline ja molekulaarne ravivastus, tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse kestus,

ravivastus ravi alguses esinenud mutatsioonide järgi, üleminek AF-i/BF-i, progressioonivaba elulemus ja OS.Ph+AF-i/BF-i kohordis kuulusid täiendavate tulemusnäitajate hulka kumulatiivne tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse tase, progressioonivaba elulemus ja OS.

KFKML-iga patsiendid Esmastest tulemusnäitajatest oli kinnitatud kumulatiivne MCyR (95% usaldusintervall) üheaasta pärast (52.nädalal) varem ühevõi kahe TKI-ga ravitud patsientidel 76,5% (66,9; 84,5) ja varem kolme TKI-ga ravitud patsientidel 62,2% (46,5; 76,2).

Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu lõpus, pärast minimaalselt 3-aastast jälgimisperioodi, varem ühe TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 47,5kuud (vahemik: 0,9…50,1kuud); ravi kestab 60,9% patsientidest), varem kahe TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 41,9kuud (vahemik: 0,4…48,9kuud); ravi kestab 45,9% patsientidest) ja varem kolme TKI-ga ravitud (ravi kestuse mediaan 20,0kuud (vahemik: 0,2…48,9kuud); ravi kestab 38,8% patsientidest) KFPh+KML-iga patsientide kohta on esitatud tabelis12.

Tabel12–efektiivsuse tulemused varem ravitud kroonilises faasis Ph+KML-iga patsientidel

Kumulatiivne kinnitatud N=43 N=55 N=45 N=143 MCyRa1apärast, % (95%CI) Kumulatiivne tsütogeneetiline N=43 N=55 N=45 N=143 ravivastusa,b MCyR, % (95%CI) 88,4 (74,9; 85,5 (73,3; 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; CCyR, % (95% CI) 86,0 (72,1; 83,6 (71,2; 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; Kumulatiivne molekulaarne N=46 N=55 N=48 N=149 ravivastusa,b MMR, % (95% CI) 82,6 (68,6; 76,4 (63,0; 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; MR4, % (95% CI) 73,9 (58,9; 63,6 (49,6; 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; MR4,5, % (95% CI) 58,7 (43,2; 50,9 (37,1; 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; Aeg tsütogeneetilise ravivastuseni ainult ravile reageerijatelb, mediaan (vahemik), kuud MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8) CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6) Tsütogeneetilise ravivastuse kestusb MCyR, K-M 3apärast, % 96,6 (77,9; 94,4 (79,2; 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; (95% CI) 99,5) 98,6) 98,4) CCyR, K-M 5apärast, % 96,4 (77,2; 94,4 (79,2; 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; (95% CI) 99,5) 98,6) 100,0) 98,9)

Aeg molekulaarse ravivastuseni ainult ravile reageerijatelb, mediaan (vahemik), kuud MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9) MR4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9) MR4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6) Molekulaarse ravivastuse kestusb MMR, K-M 3apärast, % 90,7 (73,9; 81,5 (63,2; 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; (95% CI) 96,9) 91,3) 92,7) MR4, K-M 3apärast, % 89,5 (70,9; 68,7 (48,0; 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; (95%CI) 96,5) 82,5) 88,1) Andmete kogumise kuupäev: 23.november 2020. Lühendid: Ph+=Philadelphia kromosoomiga; KF=krooniline faas; KML=krooniline müeloidne leukeemia; K-M=Kaplan-Meier; N=patsientide arv; CI=usaldusintervall; MCyR=oluline tsütogeneetiline ravivastus; CCyR=täielik tsütogeneetiline ravivastus; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; MR4=BCR-ABL-i transkriptsioonide arvu vähenemine ≥4 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest; MR4,5=BCR-ABL-i transkriptsioonide arvu vähenemine ≥4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest. Kumulatiivsed kinnitatud MCyR-i kriteeriumid: ravivastus kinnitatakse kahe vähemalt 28-päevase vahega tehtud järjestikuse hindamisega. Ravile reageerijana määratlemiseks peab uuringu alguse ravivastusolema säilinud vähemalt 52nädalat või sellega võrreldes paranenud. Uuringu alguses osalise tsütogeneetilise ravivastusega (PCyR) patsientide määratlemiseks tsütogeneetilise ravile reageerijana peavad nad olema ravi jooksul saavutanud CCyR-i. Kinnitatud CCyR-ina määratletakse patsiendid, kellel on vähemalt MMR ja lähteväärtusest parem molekulaarne ravivastus. Kumulatiivse tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR)sisaldas täielikku [0% Ph+metafaase luuüdist või <1% positiivseid rakke fluorestseeruvast insituhübridisatsioonist (FISH)] või osalist (1…35%) tsütogeneetilist ravivastust. Tsütogeneetilised ravivastused põhinesid Ph+metafaaside protsendil (≥20 metafaasis rakust) igas luuüdi proovis. FISH-i analüüsi(≥200 raku) võidi kasutada uuringu käigus CCyR-i hindamiseks, kui ≥20 metafaasi ei olnud kättesaadavad. Patsiente, kelle kohta puudusid valiidsed luuüdi või FISH-i analüüsitulemused ja kellel esines vähemalt MMR, arvestati kui CCyR-i saavutanuid. Kumulatiivse molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: MMR, MR4ja MR4,5on määratletud kui BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal vastavalt kui ≤0,1, ≤0,01% ja ≤0,0032% (mis vastab vähenemisele vastavalt ≥3, ≥4ja ≥4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest), kusjuures kesklabor peab olema hinnanud vastavalt vähemalt 10000, 10000 ja 32000 ABL-i transkriptsiooni. a Hõlmab valiidse esialgse hindamisega patsiente (N). Minimaalne jälgimisaeg (aeg viimase patsiendi esimesest annusest andmete kogumise kuupäevani) 36kuud. b Hõlmab patsiente (N), kes saavutasid või säilitasid ravivastuse. MMR-i, MR4ja MR4,5kumulatiivne esinemissagedus pärast kohandamist enne ravivastuse saavutamist ravi katkestamise konkureeriva riskiga onnäidatud joonisel5.

