Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Beromun 1 mg infusioonilahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab 1 mg tasonermiini*, mis vastab 3,0...6,0 x 107 RÜ (rahvusvahelisele ühikule).
* kasvaja nekroositegur α-1a (TNFα-1a), mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil bakteris E. coli.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks viaal sisaldab 20,12 mg (0,87 mmol) naatriumi. Pärast 0,9% füsioloogilises naatriumkloriidi lahuses manustamiskõlblikuks muutmist on naatriumi kogus 37,82 mg (1,64 mmol). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber (pulber infusioonilahuse valmistamiseks).
Pulber on valge kuni valkjas.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Beromun on näidustatud täiskasvanutele täiendava ravina kasvaja hilisema kirurgilise eemaldamise korral, et vältida või edasi lükata amputatsiooni, või palliatiivses situatsioonis, jäseme kirurgiliselt mitte-eemaldatava pehmete kudede sarkoomi korral, kombinatsioonis melfalaaniga, isoleeritud jäseme kergelt hüpertermilise perfusioonina (IJP).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Seda ravi tuleb läbi viia spetsiaalsetes keskustes kirurgiliste brigaadide poolt, kes on kogenud jäsemesarkoomide ravis ja IJP protseduuris, kusjuures intensiivravi üksus on kergesti kättesaadav ning on olemas seadmed ravimpreparaadi süsteemsesse vereringesse lekkimise pidevaks jälgimiseks.
Annustamine
Beromun: Ülajäse: 3 mg koguannus IJP Alajäse: 4 mg koguannus IJP
Melfalaan: Melfalaani annus tuleb arvestada vastavalt Wieberdinki liiter-mahu meetodil (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessment of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910) kuni maksimaalse annuseni 150 mg. 13 mg/l perfuseeritud ülajäseme maht 10 mg/l perfuseeritud alajäseme maht
Lapsed Beromun’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Beromun’i lahuste ettevalmistamisel ja käsitsemisel soovitatakse kasutada kindaid. Kui Beromun’i kuivpulber või manustamiskõlblikuks muudetud lahus peaks kokku puutuma naha või limaskestadega, tuleb kokkupuute kohti veega põhjalikult pesta.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
Beromun`i tuleb manustada kergelt hüpertermilise IJP. Perfusiooniring (rullpump, oksügenaator koos integreeritud reservuaariga, temperatuuriregulaator, ühendustorustik) tuleb enne operatsiooni ette valmistada ning täita 700...800 ml perfusioonilahusega, hematokritiga 0,25...0,30.
Tuleb valida perfusiooni tase, mis haarab haigestunud koed (lubatud teedeks on välimine iliakaalne, ühisfemoraalne, femoro-popliteaalne, popliteaalne, aksillaarne ja brahhiaalne), ning kateetrid sisse viia. Jäseme väline soojakadu tuleb ära hoida termotekkide kasutamisega ning jäseme temperatuuri tuleb pidevalt jälgida nahaaluskoes ja lihases olevate termomeetersondide abil. Käelaba ja jalalaba, kui need ei ole haigusest haaratud, tuleb kaitsta Esmarchi (ekspulsioon) bandaažiga. Jäseme proksimaalsele osale tuleb asetada žgutt.
Pärast jäseme ühendamist isoleeritud tsirkulatsiooniringi, tuleb voolukiirus reguleerida tasemele 35...40 ml/l jäseme mahu kohta minutis ning leket jäsemest tsentraalsesse tsirkulatsiooni kontrollida radioaktiivse jälgimistehnikaga (vt lõik 4.4). Vajalikuks võib osutuda voolukiiruse ja žguti kohandamine, kindlustamaks, et leke perfusiooniringist süsteemsesse tsirkulatsiooni oleks stabiilne (süsteemne radioaktiivsus on jõudnud platootasemeni) ning ei ületa 10%. Beromun`i võib manustada ainult sellisel juhul kui leke on alla 10%.