Joonis5–molekulaarse ravivastuse kumulatiivne esinemissagedus (kroonilisesfaasishaigusega patsientidehinnatavas populatsioonis)

Saavutatud molekulaarsed ravivastused ravirea järgi on näidatud tabelis13.

Tabel13–saavutatud molekulaarsed ravivastused

Uuringu alguses N=25 N=28 N=26 N=79 MMR-ita patsiendida MMR, % (95% CI) 76,0 (54,9; 64,3 (44,1; 38,5 (20,2; 59,5 (47,9; 70,4) Uuringu alguses N=37 N=38 N=37 N=112 MR4-ita patsiendida MR4, % (95% CI) 70,3 (53,0; 55,3 (38,3; 32,4 (18,0; 52,7 (43,0; 62,2) Uuringu alguses N=42 N=46 N=43 N=131 MR4,5-ta patsiendida MR4.5, % (95% CI) 54,8 (38,7; 43,5 (28,9; 30,2 (17,2; 42,7 (34,1; 51,7) Uuringu alguses N=21 N=27 N=22 N=70 MMR-iga patsiendida ParemMR, % (95% 85,7 (63,7; 66,7 (46,0; 63,6 (40,7; 71,4 (59,4; 81,6) CI) 97,0) 83,5) 82,8) Andmete kogumise kuupäev: 23.november 2020. Lühendid: Ph+=Philadelphia kromosoomiga; KF=krooniline faas; KML=krooniline müeloidne leukeemia; N=patsientide arv; CI=usaldusintervall; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; MR=molekulaarne ravivastus; MR4=BCR-ABL-i transkriptsioonide arvu vähenemine ≥4 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest;MR4,5=BCR-ABL-i transkriptsioonide arvu vähenemine ≥4,5logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest. aHõlmab valiidse esialgse hindamisega patsiente (N). Ravile reageerijana määratlemiseks peab patsiendi ravivastus olema lähteväärtusega võrreldes paranenud. Molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: MMR, MR4ja MR4,5on määratletud kui BCR-ABL-i/ABL-i suhe rahvusvahelisel skaalal vastavalt kui ≤0,1, ≤0,01% ja ≤0,0032% (mis vastab vähenemisele vastavalt ≥3, ≥4 ja ≥4,5 logaritmitud väärtuse võrra standardiseeritud lähteväärtusest), kusjuures kesklabor peab olema hinnanud vastavalt vähemalt 10000, 10000 ja 32000 ABL-i transkriptsiooni.

Kroonilises faasis patsientidel ei tekkinudraviaegset progressiooni aktseleratsioonifaasis (AF) või blastses faasis (BF) KML-iks.

AFKML-iga patsiendid AFPh+KML-iga patsientidel oli ravi kestusemediaan 22,1kuud (vahemik: 1,6…50,1kuud), kumulatiivne kinnitatud üldine hematoloogiline ravivastus (OHR) nagu ka kumulatiivne CCyR-i tase ühe aasta pärast (52.nädalal) oli 75,0% (95% usaldusintervall; 19,4; 99,4). Kõigil kolmel patsiendil säilis ravi ajal CCyR.

Ravile reageerimine vastavalt BCR-ABL-i mutatsioonidele uuringu alguses KF-i kohordis olid uuringu alguses mutatsioonid (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [kõiki n=1], Y253F ja G250E [mõlemat n=2])10patsiendil. Ühel KF-i kohordi patsiendil oli mutatsioon F359I, mis tuvastati 8.uuringupäeval. Ühel AF-i kohordi patsiendil oli uuringu alguses 2mutatsiooni (F311L ja L387F). KF-i kohordis täheldati mutatsioonidega patsientide hulgas molekulaarset ravivastust 4patsiendil 11-st (36,4%). Üks mutatsiooniga E255V patsient saavutas MMR-i ja 3 mutatsioonidega F359I, Y253F ja A365V saavutasid vastavalt MR4,5. AF-i kohordi mutatsioonidega patsient ravivastust ei saavutanud.

Lapsed

Bosulifi efektiivsust lastel hinnati uuringusBCHILD „Bosutiniibi I/IIfaasi uuring esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Ph+KML-iga lastel või varasema ravi suhtes resistentsetel või ravi mittetalunud Ph+KML-iga lastel“. BCHILD on mitmekeskuseline rahvusvaheline ühe ravirühmaga avatud I/IIfaasi uuring bosutiniibi üks kord ööpäevas suukaudselt manustatava soovitatava annuse kindlaks tegemiseks esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Ph+KML-i võiPh+KML-iga lastel(vanuses 1kuni <18aastat), keda on varem ravitud vähemalt ühe TKI-ga (varasema ravisuhtes resistentsed või varasemat ravi mittetalunud KML-iga patsiendid); bosutiniibi ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse esmaseks hindamiseksja bosutiniibi farmakokineetika hindamiseks patsientide selles populatsioonis.

Esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML-iga lapsed

Bosulifi efektiivsust esmakordselt diagnoositud KF Ph+KML-iga(CP1L)lastel hinnati osana uuringustBCHILD.IIfaasi suuremat patsiendipopulatsiooni hõlmavas osas manustati 30-le esmakordselt diagnoositud KML-iga patsiendile bosutiniibi annus 300mg/m2üks kord ööpäevas. Üldise elulemuse jälgimisperioodi kestuse mediaan oli esmakordselt diagnoositudKML-iga patsientidekogu kohordis (N=30) 21,91kuud(vahemik:1,08;45,11)ja ravi kestuse mediaan oli 13,68kuud (vahemik: 0,20; 43,70).Kokkuvõte kumulatiivsetest tsütogeneetilistest ja molekulaarsetest ravivastustest esmakordselt diagnoositudKML-iga patsientidel mis tahes ajal on esitatud tabelis15. Ravivastuse saavutanute hulgas kadusid ühel patsiendil CCyR ja MCyR.

Hinnatavatest esmakordse diagnoosiga patsientidest (ABL-i koopiate arv ≥10000) 81,08%-l(95% CI: 64,2;97,7)oliBCR-ABL-i suhe 3.kuul ≤10% ja 62,5%-l (95% CI: 38,8;86,2) oli BCR-ABL-i suhe 6.kuul ≤1%

Esmakordse diagnoosiga patsientide kohordis ei olnud ühtegi surmajuhtu ega progresseerumist AF-i või BF-i.

Imatiniibi suhtes resistentsed või seda mittetalunudPh+KFKML-iga lapsed

Bosulifi efektiivsust ravi suhtes resistentsetel või seda mittetalunudPh+KML-iga lastel hinnati osana uuringustBCHILD.