Kui jäseme distaalse osa nahaaluskoe temperatuur on tõusnud > 38°C (kuid ei ületa 39°C) ja perfusioonilahuse pH on 7,2 kuni 7,35, tuleb Beromun süstida boolusena ringi arteriaalsesse torusse. 30 minutit pärast Beromun`i perfusiooni tuleb melfalaan boolusena lisada ringi reservuaari või aeglaselt ringi arteriaalsesse torusse. Seejärel tuleb temperatuuri tõsta > 39°C (kuid mitte ületada 40°C) tuumori ala kahes erinevas mõõtekohas. Perfusiooni kestus koos melfalaani manustamisega peab olema 60 minutit. Seega täielik perfusioon peab kestma 90 minutit.
Perfusiooni lõpus tuleb perfusioonivedelik koguda reservuaari, lisades samal ajal ringi läbipesemisvedelikku voolukiirusega 35 kuni 40 ml/l jäseme maht/minutis. Läbipesu peab tegema seni, kuni perfusioonivedelik on selge, roosa, läbipaistev (vt lõik 4.4).
Tuumori jäänuse kirurgiline eemaldamine tuleb sooritada niipea kui võimalik. Vajadusel võib teistkordse IJP teostada 6...8 nädalat pärast esimest IJP-i (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
Beromun`iga teostatava IJP vastunäidustused on protseduuri komponentide järgi jaotatuna järgmised:
Beromun’i vastunäidustused:
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Tõsine kardiovaskulaarne haigus, näiteks kongestiivne südamepuudulikkus (New York Heart Association`i II, III või IV klass), raske stenokardia, südame rütmihäired, südamelihase infarkt 3 kuu jooksul enne ravi, veenitromboos, perifeersete arterite okluseeriv haigus, hiljutine kopsuarteri emboolia. Äge kopsufunktsiooni häire.
Anamneesis hiljuti esinenud või äge peptiline haavand.
Raskekujuline astsiit.
Märkimisväärne hematoloogiline funktsioonihäire, näiteks leukotsüüte < 2,5 x 109/l, hemoglobiin < 9 g/dl, trombotsüüte < 60 x 109/l, hemorraagiline diatees või äge hüübimishäire.
Neerufunktsiooni oluline häire, näiteks nefrootiline sündroom, seerumi kreatiniin > 150 µmol/l või kreatiniini kliirens < 50 ml/minutis.
Maksafunktsiooni oluline häire, näiteks normist > 2 x suuremad aspartaataminotransferaasi, alaniinaminotransferaasi või alkaalse fosfataasi aktiivsuse väärtused või bilirubiini väärtus > 1,25 x üle normi.
Hüperkaltseemia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Patsiendid, kellele on vasopressoorsed ained vastunäidustatud.
Patsiendid, kellele on antikoagulandid vastunäidustatud.
Samaaegne ravi kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinidega).
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
Vastunäidustused melfalaanile:
Palun tutvuge melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega.
Vastunäidustused IJP protseduurile:
Raske astsiit.
Jäseme raske lümfödeem.
Patsiendid, kellele on vasopressoorsed ained vastunäidustatud.
Patsiendid, kellele on antikoagulandid vastunäidustatud. Patsiendid, kellele on radioaktiivse monitooringu meetodid vastunäidustatud.
Patsiendid, kellele on jäseme hüpertermia vastunäidustatud.
Patsiendid, kelle puhul esineb kahtlus, et jäseme tuumorist distaalsemal olev verevarustus sõltub tuumorit varustavatest veresoontest. Seda saab selgitada arteriogrammi abil.
Rasedus ja imetamine.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
IJP tuleb teostada spetsiaalsetes keskustes sellise kirurgilise meeskonna poolt, kellel on kogemusi jäsemesarkoomide ja IJP protseduuride osas, nii et on tagatud võimalus koheselt intensiivravi osakonda kasutada ja kontrollida pidevalt ravimpreparaadi võimalikku lekkimist süsteemsesse vereringesse. Beromun`i ei tohi süsteemselt manustada.