Ifaasi annuse suurendamise osas manustati 28-le varasema ravi suhtes resistentsele või seda mittetalunudKML-iga patsiendile bosutiniibi annust300...400mg/m2üks kord ööpäevas. Kuus patsientikaasati uuringu IIfaasi ossa(400mg/m2). Tabel14–KML-iga patsientide demograafilised andmed

Ifaas Ifaas Ifaas IIfaas,CP1L IIfaas, (300mg/m2) (350mg/m2) (400mg/m2) (300mg/m2) varasema ravi (N=6) (N=11) (N=11) (N=30) suhtes

Vanus(aastat), n(%) ≥1…<6 2 (33,3) 2 (18,2) 0 2 (6,7) 0

≥6…<12 3 (50,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 10 (33,3) 1 (16,7) ≥12…<18 1 (16,7) 5 (45,5) 8 (72,7) 18 (60,0) 5 (83,3)

Mediaan 8,50 (1;17) 11,00 (4;17) 15,00 (6;17) 12,50 (5;17) 14,50 (11;16) (vahemik) Sugu, n (%)

Mehed 5(83,3) 4 (36,4) 7 (63,6) 18(60,0) 4 (66,7) Naised 1 (16,7) 7(63,6) 4 (36,4) 12(40,0) 2 (33,3) Rass, n (%)

Valgenahalised 0 5(45,5) 7 (63,6) 22(73,3) 4 (66,7) Mustanaha- 0 1 (9,1) 1 (9,1) 5 (16,7) 1 (16,7) lised või afroameerik- lased Asiaadid 0 1 (9,1) 3 (27,3) 1 (3,3) 1 (16,7) Ameerika 0 0 0 0 0 indiaanlased või Alaska põliselanikud Hawaii 0 0 0 2 (6,7) 0 põliselanikud või teiste Vaikse ookeani saarte elanikud Teadmata 6(100,0) 4 (36,4) 0 0 0 Etniline päritolu, n (%) Hispaania või 0 0 2 (18,2) 7 (23,3) 0 Ladina- Ameerika päritolu

Ifaas Ifaas Ifaas IIfaas,CP1L IIfaas, (300mg/m2) (350mg/m2) (400mg/m2) (300mg/m2) varasema ravi (N=6) (N=11) (N=11) (N=30) suhtes Mitte 0 8(72,7) 9 (81,8) 23(76,7) 6 (100,0) Hispaania või Ladina- Ameerika päritolu Teadmata 6(100,0) 3 (27,3) 0 0 0

Üldise elulemuse jälgimisperioodi kestuse mediaan oli Ifaasi osas kokku (N=28) 29,27kuud(15,21; 85,88) ja IIfaasi osas (N=6) 9,66kuud(2,00;15,54).Ravi kestuse mediaan oli Ifaasi osas 17,26kuud (vahemik 0,30…60,85) ja IIfaasi osas 9,64kuud(1,97;15,54).

Kokkuvõte kumulatiivsetest tsütogeneetilistest ja molekulaarsetest ravivastustest KML-iga patsientidel mis tahes ajal on esitatud tabelis15. Uuringu Ifaasisravivastuse saavutanute hulgas kadus kolmel patsiendil CCyR ja kahel patsiendil MCyR. Uuringu Ifaasi osas oliMMR-isäilimise tõenäosus 18.kuul 92,3% (95% CI: 56,6;98,8). Haiguse progresseerumist AF-i ega BF-i ei esinenud.

Tabel15–efektiivsuse tulemused varasema ravi suhtes resistentsetel või seda mittetalunud Ph+KML-iga lastel

Kumulatiivne MCyR, n% 24 (85,7) 26 (86,7) 6 (100,0) (95% CI) (67,3;96,0) (69,3;96,2) (54,1;100,0) Kumulatiivne CCyR, n% 23 (82,1) 25 (83,3) 6(100,0) (95% CI) (63,1;93,9) (65,3;94,4) (54,1;100,0) Patsiendid, kellel puudus uuringu alguses MCyR, N MCyR, n% (95% CI) 3(75,0) N/A 1 (100,0) Patsiendid, kellel puudus uuringu alguses CCyR, N CCyR, n% (95% CI) 7(77,8) N/A 2 (100,0) Kumulatiivne MMR, n% 16 (57,1) 13 (43,3) 4 (66,7) (95% CI) (37,2;75,5) (25,5;62,6) (22,3;95,7) Kumulatiivne MR4, n% 6 (21,4) 5 (16,7) 1 (16,7) (95% CI) (8,3;41,0) (5,6;34,7) (0,4;64,1) Kumulatiivne MR4.5, n% 5 (17,9) 0 (0,0) 0 (0,0) (95% CI) (6,1;36,9) (0,0;11,6) (0,0;45,9)

Lühendid: CCyR=täielik tsütogeneetiline ravivastus; CI=usaldusintervall; KML=krooniline müeloidne leukeemia; KF=krooniline faas; MCyR=oluline tsütogeneetiline ravivastus; MMR=oluline molekulaarne ravivastus; MR=molekulaarne ravivastus; N=patsientide arv;n=juhtude arv; N/A=ei kohaldata; Ph+=Philadelphia kromosoomiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bosutiniibi farmakokineetikat hinnati KML-iga täiskasvanud patsientidel pärast suukaudset manustamist koos toiduga ja esitati geomeetrilise keskmisena (variatsioonikoefitsiendi %(coefficient of variation, CV%)), välja arvatud juhul, kui ei ole täpsustatud teisiti.

Imendumine

Pärast bosutiniibi üksikannuse (500mg) manustamist koos toiduga tervetele uuringus osalejateleoli absoluutne biosaadavus 34%. Imendumine oli suhteliselt aeglane, mediaanne aeg maksimaalse kontsentratsioonini (t ) oli üle 6tunni. Bosutiniibi AUC suurenes annusega proportsionaalselt annusevahemikus 100mg kuni 600mg.Bosutiniibi farmakokineetika parameetrid täiskasvanute kohta on tuletatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, kasutades kõigist uuringutest saadud koondandmeid. Pärast Bosulifi mitme 400mg annuse suukaudset manustamist oli bosutiniibi C tasakaaluseisundis 127ng/ml (31%), minimaalne kontsentratsioon C oli 68ng/ml (39%) ja AUC oli 2370ng•h/ml (34%); pärast Bosulifi mitme 500mg annuse suukaudset manustamist oli bosutiniibi C tasakaaluseisundis 171ng/ml (38%), C oli 91ng/ml (42%) ja AUC oli 3150ng•h/ml (38%). max trough Pärast bosutiniibi sama annuse manustamist täiskõhu tingimustes ei täheldatud tableti või terve kõvakapsli kasutamise vahel bosutiniibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.Bosutiniibi farmakokineetika oli pärast kõvakapsli sisu segamist õunapüree või jogurtiga võrreldav bosutiniibi farmakokineetikaga pärast terve kõvakapsli manustamist tervetele täiskasvanud osalejatele täiskõhu tingimustes. Bosutiniibi lahustuvus sõltub pH-st ja imendumine on mao pH suurenemisel vähenenud (vt lõik4.5). Toidu toime Kui bosutiniibi tablette manustati tervetele uuringus osalejatele koos suure rasvasisaldusega toiduga, suurenes bosutiniibi C 1,8korda ja AUC 1,7korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Eraldi uuringus tõi bosutiniibi kõvakapsli manustamine täiskõhu tingimustes kaasa ekspositsiooni ligikaudu 1,5...1,6-kordse suurenemise võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Jaotumine Pärast bosutiniibi intravenoosse üksikannuse 120mg manustamist tervetele uuringus osalejateleoli bosutiniibi keskmine (% variatsioonikordaja (coefficient of variation, CV)) jaotusruumala 2331(32)l, mis viitab sellele, et bosutiniib jaotub ulatuslikult ekstravaskulaarsetesse kudedesse.

Bosutiniib oli suures ulatuses seotud inimese plasmavalkudega in vivo(94%) ja ex vivotervetel isikutel (96%), see ei sõltunud kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

In vitroja in vivouuringud näitasid, et bosutiniib (lähteühend) metaboliseerub inimesel maksas. Pärast bosutiniibi üksik-ja korduvannuste (400mg või 500mg) manustamist inimestele, olid peamised tsirkuleerivad metaboliidid oksüdeklooritud (M2) ja N-desmetüülitud (M5) bosutiniib ning bosutiniibi N-oksiid (M6) oli väiksemas koguses esinev tsirkuleeriv metaboliit. N-desmetüülitud metaboliidi süsteemne plasmakontsentratsioon moodustas 25% lähteühendi omast, samas kui oksüdeklooritud metaboliidi oma moodustas 19% lähteühendi omast. Kõik kolm metaboliiti näitasid aktiivsust, mis oli 5% bosutiniibi omast Src-transformeeritud fibroblastide ankurdamisest sõltumatuproliferatsiooni analüüsis. Väljaheites olid peamisteks ravimiga seotud komponentideks bosutiniib ja N- desmetüülbosutiniib. Invitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et bosutiniibi

metabolismis osalev peamine CYP isoensüüm on CYP3A4.Ravimikoostoimete uuringud on näidanud, et ketokonasoolil ja rifampitsiinil on väljendunud toime bosutiniibi farmakokineetikale (vt lõik4.5). Bosutiniibi metabolismi ei täheldatud CYP-ide 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A5-ga. Eritumine