Palun tutvuge melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega enne, kui alustate IJP protseduuriga.
Üldanesteesia induktsioon ja järgnev kopsude kunstlik ventilatsioon tuleb läbi viia tavapäraselt. Oluline on säilitada anesteesia konstantne tase, vältimaks suuri süsteemse vererõhu kõikumisi, mis võivad põhjustada leket süsteemse vereringe ja perfusiooniringi vahel.
IJP ajal on rangelt soovitatav tsentraalse veenirõhu ja arteriaalse rõhu monitooring. Edaspidi tuleb pärast IJP-i 24...48 tunni jooksul (vajadusel kauem) rutiinselt vererõhku, uriini kogust ja kardiogrammi jälgida. Võib kaaluda Swan-Ganzi kateetri paigaldamist kopsuarteri rõhu ja kinnikiilumisrõhu jälgimiseks IJP ajal ning postoperatiivsel perioodil.
Beromun`i kasutamisega kaasneva palaviku, külmavärinate ja teiste gripitaoliste sümptomite profülaktikaks ja raviks võib kasutada enne IJP-i paratsetamooli (peroraalselt või rektaalsuposiidiga) või teisi analgeetikume/antipüreetikume.
Šoki vältimiseks tuleb patsiente alati enne perfusiooniprotseduuri, selle ajal ja pärast seda maksimaalselt hüdreerida. See tagab optimaalsed hemodünaamilised tingimused ja uriini rohke eritumise – eriti pärast perfusiooni –, mis omakorda tagab jääk-tasonermiini kiire kõrvaldamise. Märkimisväärse vererõhulanguse korral peavad voluumeni täitmiseks käepärast olema elustamiseks vajalikud vedelikud (kristalloid- ja kolloidlahused). Eelistada tuleks kolloide ja hüdroksüetüültärklise lahuseid, kuna need lekivad väiksema tõenäosusega vaskulaarsüsteemist väljapoole. Lisaks võib – kui kliiniline situatsioon nõuab – kasutada IJP protseduuri ajal ja samuti postoperatiivsel perioodil vasopressoorseid aineid nagu dopamiin. Kui enne IJP lõppu tekib raske šokk, tuleb jäseme perfusioon lõpetada ja alustada vastava raviga.
Perfusioonilahuse süsteemsesse ringesse lekke minimiseerimiseks ei tohi perfusioonikiirus ületada 40 ml/l jäseme mahu kohta minutis. Potentsiaalset leket tuleb mõõta radioaktiivselt märgistatud albumiini või erütrotsüütide süstimisega perfusiooniringi, jälgides pidevalt vastavate vahenditega radioaktiivsuse leket süsteemsesse ringesse. Vajalikuks võib osutuda voolukiiruse ja žguti tugevuse reguleerimine kindlustamaks, et leke on stabiilne (süsteemne radioaktiivsus on saavutanud platootaseme) ning ei ületa 10%. Kui leke süsteemsesse ringesse on > 10%, tuleb perfusioon lõpetada. Sellistel juhtudel järgneb tavapärane läbipesu protseduur, kasutades vähemalt 2 liitrit dekstraan 70 või sarnase vedeliku intravenoosset infusiooni.
IJP järgselt tuleb alati teostada läbipesu protseduur, kasutades selleks dekstraan 70 või mõne sarnase lahuse intravenoosset infusiooni. Alajäseme perfusiooni järgselt kasutada 3...6 liitrit, ülajäseme perfusiooni järgselt 1...2 liitrit. Popliteaalsed ja brahhiaalsed perfusioonid ei vaja rohkem kui 1 liitrit. Läbipesu peaks kestma seni, kuni venoosne väljavool on selge (roosa, läbipaistev).
Kasutada tuleb meetmeid, et kindlustada võimalikult lühiaegne (maksimaalselt 20 minutit) hapnikudefitsiit jäsemel.