Tervetel uuringus osalejatel, kellele manustati bosutiniibi intravenoosse üksikannusena 120mg, oli keskmine (%CV) lõplik eritumisepoolväärtusaeg 35,5 (24) tundi ja keskmine (%CV) kliirens oli 61,9(26)l/h. Massi-tasakaalu uuringus suukaudse bosutiniibiga eritus keskmiselt 94,6% kogu annusest 9päevaga; väljaheide (91,3%) oli peamiseks eritumisteeks, 3,29% annusest eritus uriiniga. Seitsekümmend viis protsenti annusest eritus 96tunniga. Muutumatu bosutiniibi eritumine uriiniga oli vähene (ligikaudu 1% annusest) nii tervetel uuringus osalejatelkui ka kaugelearenenud pahaloomuliste soliid kasvajatega patsientidel.

Erirühmad

Maksakahjustus Koos toiduga manustatud 200mg bosutiniibi annust hinnati 18-l maksakahjustusega patsiendil (Childi-Pugh’ klassid A, B ja C) ning 9 sobitatud terve uuringus osalejakohordis. Bosutiniibi C plasmas suurenes vastavalt 2,4, 2 ja 1,5korda Childi-Pugh’ klassides A, B ja C ning bosutiniibi AUC plasmas suurenes vastavalt 2,3, 2 ja 1,9korda. Võrreldes tervete isikutega suurenes bosutiniibi t maksakahjustusega patsientidel. Neerukahjustus Neerukahjustuse uuringus manustati 26uuringus osalejale, kellel oli kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus, ja 8sobitatud tervele vabatahtlikule, koos toiduga ühekordne annus 200mg bosutiniibi. Neerukahjustuse aluseks võeti CL (arvutatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) <30ml/min (raske neerukahjustus), 30CL 50ml/min (mõõdukas neerukahjustus) või <50CL 80ml/min (kerge neerukahjustus). Mõõduka ja raske neerukahjustusega uuringus osalejatel oli AUC võrreldes tervete vabatahtlikega vastavalt 35% ja 60% suurem. Maksimaalne kontsentratsioon C suurenes mõõduka ja raske neerukahjustusega rühmas vastavalt 28% ja 34%. Kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel bosutiniibi kontsentratsioon ei suurenenud. Bosutiniibi eritumise poolväärtusaeg oli neerukahjustusega uuringus osalejatel sarnane tervete vabatahtlikega. Neerukahjustuse korral kohandati annuseid selle uuringu tulemuste põhjal ning lähtudes bosutiniibi teadaolevast lineaarsest farmakokineetikast annusevahemikus 200...600mg. Vanus, sugu ja rass Ametlikkeuuringuid demograafiliste tegurite hindamiseks ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid Ph+leukeemia või pahaloomuliste soliidtuumoritega patsientidel ja tervetel isikutel viitavad sellele, et vanusel, soolvõikehakaalul puudub kliiniliselt oluline mõju. Populatsioonifarmakokineetilisest analüüsist selgus, et Aasia päritolu patsientidel oli kliirens 18% aeglasem, mis vastas bosutiniibi ekspositsiooni(AUC) ligikaudu 25% suurenemisele. Lapsed Suukaudselt üks kord ööpäevas koos toiduga manustatud bosutiniibi farmakokineetikat annusevahemikus 300...400mg/m2hinnati 41-lesmakordse diagnoosiga või varasema ravi suhtes resistentsel või seda mittetalunud lapsel vanuses 1...<18aastat. Lapsed saavutasidT -i mediaanajagaligikaudu 3tundi pärast annuse manustamist (vahemik: 1...8tundipärast annuse manustamist). Ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalseltannusevahemikus 100mg kuni 600mg.AUC geomeetrilinekeskmine jäi 300…400mg/m2annuse kohortides samasse vahemikku tau (+/-20%) kui AUC geomeetriline keskmine täiskasvanutele soovitatavate annuste manustamisel tau Ph+KML-i esmakordse diagnoosi korral võivarasemaravi suhtes resistentsetele või seda mittetalunud patsientidele, kuid lastel olid C suurem ja kliirens kiirem ning C väiksem kui täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bosutiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja fototoksilisuse uuringutes. Farmakoloogiline ohutus

Bosutiniibil puudus toime hingamisfunktsioonile. Kesknärvisüsteemi uuringus vähenes bosutiniibiga ravitud rottidel pupilli suurus ja esines kõnnaku häireid. Kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse tase (no observed effect level, NOEL) ei ole pupilli suuruse kohta kindlaks tehtud, kuid liikumishäirete korral ilmes NOEL vastavalt ravimi ligikaudu 11-kordse või 8-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400mg või 500mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Bosutiniibi aktiivsus in vitrohERG analüüsides näitas, et bosutiniib võib pikendada südame vatsakeste repolarisatsiooni (QTc). Suukaudselt manustatava bosutiniibi uuringus koertel ei põhjustanud bosutiniib vererõhu muutusi, kodade või vastakeste arütmiaid ega EKG-d PR-i, QRS-i või QTc pikenemist vastavalt ravimi 3-kordse või 2-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400mg või 500mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Täheldati südame löögisageduse suurenemise viivitust. Intravenoosse manustamise uuringus koertel täheldati südame löögisageduse mööduvat suurenemist ja vererõhu langust ning minimaalset QTc pikenemist (<10ms) vastavalt ligikaudu 6…20-kordse või 4…15-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400mg või 500mg annuse korral (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil). Seosed täheldatud toimete ja ravimpreparaadiga ravi vahel ei olnud veenvad. Korduvtoksilisus Korduvtoksilisuse uuringud rottidel kuni kuue kuu jooksul ja koertel kuni 9kuu jooksul näitasid, et bosutiniibi toksilisuse peamine sihtorgan on gastrointestinaalsüsteem. Toksilisuse nähtude hulka kuulusid fekaalide muutused; need olid seotud vähenenud toidutarbimise ja kehakaalu kaotusega, mis mõnikord viisid surmani või elektiivse eutanaasia kasutamiseni. Histopatoloogiliselt täheldati valendiku dilateerumist, karikrakkude hüperplaasiat, verejooksu, erosioone ja sooletrakti turset ningmesenteriaalsetes lümfisõlmedes siinuste erütrotsütoosi ja verejooksu. Maks tuvastati sihtelundina ka rottidel. Toksilisust iseloomustas maksa kaalu suurenemine korrelatsioonis hepatotsellulaarse hüpertroofiaga, mis esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemise või hepatotsellulaarse tsütotoksilisuse mikroskoopiliste nähtude puudumisel. Selle tähtsus inimesel ei ole teada. Plasmakontsentratsioonide võrdlused liikide vahel viitavad sellele, et kontsentratsioonid, mis ei põhjustanud kõrvaltoimeid 6-ja 9-kuulistes (vastavalt rottidel ja koertel) toksilisuse uuringutes, olid sarnased inimestele mõeldud annustega (400mg või 500mg kliinilise annuse kasutamisel) (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Genotoksilisus

Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitrosüsteemides ning imetajate in vitroja in vivo süsteemides koos metaboolse aktiveerimisega ja ilma ei näidanud mingeid tõendeid bosutiniibi mutageense potentsiaali kohta.

Reproduktsioonitoksilisus ja arengutoksilisus

Rottide fertiilsusuuringus oli fertiilsus isasloomadel veidi vähenenud. Emasloomadel täheldati embrüote suurenenud resorptsiooni ning implantatsioonide ja eluvõimeliste embrüote arvu vähenemist. Annused, mille korral ei täheldatud reproduktiivseid kõrvaltoimeid isasloomadel (30mg/kg ööpäevas) ega emasloomadel (3mg/kg ööpäevas), andsid plasmakontsentratsioonid, mis võrdusid 0,6-kordse ja 0,3-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 400mg annuse korral ning vastavalt 0,5-kordse ja 0,2-kordse kontsentratsiooniga inimesel kliinilise 500mg annuse korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel). Toimet meeste fertiilsusele ei saa välistada (vt lõik4.6).