Tuumori jäänuse kirurgiline eemaldamine tuleb sooritada niipea kui võimalik. Vajadusel võib teistkordse IJP teostada 6...8 nädalat pärast esimest IJP-i.
Kui on näidustatud teistkordne IJP, peaksid arstid arvestama eelmise IJP lekke hulgaga. Tasonermiini maksimaalne talutav annus IJP korral on 4 mg, mis on 10 korda suurem süsteemsest maksimaalsest talutavast annusest. Seetõttu, kui esineb tasonermiini märkimisväärne leke, tekivad tõenäoliselt tõsised kõrvaltoimed. IJP ajal on teisi TNF preparaate manustatud kuni 6 mg, kuid leiti, et see annus on lokaalse toksilisuse tõttu sobimatu.
Kombinatsioone kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinidega) tuleb vältida, kuna esineb võimalus, et tasonermiin soodustab kardiotoksilisust, nagu on näidanud 13-nädalased prekliinilised toksikoloogia uuringud. Samaaegset manustamist ravimitega, mis tõenäoliselt põhjustavad märkimisväärset hüpotensiooni, ei soovitata (vt lõik 4.5).
IJP ajal ja vahetul postoperatiivsel perioodil kasutatakse rutiinselt paljusid terapeutilisi meetmeid. Nende hulka kuuluvad standardsed anesteetikumid, analgeetikumid, antipüreetikumid, intravenoossed
vedelikud, antikoagulandid ja vasopressoorsed ained. Puuduvad tõendid, et mõni neist ainetest toimib vastupidiselt tasonermiini farmakodünaamilistele toimetele. Seni pole täheldatud märkimisväärseid koostoimeid, kuid tuleb olla tähelepanelik (vt lõik 4.5).
Kui esinevad süsteemse mürgistuse nähud, näiteks nagu palavik, südame rütmihäired, šokk/hüpotensioon, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), tuleb kasutusele võtta üldised toetavad meetmed ja patsient koheselt üle viia intensiivravi osakonda jälgimisele. Näidustatud on veremahu suurendajad ja vasopressorid. ARDS’i tekkimisel on näidustatud kunstlik ventilatsioon. Neerude ja maksa funktsioone tuleb tähelepanelikult jälgida. Oodata võib hematoloogilisi häireid, eriti leukopeeniat, trombotsütopeeniat ja hüübimishäireid.
Üksikutel juhtudel on Beromun-ravi saanud patsientidel esinenud vedelikulooži (compartment) sündroomi, mida iseloomustab valu, turse ja neuroloogilised sümptomid ning lihaskahjustus perfuseeritud jäsemel. Seetõttu tuleb patsiente jälgida esimesel kolmel päeval pärast IJP-i. Kui vedelikulooži (compartment) sündroom on kliiniliselt diagnoositud, siis tuleks mõelda järgnevale ravile:
- Jäseme kõikide lihasloožide fastsiotoomia
- Diureesi forsseerimine ja uriini alkaliseerimine, kui lihaskahjustus esineb koos müoglobiini taseme tõusuga plasmas ja uriinis.
Manustamiskõlblikuks muudetud ravim sisaldab kuni 151,27 mg (6,58 mmol) naatriumi soovitatava annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
Selle ravimi pakend sisaldab latekskummi. Võib tekitada raskeid allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
Beromun`i on IJP ajal manustatud γ-interferooniga koos, kuid sellest ei ole täheldatud olulist kasu. γ- interferooni lisamine tasonermiini perfusioonilahusesse ei ole seotud endogeense tasonermiini ega teiste põletiku tsütokiinide märkimisväärse tõusuga ägeda traumaga patsientidel. Kliinilised andmed viitavad, et ebasoodsate toimete üldine esinemissagedus suurenes patsientidel, kellel kasutati samaaegselt tasonermiini ja γ-interferooni.
Vältida tuleks kombinatsiooni kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinid), kuna on võimalik, et tasonermiin suurendab kardiotoksilisust, nagu on täheldatud prekliinilises 13-nädalases toksikoloogilises uuringus (vt lõik 4.4). IJP ajal ja vahetus postoperatiivses perioodis kasutatakse mitmeid ravimeid. Siia kuuluvad standardsed anesteetilised ained, analgeetikumid, antipüreetikumid, intravenoossed vedelikud, antikoagulandid ja vasopressoorsed ained. Ei ole täheldatud, et ükski neist mõjutaks tasonermiini farmakodünaamikat. Senini ei ole täheldatud olulisi koostoimeid, kuid siiski tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Samaaegselt ei ole soovitatav manustada aineid, mis võivad põhjustada olulist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).
Vajalik oleks tutvuda melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega, et teada saada melfalaani koostoimete kohta.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Tasonermiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomkatsetest ei piisa rasedusele, embrüonaalsele ja postnataalsele arengule avalduvate toimete hindamiseks (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Beromun on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Imetamine Ei ole teada, kas tasonermiin eritub rinnapiima. Kuna ei ole teada risk imikule, siis ei tohi imetada 7 päeva pärast IJP-i (vt lõik 4.3).
Fertiilsus Puuduvad andmed selle ravimi potentsiaalse toime kohta meeste või naiste fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ei ole asjakohane.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõrvaltoimed võivad olla seotud Beromun`i, melfalaani või IJP ning sellega seotud meetmetega või nende faktorite kombinatsiooniga.
Kliinilistes uuringutes registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid palavik, iiveldus, oksendamine, väsimus, arütmia, külmavärinad, valu, haavainfektsioon ja nahareaktsioon. Kõrvaltoimed on kas lokaalsed, mis puudutavad isoleeritud jäseme perfusiooniga (IJP) ravitavat jäset, või süsteemsed. Süsteemseteks kõrvaltoimeteks võivad olla kerged konstitutsionaalsed reaktsioonid ja toksilised toimed erinevatele organsüsteemidele.
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist sõnastust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).
Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: infektsioon, haavainfektsioon Aeg-ajalt: sepsis
Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: leukopeenia, trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired Sage: ülitundlikkusreaktsioon Närvisüsteemi häired Sage: närvikahjustus, perifeerne neurotoksilisus, teadvuse häire, peavalu
Südame häired Väga sage: arütmia Sage: südame häired
Vaskulaarsed häired Sage: venoosne tromboos, arteriaalne tromboos, šokk, hüpotensioon Aeg-ajalt: perifeersete arterite oklusiivne haigus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom Aeg-ajalt: pulmonaarne ödeem Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, oksendamine Sage: kõhulahtisus, kõhukinnisus Aeg-ajalt: valu epigastriumis, erosiivne gastriit
Maksa ja sapiteede häired Väga sage: hepatotoksilisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: nahareaktsioon Sage: naha nekroos, perifeerne turse Aeg-ajalt: onühhomadees (küünte irdumine)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: compartment-sündroom, lihasvalu
Neerude ja kuseteede häired Sage: proteinuuria Aeg-ajalt: äge neerupuudulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: palavik, külmavärinad, valu, väsimus, Sage: öine higistamine
Uuringud Aeg-ajalt: kreatiniini taseme tõus veres
Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Sage: jäsemete nekroos, mis on piisavalt raske, et võib vajada amputatsiooni
Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus
Jäsemete nekroos ja compartment-sündroom võivad olla piisavalt rasked, et vajada amputatsiooni.
Mitu aastat pärast IJP-i on patsientidel – eelkõige sellistel, kel on tuvastatud kardiovaskulaarsed riskifaktorid või kel on läbi viidud vastava jäseme täiendav kiiritusravi –, täheldatud alajäsemete perifeersete arterite oklusiivse haiguse (PAOH) hilist algust.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kui juhuslik üleannustamine peaks juhtuma, tuleb IJP koheselt lõpetada ning jäse loputada vähemalt 2 liitri dekstraan 70 või mõne muu sarnase vedeliku intravenoosse infusiooniga. (vt lõik 4.4).
Kui esinevad süsteemse toksilisuse sümptomid näiteks nagu palavik, südame rütmihäired, šokk/hüpotensioon, täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom, tuleb kasutusele võtta üldised toetavad meetmed ning patsient koheselt jälgimiseks üle viia intensiivravi osakonda. Soovitatakse
veremahu suurendajaid ja vasopressoreid. ARDS’i kujunemisel võib vaja minna kunstlikku ventilatsiooni. Neeru- ja maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida. Võivad tekkida hematoloogilised häired, eelkõige leukopeenia, trombotsütopeenia ja hüübimishäired.
Praegusel hetkel puudub tasonermiinil antidoot. Ravi anti-TNF antikehadega ei soovitata.
Melfalaani üleannustamise kohta vaadake melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Muud immuunstimulaatorid, ATC-kood: L03A X11
Toimemehhanism In vivo kasvajavastane aktiivsus põhineb arvatavasti nii otsestel kui kaudsetel toimetel:
Otsene kasvajarakkude proliferatsiooni inhibeerimine: In vitro on tasonermiin tsütotoksiline või tsütostaatiline mitmesuguste kasvaja eri histogeneesiga rakutüüpide suhtes.
Otsene toime kasvaja veresoontele: Tasonermiin mõjutab endoteelirakkude morfoloogiat ja pidurdab proliferatsiooni, samas modifitseerides spetsiifiliste rakkude pindmiste ja sekretoorsete proteiinide ekspressiooni (kaasaarvatud adhesioonimolekulid ja moduleerivad koagulatsiooniproteiinid, interleukiinid ja hematopoeetilised kasvufaktorid). Need muutused omakorda kutsuvad esile prokoagulantse seisundi, mille tulemuseks on mikrovaskulaarne tromboos. Järgnevalt suureneb leukotsüütide kleepumine ja ekstravasatsioon, mille tulemuseks on lümfotsüütide, monotsüütide ja granulotsüütide infiltratsioon kasvajasse. Põhjus, miks esineb erinev sensitiivsus kasvaja veresoonte (kõrge) ja normaalsete veresoonte (madal) vahel, on teadmata.
Kaudne ja otsene immunomodulatsioon: Tasonermiinil on tugev toime immuunsüsteemi rakulistele komponentidele. Aktiveeritud B- ja T-lümfotsüütide proliferatsioon ning tsütotoksiliste T-rakkude ja immuunglobuliini eritavate rakkude teke suureneb; monotsüüdid/makrofaagid aktiveeruvad kasvajarakkude hävitamiseks; granulotsüüdid on aktiveerunud suurenenud fagotsütootiliseks aktiivsuseks, respiratoorseks purskeks ja degranulatsiooniks ning endoteelile kleepumiseks. Järgnevalt, lisaks oma otsestele toimetele, moduleerib tasonermiin immuunvastust, põhjustades tsütokiinide ja madalmolekulaarsete mediaatorite (prostaglandiinid, trombotsüüte aktiveeriv faktor) produktsiooni. Mitmed tõendusmaterjalid näitavad, et need immuunomoduleerivad toimed on tähtsad kasvajavastases toimes; näiteks tasonermiini kasvajavastane toime on tunduvalt vähem väljendunud immuunpuudulikkusega loomadel. Lisaks nendel loomadel, kes hülgavad eksperimentaalse kasvaja pärast tasonermiinravi, võib välja kujuneda spetsiifiline immuunsus seda tüüpi kasvajarakkude suhtes.
Farmakodünaamilised toimed Tasonermiin on klassikalises proovianalüüsis aktiivne kasvaja nekroositeguri suhtes, põhjustades pärast lokaalset või süsteemset süstimist hemorraagilist nekroosi hiire süngeensetes kasvajasõlmedes ja inimese ksenogeenses tuumorisüsteemis. Tasonermiini süsteemne manustamine on piiratud tema toksilisuse tõttu, prekliiniliste uuringute põhjal prognoositud efektiivne annus oli oluliselt kõrgem kui täheldatud maksimaalne talutav annus inimestel.
Kliiniline efektiivsus Lokaal-regionaalne Beromun`i manustamine koos melfalaaniga on väga efektiivne jäseme kirurgiliselt mitte-eemaldatava pehmete kudede sarkoomi lokaalseks raviks. Kuid see on mõeldud ainult lokaalseks raviks ning ei mõjuta arvatavasti elulemust. Paariviisiline (matched-pair) elulemuse analüüs patsientidega, keda raviti Beromun’i ja melfalaani JIP abil, võrreldes kontrollgrupiga, ei näidanud elulemuses erinevust (p=0,5).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Süsteemne farmakokineetika Informatsiooni tasonermiini süsteemse farmakokineetika kohta on vähe. Täheldatud on annusest sõltuvust, millele viitab kliirensi langus ja poolväärtusaja pikenemine suurenevate annuste korral. Lõplik poolväärtusaeg maksimaalse talutava intravenoosse annuse (150 µg/m2) korral on 15...30 minutit.
Farmakokineetika IJP korral IJP võimaldab jäsemesse manustada kõrgeid ja üsna stabiilseid tasonermiini kontsentratsioone. Andmed, mis on saadud 51-lt IJP patsiendilt näitavad, et maksimaalne tasonermiini kontsentratsioon perfusiooniringis saavutatakse 30 minutit pärast IJP algust ning see jääb 3000 ja 4000 ng/ml vahele. Tingimustes, kus süsteemne leke on vähem kui 2% (täheldatud 38 patsiendil 51-st), saavutati maksimaalsed tasonermiini kontsentratsioonid süsteemses tsirkulatsioonis 5 minutit pärast IJP algust ning see oli umbes 200 korda madalam kui perfusiooniringis. Tingimustes, kus süsteemne leke oli üle 2% (täheldati 13 patsiendil 51-st), olid maksimaalsed tasonermiini kontsentratsioonid süsteemses tsirkulatsioonis siiski vähemalt kümme korda väiksemad kui perfusiooniringis.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tasonermiini toksikoloogilist profiili on uuritud prekliinilistes uuringutes, kasutades hiiri, rotte, küülikuid, koeri ja ahve. Korduval tasonermiini manustamisel saadud peamised kõrvaltoimed olid hematoloogilised ja tsirkulatoorsed muutused, halvenenud enesetunne, kaalutõus, muutused maksa- ja neerufunktsioonis. Hematoloogilised muutused olid aneemia, hematokriti tõus, leukotsüütide ja trombotsüütide hulga tõus või langus, sõltuvalt liigist ja ravi kestusest. Tsirkulatoorsed muutusted olid vererõhu langus ning mõningates uuringutes südame löögisageduse tõus ja vähenenud kontraktiilsus. Maksa sünteesivõime vähenes, millele viitas maksaensüümide aktiivsuse tõus. Muutunud neerufunktsioon hõlmas naatriumi ja vee väljutamise suurenemist ja uurea ja kreatiniini kontsentratsiooni tõusu. Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud toksiliste toimeteta (NOTEL, no observed toxic effect level) annust, välja arvatud annuse 0,1 μg/kg manustamisel 7 päeva jooksul ahvidele. 13-nädalases madalate annustega uuringus täheldatud muutused on klassifitseeritavad kui minimaalsed ja täielikult pöörduvad.
Tasonermiin ei läbi olulisel määral hiirte kahjustamata hematoentsefaalbarjääri. Reesusahvidel, kelle kogu organismi jälgiti radiograafiliselt, ei täheldatud pärast radioaktiivselt märgistatud tasonermiini manustamist mingit spetsiifilist jaotumismustrit. Tasonermiin ei läbinud platsentat ega tunginud nekrootilisse kasvajasse. Farmakokineetiline uuring reesusahvidel pärast tasonermiini intravenoosset manustamist näitas mittespetsiifilist, mitteküllastuvat ekskretsiooni läbi neerude glomerulaarfiltratsiooni. Tõenäoline on teine spetsiifiline küllastuv eliminatsioonimehhanism, mis hõlmab tasonermiini retseptoreid. In vivo ega ka in vitro ei ole avastatud mutageenseid toimeid. Reproduktiivse toksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud mitteasjakohasuse tõttu, kuna Beromun`i kasutatakse kliiniliselt IJP teostamiseks pehmekoe sarkoomi ravi korral.
Beromun’i kliiniliseks kasutamiseks viidi läbi IJP uuringud tervete rottide tagajalgadel, kasutades erinevaid annuseid tasonermiini samade kontsentratsioonidega nagu kliinilistes situatsioonides inimestel. Peale isheemiliste efektide kerge süvenemise kõrgemate annuste korral, ei esinenud naha, lihase, luu, närvide ja veresoonte standardsel histoloogilisel uuringul olulisi erinevusi tasonermiiniga ravitud ja kontroll-loomade vahel. Tasonermiini puhul ei täheldatud hiliskahjustusi.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat
Dinaatriumfosfaatdodekahüdraat Inimese seerumialbumiin
6.2 Sobimatus
IJP ei ole teada sobimatust teiste perfusioonilahuse koostisosadega, hüpertermiaga või membraani oksügenaatori ning silikoontorudega. Mitmed IJP perfusioonilahuse proovid näitasid tasonermiini platootaset (mõõdetud ELISA järgi) kuni 100 minutit pärast perfusiooni algust, ilma viiteta langusele.
Melfalaaniga sobimatuse osas lugeda melfalaani ravimi omaduste kokkuvõtet.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus Manustamiskõlblikuks muudetud lahus püsib 25°C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 48 tundi.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravim koheselt kasutada. Kui lahust kohe ei kasutata, on säilitusaeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ning ei tohi olla üle 24 tunni 2...8C juures, väljaarvatud kui lahus on muudetud manustamiskõlblikuks kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2C...8C).
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulbriviaal 1. tüüpi klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgiga ja pitseeritud alumiiniumist klõpskorgiga.
Iga pakend sisaldab 4 viaali.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Manustamiskõlblikuks muutmise juhend Ühe Beromun’i pulbriviaali sisu tuleb muuta manustamiskõlblikuks 5,3 ml steriilse 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega. Homogeenne lahus saadakse kergelt loksutades. Enne kasutamist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravimit vaadelda sademe osas. Lahus on selge või helekollast värvi. Koostis ei sisalda säilitusaineid ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali sisu tuleks koheselt pärast avamist kasutada (vt lõik 6.3). Annustamisjuhend vt lõik 4.2.
Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
BELPHARMA s.a. 2, Rue Albert 1er L-1117 Luksemburg Luksemburgi Suurhertsogiriik
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/99/097/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. aprill 1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. aprill 2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS
VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
AGC Biologics Vandtaarnsvej 83B DK-2860 Soeborg Kopenhaagen Taani
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Eumedica NV Chemin de Nauwelette 1 B-7170 Manage Belgia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Beromun 1 mg infusioonilahuse pulber tasonermiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga viaal sisaldab 1 mg tasonermiini, mis vastab 3,0…6,0 x 107 RÜ.
3. ABIAINED
Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumfosfaatdodekahüdraat, inimese seerumialbumiin
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse pulber
4 viaali infusioonilahuse pulbrit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Manustamiseks IJP-na. Intraarteriaalne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
Ühekordseks kasutamiseks. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist koheselt kasutada.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
BELPHARMA s.a. 2, Rue Albert 1er L-1117 Luksemburg Luksemburgi Suurhertsogiriik
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/99/097/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
BEROMUN’I VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Beromun 1 mg pulber infusioonilahuse valmistamiseks tasonermiin Intraarteriaalne