Tiinetel Sprague-Dawley rottidel läbi viidud platsenta läbimise uuringus näidati loote kokkupuudet bosutiniibist pärineva radioaktiivsusega tiinuse ajal. Rottidel tehtud pre-ja postnataalse arengu uuringus sündis annuse ≥30mg/kg ööpäevas korralvähempoegi ja annuse 70mg/kg ööpäevas korral sageneskogu pesakonna hukkumineja järglaste kasvu vähenemine pärast sündi. Annused, mille korral kõrvaltoimeid arenguleei täheldatud(10mg/kg ööpäevas), andsid plasmakontsentratsioonid, mis võrdusid vastavalt 1,3-kordse ja 1,0-kordse kontsentratsioonigainimestel kliiniliste annuste 400mg ja 500mg korral(valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel). Küülikute arengutoksilisuse uuringus emasloomadeletoksiliste annuste juures täheldati loote anomaaliaid (rinnaku osade kokkukasvamine ja kahel lootel esinesid erinevad vistseraalsed kõrvalekalded) ja loote kehakaalu suurenemist. Kontsentratsioon suurima küülikutel testitud annuse korral (10mg/kgööpäevas), mis ei põhjustanud kõrvaltoimeid lootele, oli vastavalt 0,9-kordne ja 0,7-kordne inimestel esinev kontsentratsioon kliinilise400mg või 500mg annuse korral (valguga seondumata AUC alusel vastavatel liikidel).

Pärast [14C] radioaktiivselt märgistatud bosutiniibi suukaudset üksikannust (10mg/kg) imetavatele Sprague-Dawley rottidele eritus radioaktiivsus rinnapiima juba 0,5tundi pärast annustamist. Radioaktiivsuse kontsentratsioon piimas oli kuni 8korda suurem kui plasmas. See põhjustas mõõdetavate radioaktiivsuse kontsentratsioonide esinemist plasmas emapiima saanud rotipoegadel. Kartsinogeensus

Bosutiniib ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottide ja 6kuulises rasH2-hiirte kartsinogeensuse uuringutes.

Fototoksilisus

Bosutiniib absorbeerib UV-B ja UV-A valgust ning see jaotub pigmenteerunud rottide nahka ja uveaaltrakti. Siiski ei näidanud bosutiniib naha või silmade fototoksilist toimet pigmenteerunud rottidel, kes puutusid kokku bosutiniibiga UV kiirguse juuresolekul bosutiniibi kontsentratsioonidel, mis ületasid vastavalt kuni 3-ja 2-kordselt 400mg ja 500mg kliinilise annusega saavutatava kontsentratsiooni inimesel (valguga seondumata C -i alusel vastaval liigil).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Poloksameerid188 Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool3350

Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

Bosulif kõvakapslid Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Poloksameerid188 Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Bosulif kõvakapsli kestad Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Kõvakapslitel kasutatud trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritudammoniaagilahus (E527) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Õhukese polümeerikattega tabletid 4aastat. Kõvakapslid 3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Õhukese polümeerikattega tabletid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Kõvakapslid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid

Valge läbipaistmatu kolmekihiline polüvinüülkloriid (PVC)/polüklorotrifluoroeteen/PVC blister, mis

on kaetud läbisurutava fooliumkattega, sisaldades kas 14 või 15tabletti.

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga pakend sisaldab 28,30 või 112tabletti. Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga pakend sisaldab 28või30tabletti.

Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga pakend sisaldab 28 või 30tabletti.

Kõvakapslid

Suure tihedusega polüetüleenist (high-density polyethylene, HDPE) pudel polüpropüleenist (PP) sulguri ja induktsioonkuumutatud kattega (heat induction seal, HIS).

Bosulif 50mg kõvakapslid Karbisükspudel, missisaldab 30kõvakapslit.

Bosulif 100mg kõvakapslid Karbisükspudel, missisaldab 150kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/818/001 EU/1/13/818/002 EU/1/13/818/005

Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/818/006 EU/1/13/818/007 Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/818/003 EU/1/13/818/004

Bosulif 50mg kõvakapslid EU/1/13/818/008

Bosulif 100mg kõvakapslid EU/1/13/818/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.märts2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.märts2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti. 30õhukese polümeerikattega tabletti. 112õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/13/818/001 (28õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/818/002 (30õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/818/005 (112õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti. 30õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/13/818/006 (28õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/818/007 (30õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 400mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 400mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattegatabletti. 30õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/13/818/003 28õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/818/004 30õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 500mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 500mg õhukese polümeerikattega tabletid bosutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 50mg kõvakapslid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 50mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PfizerEurope MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/818/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 50mg kõvakapslid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 50mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/818/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100mgkõvakapslid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

150kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/818/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosulif 100mg kõvakapslid bosutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg bosutiniibi (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

150kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/818/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

bosulif 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED