Botox – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Neuroloogilised häired BOTOX on näidustatud järgmiste seisundite sümptomaatiliseks raviks: ? hüppeliigese piirkonna ja jalalaba fokaalne spastilisus ambulatoorsetel laste tserebraalparalüüsiga vähemalt 2 aastastel lastel taastusravi lisana; ? insuldijärgne randme ja käelaba fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel; ? insuldijärgne hüppeliigese piirkonna ja jalalaba fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4); ? blefarospasm, näo hemispasm ja nendega seotud fokaalsed düstooniad; ? kaela düstoonia (spasmoodiline kõõrkaelsus). * Sümptomite leevendamine kroonilise migreeni kriteeriumitele vastavatel patsientidel (peavalud >= 15 päeval kuus, neist vähemalt kaheksal päeval migreen), kelle ravivastus profülaktilistele migreeniravimitele on ebapiisav või kes neid ei talu (vt lõik 4.4). Põiehäired * Idiopaatiline hüperaktiivne põis uriinipidamatuse, põie tühjenemise tungi ja urineerimise sagenemise sümptomitega täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus antikolinergilistele ravimitele on ebapiisav või kes neid ei talu. * Uriinipidamatus täiskasvanutel, kellel avaldub neurogeenne detruusori hüperaktiivsus, mis on tingitud püsivast seljaaju subtservikaalsest kahjustusest või hulgiskleroosist. Naha ja nahaga seotud struktuuride häired * Püsiv raske primaarne aksillaarne hüperhidroos, mis häirib igapäevaseid tegevusi ega allu paiksele ravile.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on BOTOX ja milleks seda kasutatakse

BOTOX on lihaslõõgasti, mida kasutatakse mitmesuguste haigusseisundite raviks. See sisaldab toimeainena A-tüüpi botulinum’i toksiini ning see süstitakse kas lihastesse, kusepõie seina või sügavale naha sisse. Ravim blokeerib osaliselt närviimpulsse lihastesse, kuhu ravim on süstitud, ja vähendab vastavate lihaste ülemääraseid kontraktsioone.

Nahka süstimisel toimib BOTOX higinäärmetele ja vähendab higieritust. Kusepõie seina süstimisel toimib BOTOX põielihasele ja vähendab uriini lekkimist (uriinipidamatust). Kroonilise migreeni puhul arvatakse, et BOTOX võib blokeerida valusignaale, mis kaudselt tõkestab migreeni tekkimist. BOTOX’i toimemehhanism kroonilise migreeni puhul ei ole siiski täielikult tõestatud.

1) BOTOX’it võib süstida otse lihastesse ja seda võib kasutada alljärgnevate haigusseisundite

raviks:

• püsivad lihasspasmid pahkluu ja jalalaba piirkonnas kaheaastastel ja vanematel tserebraalparalüüsiga lastel, kes suudavad kõndida. BOTOX’it kasutatakse taastusravi toetamiseks. püsivad lihasspasmid randmes ja käelabas täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult. püsivad lihasspasmid pahkluu ja jalalaba piirkonnas täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult. püsivad lihasspasmid silmalaugudes ja näos täiskasvanud patsientidel. püsivad lihasspasmid kaelas ja õlgades täiskasvanud patsientidel.

2) BOTOX’it kasutatakse kroonilise migreeni sümptomite vähendamiseks täiskasvanutel,

kellel esineb iga kuu peavalusid vähemalt 15 päeval, neist vähemalt kaheksal päeval on migreen, ning kelle ravivastus teistele migreeni ennetavatele ravimitele ei ole olnud piisav.

Krooniline migreen on närvisüsteemi mõjutav haigus. Üldjuhul kannatavad patsiendid peavalu all, millega tihti kaasnevad nii ülemäärane tundlikkus valguse, valju heli või lõhnade suhtes, kui ka iiveldus ja/või oksendamine. Selliseid peavalusid esineb iga kuu vähemalt 15 päeval.

3) Kusepõie seina süstimisel toimib BOTOX põielihasele ja vähendab uriini lekkimist

(uriinipidamatust) ning hoiab täiskasvanutel kontrolli all järgmisi haigusseisundeid:

• hüperaktiivne kusepõis ja uriinipidamatus, ootamatu tung tühjendada põit ja vajadus käia tualetis tavapärasest sagedamini, kui muu ravim (nn antikolinergiline ravim) ei aidanud; uriinipidamatus, mis on tingitud seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga seotud põieprobleemidest.

4) Täiskasvanutel võib BOTOX’it süstida sügavale nahka ning see võib toimida higinäärmetele ja

vähendada ülemäärast higistamist kaenlaalustes, mis segab igapäevaseid toimetusi, kui teistest paiksetest ravimitest ei ole abi.

2. Mida on vaja teada enne BOTOX’i kasutamist

BOTOX’it ei tohi kasutada

• kui olete A-tüüpi botulinum’i toksiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik);
• kui teil on nakkus kavandatud süstekohas;
• kui teil ravitakse uriinipidamatust ja teil on kas kuseteede põletik või ootamatu võimetus põit tühjendada (ja te ei kasuta regulaarselt kateetrit);
• kui teil ravitakse uriinipidamatust ja te ei ole valmis vajaduse korral kateetrit kasutama.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne BOTOX’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga

• kui teil on kunagi olnud neelamisraskusi või toidu või vedeliku juhuslikku sattumist kopsudesse, eriti kui teid ravitakse püsivate lihasspasmide leevendamiseks kaelas ja õlgades;
• kui te olete üle 65-aastane ja teil on teisi tõsiseid haigusi;
• kui teil esineb muid lihasprobleeme või lihaseid mõjutavaid kroonilisi haigusi (näiteks müasteenia või Eatoni-Lamberti sündroom);
• kui teil esineb teatud närvisüsteemi mõjutavaid haigusi (näiteks amüotroofne lateraalskleroos või motoorne neuropaatia);
• kui teil on märkimisväärne nõrkus või kärbumine nendes lihastes, millesse arst kavatseb süstida;
• kui teil on olnud operatsioone või vigastusi, mis võisid süstitavat lihast mingil viisil muuta;
• kui teil on olnud varem probleeme süstimisega (näiteks minestamine);
• kui teil on põletik lihastes või naha piirkonnas, millesse arst kavatseb süstida;
• kui teil on kardiovaskulaarne haigus (südame või veresoontega seotud haigus);
• kui teil esineb või on esinenud krambihooge;
• kui teil on silmahaigus, mida nimetatakse suletudnurga glaukoomiks (kõrge rõhk silmas) või teile on öeldud, et teil on oht seda tüüpi glaukoomi tekkeks;
• kui teil alustatakse hüperaktiivse kusepõie ja uriinipidamatuse ravi ning te olete meesterahvas, kellel on kuseteede obstruktsiooni nähud ja sümptomid, näiteks raskused urineerimisel või nõrk või katkendlik uriinijuga.

Pärast BOTOX’i manustamist

Võtke ühendust arstiga või laske seda teha oma hooldajal ja otsige viivitamatult arstiabi, kui teil esineb mõni alljärgnevatest sümptomitest:

• hingamis-, neelamis- või rääkimisraskused;
• nõgestõbi, turse, sealhulgas näo või kõri turse, vilistav hingamine, minestustunne ja õhupuudus (raske allergilise reaktsiooni võimalikud sümptomid).

Üldised ettevaatusabinõud Nagu mis tahes süste korral, võib protseduuriga kaasneda infektsioon, valu, turse, ebatavaline nahatundlikkus (nt kipitus või tuimus), vähenenud nahatundlikkus, valulikkus, punetus, veritsus/verevalum süstekohas ja vererõhu langus või minestus; see võib olla süstega seotud valu ja/või ärevuse tagajärg.

Botulinum’i toksiini kasutamisel on teatatud ka kõrvaltoimetest, mis võivad olla seotud toksiini manustamiskohast kaugemale levimisega (näiteks lihasnõrkus, neelamisraskused või toidu või vedeliku tahtmatu sattumine hingamisteedesse). Need kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni rasked, võivad vajada ravi ning mõnel juhul võivad lõppeda surmaga. See on eriti ohtlik patsientidele, kellel esineb kaasuv haigus, mis muudab nad nendele sümptomitele vastuvõtlikuks.

Teatatud on rasketest ja/või kiire tekkega allergilistest reaktsioonidest, mille sümptomid võivad muu hulgas olla nõgestõbi, näo või kõri turse, hingeldus, vilistav hingamine ja minestamine. Teatatud on ka hilistüüpi allergilistest reaktsioonidest (seerumtõbi), mida võivad iseloomustada sümptomid, nagu palavik, liigesevalu ja nahalööve.

BOTOX’it saavatel patsientidel on täheldatud ka südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sh ebaregulaarne südamerütm ja südameinfarktid, mis on mõnel juhul lõppenud surmaga. Mõnedel neist patsientidest olid siiski eelnevalt haigusloos südamega seotud riskifaktorid.

BOTOX’iga ravi saavatel täiskasvanutel ja lastel on teatatud krambihoogude esinemisest, enamikul juhtudel patsientidel, kellel on eelsoodumus krambihoogude tekkeks. Ei ole teada, kas BOTOX põhjustab neid krambihooge. Lastel teatatud krambihood esinesid peamiselt ajuhalvatusega lastel, kellel raviti püsivaid lihasspasme.

Kui teile manustatakse BOTOX’it liiga tihti või liiga suures annuses, võivad teil tekkida lihasnõrkus ja toksiini levimisega seotud kõrvaltoimed või organism võib hakata tootma antikehi, mis võivad vähendada BOTOX’i toimet.

Kui BOTOX’it kasutatakse selles infolehes loetlemata seisundite raviks, võib see põhjustada tõsiseid reaktsioone, eriti patsientidel, kellel juba esineb neelamisraskusi või märkimisväärset jõuetust.

Kui teie füüsiline koormus on enne BOTOX’iga ravi alustamist olnud pikemat aega vähene, peate pärast süsteid suurendama füüsilist koormust järk-järgult.

On ebatõenäoline, et see ravim parandab liikuvusulatust liigestes, mida ümbritsevad lihased on kaotanud sirutusvõime. BOTOX’it ei tohi kasutada insuldijärgsete püsivate pahkluu piirkonna lihasspasmide ravimisel täiskasvanutel, kui funktsionaalsuse (näiteks kõndimise) paranemine, sümptomite (näiteks valu) leevenemine või patsiendi hoolduse hõlbustamine ei ole tõenäoline. Kui insuldist on möödas rohkem kui kaks aastat või kui pahkluu piirkonna lihasspasmid ei ole raskekujulised, võib toimingute tegemise (näiteks kõndimise) paranemine olla piiratud. Nende patsientide korral, kellel on suurem soodumus kukkumiseks, otsustab arst, kas see ravi on sobiv.

BOTOX’it tohib insuldijärgsete pahkluu ja jalalaba piirkonna lihasspasmide ravimisel kasutada vaid pärast insuldijärgsete patsientide taastusravis kogenud tervishoiuspetsialisti tehtud hindamist.

Kui BOTOX’it kasutatakse püsivate lihasspasmide ravimiseks silmalaus, võib sellega kaasneda harvem silmade pilgutamine, mis võib kahjustada silmapinda. Selle vältimiseks võite vajada ravi silmatilkade või silmasalvidega, pehmeid kontaktläätsi või isegi silma sulgevat kaitsekatet. Teie arst ütleb teile, kui see on vajalik.

Kui BOTOX’it kasutatakse uriinipidamatuse kontrolli all hoidmiseks, määrab arst teile enne ja pärast ravi antibiootikume, mis aitavad ennetada kuseteede infektsiooni.

Kui te ei kasutanud enne süstimist kateetrit, peate süstimisest ligikaudu kahe nädala möödumisel käima arsti juures. Teil palutakse põis tühjendada ja seejärel mõõdetakse kusepõide jäänud uriini kogust ultraheliga. Teie arst otsustab, kas peate järgmise 12 nädala jooksul samaks hindamiseks uuesti arsti juurde minema. Peate võtma ühendust arstiga, kui te ei suuda mis tahes hetkel põit tühjendada, sest on võimalik, et peate hakkama kasutama kateetrit. Nendest patsientidest, kellel on seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga seotud kusepõie probleemidest tingitud uriinipidamatus ja kes ei kasutanud enne ravi kateetrit, võib ligikaudu ühel kolmandikul tekkida vajadus hakata pärast ravi kateetrit kasutama. Hüperaktiivsest põiest tingitud uriinipidamatusega patsientidest võib ligikaudu kuuel patsiendil 100-st tekkida vajadus hakata pärast ravi kateetrit kasutama.

Muud ravimid ja BOTOX Teatage oma arstile või apteekrile,

• kui te kasutate antibiootikume (kasutatakse nakkuste ravimiseks), antikoliinesteraase või lihaslõõgasteid. Mõned nendest ravimitest võivad suurendada BOTOX’i toimet.
• kui teile on hiljuti süstitud botulinum’i toksiini (BOTOX’i toimeaine) sisaldavat ravimit, sest see võib BOTOX’i toimet liiga palju tugevdada.
• kui te kasutate trombotsüütide kokkukleepumist takistavaid aineid (aspiriinitaolised ravimid) ja/või antikoagulante (verevedeldajad).

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine BOTOX’it ei soovitata kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui see on vältimatult vajalik. BOTOX ei ole soovitatav imetavatele naistele. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine BOTOX võib põhjustada pearinglust, unisust, väsimust või nägemisprobleeme. Kui teil esineb mõni nendest kõrvaltoimetest, ärge juhtige autot ega töötage masinatega. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

BOTOX sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas BOTOX’it kasutada

BOTOX’it võivad süstida ainult arstid, kellel on erioskused ja kogemused selle ravimi kasutamises.

BOTOX’it võib teile kroonilise migreeni korral määrata vaid siis, kui selle on diagnoosinud neuroloog, kes on selle valdkonna spetsialist. BOTOX’it tuleb manustada neuroloogi järelevalve all. BOTOX’it ei kasutata ägeda migreeni, krooniliste pingetüüpi peavalude või ravimite liigtarvitamisest tingitud peavalu korral. Manustamisviis ja -tee BOTOX’it süstitakse kas lihasesse (intramuskulaarselt), spetsiaalse instrumendi (tsüstoskoobi) abil kusepõie seina või naha sisse (intradermaalselt). See süstitakse otse ravi vajavasse piirkonda; tavaliselt süstib arst BOTOX’it ravi vajavas piirkonnas mitmesse kohta.

Üldine teave annustamise kohta

• Lihasesse tehtavate süstete arv ja annus varieeruvad sõltuvalt näidustusest. Arst otsustab, kui palju, kui tihti ja millis(t)esse lihas(t)esse BOTOX’it manustatakse. Arstil on soovitatav kasutada väikseimat toimivat annust.

• Annused eakatele on samad, mis teistele täiskasvanutele.

BOTOX’i annus ja selle toime kestus varieeruvad sõltuvalt ravitavast haigusseisundist. Allpool on toodud üksikasjalik teave iga haigusseisundi kohta.

BOTOX’i ohutus ja efektiivsus on tõestatud üle 2 aasta vanustel lastel/noorukitel pahkluu ja jalalaba piirkonnas tekkivate tserebraalparalüüsiga seotud püsivate lihasspasmide ravis.

Piiratud andmed on saadaval BOTOX’i kasutamise kohta järgmistel näidustustel lastel/noorukitel, kes on vanemad kui allolevas tabelis loetletud. Soovitusi annustamise kohta nende näidustuste korral ei ole võimalik anda.

Püsivad lihasspasmid silmalaus ja näos 12-aastased

Püsivad lihasspasmid kaelas ja õlas 12-aastased Kaenlaaluste ülemäärane higistamine 12-aastased Neurogeense detruusorlihase hüperaktiivsus lastel 5…17-aastased Hüperaktiivne kusepõis lastel 12…17-aastased

Annustamine BOTOX’i annus ja selle toime kestus varieeruvad sõltuvalt ravitavast haigusseisundist. Allpool on toodud üksikasjalik teave iga haigusseisundi kohta.

Näidustus Maksimaalne annus Minimaalne

Püsivad lihasspasmid Pahkluu ja jalalaba Mõlema jala pahkluu ja 12 nädalat* pahkluu ja jalalaba piirkond: 4…8 ühikut/kg jalalaba piirkonna piirkonnas või 300 ühikut, olenevalt ravimisel ei tohi tserebraalparalüüsiga lastel sellest, kumb on väiksem maksimaalne annus Püsivad lihasspasmid Täpne annus ja Täpne annus ja 12 nädalat randmes ja käelabas süstekohtade arv süstekohtade arv täiskasvanud patsientidel, käelaba/randme kohta kohandatakse kellel on olnud insult kohandatakse individuaalsete Püsivad lihasspasmid Arst võib teha ravi Koguannus on 12 nädalat pahkluu ja jalalaba vajavatesse lihastesse mitu 300…400 ühikut, mis piirkonnas täiskasvanud süstet. Koguannus on jagatakse igal patsientidel, kellel on olnud 300…400 ühikut, mis ravikuuril kuni kuue insult jagatakse igal ravikuuril lihase vahel Püsivad lihasspasmid 1,25…2,5 ühikut ühte Kuni 100 ühikut 3 kuud silmalaus ja näos süstekohta. silmaspasmide korral silmaspasmide

Püsivad lihasspasmid kaelal 200 ühikut. Kuni 300 ühikut 10 nädalat ja õlgades Ühte süstekohta ei tohi Peavalu kroonilise 155…195 ühikut. 155…195 ühikut 12 nädalat migreeniga täiskasvanutel Ühte süstekohta ei tohi Hüperaktiivne kusepõis 100 ühikut 100 ühikut 3 kuud koos uriinipidamatusega Uriinipidamatus 200 ühikut 200 ühikut 3 kuud täiskasvanud patsientidel, mis on tingitud seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga seotud põieprobleemidest Kaenlaaluste ülemäärane 50 ühikut kaenlaaluse 50 ühikut kaenlaaluse 16 nädalat higistamine kohta kohta * Arst võib valida annuse, millega kaasneb ravikuuride kuni kuuekuuline intervall.

Aeg paranemiseni ja toime kestus Kui ravimit kasutatakse pahkluu ja jalalaba piirkonna püsivate lihasspasmide leevendamiseks 2-aastastel ja vanematel lastel, ilmneb paranemine tavaliselt esimese 2 nädala jooksul pärast süstet.

Kui ravimit kasutatakse randme ja käelaba püsivate lihasspasmide leevendamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult, võib paranemist tavaliselt täheldada esimese 2 nädala jooksul pärast süstet. Maksimaalset toimet täheldatakse tavaliselt ligikaudu 4 kuni 6 nädala jooksul pärast ravi.

Kui ravimit kasutatakse pahkluu ja jalalaba piirkonna püsivate lihasspasmide leevendamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult ning toime hakkab taanduma, võib ravikuuri vajaduse korral korrata, kuid mitte sagedamini kui iga 12 nädala järel.

Kui ravimit kasutatakse silmalaugude ja näo püsivate lihasspasmide leevendamiseks, võib paranemist tavaliselt täheldada 3 päeva jooksul pärast süstet ja maksimaalset toimet täheldatakse tavaliselt 1 kuni 2 nädala möödumisel.

Kui ravimit kasutatakse kaela ja õlgade püsivate lihasspasmide leevendamiseks, võib paranemist tavaliselt täheldada 2 nädala jooksul pärast süstet. Maksimaalset toimet täheldatakse tavaliselt ligikaudu 6 nädala jooksul pärast ravi.

Kui ravimit kasutatakse hüperaktiivsest kusepõiest tingitud uriinipidamatuse leevendamiseks, võib paranemist tavaliselt täheldada 2 nädala jooksul pärast süstet. Toime kestab reeglina ligikaudu 6…7 kuud pärast süstet.

Kui ravimit kasutatakse seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga seotud kusepõieprobleemidest tingitud uriinipidamatuse leevendamiseks, võib paranemist tavaliselt täheldada 2 nädala jooksul pärast süstet. Toime kestab reeglina ligikaudu 8…9 kuud pärast süstet. Kui ravimit kasutatakse kaenlaaluste ülemäärase higistamise leevendamiseks, võib paranemist tavaliselt täheldada esimese nädala jooksul pärast süstet. Pärast esimest süstet püsib toime tavaliselt keskmiselt 7,5 kuud ja neljast patsiendist ligikaudu ühel püsib toime ka ühe aasta möödumisel.

Kui teile manustati BOTOX’it rohkem, kui ette nähtud BOTOX’i ülemäärase manustamise nähud ei pruugi ilmneda mitme süstimisjärgse päeva jooksul. Kui te BOTOX’it alla neelate või teile süstitakse seda kogemata, peate võtma ühendust arstiga, kes võib otsustada teid jälgida mitme nädala jooksul.

Kui teile manustati BOTOX’it liiga palju, võivad teil esineda alljärgnevad sümptomid ning sel juhul peate viivitamatult võtma ühendust arstiga. Arst otsustab, kas te peate haiglasse minema.

• Lihasnõrkus, mis võib avalduda süstekohas või süstekohast eemal.
• Lihaste halvatusest tingitud hingamis-, neelamis- või rääkimisraskused.
• Lihaste halvatusest tingitud toidu või vedeliku juhuslik sattumine kopsudesse, mis võib põhjustada kopsupõletikku (kopsude infektsioon).
• Silmalaugude allavaje, topeltnägemine.
• Üldine nõrkus.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Üldiselt avalduvad kõrvaltoimed esimese paari päeva jooksul pärast süstimist. Tavaliselt on kõrvaltoimed lühiajalised, kuid need võivad kesta ka mitu kuud ja harvadel juhtudel kauemgi.

Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga:

• kui teil tekivad pärast BOTOX’i saamist hingamis-, neelamis- või rääkimisraskused;
• kui teil tekib nõgestõbi, turse, sealhulgas näo või kõri turse, vilistav hingamine, minestamise tunne ja õhupuudus.

Kõrvaltoimed on sõltuvalt esinemissagedusest liigitatud järgmistesse kategooriatesse Väga sage võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st Sage võib esineda kuni ühel inimesel 10-st

Aeg-ajalt võib esineda kuni ühel inimesel 100-st Harv võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st Väga harv võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st Teadmata ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Allpool on toodud kõrvaltoimete loetelud, mis varieeruvad sõltuvalt kehaosast, kuhu BOTOX’it süstitakse. Kui ükskõik milline kõrvaltoime muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, teatage sellest oma arstile või apteekrile.

Süsted pahkluu ja jalalaba piirkonda püsivate lihasspasmidega lastel

Sage Lööve, kõndimisraskused, sidemete venitus või rebend, pindmised nahahaavad, valu süstekohas Aeg-ajalt Lihasnõrkus

Raske tserebraalparalüüsiga lastel on pärast BOTOX’i süstimist harva teatatud spontaansetest surmajuhtumitest, mida on vahel seostatud aspiratsioonipneumooniaga. Süsted randmesse ja kätte täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult

Sage Valu käelabas ja sõrmedes, iiveldus, jäsemete (nt käelaba ja jalgade) turse, väsimus, lihasnõrkus

Süsted pahkluu ja jalalaba piirkonda täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud insult

Sage Lööve, liigesevalu või -põletik, kanged või valulikud lihased, lihasnõrkus, jäsemete (nt käelaba ja jalgade) turse, kukkumine

Süsted silmalaugu ja näkku

Väga sage Silmalau allavaje. Sage Sarvkesta (silma eesosa katva läbipaistva pinna) täppkahjustus, raskused silma täielikul sulgemisel, kuivad silmad, valgustundlikkus, silmaärritus, ülemäärane pisaravool, nahaalune verevalum, nahaärritus, näo turse Aeg-ajalt Pearinglus, näolihaste nõrkus, lihaste lõtvus ühel näopoolel, sarvkesta (silma eesosa katva läbipaistva pinna) põletik, silmalau normist kõrvalekalduv väljapoole või sissepoole pöördumine, topeltnägemine, raskused selgelt nägemisel, hägune nägemine, lööve, väsimus Harv Silmalau turse Väga harv Haavand, sarvkesta (silma eesosa katva läbipaistva pinna) kahjustus

Süsted kaela ja õlga

Väga sage Neelamisraskused, lihasnõrkus, valu Sage Ninasisene turse ja ärritus (riniit), ninakinnisus või nohu, köha, kurguvalu, kihelus või ärritustunne kurgus, pearinglus, suurenenud lihaspinge (krambid), nahatundlikkuse vähenemine, unisus, peavalu, suukuivus, iiveldus, kanged või valulikud lihased, nõrkustunne, gripisündroom, üldine halb enesetunne Aeg-ajalt Topeltnägemine, palavik, silmalau allavaje, õhupuudus, häälemuutused

Süsted pähe ja kaela peavalu ravimiseks kroonilise migreeni all kannatavatel patsientidel

Sage Peavalu, migreen ja migreeni ägenemine, näolihaste nõrkus, silmalau allavaje, lööve, sügelus, kaelavalu, lihasvalu, lihasspasm, lihasjäikus, lihaste pingulolek, lihasnõrkus, valu süstekohas Aeg-ajalt Neelamisraskused, naha valulikkus, valu lõuas Teadmata Mefisto-ilme (kulmude lateraalse otsa tõus)

Süsted kusepõie seina hüperaktiivsest põiest tingitud uriinipidamatuse korral

Väga sage Kuseteede infektsioon, valulik urineerimine pärast süstimist* Sage Bakterid uriinis, võimetus põit tühjendada (uriinipeetus), põie mittetäielik tühjendamine, sage urineerimine päevasel ajal, vere valgelibled uriinis, veri uriinis pärast süstimist** * See kõrvaltoime võib olla seotud ka süstimisprotseduuriga. ** See kõrvaltoime on seotud ainult süstimisprotseduuriga. Süsted kusepõie seina hüperaktiivsest põiest tingitud uriinipidamatuse korral lastel

Sage Kuseteede infektsioon, valulik urineerimine pärast süstimist*, valu ureetras (toru, mille kaudu liigub kusepõiest uriin kehast välja)*, kõhuvalu, alakõhuvalu * See kõrvaltoime on seotud üksnes süstimisprotseduuriga.

Süsted kusepõie seina seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga seotud põieprobleemidest tingitud uriinipidamatuse korral täiskasvanud patsientidel

Väga sage Kuseteede infektsioon, võimetus põit tühjendada (uriinipeetus) Sage Magamisraskused (unetus), kõhukinnisus, lihasnõrkus, lihasspasm, veri uriinis pärast süstimist*, valulik urineerimine pärast süstimist*, sopistus põie seinas (kusepõie divertiikul), väsimus, kõndimisraskused (kõnnakuhäire), keha võimalik kontrollimatu reflektoorne reaktsioon (näiteks tugev higistamine, tuikav peavalu või suurenenud pulsisagedus) süstimise ajal (autonoomne düsrefleksia)*, kukkumine * Mõned nendest sageli esinevatest kõrvaltoimetest võivad olla seotud ka süstimisprotseduuriga. Süsted kusepõie seina spina bifida, seljaaju vigastuse või transversaalse müeliidiga seotud põieprobleemidest tingitud uriinipidamatuse korral lastel

Väga sage Bakterid uriinis

Sage Kuseteede infektsioon, vere valgelibled uriinis, veri uriinis pärast süstimist, valu kusepõies pärast süstimist* * See kõrvaltoime on seotud ainult süstimisprotseduuriga. Süsted kaenlaaluste ülemäärase higistamise korral

Väga sage Valu süstekohas Sage Peavalu, tuimus, kuumahood, suurenenud higistamine teistes kohtades peale kaenlaaluste, ebatavaline nahalõhn, sügelus, nahaalune mügarik, juuste väljalangemine, valu jäsemetes (näiteks käelabas ja sõrmedes), valu, reaktsioonid ja paistetus, veritsus või põletustunne ja suurenenud tundlikkus süstekohas, üldine nõrkus Aeg-ajalt Iiveldus, lihasnõrkus, nõrkustunne, lihasevalu, liigeseprobleemid

Alljärgnevas loetelus on toodud täiendavad kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt BOTOX’i kasutamisel mis tahes haiguse puhul:

• allergiline reaktsioon, sealhulgas reaktsioonid süstitavatele valkudele või seerumile;
• sügavamate nahakihtide turse;
• nõgestõbi, sügelus;
• söömishäired, söögiisu kaotus;
• närvikahjustus (brahhiaalne pleksopaatia);
• hääle ja kõnega seotud probleemid;
• näolihaste nõrkus, lihaste lõtvus ühel näopoolel;
• nahatundlikkuse vähenemine;
• lihasnõrkus;
• lihaseid mõjutav krooniline haigus (raskekujuline müasteenia);
• raskus käsivarre ja õla liigutamisel;
• tuimus;
• valu/tuimus või nõrkus, mis algab selgroost;
• krambihood ja minestamine;
• silmasisese rõhu tõus;
• kõõrdsilmsus;
• hägune nägemine;
• raskused selgelt nägemisel;
• kuulmislangus, helid kõrvus;
• pearingluse või pöörlemise tunne (vertiigo);
• südameprobleemid, sealhulgas südamelihaseinfarkt;
• aspiratsioonipneumoonia (kopsupõletik, mis on tingitud juhuslikust toidu, joogi, sülje või okse sattumisest kopsudesse);
• hingamisprobleemid, hingamisdepressioon ja/või hingamispuudulikkus;

• kõhuvalu, iiveldus, oksendamine;
• kõhulahtisus, kõhukinnisus;
• suukuivus;
• neelamisraskus;
• juuste väljalangemine;
• erinevat tüüpi punased laigulised nahalööbed;
• ülemäärane higistamine;
• ripsmete/kulmude väljalangemine;
• lihasevalu, süstitud lihase närvivarustuse kadumine/kokkutõmbumine;
• üldine halb enesetunne;
• palavik;
• silmade kuivus (seotud silmade ümbrusesse tehtud süstetega);
• paiksed lihastõmblused/tahtmatud lihaskontraktsioonid;
• silmalau turse.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas BOTOX’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Arst ei tohi kasutada BOTOX’it pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) või sügavkülmas (–5 °C kuni –20 °C).

Pärast lahuse valmistamist on soovitatav lahus kohe ära kasutada, kuid valmistatud lahust võib ka säilitada kuni 24 tundi külmkapis (2 °C...8 °C).

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida BOTOX sisaldab

• Toimeaine on A-tüüpi botulinum’i toksiin, mis on saadud bakterist Clostridium botulinum. Üks viaal sisaldab 50, 100 või 200 Allergani ühikut A-tüüpi botulinum’i toksiini.
• Teised koostisosad on inimalbumiin ja naatriumkloriid.

Kuidas BOTOX välja näeb ja pakendi sisu BOTOX süstelahuse pulber on saadaval läbipaistva klaasviaali põhjas oleva õhukese valge pulbrina, mida võib olla raske näha. Enne süstimist tuleb preparaat lahustada steriilse säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe Mārupes novads LV-2167, Läti

Tootja Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Iirimaa

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2026.

Muud teabeallikad

Infolehe kuulamiseks või selle <Braille>, <suures kirjas> või <audio>koopia tellimiseks võtke palun ühendust müügiloa hoidjaga. --------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele

Täieliku teabe saamiseks tutvuge palun BOTOX’i ravimi omaduste kokkuvõttega.

Botulinum’i toksiini ühikud ei ole eri preparaatide puhul samaväärsed. Allergani ühikutes soovitatavad annused erinevad teistest botulinum’i toksiini preparaatidest. BOTOX’it tohivad manustada vaid sobiva kvalifikatsiooniga arstid, kellel on kogemused ravis ja vajalike vahendite kasutamises. Kroonilist migreeni peab diagnoosima neuroloog ja BOTOX’it tohib manustada üksnes kroonilise migreeni ravis kogenud neuroloogi järelevalve all.

BOTOX’i ohutus ja efektiivsus lastel muudel näidustustel, kui on kirjeldatud ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus 4.1, ei ole tõestatud. Annustamissoovitusi muudel näidustustel, kui tserebraalparalüüsiga seotud fokaalne spastilisus, lastel ei saa anda. Antud hetkel teadaolevad andmed näidustuste kohta on esitatud ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1, nagu on näidatud allolevas tabelis.

Blefarospasm/näo hemispasm 12-aastased (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Kaela düstoonia 12-aastased (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Fokaalne spastilisus lastel 2-aastased (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8) Primaarne aksillaarne hüperhidroos 12-aastased Neurogeense detruusori hüperaktiivsus lastel 5…17-aastased (vt lõigud 4.8 ja 5.1)

Hüperaktiivne põis lastel 12…17-aastased (vt lõigud 4.8 ja 5.1)

Eakatel kasutamisel ei ole annuse spetsiifiline kohandamine vajalik. Algannus peab olema konkreetsel näidustusel ette nähtud väikseim soovitatav annus. Korduval süstimisel on soovitatav kasutada väikseimat toimivat annust ja pikimat kliiniliselt näidustatud süstetevahelist intervalli. Märkimisväärse anamneesiga ja mitmete samal ajal manustatavate ravimitega eakaid patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Kõigi näidustuste jaoks ei ole määratud kehtivaid optimaalseid annuseid ega süstekohtade arvu lihase kohta. Sellistel juhtudel peab arst koostama individuaalse raviskeemi. Optimaalsed annused tuleb kindlaks määrata tiitrimisega, kuid soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada. Nagu mis tahes medikamentoosses ravis, peab ravimit varem mittesaanud patsiendi algannus olema väikseim toimiv annus.

Annustamine ja manustamisviis (lisateabe saamiseks vt ravimi omaduste kokkuvõtte lõike 4.2 ja 4.4)

Alajäsemete fokaalne spastilisus lastel Soovitatav annus alajäsemete spastilisuse raviks lastel on 4…8 ühikut kehakaalu kg kohta või 300 ühikut, sõltuvalt sellest, kumb on väiksem, jagatuna kahjustatud lihaste vahel. Mõlema alajäseme ravimisel ei tohi koguannus 12-nädalase intervalliga manustamisel ületada 10 ühikut kehakaalu kg kohta või 340 ühikut.

Süstitavad lihased BOTOX BOTOX Süste- Pahkluu piirkonna lihased 1 ühik/kg 2 ühikut/kg 2 Kaksiksääremarjalihase mediaalne pea (37,5 ühikut) (75 ühikut) Kaksiksääremarjalihase lateraalne pea 1 ühik/kg 2 ühikut/kg 2 Lestsääremarjalihas (Soleus) 1 ühik/kg 2 ühikut/kg 2 Tagumine sääreluulihas (Tibialis 1 ühik/kg 2 ühikut /kg 2 Posterior) (37,5 ühikut) (75 ühikut) * ei ületanud koguannust 150 ühikut. ** ei ületanud koguannust 300 ühikut.

Ajuinfarktiga seotud fokaalne üla- ja alajäsemete spastilisus BOTOX on fokaalse spastilisuse ravim, mida on uuritud üksnes seoses tavapäraste standardsete raviskeemidega, ning ravim ei ole ette nähtud nende raviviiside asendamiseks. On ebatõenäoline, et BOTOX võiks parandada liikuvusulatust liigese korral, mille kontraktuur on fikseerunud.

Insuldiga seotud fokaalne ülajäseme spastilisus

Lihas Soovitatav annus; süstekohtade arv Küünarvars Pronator quadratus 10...50 ühikut; 1 süstekoht Ranne Flexor carpi radialis 15...60 ühikut; 1...2 süstekohta Flexor carpi ulnaris 10...50 ühikut; 1...2 süstekohta Sõrmed/käelaba Flexor digitorum profundus 15...50 ühikut; 1...2 süstekohta Flexor digitorum sublimis/superficialis 15...50 ühikut; 1...2 süstekohta Lumbrikaalid* 5...10 ühikut; 1 süstekoht Interossei* 5...10 ühikut; 1 süstekoht Pöial Adductor pollicis 20 ühikut; 1...2 süstekohta Flexor pollicis longus 20 ühikut; 1...2 süstekohta Flexor pollicis brevis 5...25 ühikut; 1 süstekoht Opponens pollicis 5...25 ühikut; 1 süstekoht * Süstides mõlematesse lumbrikaalidesse ja/või Interossei’sse on soovitatav maksimaalne annus 50 ühikut käelaba kohta.

Soovitatav annus täiskasvanute ülajäseme spastilisuse raviks on kuni 240 ühikut, mis on jagatud ülaltoodud tabelis loetletud kahjustatud lihaste vahel. Ühe ravikorra maksimaalne annus on 240 ühikut.

Täpne annus ja süstekohtade arv tuleb kohandada individuaalselt, lähtudes ravi vajavate lihaste suurusest, arvust ja asukohast, spastilisuse raskusastmest, lokaalse lihasnõrkuse avaldumisest ning patsiendi ravivastusest varasemale ravile.

Ajuinfarktiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus

Lihas Soovitatav annus Kaksiksääremarjalihas (m. gastrocnemius) Mediaalne pea 75 ühikut; 3 süstekohta Lateraalne pea 75 ühikut; 3 süstekohta Lestsääremarjalihas (Soleus) 75 ühikut; 3 süstekohta

Tagumine sääreluulihas (Tibialis posterior) 75 ühikut; 3 süstekohta Pikk suurvarbapainutajalihas (Flexor hallucis longus) 50 ühikut; 2 süstekohta Pikk varvastepainutajalihas (Flexor digitorum longus) 50 ühikut; 2 süstekohta

Lühike varvastepainutajalihas (Flexor digitorum brevis) 25 ühikut; 1 süstekoht

Soovitatav annus täiskasvanutel pahkluu ja jalalaba piirkonda hõlmava alajäseme spastilisuse raviks on 300...400 ühikut, mis on jagatud kuni 6 lihase vahel.

Blefarospasm/näo hemispasm

Lihased Annuse valik Ülalau mediaalsed ja lateraalsed silmasõõrlihased Soovitatav algannus on 1,25...2,5 ühikut, mis ning alalau lateraalne silmasõõrlihas. süstitakse ülalau mediaalsesse ja lateraalsesse Kui spasmid häirivad nägemist, võib süsted teha ka silmasõõrlihasesse ning alalau lateraalsesse süstekohtadesse kulmupiirkonnas, lateraalsetesse silmasõõrlihasesse. sõõrlihastesse ja otsmikupiirkonda. Algannus silma kohta ei tohi olla suurem kui Näo hemispasmi või VII närvi kahjustusega 25 ühikut. patsientidel on ravi ühepoolse blefarospasmi raviga Koguannus ei tohi olla suurem kui sarnane, vajadusel võib ravimit süstida ka teistesse 100 ühikut, mis süstitakse 12-nädalase ravi vajavatesse näolihastesse (nt zygomaticus intervalliga. major, orbicularis oris).

Vähenenud pilgutamine pärast botulinum’i toksiini süstimist silmasõõrlihasesse võib põhjustada sarvkesta patoloogiat. Kui silmi on opereeritud, tuleb sarvkesta aistingut hoolikalt testida, ektroopiumi (lauväljapööre) ärahoidmiseks tuleb vältida süstimist alalau piirkonda ning aktiivselt tuleb ravida mis tahes epiteelidefekte. Selleks võivad osutuda vajalikuks kaitsvad tilgad, salvid, terapeutilised pehmed kontaktläätsed, silma sulgev kaitsekate või muud vahendid.

Kaela düstoonia

Lihased Annuse valik Rinnaku-rangluu-nibujätke lihas Ühte süstekohta ei tohi manustada rohkem kui 50 ühikut. (sternocleidomastoid), abaluu Rinnaku-rangluu-nibujätke lihasesse ei tohi manustada tõsturlihas (levator scapulae), rohkem kui 100 ühikut. astriklihas (scalene), pearihmlihas Esimese ravikuuri vältel ei tohi kokku süstida üle (splenius capitis), poologalihas 200 ühiku. Sõltuvalt algsest ravivastusest tuleb (semispinalis), selgroosirgestaja järgnevatel ravikuuridel annuseid kohandada. (longissimus) ja/või trapetslihas(ed) Ühe ravikuuri koguannus ei tohi olla suurem kui (trapezius). 300 ühikut.

Lihaste loetelu ei ole täielik, sest haigusseisund võib hõlmata mis tahes lihast, mis on seotud pea asendi reguleerimisega ja vajab seetõttu ravi. Krooniline migreen Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’i soovitatav annus kroonilise migreeni ravimisel on 155…195 ühikut, mis manustatakse 30 G 0,5-tollise nõelaga intramuskulaarselt 0,1 ml (5 ühikut) süstetega 31…39 süstekohta. Süsted tuleb jagada pea/kaela piirkonna lihaste 7 konkreetse piirkonna vahel nii, nagu on määratud järgnevas tabelis. Äärmiselt jämedate kaelalihastega patsientide kaelapiirkonnas võib vajalik olla 1-tollise nõela kasutamine. Kõiki lihaseid tuleb süstida bilateraalselt (pooled süsted manustatakse vasakule ja pooled paremale poole pead ja kaela), välja arvatud salelihas, mida tuleb süstida ühte kohta (keskjoonel). Domineerivate valukohtade esinemisel võib teha lisasüste kuni kolme konkreetsesse lihasgruppi (occipitalis, temporalis ja trapezius) ühele või mõlemale poole kuni maksimaalse annuseni lihase kohta, nagu on näidatud järgnevas tabelis.

Pea/kaela piirkond Koguannus (süstekohtade arva) Corrugatorb 10 ühikut (2 süstekohta)

Procerus 5 ühikut (1 süstekoht) Frontalisb 20 ühikut (4 süstekohta) Temporalisb 40 ühikut (8 süstekohta) kuni 50 ühikut (kuni 10 süstekohta) Occipitalisb 30 ühikut (6 süstekohta) kuni 40 ühikut (kuni 8 süstekohta) Kaela paraspinaalne lihasgruppb Trapeziusb 30 ühikut (6 süstekohta) kuni 50 ühikut (kuni 10 süstekohta) Koguannuse vahemik 155…195 ühikut a Üks intramuskulaarne süstekoht = 0,1 ml = 5 ühikut BOTOX’it. b Bilateraalselt jaotatud annus. Hüperaktiivsest põiest tingitud uriinipidamatus Soovitatav annus on 100 ühikut BOTOX’it, 0,5 ml (5 ühikut) süstetega 20 süstekohta detruusorlihases, vältides kusepõiekolmnurka ja põhja.

Neurogeensest detruusorlihase hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus Soovitatav annus on 200 ühikut BOTOX’it, 1 ml (~6,7 ühikut) süstetega 30 süstekohta detruusorlihases, vältides kusepõiekolmnurka ja põhja.

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Süstekohad Annuse valik Mitu süstekohta vahekaugusega ligikaudu Uuritud on vaid annust 50 ühikut aksillaarse 1...2 cm mõlemas aksillaarses piirkonna kohta ning seetõttu ei ole muude annuste hüperhidroosi piirkonnas kasutamine soovitatav.

Sekundaarse hüperhidroosi potentsiaalsete põhjuste (näiteks hüpertüreoos, feokromotsütoom) välistamiseks tuleb uurida patsiendi anamneesi ning teha arstlik läbivaatus ja vajalikud spetsiifilised lisauuringud. See aitab vältida hüperhidroosi sümptomaatilist ravi kaasuva haiguse diagnoosita ja/või ravita.

Kõigi näidustuste korral Teatatud on toksiini manustamiskohast kaugemale levimisega seotud kõrvaltoimetest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ja mida teatud juhtudel on seostatud düsfaagia, pneumoonia ja/või märkimisväärse jõuetusega. Sümptomid on kooskõlas botulinum’i toksiini toimemehhanismiga ja on tekkinud tundide kuni nädalate jooksul pärast süstimist. Sümptomite risk on tõenäoliselt suurim suurte annuste kasutamisel ning nende sümptomite teket soodustavate kaasuvate haigusseisunditega patsientidel, sealhulgas lastel ja täiskasvanutel, kes saavad ravi spastilisuse tõttu. Ka raviannuseid saavatel patsientidel võib esineda lihasnõrkuse süvenemist. BOTOX’i manustamisel rindkere lähedale on teatatud süstimisprotseduuriga seotud õhkrinna tekkest. Ettevaatus on vajalik süstimisel kopsu (eriti kopsutippude) või teise habraste anatoomiliste struktuuride läheduses.

Patsientidel, kellele süstiti BOTOX’it kinnitamata näidustustel otse süljenäärmetesse, suu, keele ja neelu piirkonda, söögitorru ja makku, on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, sealhulgas surmaga lõppevatest kõrvaltoimetest. Mõnel patsiendil oli juba avaldunud düsfaagia või märkimisväärne jõuetus.

Harva on spontaanselt teatatud surmajuhtudest, mida on mõnikord seostatud aspiratsioonipneumooniaga raske tserebraalparalüüsiga lastel pärast ravi botulinum’i toksiiniga, sealhulgas kinnitamata näidustustel kasutamisel (näiteks kaela piirkond). Äärmise ettevaatusega tuleb ravida lapsi, kellel on märkimisväärne neuroloogiline jõuetus, düsfaagia või hiljuti esinenud aspiratsioonipneumoonia või kopsuhaigus. Ravimit võib manustada nõrga tervisega patsientidele ainult juhul, kui potentsiaalne kasu konkreetsele patsiendile ületab võimalikud riskid.

Väga harva võib pärast botulinum’i toksiini süstimist tekkida anafülaktiline reaktsioon. Seetõttu peavad käepärast olema epinefriin (adrenaliin) ja teised anafülaksiavastased vahendid.

Ravivastuse puudumisel pärast esimest ravikuuri, st kui ühe kuu jooksul pärast süstimist ei ole algnäitajatega võrreldes toimunud märkimisväärset kliinilist paranemist, tuleb rakendada järgmisi toiminguid.

• Kliiniline kontroll, mis võib hõlmata spetsiaalset elektromüograafilist uuringut toksiini toime kohta süstitava(te)le lihas(t)ele.
• Ravitulemuste puudulikkuse analüüs. Näiteks võib ebapiisava ravivastuse põhjuseks olla süstitavate lihaste halb valik, ebapiisav annus, vale süstimistehnika, fikseerunud kontraktuuri esinemine, antagonistlike lihaste liigne nõrkus, toksiini neutraliseerivate antikehade teke.
• A-tüüpi botulinum’i toksiiniga ravi sobivuse uuesti hindamine.
• Kõrvaltoimete puudumisel pärast esimest ravikuuri järgida teise ravikuuri alustamisel järgmisi suuniseid: i) kohandada annust, võttes arvesse varasema ravi tulemuste puudulikkuse analüüsi; ii) teha elektromüograafiline uuring; iii) kahe ravikuuri vahel peab olema kolmekuuline intervall.

Ravivastuse puudumisel või vähenemisel pärast korduvaid süste tuleb kasutada teisi ravimeetodeid.

Ravimi manustamiskõlblikuks muutmine

Ühel süstimisprotseduuril BOTOX’i erinevate tugevustega ravimiviaalide kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida, et kindla arvu ühikute manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatakse õiget lahjendi kogust 0,1 ml kohta. Lahjendi kogus on BOTOX 50 Allergani ühiku, BOTOX 100 Allergani ühiku ja BOTOX 200 Allergani ühiku korral erinev. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada. Soovitatav on muuta viaali sisu manustamiskõlblikuks ja valmistada süstal ette kilepõhjaga paberrätikutel, et vältida mahaloksunud lahuse laialivalgumist. BOTOX’it tohib manustamiskõlblikuks muuta ainult steriilse säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega. Süstlasse tuleb tõmmata sobiv kogus lahjendit (vt lahjendamisjuhiseid või alljärgnevat tabelit).

Lahjendamise juhised hüperaktiivsest põiest tingitud uriinipidamatuse ravimisel Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 100 ühikuga või kahte 50 ühikuga viaali. Lahjendamise juhised, • Kahe BOTOX’i 50 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse kahte muutmiseks tuleb lisada mõlemasse viaali 5 ml steriilset 50 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada Lahjendamise juhised, • BOTOX’i 100 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 10 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 100 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada ettevaatlikult. Lahjendamise juhised, • BOTOX’i 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 8 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 200 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada ettevaatlikult.

Selle tulemusena saadakse ühes süstlas 10 ml süstelahust, mis sisaldab kokku 100 ühikut manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’it. Kasutada kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Kasutamata jäänud naatriumkloriidi lahus tuleb hävitada.

Ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb hävitada.

Lahjendamise juhised neurogeense detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse ravimisel Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 200 ühikuga või kahte 100 ühikuga viaali. Lahjendamise juhised, kui • Nelja BOTOX’i 50 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kasutatakse nelja muutmiseks tuleb lisada igasse viaali 3 ml steriilset 50 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada

Lahjendamise juhised, kui • Kahe BOTOX’i 100 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kasutatakse kahte muutmiseks tuleb lisada mõlemasse viaali 6 ml steriilset 100 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada Lahjendamise juhised, kui • BOTOX’i 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 6 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 200 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada viaali ettevaatlikult.

Selle tulemusena saadakse kolm 10 ml süstalt, mis sisaldavad kokku 200 ühikut manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’it. Kasutada kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Kasutamata jäänud naatriumkloriidi lahus tuleb hävitada. BOTOX 50, 100 ja 200 Allergani ühikuga viaalide sisu lahjendamistabel kõigil teistel näidustustel 50 ühikuga viaal 100 ühikuga viaal 200 ühikuga viaal

Saadav annus 50 ühikuga viaali lisatava 100 ühikuga viaali 200 ühikuga viaali (ühikut 0,1 ml lahjendi* kogus lisatava lahjendi* kogus lisatava lahjendi* kogus kohta) 20 ühikut 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 10 ühikut 0,5 ml 1 ml 2 ml 5 ühikut 1 ml 2 ml 4 ml 2,5 ühikut 2 ml 4 ml 8 ml 1,25 ühikut 4 ml 8 ml Ei kohaldu * Steriilne säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahus.

Ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Kuna BOTOX denatureerub mullide tekitamisel või sarnasel tugeval loksutamisel, tuleb lahjendit süstida viaali ettevaatlikult. Visata viaal ära, kui vaakum ei tõmba lahjendit viaali. Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX on selge värvitu kuni kollakas lahus, milles ei ole tahkeid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse selgust ning osakeste puudumist tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kui ravim on viaalis manustamiskõlblikuks muudetud, võib BOTOX’it enne kasutamist hoida külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 24 tundi. Kui ravimit lahjendatakse detruusorlihasesiseseks süsteks süstlas edasi, tuleb see kohe ära kasutada.

Toimetugevuse uuringud on näidanud, et ravimit võib pärast manustamiskõlblikuks muutmist hoida kuni 5 päeva temperatuuril 2…8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine (jne) on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Juhised kasutatud viaalide, süstalde ja jäätmematerjalide ohutuks hävitamiseks Ravimeid ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Ohutuks hävitamiseks tuleb kasutamata jäänud viaalid vähese veega loputada ning autoklaavida. Kasutatud viaalid, süstlad, lekked jne tuleb autoklaavida või siis BOTOX’i ülejäägid inaktiveerida lahjendatud hüpokloriti lahusega (0,5%) 5 minuti jooksul. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Preparaadi tuvastamine Kinnitamaks, et tegemist on tõesti AbbVie poolt toodetud preparaadiga BOTOX, kontrollige karbi avamist tuvastada võimaldavaid detaile BOTOX’i karbil ning viaali etiketil olevat hologrammkilet. Kile nägemiseks vaadake viaali laualambi või fluorestseeriva valgusega lambi all. Veeretage viaali sõrmede vahel edasi-tagasi, vaadake etiketi vikerkaarevärvide horisontaalseid triipe ja veenduge, et näete nime „abbvie“ vikerkaaretriipude vahel.

Ärge kasutage preparaati ja võtke lisainfo saamiseks ühendust AbbVie kohaliku esindusega, kui viaali etiketil ei ole vikerkaarevärvide horisontaalseid triipe või nime „abbvie“.

Lisaks on BOTOX’i viaali etikettidele lisatud eemaldatavad kleebised, millel on märgitud teile tarnitud ravimpreparaadi partii number ja kõlblikkusaeg. Neid kleebiseid on võimalik eemaldada ja lisada jälgitavuse eesmärgil patsiendi tervisekaardile. Pöörake tähelepanu sellele, et kui olete kleebise BOTOX’i viaali etiketilt eemaldanud, ilmub nähtavale sõna „KASUTATUD“, mis annab teile lisakinnituse selle kohta, et kasutate ehtsat BOTOX’i ravimpreparaati.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BOTOX 50 Allergani ühikut süstelahuse pulber BOTOX 100 Allergani ühikut süstelahuse pulber BOTOX 200 Allergani ühikut süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

A-tüüpi botuliini toksiin*, 50, 100 või 200 Allergani ühikut viaali kohta. * Saadud bakterist Clostridium botulinum Botuliini toksiini ühikud ei ole erinevate preparaatide puhul samaväärsed.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber. Valge pulber. BOTOX on viaali põhjas õhukese valge kihina, mida võib olla raske näha.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neuroloogilised häired BOTOX on näidustatud järgmiste seisundite sümptomaatiliseks raviks: ̶ hüppeliigese piirkonna ja jalalaba fokaalne spastilisus ambulatoorsetel laste tserebraalparalüüsiga vähemalt 2-aastastel lastel taastusravi lisana; ̶ ajuinfarktijärgne randme ja käelaba fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel; ̶ ajuinfarktijärgne hüppeliigese piirkonna ja jalalaba fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4); ̶ blefarospasm, näo hemispasm ja nendega seotud fokaalsed düstooniad; ̶ kaela düstoonia (spasmoodiline kõõrkaelsus).

• Sümptomite leevendamine kroonilise migreeni kriteeriumitele vastavatel patsientidel (peavalud ≥ 15 päeval kuus, neist vähemalt kaheksal päeval migreen), kelle ravivastus profülaktilistele migreeniravimitele on ebapiisav või kes neid ei talu (vt lõik 4.4).

BOTOX on näidustatud järgmiste seisundite raviks

Põie häired

• Idiopaatiline hüperaktiivne põis uriinipidamatuse, põie tühjenemise tungi ja urineerimise sagenemise sümptomitega täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus antikolinergilistele ravimitele on ebapiisav või kes neid ei talu.
• Uriinipidamatus täiskasvanutel, kellel avaldub neurogeense detruusori hüperaktiivsus, mis on tingitud püsivast seljaaju subtservikaalsest kahjustusest või hulgiskleroosist.

Naha ja nahaga seotud struktuuride häired

• Püsiv raske primaarne aksillaarne hüperhidroos, mis häirib igapäevaseid tegevusi ega allu paiksele ravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Botuliini toksiini ühikud ei ole erinevatel preparaatidel samaväärsed. Allergani ühikutes soovitatavad annused erinevad teistest botuliini toksiini preparaatidest.

Kroonilist migreeni peab diagnoosima ja BOTOX’it tohib manustada üksnes kroonilise migreeni ravis kogenud neuroloogide järelevalve all.

Eakad patsiendid Eakatel kasutamisel ei ole annuse spetsiifiline kohandamine vajalik. Algannus peab olema konkreetsel näidustusel ette nähtud väikseim soovitatav annus. Korduval süstimisel on soovitatav kasutada väikseimat toimivat annust ja pikimat kliiniliselt näidustatud süstetevahelist intervalli. Märkimisväärse anamneesiga ja mitmete samal ajal manustatavate ravimitega eakaid patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Kliinilised andmed on piiratud vanemate kui 65-aastaste patsientide kohta, kellele manustati BOTOX’it ajuinfarktijärgselt üla- ja alajäseme spastilisuse puhul. Lisateavet vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1.

Lapsed BOTOX’i ohutus ja efektiivsus lastel muudel näidustustel, kui on kirjeldatud lõigus 4.1, ei ole tõestatud. Annustamissoovitusi muudel näidustustel, kui tserebraalparalüüsiga seotud fokaalne spastilisus, lastel ei saa anda. Selle näidustuse puhul tohivad BOTOX’it manustada ainult arstid, kellel on kogemusi fokaalse spastilisuse hindamisel ja ravimisel lastel ning osana struktureeritud rehabilitatsiooniprogrammist.

Antud hetkel teadaolevad andmed laste kohta on esitatud lõikudes 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1, nagu on näidatud allolevas tabelis.

• Blefarospasm/näo hemispasm 12-aastased (vt lõigud 4.4 ja 4.8)
• Kaela düstoonia 12-aastased (vt lõigud 4.4 ja 4.8)
• Fokaalne spastilisus lastel 2-aastased (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8)
• Primaarne aksillaarne hüperhidroos 12-aastased
• Neurogeense detruusori üliaktiivsus lastel 5…17-aastased (vt lõigud 4.8 ja 5.1)

• Hüperaktiivne põis lastel 12…17-aastased (vt lõigud 4.8 ja 5.1)

Oluline teave

Ühel süstimisprotseduuril BOTOX’i erinevate tugevustega viaalide kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida, et kindla arvu ühikute manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatakse õiget lahusti kogust 0,1 ml kohta. Lahusti kogus on BOTOX 50 Allergani ühiku, BOTOX 100 Allergani ühiku ja BOTOX 200 Allergani ühiku korral erinev. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada.

BOTOX’it tohib manustamiskõlblikuks muuta vaid steriilse säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega. Süstlasse tuleb tõmmata sobiv kogus lahust. Vt lahjendamistabelit lõigus 6.6.

Ravimpreparaat on ette nähtud vaid ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Viaalide kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

Manustamisviis Alljärgnevalt on toodud spetsiifilised juhised, mida järgida erinevate näidustuste korral.

BOTOX’it tohivad manustada vaid sobiva kvalifikatsiooniga arstid, kellel on kogemused ravis ja vajalike vahendite kasutamises.

Kõigi näidustuste jaoks ei ole määratud kehtivaid optimaalseid annuseid ega süstekohtade arvu lihase kohta. Sellistel juhtudel peab arst koostama individuaalse raviskeemi. Optimaalsed annused tuleb kindlaks määrata tiitrimisega, kuid soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada.

NEUROLOOGILISED HÄIRED

Alajäsemete fokaalne spastilisus lastel

Soovitatav nõel Sobiva suurusega steriilne nõel. Nõela pikkuse kindlaksmääramisel

Manustamisjuhised Soovitatav on kaasatud lihaste lokaliseerimine selliste meetoditega,

Soovitatav annus Laste alajäsemete spastilisuse raviks on soovitatav annus 4…8 ühikut

Maksimaalne koguannus BOTOX’i koguannus ühe raviseansi kohta alajäsemes ei tohi ületada Lisateave Ravi BOTOX’iga ei asenda tavapärast rehabilitatsioonikava. Kliinilist

Ajuinfarktiga seotud fokaalne ülajäseme spastilisus täiskasvanutel

Soovitatav nõel Steriilne 25, 27 või 30 G nõel. Nõela pikkuse kindlaksmääramisel tuleb

Manustamisjuhised Kasulik võib olla ravi vajavate lihaste lokaliseerimine nõela

Soovitatav annus Soovitatav annus täiskasvanute ülajäseme spastilisuse raviks on kuni

Lisateave Kontrollitud kliinilistes uuringutes jälgiti patsiente pärast ühte

Ajuinfarktiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus täiskasvanutel

Soovitatav nõel Steriilne 25, 27 või 30 G nõel. Nõela pikkuse kindlaksmääramisel

Manustamisjuhised Kasulik võib olla ravi vajavate lihaste lokaliseerimine nõela

Soovitatav annus Soovitatav annus täiskasvanutel hüppeliigese ja jalalaba piirkonna

Lisateave Kui raviarst peab seda asjakohaseks, tuleb eelmise süste kliinilise

Blefarospasm/näo hemispasm

Soovitatav nõel Steriilne, 27...30 G/0,40...0,30 mm nõel.

Manustamisjuhised Nõela elektromüograafiline juhtimine ei ole vajalik.

Soovitatav annus Soovitatav algannus on 1,25...2,5 ühikut, mis süstitakse ülalau

Maksimaalne koguannus Algannus silma kohta ei tohi olla suurem kui 25 ühikut. Blefarospasmi

Lisateave Kui hoiduda süstimisest ülalautõsturi lähedusse, võib see vähendada

Kaela düstoonia Soovitatav nõel Sobiva suurusega nõel (üldjuhul 25...30 G/0,50...0,30 mm).

Manustamisjuhised Kaela düstoonia ravimise kliinilistes uuringutes on BOTOX’it üldjuhul

Soovitatav annus Esimese ravikuuri vältel ei tohi kokku süstida üle 200 ühiku. Sõltuvalt

Maksimaalne koguannus Ühe raviseansi koguannus ei tohi olla suurem kui 300 ühikut.

Lisateave Kliinilist paranemist võib üldjuhul täheldada esimese kahe nädala Krooniline migreen

Soovitatav nõel Steriilne 30 G, 0,5-tolline nõel

Manustamisjuhised Süsted tuleb jagada pea/kaela piirkonna lihaste 7 konkreetse piirkonna

Soovitatav annus 155…195 ühikut manustatuna intramuskulaarselt 0,1 ml (5 ühiku)

Koguannuse vahemik 155…195 ühikut * Üks intramuskulaarne süstekoht = 0,1 ml = 5 ühikut BOTOX’it. ** Bilateraalselt jaotatud annus.

Lisateave Soovitatav kordusravi intervall on 12 nädalat.

PÕIEHÄIRED

Patsientidel ei tohi ravi ajal olla kuseteede infektsiooni. 1...3 päeva enne ravi, ravi päeval ja 1...3 päeva pärast ravi tuleb manustada profülaktiliselt antibiootikume.

Patsientidel on soovitatav katkestada ravi antiagregantidega vähemalt 3 päeva enne süstimisprotseduuri. Antikoagulantravi saavate patsientide korral tuleb rakendada vajalikke meetmeid, et vähendada veritsuse riski.

Uriinipidamatuse korral tohivad BOTOX’it manustada vaid kusepõie talitlushäire hindamises ja ravis kogenud arstid (näiteks uroloogid ja urogünekoloogid).

Hüperaktiivne põis

Soovitatav nõel Kasutada võib elastset või jäika tsüstoskoopi. Süstimisnõela tuleb enne

Manustamisjuhised Enne süstimist võib haigla ravijuhiste kohaselt kasutada lahjendatud

Soovitatav annus Soovitatav annus on 100 ühikut BOTOX’it, 0,5 ml (5 ühikut) süstetega

Lisateave Kliiniline paranemine võib toimuda kahe nädala jooksul. Eelmise süste

Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Soovitatav nõel Kasutada võib elastset või jäika tsüstoskoopi. Süstenõela tuleb enne

Manustamisjuhised Enne süstimist võib haigla ravijuhiste kohaselt kasutada kas

Soovitatav annus Soovitatav annus on 200 ühikut BOTOX’it, 1 ml (ligikaudu Lisateave Kliiniline paranemine toimub üldjuhul kahe nädala jooksul. Eelmise

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Soovitatav nõel Steriilne 30 G nõel.

Manustamisjuhised Hüperhidroosi piirkonna määramiseks võib kasutada standardseid Soovitatav annus 50 ühikut BOTOX’it süstitakse intradermaalselt, ühtlase jaotamisega

Maksimaalne koguannus Muid annuseid kui 50 ühikut aksillaarse piirkonna kohta ei ole

Lisateave Kliinilist paranemist võib üldjuhul täheldada esimese nädala jooksul

KÕIK NÄIDUSTUSED

Ravivastuse puudumisel pärast esimest ravikuuri, st kui ühe kuu jooksul pärast süstimist ei ole algväärtusega võrreldes toimunud märkimisväärset kliinilist paranemist, tuleb rakendada järgmisi toiminguid.

• Kliiniline kontroll, mis võib hõlmata spetsiaalset elektromüograafilist uuringut toksiini toime kohta süstitava(te)le lihas(t)ele.
• Ravitulemuste puudulikkuse analüüs. Näiteks võib ebapiisava ravivastuse põhjuseks olla süstitavate lihaste halb valik, ebapiisav annus, vale süstimistehnika, fikseerunud kontraktuuri esinemine, antagonistlike lihaste liigne nõrkus, toksiini neutraliseerivate antikehade teke.
• A-tüüpi botuliini toksiiniga saadava ravi sobivuse uuesti hindamine.
• Kõrvaltoimete puudumisel pärast esimest ravikuuri järgida teise ravikuuri alustamisel järgmisi suuniseid: i) kohandada annust, võttes arvesse varasema ravi tulemuste puudulikkuse analüüsi; ii) teha elektromüograafiline uuring; iii) kahe ravikuuri vahel peab olema kolmekuuline intervall.

Ravivastuse puudumisel või vähenemisel pärast korduvaid süste tuleb kasutada teisi ravimeetodeid.

Täiskasvanud patsientide ravis, sealhulgas hulginäidustuste ravimisel, ei tohi maksimaalne kumulatiivne annus 12-nädalase intervalliga manustamisel ületada 400 ühikut.

4.3 Vastunäidustused

BOTOX on vastunäidustatud:

• patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus A-tüüpi botuliini toksiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• kavandatud süstekoh(t)a(de) infektsiooni korral.

BOTOX’i kasutamine põiehäirete korral on lisaks vastunäidustatud:

• patsientidel, kellel on ravi ajal kuseteede infektsioon;
• patsientidel, kellel on ravi ajal äge uriinipeetus ja kes ei kasuta rutiinselt kateetrit;
• patsientidel, kes ei ole valmis ja/või võimelised alustama pärast ravi vajaduse korral kateteriseerimist.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

BOTOX’i soovitatavaid annuseid ja annustamissagedusi ei tohi üleannustamise, lihasnõrkuse süvenemise, toksiini süstekohast kaugemale levimise ning neutraliseerivate antikehade moodustumise ohu tõttu ületada. Ravimit varem mittesaanud patsiendi algannus peab olema konkreetsel näidustusel ette nähtud väikseim soovitatav annus.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravimi määrajad ja patsiendid peavad arvestama sellega, et eelmiste süstete heast talutavusest hoolimata võib esineda kõrvaltoimeid. Seetõttu on igal manustamiskorral vajalik ettevaatus.

Teatatud on toksiini manustamiskohast kaugemale levimisega seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8), mis mõnikord on lõppenud surmaga ja mida teatud juhtudel on seostatud düsfaagia, pneumoonia

ja/või märkimisväärse jõuetusega. Sümptomid on kooskõlas botuliini toksiini toimemehhanismiga ja on tekkinud tundide kuni nädalate jooksul pärast süstimist. Sümptomite risk on tõenäoliselt suurim suurte annuste kasutamisel ning nende sümptomite teket soodustavate ja kaasuvate haigusseisunditega patsientidel, sealhulgas lastel ja täiskasvanutel, kes saavad ravi spastilisuse tõttu.

Ka raviannuseid saavatel patsientidel võib esineda lihasnõrkuse süvenemist.

Enne BOTOX’iga ravi alustamist tuleb iga konkreetse patsiendi korral kaaluda kaasuva riski ja kasu suhet.

Düsfaagiast on teatatud ka pärast süstimist muudesse süstekohtadesse kui kaelalihastesse (vt lõik 4.4 „Kaela düstoonia“).

Neuromuskulaarse ülekande probleemide (näiteks müasteenia või Eatoni-Lamberti sündroomi) subkliiniliste või kliiniliste nähtudega patsientidel, perifeersete motoorsete neuropaatiliste haigustega (näiteks amüotroofse lateraalskleroosi või motoorse neuropaatiaga) patsientidel ja kaasuvate neuroloogiliste häiretega patsientidel võib BOTOX’it kasutada ainult äärmise ettevaatusega ja hoolika järelevalve all. Nendel patsientidel võib olla selliste ravimite, nagu BOTOX’i suhtes suurenenud tundlikkus, seda isegi terapeutiliste annuste kasutamisel, millega võib kaasneda ülemäärane lihasnõrkus ja suurenenud risk kliiniliselt oluliste süsteemsete toimete, muu hulgas raske düsfaagia ja respiratoorsete häirete tekkeks. Botuliini toksiini sisaldavaid ravimeid tuleb nendel patsientidel kasutada spetsialisti järelevalve all ja ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab kaasuva riski. Varasema düsfaagia ja aspiratsioonisündroomiga patsiente tuleb ravida äärmise ettevaatusega.

Patsientidele ja hooldajatele tuleb soovitada neelamis-, kõne- või hingamishäirete esinemisel otsida viivitamatult arstiabi.

Nagu iga ravi puhul, mis võib võimaldada varem väheliikuval patsiendil taas tavapärase tegevusega toime tulla, tuleb väheliikuval patsiendil paluda liikumisaktiivsust suurendada järk-järgult.

Enne BOTOX’i manustamist tuleb välja selgitada vastava piirkonna anatoomiline seisund, varasematest kirurgilistest protseduuridest tingitud mis tahes anatoomilised muutused antud piirkonnas ning vältida süstimist tundlikesse anatoomilistesse struktuuridesse.

BOTOX’i manustamisel rindkere lähedale on teatatud süstimisprotseduuriga seotud õhkrinna tekkest. Ettevaatus on vajalik süstimisel kopsu (eriti kopsutippude) või teiste tundlike anatoomiliste struktuuride läheduses. Patsientidel, kellele süstiti BOTOX’it kinnitamata näidustustel otse süljenäärmetesse, suu, keele ja neelu piirkonda, söögitorru ja makku, on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, sealhulgas surmaga lõppevatest kõrvaltoimetest. Mõnel patsiendil oli juba avaldunud düsfaagia või märkimisväärne jõuetus.

Harva on teatatud tõsistest ja/või vahetutest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas anafülaksiast, seerumtõvest, urtikaariast, pehmete kudede tursest ja düspnoest. Mõnest sellisest reaktsioonist on teatatud pärast BOTOX’i kasutamist kas ainuravimina või koos teiste ravimitega, mida seostatakse sarnaste reaktsioonide tekkega. Sellise reaktsiooni tekkimisel tuleb BOTOX’i edasised süsted ära jätta ja alustada kohe asjakohast ravi, näiteks manustada epinefriini. Teatatud on ühest anafülaksia juhust, mille korral patsient suri pärast BOTOX’i süstet, mis oli valesti lahjendatud 5 ml 1% lidokaiiniga.

Nagu mis tahes süste tegemisel, võib esineda protseduuriga seotud vigastusi. Süstega võib kaasneda paikne infektsioon, valu, põletik, paresteesia, hüpesteesia, tundlikkus, turse, erüteem ja/või veritsus/hematoom. Nõelatorkega seotud valu ja/või ärevus võib kutsuda esile vasovagaalseid reaktsioone, näiteks minestamist, hüpotensiooni jne.

BOTOX’i kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust, kui kavandatud süstekohas on põletik või kui sihtlihases on ülemäärane nõrkus või atroofia. Ettevaatust tuleb rakendada ka BOTOX’i kasutamisel perifeersete motoorsete neuropaatiliste haigustega (näiteks amüotroofne lateraalskleroos või motoorne neuropaatia) patsientide raviks.

Pärast BOTOX’i manustamist on teatatud ka sellistest kõrvaltoimetest, mis hõlmavad südame-veresoonkonda (sealhulgas arütmia ja südamelihaseinfarkt) ning millest mõni on lõppenud surmaga. Mõnel nendest patsientidest esinesid riskitegurid, sealhulgas südame-veresoonkonna haigus.

Teatatud on krambihoogude esmakordsest tekkimisest või krambihoogude taastekkest, üldjuhul nendel täiskasvanud patsientidel ja lastel, kellel on eelsoodumus selliste reaktsioonide tekkeks. Täpne seos nende reaktsioonide ja botuliini toksiini süste vahel ei ole teada. Laste kohta saabunud teated on valdavalt puudutanud tserebraalparalüüsiga patsiente, kellel raviti spastilisust.

A-tüüpi botuliini toksiini vastaste neutraliseerivate antikehade teke võib toksiini bioloogilise aktiivsuse inaktiveerimise tõttu vähendada BOTOX’i ravi efektiivsust. Mõnede uuringute tulemused viitavad sellele, et BOTOX’i sagedasem või suuremates annustes süstimine võib suurendada antikehade moodustumise tõenäosust. Antikehade moodustumise tõenäosust võib minimeerida väikseima toimiva annuse süstimine ja süstimiskordade vahelise kliiniliselt näidustatud pikima intervalli järgimine, kui need on asjakohased.

Kliinilised fluktuatsioonid BOTOX’i korduval kasutamisel (nagu kõigi botuliini toksiinide puhul) võivad tuleneda erinevatest viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmise protseduuridest, süstimisintervallidest, süstitavatest lihastest ning kasutatud bioloogilise testimismeetodi tõttu vähestest erinevustest ravimi tugevuse näitajates.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Lapsed BOTOX’i ohutus ja efektiivsus muudel kui lõigus 4.1 kirjeldatud lastele kohalduvatel näidustustel ei ole tõestatud. Väga harva on pärast turuletulekut teatatud toksiini süstekohast kaugemale levimisest kaasuvate haigusseisunditega, valdavalt tserebraalparalüüsiga lastel. Üldjuhul kasutati nendel juhtudel soovitatavast suuremat annust (vt lõik 4.8). Harva on spontaanselt teatatud surmajuhtudest, mida on mõnikord seostatud aspiratsioonipneumooniaga raske tserebraalparalüüsiga lastel pärast ravi botuliini toksiiniga, sealhulgas kinnitamata näidustustel kasutamisel (näiteks kaela piirkonnas). Äärmise ettevaatusega tuleb ravida lapsi, kellel on märkimisväärne neuroloogiline jõuetus, düsfaagia või hiljuti esinenud aspiratsioonipneumoonia või kopsuhaigus. Ravimit võib manustada nõrga tervisega patsientidele ainult juhul, kui potentsiaalne kasu konkreetsele patsiendile ületab võimalikud riskid.

NEUROLOOGILISED HÄIRED

Laste tserebraalparalüüsiga seotud hüppeliigese piirkonna ja jalalaba fokaalne spastilisus ning ajuinfarktijärgne hüppeliigese piirkonna, randme ja käelaba fokaalne spastilisus täiskasvanud patsientidel BOTOX on fokaalse spastilisuse ravim, mida on uuritud üksnes seoses tavapäraste standardsete raviskeemidega, ning ravim ei ole ette nähtud nende raviviiside asendamiseks. On ebatõenäoline, et BOTOX võiks parandada liikuvusulatust liigese korral, mille kontraktuur on fikseerunud.

BOTOX’it ei tohi kasutada ajuinfarktijärgse ülajäseme (käelaba ja randme) ning alajäseme (hüppeliigese piirkonna ja jalalaba) fokaalse spastilisuse ravimiseks täiskasvanud patsientidel, kui lihastoonuse vähendamisega ei kaasne eeldatavasti funktsionaalsuse (näiteks kõndimise)

parandamine, sümptomite (näiteks valu) leevendamine või patsiendi ravi hõlbustamine. Alajäseme spastilisuse puhul võib funktsionaalsuse parandamine olla piiratud, kui ravi BOTOX’iga alustakse siis, kui ajuinfarktist on möödas rohkem kui kaks aastat või kui hüppeliigese piirkonna spastilisus ei ole raske (modifitseeritud Ashworthi skaala (MAS, Modified Ashworth Scale) skoor < 3).

Ettevaatust tuleb rakendada nende ajuinfarktijärgse spastilisusega täiskasvanud patsientide ravimisel, kellel on suurenenud kukkumisrisk.

• Kui BOTOX’it kasutatakse ülajäseme (randme ja käelaba) ja alajäseme (hüppeliigese piirkonna ja jalalaba) ajuinfarktijärgse spastilisuse ravimiseks raske kaasuva haigusega eakatel patsientidel, tuleb rakendada ettevaatust ning ravi tohib alustada vaid siis, kui ravist saadav kasu ületab võimaliku riski.
• BOTOX’it tohib üla- ja/või alajäseme ajuinfarktijärgse spastilisuse ravimisel kasutada ainult pärast ajuinfarktijärgsete patsientide taastusravi juhtimises kogenud tervishoiutöötaja tehtud hindamist.

Turuletulekujärgselt on teatatud botuliini toksiiniga ravimise järgsetest surmajuhtudest (mõnikord seostatud aspiratsioonipneumooniaga) ja võimalikust toksiini süstekohast kaugemale levimisest kaasuvate haigusseisunditega, valdavalt tserebraalparalüüsiga lastel. Hoiatustega tutvumiseks vt lõik 4.4 „Lapsed“.

Blefarospasm Vähenenud pilgutamine pärast botuliini toksiini süstimist silmasõõrlihasesse võib põhjustada sarvkesta paljastumist, püsivat epiteeli kahjustust ja sarvkesta haavandumist, eriti VII närvi kahjustusega patsientidel. Kui silmi on opereeritud, tuleb sarvkesta aistingut hoolikalt testida, ektroopiumi (lauväljapööre) ärahoidmiseks tuleb vältida süstimist alalau piirkonda ning aktiivselt tuleb ravida mis tahes epiteelidefekte. Selleks võivad osutuda vajalikuks kaitsvad tilgad, salvid, terapeutilised pehmed kontaktläätsed, silma sulgev kaitsekate või muud vahendid.

Pehmetes silmalau kudedes võib tekkida ekhümoos. Seda aitab minimeerida süstekohale kerge surve avaldamine kohe pärast süstimist.

Botuliini toksiini antikolinergilise toime tõttu tuleb rakendada ettevaatust suletudnurga glaukoomi riskirühma kuuluvate patsientide, sealhulgas anatoomiliselt kitsa nurgaga patsientide ravimisel.

Kaela düstoonia Kaela düstooniaga patsiente tuleb teavitada võimalikust düsfaagia riskist. Düsfaagia võib olla väga kerge või raskekujuline. Düsfaagia võib kesta kaks kuni kolm nädalat pärast süstimist, kuid on teatatud ka kestusest kuni viis kuud pärast süstimist. Düsfaagia tõttu võib tekkida aspiratsioon, düspnoe ja aeg-ajalt sondiga toitmise vajadus. Harvadel juhtudel on teatatud düsfaagiale järgnenud aspiratsioonipneumooniast ja surmast. Rinnaku-rangluu-nibujätke lihasesse süstitava annuse vähendamine alla 100 ühiku võib vähendada düsfaagia tekkeriski. On teatatud, et düsfaagia risk on suurem patsientidel, kellel on väiksem kaelalihase mass, või patsientidel, kes saavad bilateraalseid süste rinnaku-rangluu-nibujätke lihasesse. Düsfaagiat põhjustab toksiini levimine söögitoru piirkonna lihastesse. Süstimine abaluu tõsturlihasesse võib olla seotud suurenenud ülemiste hingamisteede infektsiooni ja düsfaagia tekkeriskiga.

Düsfaagia võib olla seotud söömise ja joomise vähenemisega, millega kaasneb kehakaalu langus ja dehüdratatsioon. Subkliinilise düsfaagiaga patsientidel võib olla suurenenud risk saada BOTOX’i süste järgselt raskekujulisem düsfaagia.

Krooniline migreen Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud peavalude ennetamisel patsientidel, kellel on episoodiline migreen (peavalud < 15 päeval kuus) või krooniline pingetüüpi peavalu. BOTOX’i ohutust ja

efektiivsust ei ole uuritud ravimite liigtarvitamisest tingitud peavaluga (sekundaarse peavaluga) patsientidel.

PÕIEHÄIRED

Tsüstoskoopia tegemisel tuleb järgida asjakohaseid meditsiinilisi ettevaatusabinõusid.

Patsientidel, keda ei kateteriseerita, tuleb põie tühjendamise järgse jääkuriini kogust hinnata kahe nädala jooksul pärast ravi ja perioodiliselt vastavalt meditsiinilisele vajadusele kuni 12 nädala jooksul. Patsientidel tuleb paluda võtta ühendust arstiga, kui neil tekib raskusi põie tühjendamisel, sest võib osutuda vajalikuks kasutada kateetrit.

Hüperaktiivne põis Hüperaktiivse põie ja kuseteede obstruktsiooni sümptomitega mehi ei tohi BOTOX’iga ravida.

Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus Tekkida võib protseduuriga seotud autonoomne düsrefleksia. Vaja võib olla kohest arstiabi.

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED

Primaarne aksillaarne hüperhidroos Sekundaarse hüperhidroosi potentsiaalsete põhjuste (näiteks hüpertüreoos, feokromotsütoom) välistamiseks tuleb uurida patsiendi anamneesi ning teha arstlik läbivaatus ja vajalikud spetsiifilised lisauuringud. See aitab vältida hüperhidroosi sümptomaatilist ravi kaasuva haiguse diagnoosita ja/või ravita.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teoreetiliselt võivad botuliini toksiini toimet tugevdada aminoglükosiidantibiootikumid, spektinomütsiin või teised ravimid, mis mõjutavad neuromuskulaarset ülekannet (näiteks neuromuskulaarset blokaadi põhjustavad ained).

Erinevate botuliini neurotoksiini serotüüpide samaaegse või mõnekuulise vahega manustamise mõju ei ole teada. Teise botuliini toksiini manustamine enne eelnevalt manustatud botuliini toksiini toime kadumist võib võimendada ülemäärast neuromuskulaarset nõrkust.

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulistest koostoimetest ei ole teatatud. Lapsed Lastel ei ole koostoimeid uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus A-tüüpi botuliini toksiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele ei ole teada. BOTOX’it ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui see on vältimatult vajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas BOTOX eritub rinnapiima. BOTOX’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav.

Fertiilsus A-tüüpi botuliini toksiini kasutamise mõju kohta rasestumisvõimeliste naiste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed isaste ja emaste rottidega on näidanud fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud. BOTOX võib siiski põhjustada asteeniat, lihasnõrkust, pearinglust ja nägemishäireid, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldine teave Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati uurijate arvates BOTOX’iga seotud kõrvaltoimetest 35%-l blefarospasmi, 28%-l kaela düstoonia, 8%-l laste spastilisuse, 11%-l primaarse aksillaarse hüperhidroosi, 16%-l ajuinfarktiga seotud ülajäseme fokaalse spastilisuse ja 15%-l ajuinfarktiga seotud alajäseme fokaalse spastilisusega patsientidest. Hüperaktiivse põie kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 26% ja teisel ravikuuril 22%. Neurogeense detruusori üliaktiivsuse kliinilistes uuringutes täiskasvanutel oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 32%, mis vähenes teisel ravikuuril 18%-ni. Laste neurogeense detruusori üliaktiivsuse korral oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 6,2%. Kroonilise migreeni kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus esimesel ravikuuril 26%, mis vähenes teisel ravikuuril 11%-ni.

Üldjuhul tekivad kõrvaltoimed esimesel paaril päeval pärast süstet ja kuigi need on tavaliselt mööduvad, võivad kõrvaltoimed püsida ka mitu kuud või harvadel juhtudel kauem.

Lokaalne lihasnõrkus on botuliini toksiini oodatav farmakoloogiline toime lihaskoes. Siiski on teatatud süstekoha lähedal ja/või süstekohast kaugemal asuvate lihaste nõrkusest.

Nagu iga süstimisprotseduuri korral, võivad süstimisega kaasneda paikne valu, põletik, paresteesia, hüpesteesia, tundlikkus, turse/ödeem, erüteem, paikne infektsioon, veritsus ja/või hematoom. Nõelatorkega seotud valu ja/või ärevus on kutsunud esile vasovagaalseid reaktsioone, sealhulgas mööduvat sümptomaatilist hüpotensiooni ja minestamist. Teatatud on ka botuliini toksiini süste järgsest palavikust ja gripisündroomist.

Kõrvaltoimed on sõltuvalt esinemissagedusest liigitatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Allpool on toodud kõrvaltoimete loetelud, mis varieeruvad sõltuvalt kehaosast, kuhu BOTOX’it süstitakse. NEUROLOOGILISED HÄIRED

Alajäsemete fokaalne spastilisus lastel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkus Aeg-ajalt kahjustused Vigastus, mürgistus ja Sidemete venitus, naha hõõrdumine Sage protseduuri tüsistused Üldised häired ja Kõnnakuhäire, valu süstekohas Sage manustamiskoha reaktsioonid

Ajuinfarktiga seotud fokaalne ülajäseme spastilisus täiskasvanutel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Seedetrakti häired Iiveldus Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Valu jäsemetes, lihasnõrkus Sage kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus, perifeerne turse Sage reaktsioonid

Korduval annustamisel ei täheldatud üldises ohutusprofiilis muutusi.

Ajuinfarktiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus täiskasvanutel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia, lihaste ja luustiku jäikus, Sage kahjustused lihasnõrkus Üldised häired ja Perifeerne turse Sage manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Kukkumine Sage protseduuri tüsistused

Korduval annustamisel ei täheldatud üldises ohutusprofiilis muutusi.

Blefarospasm, näo hemispasm ja nendega seotud düstooniad

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Pearinglus, näo parees, näo paralüüs Aeg-ajalt Silma kahjustused Silmalau ptoos Väga sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Ekhümoos Sage Üldised häired ja manustamiskoha Ärritus, näo turse Sage reaktsioonid Väsimus Aeg-ajalt

Kaela düstoonia

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Riniit, ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus, hüpertoonia, hüpesteesia, Sage Silma kahjustused Diploopia, silmalau ptoos Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe, düsfoonia Aeg-ajalt mediastiinumi häired Seedetrakti häired Düsfaagia Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkus Väga sage kahjustused Lihaste ja luustiku jäikus, valulikkus Sage

Üldised häired ja manustamiskoha Valu Väga sage reaktsioonid Asteenia, gripitaoline haigus, haiglane Sage

Krooniline migreen

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Peavalu, migreen, sh migreeni ägenemine, Sage Silma kahjustused Silmalau ptoos Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus, lööve Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Kaelavalu, müalgia, lihaste ja luustiku Sage kahjustused valu, lihaste ja luustiku jäikus, Üldised häired ja manustamiskoha Valu süstekohas Sage reaktsioonid

Seedetrakti häired Düsfaagia Aeg-ajalt

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli nendes III faasi uuringutes BOTOX’i rühmas 3,8% ja platseeborühmas 1,2%.

PÕIEHÄIRED Hüperaktiivne põis täiskasvanutel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Väga sage Neerude ja kuseteede häired Düsuuria Väga sage Uuringud Jääkuriini maht* Sage

* Põie tühjendamise järgne suurenenud jääkuriini maht (post-void residual, PVR), mis ei vaja kateteriseerimist.

Protseduuriga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid sageli, olid düsuuria ja hematuuria.

Puhast vahelduvat kateteriseerimist alustati pärast ravi BOTOX’i 100 ühikuga 6,5%-l patsientidest ja platseeborühmas 0,4%-l patsientidest.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud 1242 patsiendist 41,4% (n = 514) olid ≥ 65 aasta vanused ja 14,7% (n = 182) olid ≥ 75 aasta vanused. Pärast BOTOX’i süstimist ei täheldatud nendes uuringutes ≥ 65 aasta vanuste ja < 65 aasta vanuste patsientide vahel ohutusprofiili üldisi erinevusi, välja arvatud kuseteede infektsioon, mille korral oli esinemissagedus eakatel patsientidel nooremate patsientidega võrreldes suurem nii platseebo kui ka BOTOX’i rühmas.

Korduval annustamisel ei täheldatud üldises ohutusprofiilis muutusi.

Hüperaktiivne põis lastel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Sage Neerude ja kuseteede häired Düsuuria*, ureetra valu* Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu, alakõhuvalu Sage * Protseduuriga seotud kõrvaltoime.

Ühes topeltpimedas paralleelrühmadega randomiseeritud mitmekeskuselises kliinilises uuringus, mis tehti 55 patsiendiga vanuses 12 kuni 17 aastat, olid kõrvaltoimed üldjuhul võrreldavad teadaoleva ohutusprofiiliga hüperaktiivse põie korral täiskasvanutel, siiski täheldati ureetra ja kõhuvaluga seotud kõrvaltoimeid ka selles väikeses hüperaktiivse põie uuringus lastel.

Vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus täiskasvanutel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioona,b, bakteriuuriab Väga sage Uuringud Jääkuriini maht**b Väga sage Psühhiaatrilised häired Insomniaa Sage Seedetrakti häired Kõhukinnisusa Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkusa, lihasspasma Sage kahjustused Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetusa,b Väga sage

Üldised häired ja manustamiskoha Väsimusa, kõnnakuhäirea Sage reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja protseduuri Autonoomne düsrefleksia*a, kukkuminea Sage tüsistused * Protseduuriga seotud kõrvaltoimed. ** Kõrgenenud PVR, mis ei vaja kateteriseerimist. a Kõrvaltoime, mis esines kliinilise uuringu teises ja kolmandas faasis. b Kõrvaltoime, mis esines müügiloa saamise järgselt BOTOX 100 ühikuga uuringus hulgiskleroosiga patsientidel, keda enne ravi ei kateteriseeritud. Kliinilistes uuringutes teatati kuseteede infektsioonist 49,2%-l patsientidest, keda raviti BOTOX’i 200 ühikuga ja 35,7%-l patsientidest, keda raviti platseeboga (53,0% hulgiskleroosiga patsientidest raviti 200 ühikuga ja 29,3% platseeboga; 45,4% seljaaju vigastusega patsientidest raviti 200 ühikuga ja 41,7% platseeboga). Uriinipeetusest teatati 17,2%-l patsientidest, keda raviti BOTOX’i 200 ühikuga ja 2,9%-l patsientidest, keda raviti platseeboga (28,8% hulgiskleroosiga

patsientidest raviti 200 ühikuga ja 4,5% platseeboga; 5,4% seljaaju vigastusega patsientidest raviti 200 ühikuga ja 1,4% platseeboga).

Korduval annustamisel ei täheldatud muutusi kõrvaltoimete tüübis.

Hulgiskleroosi ägenemiste aastamääras (st hulgiskleroosi ägenemiste arv patsiendiaasta kohta) ei täheldatud erinevusi (BOTOX = 0,23; platseebo = 0,20) ei hulgiskleroosiga patsientidega tehtud keskses uuringus ega müügiloa saamise järgselt BOTOX’i 100 ühikuga tehtud uuringus hulgiskleroosiga patsientidel, kes enne ravi algust kateetrit ei kasutanud (BOTOX = 0, platseebo = 0,07).

Kesksetes uuringutes alustati patsientidel, kes enne ravi algust kateetrit ei kasutanud, kateetri kasutamist pärast ravi BOTOX’i 200 ühikuga 38,9%-l patsientidest võrreldes 17,3%-ga platseeborühmas.

Müügiloa saamise järgses BOTOX’i 100 ühiku uuringus alustati hulgiskleroosiga patsientidel, kes enne ravi algust kateetrit ei kasutanud, kateetri kasutamist pärast ravi BOTOX’i 100 ühikuga 15,2%-l patsientidest võrreldes 2,6%-ga platseeborühmas (vt lõik 5.1).

Neurogeenne detruusori üliaktiivsus lastel

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriuuria Väga sage Neerude ja kuseteede häired Hematuuria, kusepõie valu* Sage *Protseduuriga seotud kõrvaltoime.

Korduvannustamisel ei täheldatud erinevusi kõrvaltoimete tüübis.

Vt lõigud 4.2 ja 5.1.

NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED

Primaarne aksillaarne hüperhidroos

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Peavalu, paresteesia Sage Vaskulaarsed häired Kuumahood Sage Seedetrakti häired Iiveldus Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Hüperhidroos (mitteaksillaarne higistamine), Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Valu jäsemes Sage kahjustused Lihasnõrkus, müalgia, artropaatia Aeg-ajalt Üldised häired ja Valu süstekohas Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Valu, süstekoha turse, süstekoha Sage

Primaarse aksillaarse hüperhidroosi ravimisel teatati 4,5%-l patsientidest ühe kuu jooksul pärast süstimist mitteaksillaarse higistamise suurenemisest, mis ei olnud seotud ravi vajanud anatoomiliste kohtadega. Selle taandumist täheldati ligikaudu 30%-l patsientidest nelja kuu jooksul.

Aeg-ajalt (0,7%) teatati ka käelaba nõrkusest, mis oli kerge, mööduv ega vajanud ravi ning möödus ilma tagajärgedeta. See kõrvaltoime võib olla seotud raviga, süstimistehnikaga või mõlemaga. Kui teatatakse aeg-ajalt esineva kõrvaltoime, lihasnõrkuse, esinemisest, võib kaaluda neuroloogilise uuringu tegemist. Lisaks on soovitatav enne järgmist süstimist hinnata uuesti süstimistehnikat, et tagatud oleks süstete nõuetekohane intradermaalne asukoht.

BOTOX’i (50 ühikut aksillaarse piirkonna kohta) kontrollita ohutusuuringus, mis viidi läbi 12…17-aastaste lastega (N = 144), oli rohkem kui ühel patsiendil (mõlemat esines kahel patsiendil) kõrvaltoimeteks valu süstekohas ja hüperhidroos (mitteaksillaarne higistamine).

Lisateave Alljärgnev loetelu sisaldab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid või muid näidustusest sõltumatuid meditsiiniliselt olulisi kõrvalnähte, mis võivad tekkida lisaks lõikudes 4.4 („Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“) ja 4.8 („Kõrvaltoimed“) loetletutele.

Organsüsteemi klass Eelistermin Immuunsüsteemi häired Anafülaksia, angioödeem, seerumtõbi, urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia

Närvisüsteemi häired Brahhiaalne pleksopaatia, düsfoonia, düsartria, näo parees, Silma kahjustused Suletudnurga glaukoom (blefarospasmi ravi korral), strabism, Kõrva ja labürindi kahjustused Hüpakuusia, tinnitus, vertiigo Südame häired Arütmia, südamelihaseinfarkt Respiratoorsed, rindkere ja Aspiratsioonipneumoonia (mõned surmlõppega), düspnoe, mediastiinumi häired hingamisdepressioon, hingamispuudulikkus Seedetrakti häired Kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, suukuivus, düsfaagia, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Alopeetsia, psoriasiformne dermatiit, multiformne erüteem, Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasatroofia, müalgia, lokaliseeritud lihaste tõmblused/ kahjustused tahtmatud lihaste kokkutõmbed Üldised häired ja Denervatsiooni atroofia, haiglane enesetunne, püreksia manustamiskoha reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

BOTOX’i üleannustamine on suhteline mõiste ning sõltub annusest, süstekohast ja aluskoe omadustest. BOTOX’i juhuslikust süstimisest tingitud süsteemse toksilisuse juhte ei ole täheldatud. Ülemääraste annustega võib kaasneda lokaalne või kaugeleulatuv, generaliseerunud ja sügav neuromuskulaarne paralüüs.

BOTOX’i allaneelamise juhtudest ei ole teatatud.

Üleannustamise nähud ja sümptomid ei avaldu kohe pärast süstimist. Juhusliku süstimise või allaneelamise korral või üleannustamise kahtluse korral tuleb patsienti mitu nädalat meditsiiniliselt jälgida paikse või süstekohast kaugemal avalduva lihasnõrkuse progresseeruvate nähtude ja

sümptomite, sealhulgas ptoosi, diploopia, düsfaagia, düsartria, üldise nõrkuse või hingamispuudulikkuse suhtes. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda täiendavat meditsiinilist hindamist ja alustada viivitamatult asjakohast ravi, mis võib hõlmata ka haiglaravile saatmist.

Kui suu-, neelu- ja söögitorulihased on kaasatud, võib tekkida aspiratsioon, mis võib põhjustada aspiratsioonipneumooniat. Kui tekib hingamisteede lihaste halvatus või piisav lõtvumine, on vajalik kasutada intubatsiooni ja hingamise abivahendeid, kuni toimub paranemine ning lisaks teistele üldistele toetavatele meetmetele võib vajalik olla trahheostoomia ja pikaajaline mehaaniline ventilatsioon.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised perifeerse toimega müorelaksandid, ATC-kood: M03AX01

Toimemehhanism A-tüüpi botuliini toksiin blokeerib perifeerse atsetüülkoliini vabanemist presünaptilistes kolinergilistes närvilõpmetes, lõhustades valku SNAP-25, millel on oluline osa atsetüülkoliini edukas dokkimises ja vabanemises närvilõpmetes paiknevatest vesiikulitest.

Farmakodünaamilised toimed Pärast süstimist toimub toksiini esialgne kiire tugeva afiinsusega sidumine spetsiifiliste rakupinna retseptoritega. Sellele järgneb toksiini ülekanne läbi plasmamembraani retseptori vahendatud endotsütoosi teel. Lõpuks vabaneb toksiin tsütosooli. Viimase protsessiga kaasneb atsetüülkoliini vabanemise progressiivne inhibeerimine; kliinilised nähud avalduvad 2...3 päeva jooksul ja maksimaalne toime 5...6 nädala jooksul pärast süstimist. Kliinilised tõendid näitavad, et BOTOX vähendab valu ja neurogeenset põletikku ning tõstab naha kuumavalu lävesid kapsaitsiini indutseeritud kolmiknärvi sensibiliseerimise mudelil.

Pärast lihasesisest süstimist toimub taastumine tavaliselt 12 nädala jooksul, kui närvilõpmed taastuvad ja taasühinevad lihaskiudude otstega. Pärast intradermaalset süstimist, mille sihtmärgiks olid ekriinsed higinäärmed, püsis toime patsientidel, keda raviti 50 ühikuga aksillaarse piirkonna kohta, keskmiselt 7,5 kuud pärast esimest süstet. Samas, 27,5%-l patsientidest oli toime kestus 1 aasta või rohkem. Higinäärmeid innerveerivate sümpaatiliste närvilõpmete taastumist pärast BOTOX’i intradermaalset süstimist ei ole uuritud. Pärast detruusorlihasesisest süstet mõjutab BOTOX atsetüülkoliini vabanemise inhibeerimisega detruusorlihase aktiivsuse eferentseid juhteteid. Lisaks võib BOTOX inhibeerida aferentseid neurotransmittereid ja sensoorseid juhteteid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NEUROLOOGILISED HÄIRED

Ülajäsemete fokaalne spastilisus lastel BOTOX’i efektiivsust ja ohutust ülajäsemete spastilisuse ravis 2-aastastel ja vanematel lastel hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuringusse randomiseeriti 235 last (77 said BOTOX’it 6 ühikut/kg, 78 BOTOX’it 3 ühikut/kg ja 80 platseebot), kellel oli ülajäsemete spastilisus tserebraalparalüüsi (87%) või ajuinfarkti (13%) tõttu ja kelle modifitseeritud Ashworthi skaala (MAS) küünarliigese või randme skoor oli uuringu alguses vähemalt 2. Kogu annus, 3 ühikut/kg (maksimaalselt 100 ühikut) või 6 ühikut/kg (maksimaalselt 200 ühikut) või platseebo, süstiti intramuskulaarselt ja jagati küünarnuki või randme- ja sõrmelihaste vahel. Kõik patsiendid said standardiseeritud tegevusteraapiat. Nõutav oli lihaste lokaliseerimine süsteks selliste meetoditega, nagu nõela elektromüograafiline juhtimine, närvide stimulatsioon või ultraheli. Esmane tulemusnäitaja oli põhilihasrühma (küünarnuki või

randme) MAS-i skoori muutuse keskmine väärtus võrreldes algväärtusega 4. ja 6. nädalal ning teisene tulemusnäitaja oli arsti kliinilise üldmulje skoori (Clinical Global Impression of Overall Change by Physician, CGI) keskmine 4. ja 6. nädalal. Aktiivsete ja passiivsete eesmärkide saavutamiseks mõeldud arsti hinnataval eesmärgi saavutamise skaalal (Goal Attainment Scale, GAS) hinnati teisest tulemusnäitajat 8. ja 12. nädalal. Patsiente jälgiti 12 nädalat.

Kui ülajäsemega koos raviti ka alajäset, said sobivad patsiendid osaleda avatud jätku-uuringus, kus nad said kuni viis ravikuuri annustes kuni 10 ühikut/kg (maksimaalselt 340 ühikut).

Patsientidel, keda raviti esmase tulemusnäitaja saavutamiseks BOTOX’i 3 ja 6 ühikuga/kg, näidati statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga kõikides ajapunktides kuni 12. nädalani. MAS-i skoori näitude paranemine oli sarnane mõlemas BOTOX’i ravirühmas. Kuid MAS-i näitudes ei olnud erinevus platseebost üheski ajapunktis ≥ 1 punkti. Vt tabelit allpool. Ravivastuse analüüsi raviefekt oli ligikaudu 10…20%.

Esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused (mITT populatsioon)

Põhilihasrühma (küünarnukk või ranne) MAS-i skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusegaa

4. ja 6. nädala keskmine -1,92* -1,87* -1,21

Keskmine CGI skoorb

4. ja 6. nädala keskmine 1,88 1,87 1,66

Keskmine GAS skoorc Passiivsed eesmärgid 8. nädalal 0,23 0,30 0,06 Passiivsed eesmärgid 12. nädalal 0,31 0,71* 0,11 Aktiivsed eesmärgid 8. nädalal 0,12 0,11 0,21 Aktiivsed eesmärgid 12. nädalal 0,26 0,49 0,52 FPS-i skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusegad N = 11 N = 11 N = 18

4. nädal -4,91 -3,17 -3,55

6. nädal -3,12 -2,53 -3,27

* Statistiliselt oluline erinevus platseebost (p < 0,05). a MAS on 6-punktiline skaala (0 [lihastoonus ei suurene], 1, 1+, 2, 3, ja 4 [jäik jäse sirutamisel või painutamisel]), millega hinnatakse jõudu, mis on vajalik jäseme liigutamiseks ümber liigese, kusjuures skoori vähenemine tähistab spastilisuse paranemist. b CGI-skooriga hinnati ravivastust selles mõistes, kuidas patsient hindas oma eluga toimetulekut 9-punktilisel skaalal (-4 = väga märkimisväärne halvenemine kuni +4 = väga märkimisväärne paranemine). c GAS on 6-punktiline skaala (-3 [halvem kui alguses], -2 [võrdne algusega], -1 [eeldatust vähem], 0 [oodatud eesmärk], +1 [mõnevõrra rohkem kui oodatud], +2 [palju parem kui oodatud]). d Valu hinnati osalejatel, kes olid 4-aastased ja vanemad ning kelle valu skoor oli uuringu alguses > 0, kasutades nägude valuskaalat (Faces Pain Scale, FPS: 0 = ei ole valu kuni 10 = väga tugev valu). mITT (modified intent-to-treat) = modifitseeritud ravikavatsuslik; hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kelle kohta olid olemas peamiste lihasgruppide MAS-i skoori kehtivad algväärtused ja vähemalt ühe ravi alustamisele järgneva peamiste lihasgruppide MAS-i skoori mõõtmisandmed 2., 4. või 6. nädalal ja arsti poolt hinnatud CGI. mITT populatsiooni analüüs toimus vastavalt randomiseerimisele, sõltumata tegelikult saadud ravist. Alajäsemete fokaalne spastilisus lastel BOTOX’i efektiivsust ja ohutust alajäsemete spastilisuse ravis 2-aastastel ja vanematel lastel hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuringusse randomiseeriti 384 last (128 said BOTOX’it 8 ühikut/kg, 126 BOTOX’it 4 ühikut/kg ja 130 platseebot), kellel oli tserebraalparalüüsiga seotud alajäsemete spastilisus ja kelle hüppeliigese skoor oli vähemalt 2. Kogu annus, 4 ühikut/kg (maksimaalselt 150 ühikut) või 8 ühikut/kg (maksimaalselt 300 ühikut) või platseebo, süstiti intramuskulaarselt ja jagati kaksiksääremarjalihase, lestsääremarjalihase ja tagumise sääreluulihase vahel. Kõik patsiendid said standardset füsioteraapiat. Nõutav oli lihaste lokaliseerimine süsteks selliste meetoditega, nagu nõela elektromüograafiline juhtimine, närvide stimulatsioon või ultraheli. Esmane tulemusnäitaja

oli hüppeliigese MAS-i skoori muutuse keskmine väärtus võrreldes algväärtusega 4. ja 6. nädalal ning peamine teisene tulemusnäitaja oli CGI keskmine 4. ja 6. nädalal. Aktiivsete ja passiivsete eesmärkide saavutamiseks mõeldud arsti hinnataval GAS-il hinnati teisest tulemusnäitajat 8. ja 12. nädalal. Patsientide alamrühmas hinnati kõnnakut 8. ja 12. nädalal Edinburghi visuaalse kõnnaku (Edinburgh Visual Gait, EVG) skooriga. Patsiente jälgiti 12 nädalat.

Kui raviti rohkem kui ühte jäset, said sobivad patsiendid osaleda avatud jätku-uuringus, kus nad said kuni viis ravikuuri annustes kuni 10 ühikut/kg (maksimaalselt 340 ühikut).

Patsientidel, keda raviti esmase tulemusnäitaja saavutamiseks BOTOX’i 4 ja 8 ühikuga/kg, näidati statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga enamikus ajapunktides kuni 12. nädalani. MAS-i skoori näitude paranemine oli sarnane mõlemas BOTOX’i ravirühmas. Kuid MAS-i näitudes ei olnud erinevus platseebost üheski ajapunktis ≥ 1 punkti. Vt tabelit allpool. Ravivastuse analüüsi raviefekt oli kõikides ajapunktides vähem kui 15%.

Esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused (mITT populatsioon)

Plantaarfleksori MAS-i skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusegaa

4. ja 6. nädala keskmine -1,01* -1,06* -0,80

Keskmine CGI skoorb

4. ja 6. nädala keskmine 1,49 1,65* 1,36

Keskmine GAS skoorc Passiivsed eesmärgid 8. nädalal 0,18* 0,19* -0,26 Passiivsed eesmärgid 12. nädalal 0,27 0,40* 0,00 Aktiivsed eesmärgid 8. nädalal -0,03* 0,10* -0,31 Aktiivsed eesmärgid 12. nädalal 0,09 0,37* -0,12 EVG skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusegad

8. nädal -2,11 -3,12* -0,86

12. nädal -2,07 -2,57 -1,68

* Statistiliselt oluline erinevus platseebost (p < 0,05). a MAS on 6-punktiline skaala (0 [lihastoonus ei suurene], 1, 1+, 2, 3, ja 4 [jäik jäse sirutamisel või painutamisel]), millega hinnatakse jõudu, mis on vajalik jäseme liigutamiseks ümber liigese, kusjuures skoori vähenemine tähistab spastilisuse paranemist. b CGI skooriga hinnati ravivastust selles mõistes, kuidas patsient hindas oma eluga toimetulekut 9-punktilisel skaalal (-4 = väga märkimisväärne halvenemine kuni +4 = väga märkimisväärne paranemine). c GAS on 6-punktiline skaala (-3 [halvem kui alguses], -2 [võrdne algusega], -1 [eeldatust vähem], 0 [oodatud eesmärk], +1 [mõnevõrra rohkem kui oodatud], +2 [palju parem kui oodatud]). d EVG on 11-punktiline skaala, millega hinnatakse kõnnakut jalaasendi (5 punkti), põlveasendi (2 punkti) ning labajala (2 punkti) ja põlve liikumise (2 punkti) alusel, kasutades igas punktis kolmepunktilist järjestikskaalat (iga ühik vastavalt 0 [tavaline], 1 [painutus 1 või sirutus 1] ja 2 [painutus 2 või sirutus 2]. mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kelle kohta olid olemas hüppeliigese MAS-i skoori algväärtused sirutatud põlvega ja ≥ 1 ravi alustamisele järgneva hüppeliigese MAS-i skoori mõõtmisandmed sirutatud põlvega 2., 4. või 6. nädalal ja arsti poolt hinnatud CGI. mITT populatsiooni analüüs toimus vastavalt randomiseerimisele, sõltumata tegelikult saadud ravist. Alajäsemete spastilisusega lastel läbi viidud ühe III faasi uuringu ja avatud jätku-uuringu proovide analüüsist saadud tulemused näitasid, et neutraliseerivad antikehad tekkisid kahel patsiendil 264-st (0,8%), keda raviti BOTOX’iga kuni 5 ravikuuri jooksul. Mõlemal patsiendil jätkus kliiniline kasu pärast järgnevaid ravikuure BOTOX’iga. Ajuinfarktiga seotud fokaalne ülajäseme spastilisus täiskasvanutel BOTOX’i efektiivsust ja ohutust ülajäseme spastilisuse ravis täiskasvanutel hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus.

Uuringusse randomiseeriti 126 täiskasvanud patsienti (64 BOTOX’iga ravitud ja 62 platseebot saanud patsienti), kellel oli ülajäseme spastilisus (Ashworthi skoor randme painutajalihase toonusel vähemalt 3 ja sõrme painutajalihase toonusel vähemalt 2) ja kellel oli ajuinfarktist möödunud vähemalt 6 kuud. BOTOX (koguannus 200 ühikut kuni 240 ühikut) või platseebo süstiti lihasesiseselt flexor digitorum profundus'esse, flexor digitorum sublimis'esse, flexor carpi radialis'esse, flexor carpi ulnaris'esse ja vajaduse korral adductor pollicis'esse ja flexor pollicis longus'esse. Süstimisel soovitati õigeks lihase lokalisatsiooniks kasutada EMG-d/närvistimulaatorit. Patsiente jälgiti 12 nädalat.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli randme painutajalihase lihastoonus 6. nädalal Ashworthi skoori järgi. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid arsti üldhinnang, sõrmede painutajalihaste toonus ja pöidla painutajalihaste toonus 6. nädalal. Uuringu tulemused esmase tulemusnäitaja ja peamiste teiseste tulemusnäitajate kohta on näidatud allolevas tabelis.

Esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused uuringu 6. nädalal

Randme painutajalihase toonuse keskmine muutus -1,7* -0,5 algväärtusest Ashworthi skaala järgia Arstipoolne keskmine ravivastuse üldhinnangb 1,8* 0,6 Sõrme painutajalihase toonuse keskmine muutus -1,3* -0,5 algväärtusest Ashworthi skaala järgia Pöidla painutajalihase toonuse keskmine muutus -1,66* -0,48 algväärtusest Ashworthi skaala järgia * Oluliselt erinev platseebost (p < 0,05). a Ashworthi skaala on 5-punktiline skaala (0 [lihastoonuse tõus puudub], 1, 2, 3 ja 4 [jäik jäse painutamisel või sirutamisel]), mis mõõdab jõudu, mis on vajalik jäseme liigutamiseks liigese ümber, kusjuures väiksem skoor näitab väiksemat spastilisust. b Arstipoolse üldhinnanguga hinnati ravivastust selle järgi, kuidas patsient eluga toime tuli, kasutades skaalat -4 = väga märkimisväärne halvenemine kuni +4 = väga märkimisväärne paranemine. Ajuinfarktiga seotud fokaalne alajäseme spastilisus täiskasvanutel BOTOX’i efektiivsust ja ohutust alajäsemete spastilisuse ravis hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus randomiseeriti 468 ajuinfarktijärgset patsienti (BOTOX’it said 233 patsienti ja platseebot 235), kellel esines hüppeliigese spastilisus (MAS-i hüppeliigese skoor oli vähemalt 3) ja kellel oli ajuinfarktist möödunud vähemalt 3 kuud. 300…400 ühikut BOTOX’it või platseebot tuli süstida intramuskulaarselt järgmistesse uuringus kohustuslikesse lihastesse: kaksiksääremarjalihas, lestsääremarjalihas ja tagumine sääreluulihas, ning valikuliselt võis süstida järgmistesse lihastesse: pikk suurvarbapainutajalihas, pikk varvastepainutajalihas, lühike varvastepainutajalihas, suurvarbasirutajalihas ja reie sirglihas. Esmane tulemusnäitaja oli MAS hüppeliigese skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusega 4. ja 6. nädalal ning peamine teisene tulemusnäitaja oli keskmine CGI 4. ja 6. nädalal. Statistiliselt ja kliiniliselt olulised erinevused BOTOX’i ja platseebo rühmade vahel on näidatud MAS-i esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate ja CGI peamiste teiseste tulemusnäitajate põhjal, mis on välja toodud alljärgnevas tabelis. Esmase tulemusnäitaja MAS-i hüppeliigese skoori keskmist muutust võrreldes algväärtusega 4. ja 6. nädalal ei täheldatud üle 65-aastastel ja vanematel BOTOX’i rühmas võrreldes platseeborühmaga, tõenäoliselt vähese patsientide arvu tõttu.

Esmased ja peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad (ITT populatsioon)

Hüppeliigese plantaarfleksori MAS-i skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusega

4. ja 6. nädala keskmine -0,8* -0,6

CGI keskmine skoor

4. ja 6. nädala keskmine 0,9* 0,7

Varvastepainutajalihase MAS-i skoori keskmine muutus Pikk suurvarbapainutajalihas: 4. ja 6. nädala keskmine -1,02* -0,6

Pikk varvastepainutajalihas: 4. ja 6. nädala keskmine -0,88 -0,77 Hüppeliigese plantaarfleksori MAS-i skoori keskmine muutus ≥ 65-aastased ≥ 65-aastased võrreldes algväärtusega N = 60 N = 64

4. ja 6. nädala keskmine -0,7 -0,7

Oluliselt erinev platseebost (p < 0,05). ITT (intent-to-treat) – ravikavatsuslik. Hüppeliigese piirkonda mõjutava ajuinfarktijärgse alajäseme spastilisusega täiskasvanud patsientidel viidi läbi veel üks topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud mitmekeskuseline III faasi kliiniline uuring. Kokku randomiseeriti 120 patsienti BOTOX’i (n = 58) (koguannus 300 ühikut) või platseebo (n = 62) rühma. Uuringus osalesid üksnes jaapanlastest patsiendid, kelle MAS-i skoor oli ≥ 3 ja kellel oli ajuinfarktist möödunud keskmiselt 6,5 aastat.

Esmase tulemusnäitaja puhul täheldati platseeboga võrreldes märkimisväärset paranemist MAS-i hüppeliigese skoori üldmuutuses algväärtusest kuni 12. nädalani, mille arvutamiseks kasutati kõvera alust pindala (area under the curve, AUC). Lisaks täheldati 4., 6. ja 8. nädalal toimunud konkreetsetel ravijärgsetel visiitidel platseeboga võrreldes märkimisväärset paranemist MAS-i hüppeliigese skoori keskmises muutuses võrreldes algväärtusega. Nendel visiitidel oli ka ravivastusega patsientide (patsiendid, kelle skoor paranes vähemalt ühe punkti võrra) osakaal platseeboga ravitud patsientidega võrreldes märkimisväärselt suurem.

Ravi BOTOX’iga seostus platseeboga võrreldes ka märkimisväärse paranemisega CGI skoori alusel, mis kujutas endast teisest tulemusnäitajat (ilma kordsuskohanduseta). Funktsionaalsuse kliiniliselt olulist paranemist arsti hindamisskaala (Physician’s Rating Scale, PRS) tulemuste ja kõndimiskiiruse põhjal ei avaldunud.

Allpool on toodud selle III faasi uuringu tulemused.

Esmased ja peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

Keskmine AUC MAS-i skooris AUC (päevast 0 kuni 12. nädalani) -8,5 -5,1 0,006 MAS-i skoori keskmine muutus võrreldes algväärtusega Algväärtus 3,28 3,24

8. nädal -0,82 -0,43 < 0,001

12. nädal -0,56 -0,40 0,240

Ravivastusega patsientide osakaal*

1. nädal 52,6% 38,7% 0,128

4. nädal 67,9% 30,6% < 0,001

6. nädal 68,4% 36,1% < 0,001

8. nädal 66,7% 32,8% < 0,001

12. nädal 44,4% 34,4% 0,272

*Patsiendid, kelle MAS skoor paranes algväärtusega võrreldes vähemalt ühe punkti võrra.

Korduval ravil täheldati püsivat ravivastust.

Krooniline migreen BOTOX blokeerib valu tekkega seotud neurotransmitterite vabanemist. BOTOX’i toimemehhanism kroonilise migreeni sümptomite leevendamisel ei ole täielikult tõestatud. Prekliinilised ja kliinilised farmakodünaamika uuringud viitavad sellele, et BOTOX pärsib perifeerset sensibiliseerimist, inhibeerides seega potentsiaalselt ka tsentraalset sensibiliseerimist.

Peamised tulemused saadi efektiivsuse koondanalüüsist pärast BOTOX’i kahte ravikuuri, mida manustati kahes III faasi kliinilises uuringus 12-nädalase intervalliga kroonilise migreeniga patsientidele, kellel oli 28-päevasel ravieelsel perioodil vähemalt 4 episoodi ja ≥ 15 päeval peavalu (vähemalt 4-tunnise kestusega pidev peavalu), kusjuures vähemalt 50% peavalupäevadest olid migreenipäevad/tõenäoliselt migreenipäevad. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis.

Keskmine muutus võrreldes algväärtusega 24. nädalal BOTOX Platseebo p-väärtus Peavalupäevade esinemissagedus -8,4 -6,6 p < 0,001 Mõõduka/tugeva peavaluga päevade esinemissagedus -7,7 -5,8 p < 0,001 Migreenipäevade/tõenäoliselt migreenipäevade esinemissagedus -8,2 -6,2 p < 0,001 Patsientide osakaal (%), kellel peavalupäevade arv vähenes 50% 47% 35% p < 0,001 võrra Peavalu kumulatiivne kogukestus tundides peavaluga päevadel -120 -80 p < 0,001 Peavalu episoodide esinemissagedus -5,2 -4,9 p = 0,009

Peavalu mõju testi (Headache Impact Test, HIT-6) koguskoorid -4,8 -2,4 p < 0,001

Kuigi uuringute võimsus ei võimaldanud kajastada alarühmade erinevusi, näis ravitoime uuringu kogupopulatsiooniga võrreldes olevat väiksem meespatsientide (N = 188) ja mitteeuropiidsest rassist patsientide (N = 137) alarühmas.

PÕIE HÄIRED

Hüperaktiivne põis täiskasvanutel Patsientidel, kellel oli hüperaktiivne põis uriinipidamatuse, põie tühjendamise tungi ja urineerimise sagenemise sümptomitega, viidi läbi kaks topeltpimedat platseebokontrolliga randomiseeritud mitmekeskuselist 24-nädalast III faasi kliinilist uuringut. Kokku randomiseeriti 1105 patsienti, kelle sümptomeid ei olnud piisavalt leevendanud vähemalt üks antikolinergiline ravim (ebapiisav ravivastus või talumatud kõrvaltoimed), saama kas 100 ühikut BOTOX’it (n = 557) või platseebot (n = 548).

Mõlemas uuringus täheldati esmases ajapunktis 12. nädalal BOTOX’i (100 ühikut) korral platseeboga võrreldes uriinipidamatuse episoodide ööpäevase sageduse olulist paranemist võrreldes algväärtusega (algväärtus oli BOTOX’i ja platseebo rühmas vastavalt 5,49 ja 5,39), kusjuures hinnati ka uriinipidamatuseta patsientide protsentuaalset osakaalu. Ravi kasulikkuse skaala (Treatment Benefit Scale) andmeil oli mõlemas uuringus positiivset ravivastust kinnitavate patsientide (nende seisund oli „oluliselt paranenud“ või „paranenud“) osakaal BOTOX’i rühmas platseeborühmaga võrreldes oluliselt suurem. Olulist paranemist platseeboga võrreldes täheldati ka urineerimise igapäevases sageduses, põie tühjendamise tungis ja öise urineerimise episoodides. Põie tühjendamise maht urineerimiskorra kohta oli samuti oluliselt suurem. Hüperaktiivse põie kõikide sümptomite olulist paranemist täheldati alates 2. nädalast.

Ravi BOTOX’iga seostati platseeboga võrreldes tervisega seotud elukvaliteedi olulise paranemisega, mida mõõdeti uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi (Incontinence Quality of Life, I-QOL) küsimustikuga (sealhulgas vältimine ja käitumise piiramine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne piinlikkus) ning Kingi tervise küsimustikuga (King’s Health Questionnaire, KHQ) (sealhulgas uriinipidamatuse mõju, rollipiirangud, sotsiaalsed piirangud, füüsilised piirangud, isiklikud suhted, emotsioonid, uni/energia ja raskusaste/toimetulekumeetmed). Üldist erinevust efektiivsuses pärast BOTOX-iga ravi ≥ 65 aasta vanuste ja < 65 aasta vanuste patsientide võrdlemisel ei täheldatud.

Allpool on toodud kesksete uuringute koondtulemused.

Esmased ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad enne ravi algust ning muutus võrreldes algväärtusega kesksete uuringute koondtulemuste alusel

Uriinipidamatuse episoodide sagedus ööpäevas* Keskmine algväärtus 5,49 5,39 Keskmine muutus 2. nädalal -2,85 -1,21 < 0,001 Keskmine muutus 6. nädalal -3,11 -1,22 < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalala -2,80 -0,95 < 0,001 Positiivse ravivastusega patsientide osakaal ravi kasulikkuse skaala andmeil (%)

2. nädal 64,4 34,7 < 0,001

6. nädal 68,1 32,8 < 0,001

12. nädalala 61,8 28,0 < 0,001

Urineerimise episoodide sagedus ööpäevas Keskmine algväärtus 11,99 11,48 Keskmine muutus 2. nädalal -1,53 -0,78 < 0,001 Keskmine muutus 6. nädalal -2,18 -0,97 < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalalb -2,35 -0,87 < 0,001

Põie tühjendamise tungi episoodide sagedus ööpäevas Keskmine algväärtus 8,82 8,31 Keskmine muutus 2. nädalal -2,89 -1,35 < 0,001 Keskmine muutus 6. nädalal -3,56 -1,40 < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalalb -3,30 -1,23 < 0,001 Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoor Keskmine algväärtus 34,1 34,7 Keskmine muutus 12. nädalalbc +22,5 +6,6 < 0,001 Kingi tervise küsimustik: rollipiirang Keskmine algväärtus 65,4 61,2 Keskmine muutus 12. nädalalbc -25,4 -3,7 < 0,001 Kingi tervise küsimustik: sotsiaalne piirang Keskmine algväärtus 44,8 42,4 Keskmine muutus 12. nädalalbc -16,8 -2,5 < 0,001 *Uriinipidamatuseta (inkontinentsuseta) patsientide osakaal 12. nädalal oli BOTOX’i rühmas 27,1% ja platseeborühmas 8,4%. Nende patsientide osakaalud, kes saavutasid uriinipidamatuse episoodide vähenemise võrreldes algväärtusega 75% ja 50% võrra, olid BOTOX’i rühmas vastavalt 46% ja 60,5% ning platseeborühmas 17,7% ja 31%. a Esmased tulemusnäitajad. b Teisesed tulemusnäitajad. c Eelmääratletud minimaalselt oluline muutus võrreldes algväärtusega oli uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku korral +10 punkti ja Kingi tervise küsimustiku puhul –5 punkti. Ravivastuse kestuse mediaan pärast ravi BOTOX’iga oli patsientide kordusravi taotluste põhjal 166 päeva (~24 nädalat). Ravivastuse kestuse mediaan patsientidel, kes jätkasid avatud jätku-uuringus ja said ravi ainult BOTOX’i 100 ühikuga (N = 438), oli patsientide kordusravi taotluste põhjal 212 päeva (~30 nädalat). Kuigi kahes III faasi kliinilises uuringus uuriti ainult piiratud hulgal patsiente, kes olid < 40 aasta vanused (n = 88; 8,0%), mitteeuropiidsest rassist (n = 101; 9,1%) ja mehed (n = 135; 12,2%), kinnitasid nende alarühmade andmed positiivset ravitoimet. Meestel täheldati naistega võrreldes suuremat kõrvaltoimete (uriinipeetus, jääkuriini maht ja pollakisuuria) esinemissagedust. Täiendavate esmaste tulemusnäitajate tulemused meestel on toodud allpool.

Täiendavad esmased efektiivsuse tulemusnäitajad enne ravi algust ning muutus võrreldes algväärtusega meessoost patsientidel (kesksete uuringute koondtulemused)

Uriinipidamatuse episoodide sagedus ööpäevas Keskmine algväärtus 5,61 4,33 Keskmine muutus 12. nädalal -1,86 -1,23 0,612 Positiivse ravivastusega patsientide osakaal ravi kasulikkuse skaala andmeil (%)

12. nädal 40,7 25,4 0,060

Kokku hinnati pikaajalises avatud jätku-uuringus 839 patsienti (n = 758 naised, n = 81 mehed). Korduva ravi korral oli patsientide ravivastus kooskõlas kõigi efektiivsuse tulemusnäitajatega. 345 patsiendiga alarühmas (n = 316 naised, n = 29 mehed), kes olid jõudnud 3. ravitsükli 12. nädalani, vähenes 12. nädalal uriinipidamatuse ööpäevane sagedus pärast esimest, teist ja kolmandat ravikuuri 100 ühiku BOTOX’iga vastavalt keskmiselt –3,07, –3,49 ja –3,49 episoodi võrra. Ravi kasulikkuse skaalal positiivse ravivastusega patsientide osakaal oli vastavalt 63,6%, 76,9% ja 77,3%.

Kesksetes uuringutes ei olnud neutraliseerivaid antikehi tekkinud mitte ühelgi 615 patsiendist, kelle proove analüüsiti. Patsientidel, kelle proove analüüsiti III faasi kesksetes uuringutes ja avatud

jätku-uuringutes, tekkisid neutraliseerivad antikehad 0 patsiendil 954-st (0,0%), kui nad said BOTOX’i 100-ühikulisi annuseid, ning 3 patsiendil 260-st (1,2%) pärast vähemalt ühe 150-ühikulise annuse saamist. Üks neist kolmest patsiendist sai ravist jätkuvat kliinilist kasu. Võrreldes kogu BOTOX’iga ravitud populatsiooniga, oli patsientidel, kellel tekkisid neutraliseerivad antikehad, üldiselt lühem ravivastuse kestus ja seetõttu said nad ravi sagedamini (vt lõik 4.4).

Hüperaktiivne põis lastel Piiratud efektiivsuse andmed on saadaval ühest topeltpimedast paralleelrühmadega randomiseeritud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust (191622-137) patsientidega vanuses 12 kuni 17 aastat, kellel on hüperaktiivne põis kusepidamatuse sümptomitega. Uuringusse kaasati kokku 55 (kavandatud 108-st) patsienti, kelle ravivastus vähemalt ühele antikolinergilisele ravimile oli ebapiisav või kes seda ravi ei talunud, mille tagajärjel ei olnud valimisuurus piisav, et teha järeldusi efektiivsuse kohta selles populatsioonis. Patsiendid randomiseeriti 25 ühikule, 50 ühikule või 100 ühikule, ületamata 6 ühikut kehakaalu kg kohta; N = 18, N = 17, N = 20 vastavalt BOTOX’i 25 ühiku jaoks, BOTOX’i 50 ühiku jaoks ja BOTOX’i 100 ühiku jaoks. Enne ravi manustamist tehti patsientidele anesteesia lähtuvalt kohalikust tavapraktikast. Kõik patsiendid said enne ravi manustamist üldanesteesia või teadvusel sedatsiooni.

Esmase ja teisese tulemusnäitaja algväärtused ja muutus võrreldes algväärtusega topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus

Päevase uriinipidamatuse episoodide esinemissagedus ööpäevasa Keskmine algväärtus 3,6 3,5 5,3 Keskmine muutus* –2,3 (–3,8; –0,9) –1,0 (–2,6; 0,7) 0,3802 0,7330 nädalal 12** (95% CI) Patsientide proportsioon, kellel on päevase kusepidamatuse episoodide igapäevase sageduse vähemalt 50% vähenemine algväärtusestb (%) Nädal 12c (95% CI) 80,0 (56,3; 94,3) 47,1 (23,0; 72,2) 50,0 (26,0; 74,0) Positiivne ravivastus („oluliselt paranenud“ või „paranenud“)b (%) Nädal 12c (95% CI) 68,4 (43,5; 87,4) 70,6 (44,0; 89,7) 52,9 (27,8; 77,0) 0,6092 0,4824 Päevaste urineerimisepisoodide igapäevane sagedusb Keskmine algväärtus 8,1 8,5 11,2 Keskmine muutus* –1,0 (–3,0; 1,0) 0,3 (–1,7; 2,4 –1,8 (–3,9; 0,2) 0,5743 0,1451 nädalal 12** (95% CI) Päevaste pakitsuste igapäevane sagedusb Keskmine algväärtus 4,4 5,4 7,5 Keskmine muutus* –2,2 (–4,1; –0,3) –1,8 (–3,8; 0,2) –1,9 (–3,9; 0,2) 0,8206 0,9604 nädalal 12** (95% CI) CI = usaldusvahemik. * Vähimruutude (Least Squares, LS) keskmine muutus võrreldes algväärtusega, ravi erinevus, 95% CI ja P-väärtus põhinevad ANCOVA mudelil koos algväärtusega kaasmuutujana ja ravirühmaga. Viimaseid edasikantud väärtuseid kasutati esmase efektiivsuse muutuja analüüsimiseks.

** Esmane ajahetk. a Esmane muutuja. b Teisene muutuja. c P-väärtused saadakse Cochrani–Manteli–Haenszeli testist, stratifitseeritakse ravieelse päevase urineerimispakitsuse kusepidamatuse episoodide alusel (≤ 6 või > 6). Täpne (Clopperi-Pearsoni) 95% CI konstrueeritakse, kasutades binomiaaljaotust. 55 lapse seas, kellel enne ravi alustamist oli negatiivne tulemus seonduvate antikehade või neutraliseerivate antikehade uuringus ning vähemalt üks hinnatav hilisem väärtus ühes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, ei tekkinud ühelgi patsiendil neutraliseerivaid antikehi pärast 25…100 ühiku BOTOX’i saamist.

Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus täiskasvanutel

Kesksed III faasi kliinilised uuringud Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse all kannatavatel patsientidel, kes kas tühjendasid põit spontaanselt või kasutasid kateetrit, viidi läbi kaks topeltpimedat platseebokontrolliga randomiseeritud mitmekeskuselist III faasi kliinilist uuringut. Kokku kaasati 691 seljaaju vigastuse või hulgiskleroosiga patsienti, kelle sümptomeid ei leevendanud piisavalt vähemalt üks antikolinergiline ravim. Patsiendid randomiseeriti saama kas 200 ühikut BOTOX’it (n = 227), 300 ühikut BOTOX’it (n = 223) või platseebot (n = 241).

Mõlemas III faasi uuringus täheldati esmase efektiivsuse ajapunktis 6. nädalal BOTOX’i (200 ühikut ja 300 ühikut) korral platseeboga võrreldes olulist paranemist esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ehk uriinipidamatuse episoodide nädalase sageduse muutuses võrreldes algväärtusega, kusjuures hinnati ka uriinipidamatuseta patsientide protsentuaalset osakaalu. Täheldati urodünaamiliste parameetrite olulist paranemist, sealhulgas maksimaalse tsüstomeetrilise mahu suurenemist ja detruusorlihase maksimaalse surve vähenemist esimese tahtmatu kontraktsiooni ajal. Platseeboga võrreldes täheldati olulist paranemist ka uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku skoorides, mida hinnati uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustikuga (muu hulgas vältiv käitumine ja käitumise piiramine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne piinlikkus). BOTOX’i 300 ühikul ei olnud BOTOX’i 200 ühikuga võrreldes tõendatud lisaväärtust ning soodsamat ohutusprofiili täheldati BOTOX’i 200 ühiku korral.

Allpool on toodud kesksete uuringute koondtulemused. Esmased ja teisesed tulemusnäitajad ravi alguses ning muutus võrreldes algväärtusega kesksete uuringute koondtulemuste alusel

Uriinipidamatuse sagedus nädalas* Keskmine algväärtus 32,4 31,5 Keskmine muutus 2. nädalal -17,7 -9,0 p < 0,001 Keskmine muutus 6. nädalala -21,3 -10,5 p < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalal -20,6 -9,9 p < 0,001 Maksimaalne tsüstomeetriline maht (ml) Keskmine algväärtus 250,2 253,5 Keskmine muutus 6. nädalalb +153,6 +11,9 p < 0,001 Detruusorlihase maksimaalne surve esimese tahtmatu kontraktsiooni ajal (cmH 0) Keskmine algväärtus 51,5 47,3 Keskmine muutus 6. nädalalb -32,4 +1,1 p < 0,001 Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoorc,d Keskmine algväärtus 35,37 35,32 Keskmine muutus 6. nädalalb +25,89 +11,15 p < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalal +28,89 +8,86 p < 0,001

*Uriinipidamatuseta (inkontinentsuseta) patsientide osakaal 6. nädalal oli BOTOX’i 200 ühiku rühmas 37% ja platseeborühmas 9%. Nende patsientide osakaalud, kes saavutasid uriinipidamatuse episoodide vähenemise võrreldes algväärtusega vähemalt 75% võrra, olid vastavalt 63% ja 24%. Nende patsientide osakaalud, kes saavutasid vähenemise võrreldes algväärtusega vähemalt 50% võrra, olid vastavalt 76% ja 39%. a Esmane tulemusnäitaja. b Teisesed tulemusnäitajad. c Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoor varieerub väärtusest 0 (maksimaalne probleem) väärtuseni 100 (probleem puudub). d Kesksetes uuringutes oli eelmääratletud minimaalselt oluline erinevus (minimally important difference, MID) uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoori korral 8 punkti, mis põhineb hinnangulisel MID 4...11-punktilisel skooril, millest teatati neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsientidel. Kahes keskses uuringus oli ravivastuse kestuse mediaan patsientide kordusravi taotluste põhjal 200-ühikulise annuse rühmas 256…295 päeva (36…42 nädalat) ja platseeborühmas 92 päeva (13 nädalat). Ravivastuse kestuse mediaan patsientidel, kes jätkasid avatud jätku-uuringus ja said ravi ainult BOTOX’i 200 ühikuga (N = 174), oli patsientide kordusravi taotluste põhjal 253 päeva (~36 nädalat). Kordusravi korral oli patsientide ravivastus kooskõlas kõigi efektiivsuse tulemusnäitajatega.

Kesksetes uuringutes ei olnud neutraliseerivaid antikehi tekkinud mitte ühelgi 475-st neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsiendist, kelle proove analüüsiti. Patsientidel, kelle proove analüüsiti ravimi arendusprogrammis (kaasa arvatud avatud jätku--uuring), tekkisid neutraliseerivad antikehad 3 patsiendil 300-st (1,0%) pärast ainult BOTOX’i 200- ühikulise annuse saamist ning 5 patsiendil 258-st (1,9%) pärast vähemalt ühe 300-ühikulise annuse saamist. Neli neist kaheksast patsiendist sai ravist jätkuvat kliinilist kasu. Võrreldes kogu BOTOX’iga ravitud populatsiooniga, oli patsientidel, kellel tekkisid neutraliseerivad antikehad, üldiselt lühem ravivastuse kestus ja seetõttu said nad ravi sagedamini (vt lõik 4.4).

Müügiloa saamise järgne uuring Platseebokontrolliga topeltpime müügiloa saamise järgne uuring viidi läbi hulgiskleroosiga patsientidel, kellel oli neutrogeense detruusori hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus ning kes ei olnud saanud piisavat ravitoimet vähemalt ühe antikolinergilise ravimiga ja kes ei kasutanud ravi alguses kateetrit. Need patsiendid randomiseeriti saama kas 100 ühikut BOTOX’it (n = 66) või platseebot (n = 78).

Esmases efektiivsuse ajapunktis 6. nädalal täheldati BOTOX’i (100 ühikut) korral platseeboga võrreldes olulist paranemist esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ehk uriinipidamatuse episoodide ööpäevase sageduse muutuses võrreldes algväärtusega, kusjuures hinnati ka uriinipidamatuseta patsientide protsentuaalset osakaalu. Samuti täheldati olulist paranemist urodünaamilistes parameetrites ja uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku skoorides, muu hulgas vältiv käitumine, psühhosotsiaalne mõju ja sotsiaalne piinlikkus. Tulemused müügiloa saamise järgsest uuringust on esitatud allpool.

Esmane ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad ravi alguses ning muutus võrreldes algväärtusega müügiloa saamise järgses uuringus BOTOX’i 100 ühikuga hulgiskleroosiga patsientidel, kes enne ravi algust kateetrit ei kasutanud

Uriinipidamatuse episoodide sagedus ööpäevas* Keskmine algväärtus 4,2 4,3 Keskmine muutus 2. nädalal -2,9 -1,2 p < 0,001

Keskmine muutus 6. nädalala -3,3 -1,1 p < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalal -2,8 -1,1 p < 0,001 Maksimaalne tsüstomeetriline võimsus (ml) Keskmine algväärtus 246,4 245,7 p < 0,001 Keskmine muutus 6. nädalalb +127,2 -1,8 Detruusorlihase maksimaalne surve esimese tahtmatu kokkutõmbe ajal (cmH O) Keskmine algväärtus 35,9 36,1 Keskmine muutus 6. nädalal b -19,6 +3,7 p = 0,007 Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi skoor kokkuc,d Keskmine algväärtus 32,4 34,2 Keskmine muutus 6. nädalalb +40,4 +9,9 p < 0,001 Keskmine muutus 12. nädalal +38,8 +7,6 p < 0,001 * Uriinipidamatuseta (inkontinentsuseta) patsientide osakaal 6. nädalal oli BOTOX’i 100 ühiku rühmas 53,0% ja platseeborühmas 10,3%. a Esmane tulemusnäitaja. b Teisesed tulemusnäitajad. c Uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskoor varieerub väärtusest 0 (maksimaalne probleem) väärtuseni 100 (probleem puudub). d Eelmääratud minimaalne oluline erinevus (minimally important difference, MID) uriinipidamatusega seotud elukvaliteedi küsimustiku koguskooris oli 11 punkti, mis põhineb hinnangulisel MID 4...11-punktilisel skooril, millest teatati neurogeense detruusori üliaktiivsusega patsientidel. Ravivastuse kestuse mediaan selles uuringus oli patsientide kordusravi taotluse põhjal BOTOX’i 100-ühikulise annuse rühmas 362 päeva (~52 nädalat) ja platseeborühmas 88 päeva (~13 nädalat). Neurogeenne detruusori üliaktiivsus lastel Üks topeltpime paralleelrühmadega randomiseeritud mitmekeskuseline kliiniline uuring (191622-120) viidi läbi 5...17-aastastel patsientidel, kellel oli neuroloogilise seisundiga seotud detruusorlihase hüperaktiivsusest tingitud uriinipidamatus ja kes kasutasid puhast vahelduvat kateteriseerimist. Kokku kaasati 113 patsienti (sealhulgas 99 seljaaju düsrafismiga (nt lülilõhestus ehk spina bifida), 13 seljaaju vigastusega ning l põikmüeliidiga patsient), kelle ravivastus oli ebapiisav või kes ei talunud vähemalt ühte antikolinergilist ravimit. Need patsiendid randomiseeriti saama annuseid 50 ühikut, 100 ühikut või 200 ühikut, mis ei võinud ületada 6 ühikut kehakaalu kg kohta. Patsiendid, kes said maksimaalse annuse piirangu (6 ühikut/kg) tõttu vähem kui randomiseeritud annuse, määrati analüüsimiseks lähimasse annustamisrühma; N = 38, N = 45 ja N = 30 vastavalt BOTOX’i 50 ühiku, BOTOX’i 100 ühiku ja BOTOX’i 200 ühiku rühma. Enne ravi alustamist tehti patsientidele vanuse ja kohaliku praktika alusel anesteesiat. Sada üheksa patsienti (97,3%) said üldanesteesiat või sedatsiooni (nõutav < 12-aastastel patsientidel) ja 3 patsienti (2,7%) said lokaalanesteesiat (lubatud ainult ≥ 12-aastastele patsientidele).

Algväärtus ja muutus võrreldes algväärtusega uriinipidamatuse episoodide sageduses (ööpäevas) päevasel ajal, uriini koguses esimesel hommikusel kateteriseerimisel ja detruusorlihase maksimaalses surves säilitusfaasi ajal (cmH O) topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus Uriinipidamatuse episoodide sagedus (ööpäevas) päevasel ajala Keskmine algväärtus (SD) 3,7 (5,06) 3,0 (1,07) 2,8 (1,04) Keskmine muutus* 2. nädalal -1,1 -1,0 -1,2 Keskmine muutus* -1,3 (-1,8; -0,9) -1,3 (-1,7; -0,9) -1,3 (-1,7; -0,9) 0,9123 0,9949

6. nädalal** (95% CI)

Keskmine muutus* -0,9 -1,4 -1,2

12. nädalal

Uriini kogus esimesel hommikusel kateteriseerimisel (ml)b Keskmine algväärtus (SD) 187,7 (135,70) 164,2 (114,48) 203,5 (167,48) Keskmine muutus* 2. nädalal 63,2 29,4 31,6 Keskmine muutus* 87,5 (52,1; 122,8) 34,9 (7,9; 61,9) 21,9 (-7,2; 51,1) 0,0055 0,5117

6. nädalal** (95% CI)

Keskmine muutus* 45,2 55,8 12,9

12. nädalal

Detruusorlihase maksimaalne surve säilitusfaasi ajal (cmH O)b Keskmine algväärtus (SD) 56,7 (33,89) 56,5 (26,86) 58,2 (29,45) Keskmine muutus* -27,3 -20,1 -12,9 0,0157 0,1737

6. nädalal** (95% CI) (-36,4; -18,2) (-27,3; -12,8) (-20,4; -5,3)

CI = usaldusvahemik. *Vähimruutude (LS) keskmine muutus ning 95% CI ja p-väärtused põhinevad ANCOVA mudelil, mille ühismuutuja on algväärtus ja mille tegurid on ravirühm, vanus (< 12 aastat või ≥ 12 aastat), päevaste uriinipidamatuse episoodide arv enne ravi algust (≤ 6 või > 6) ja antikolinergilise ravi (jah/ei). ** Esmane ajahetk. a Esmane tulemusnäitaja. b Teisesed tulemusnäitajad. Selles uuringus oli ravivastuse kestuse mediaan patsientidel, kes said ravi BOTOX’i 50 ühikuga, BOTOX’i 100 ühikuga ja BOTOX’i 200 ühikuga patsientide kordusravi taotluste põhjal, vastavalt 214,0 päeva (31 nädalat), 169,0 päeva (24 nädalat) ja 207 päeva (30 nädalat). 99-st lapsest, kelle antikehade sidumise või neutraliseerivate antikehade algväärtus oli negatiivne ja kellel oli vähemalt üks ravi alustamise järgselt hinnatav väärtus ühest randomiseeritud topeltpimedast uuringust ja ühest topeltpimedast jätku-uuringust, ei tekkinud ühelgi pärast BOTOX’i 50…200 ühiku saamist neutraliseerivaid antikehi. NAHA JA NAHAGA SEOTUD STRUKTUURIDE HÄIRED Primaarne aksillaarne hüperhidroos Topeltpime mitmekeskuseline kliiniline uuring viidi läbi patsientidel, kellel esines püsiv bilateraalne primaarne aksillaarne hüperhidroos, mille kriteeriumiks oli vähemalt 50 mg higi spontaanne eritumine ravieelsel gravimeetrilisel mõõtmisel kummastki aksillaarsest piirkonnast viie minuti jooksul toatemperatuuril ja puhkeolekus. Kolmsada kakskümmend patsienti randomiseeriti saama kas 50 ühikut BOTOX’it (n = 242) või platseebot (n = 78). Ravivastusega uuritavatena määratleti patsiendid, kelle aksillaarne higistamine vähenes algväärtusega võrreldes vähemalt 50%. Esmase tulemusnäitaja hindamisel 4 nädalat pärast süstet oli ravivastusega

patsientide osakaal BOTOX’i rühmas 93,8% ja platseeborühmas 35,9% (p < 0,001). BOTOX’iga ravitud patsientide seas ravivastuse saavutanute osakaal oli kuni 16 nädala vältel kõigis ravijärgse hindamise ajapunktides endiselt oluliselt suurem (p < 0,001) kui platseebot saanud patsientidel.

Avatud jätku-uuringusse kaasati 207 uuringusse sobivat patsienti, kes said BOTOX’it kuni kolm ravikuuri. Kokku läbisid 174 patsienti kaks uuringut, mis kestsid kokku 16 kuud (4-kuuline topeltpime uuring ja 12-kuuline avatud jätku-uuring). Kliinilise ravivastuse esinemus 16. nädalal pärast esimest (n = 287), teist (n = 123) ja kolmandat (n = 30) ravikuuri oli vastavalt 85,0%, 86,2% ja 80%. Toime keskmine kestus oli ühe annusega uuringu ja avatud jätku-uuringu koondtulemuste põhjal pärast esimest ravikuuri 7,5 kuud, kuid 27,5%-l patsientidest oli toime kestus üks aasta või enam.

BOTOX’i kasutamise kohta 12…18-aastastel primaarse aksillaarse hüperhidroosiga lastel on kliiniliste uuringute kogemused piiratud. Ameerika Ühendriikides viidi raske primaarse aksillaarse hüperhidroosiga 12…17-aastastel lastel (n = 144) läbi üks üheaastane kontrollrühmata korduvate annustega ohutusuuring. Osalejad olid peamiselt naissoost (86,1%) ja europiidsest rassist (82,6%). Osalejate raviannus oli 50 ühikut aksillaarse piirkonna kohta, patsiendi koguannus ravikuuri kohta oli 100 ühikut. Annuse väljaselgitamise uuringuid ei ole noorukitega aga tehtud, mistõttu soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. BOTOX’i efektiivsus ja ohutus selles rühmas ei ole lõplikult tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toimeaine üldised omadused Rottidega tehtud toimeaine jaotumise uuringud osutavad 125I-botuliini neurotoksiini A-kompleksi süstimise järgsele aeglasele muskulaarsele difusioonile kaksiksääremarjalihases, millele järgneb kiire süsteemne metabolism ning eritumine uriiniga. Radiomärgistatud aine kogus lihases vähenes poolväärtusajaga ligikaudu 10 tundi. Süstekohas seondus radioaktiivsus suurte valgumolekulidega, plasmas aga väikeste molekulidega, mis viitab substraadi kiirele süsteemsele metabolismile. Annustamisele järgneva 24 tunni jooksul eritus uriiniga 60% radioaktiivsusest. Toksiini metaboliseerivad tõenäoliselt proteaasid ja tavaliste ainevahetusradade kaudu ringlevad molekulaarsed komponendid.

Klassikalisi toimeaine imendumise, jaotumise, biotransformatsiooni ning eritumise uuringuid ei ole selle ravimpreparaadi olemuse tõttu läbi viidud.

Omadused patsientidel Arvatakse, et BOTOX’i terapeutiliste annustega kaasneb vähene süsteemne jaotumine. Kliinilised uuringud, kus kasutati ühe kiu elektromüograafia meetodit, on näidanud suurenenud elektrofüsioloogilist neuromuskulaarset aktiivsust süstekohast kaugel asuvates lihastes, millega ei kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptomeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsiooniuuringud Kui tiinetele hiirtele, rottidele ning küülikutele süstiti organogeneesi perioodil intramuskulaarselt BOTOX’it, olid arengule täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavad annused (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) vastavalt 4, 1 ja 0,125 ühikut kilogrammi kohta. Suuremaid annuseid seostati loote kehakaalu vähenemisega ja/või aeglustunud luustumisega ning küülikutel esines aborte.

Fertiilsus ja reproduktsioon Reproduktiivsusele täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavad annused (NOAEL) olid pärast BOTOX’i intramuskulaarset süstimist isastel rottidel 4 ühikut kg kohta ja emastel rottidel 8 ühikut kg kohta. Suuremaid annuseid seostati fertiilsuse annusest sõltuva vähenemisega. Viljastamise korral ei esinenud kõrvaltoimeid, mis oleksid mõjutanud ravi saanud isaste või emaste rottide sigitatud embrüode arvu või elujõulisust.

Muud uuringud Lisaks reproduktsioonitoksilisuse uuringutele on BOTOX’iga tehtud järgmised prekliinilised ohutusuuringud: akuutne toksilisus, korduvsüstimise toksilisus, lokaalne talutavus, mutageensus, antigeensus, sobivus inimese verega. Kliiniliselt oluliste annuste kasutamisel ei näidanud need uuringud erilist ohtu inimesele.

Uuringus, kus noored rotid said BOTOX’i intramuskulaarseid süste alates 21. sündimisjärgsest päevast igal teisel nädalal 3 kuu jooksul annustes 8, 16 või 24 ühikut/kg, täheldati muutusi luu mõõtmetes/geomeetrias, mis on seotud luutiheduse ja luumassi vähenemisega, tingituna jäseme mittekasutamisest, lihaskontraktsioonide puudumisest ja kaaluiibe vähenemisest. Väikseima testitud annuse korral ei olnud muutused nii rasked ja kõikidel annusetasemetel olid need pöörduvad. Noorloomadel on täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav annus (8 ühikut/kg) sarnane maksimaalse annusega täiskasvanutel (400 ühikut) ja väiksem kui maksimaalne annus lastel (340 ühikut) kehakaalu kg kohta.

Pärast ühekordset detruusorlihasesisest BOTOX’i süstet annuses < 50 ühikut/kg ei täheldatud rottidel süsteemset toksilisust. Tahtmatu süste simuleerimiseks manustati ühekordne BOTOX’i annus (~7 ühikut/kg) ahvidele prostaatilisse ureetrasse ja pärasoole proksimaalsesse ossa, seemnepõiekesse ja kusepõieseina või emakasse (~3 ühikut/kg) ning sellega ei kaasnenud kliinilisi kõrvaltoimeid. 9-kuulises detruusorlihasesiseste korduvate annuste uuringus (4 süstet) täheldati ptoosi annuse juures 24 ühikut/kg ja suremust täheldati annuste juures ≥ 24 ühikut/kg. Kui loomadele manustati 24 ühikut/kg või rohkem, täheldati skeletilihases lihaskiudude degeneratsiooni/regeneratsiooni. Neid müopaatilisi muutusi peetakse süsteemse ekspositsiooni teisesteks tagajärgedeks. Lisaks täheldati lihaskiudude degeneratsiooni ühel loomal, kes sai 12 ühikut/kg. Selle looma kahjustus oli raskusastmelt minimaalne ja seda ei peetud seotuks mis tahes kliinilise ilminguga. Seda, kas see oli seotud BOTOX’i raviga, ei olnud võimalik täielikult kindlaks teha. Annus 12 ühikut/kg vastab kolm korda suuremale BOTOX’i ekspositsioonile, kui annab soovitatav kliiniline annus 200 ühikut neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatuse korral (arvestatud on 50 kg kaaluva inimesega).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Inimalbumiin Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Toimetugevuse uuringud on näidanud, et ravimit võib pärast manustamiskõlblikuks muutmist hoida kuni 5 päeva temperatuuril 2 °C...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine (jne) on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) või hoida sügavkülmas (temperatuuril –5 °C…–20 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ühikut Nominaalse mahutavusega 5 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist punnkorgi ning avamist tuvastada võimaldava alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

100 ühikut Nominaalse mahutavusega 10 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist punnkorgi ning avamist tuvastada võimaldava alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

200 ühikut Nominaalse mahutavusega 10 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on varustatud klorobutüülkummist punnkorgi ning avamist tuvastada võimaldava alumiiniumist tihendiga.

Pakend sisaldab 1, 2, 3, 6 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitatav on muuta viaali sisu manustamiskõlblikuks ja valmistada süstal ette kilepõhjaga paberrätikutel, et vältida mahaloksunud lahuse laialivalgumist.

BOTOX’it tohib manustamiskõlblikuks muuta vaid steriilse säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega. Süstlasse tuleb tõmmata vajalik kogus lahjendit. Vt alljärgnevaid lahjendamisjuhiseid.

BOTOX 50, 100 ja 200 Allergani ühikuga viaalide sisu lahjendamistabel kõigil näidustustel, välja arvatud hüperaktiivne põis.

Saadav annus 50 ühikuga viaali 100 ühikuga viaali 200 ühikuga viaali (ühikut 0,1 ml lisatava lahjendi* kogus lisatava lahjendi* kogus lisatava lahjendi* kogus kohta) 20 ühikut 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 10 ühikut 0,5 ml 1 ml 2 ml 5 ühikut 1 ml 2 ml 4 ml 2,5 ühikut 2 ml 4 ml 8 ml 1,25 ühikut 4 ml 8 ml Ei kohaldu * Steriilne säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahus.

Hüperaktiivne põis

Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 100 ühikuga või kahte 50 ühikuga viaali.

Lahjendamise juhised, • Kahe BOTOX’i 50 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse kahte muutmiseks tuleb lisada mõlemasse viaali 5 ml steriilset 50 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada Lahjendamise juhised, • BOTOX’i 100 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 10 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 100 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada ettevaatlikult. Lahjendamise juhised, • BOTOX’i 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 8 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 200 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada ettevaatlikult.

Selle tulemusena saadakse ühes süstlas 10 ml süstelahust, mis sisaldab kokku 100 ühikut manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’it. Kasutada kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Kasutamata jäänud naatriumkloriidi lahus tuleb hävitada.

Ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb hävitada.

Neurogeense detruusori üliaktiivsusest tingitud uriinipidamatus

Manustamiskõlblikuks muutmise hõlbustamiseks on soovitatav kasutada ühte 200 ühikuga või kahte 100 ühikuga viaali.

Lahjendamise juhised, • Nelja BOTOX’i 50 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse nelja muutmiseks tuleb lisada igasse viaali 3 ml steriilset 50 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada viaale Lahjendamise juhised, • Kahe BOTOX’i 100 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse kahte muutmiseks tuleb lisada mõlemasse viaali 6 ml steriilset 100 ühikuga viaali säilitusaineteta 0,9% naatriumkloriidi süstelahust ja segada viaale Lahjendamise juhised, • BOTOX’i 200 ühikuga viaali sisu manustamiskõlblikuks kui kasutatakse ühte muutmiseks tuleb lisada 6 ml steriilset säilitusaineteta 0,9% 200 ühikuga viaali naatriumkloriidi süstelahust ja segada viaali ettevaatlikult.

Selle tulemusena saadakse kolm 10 ml süstalt, mis sisaldavad kokku 200 ühikut manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX’it. Kasutada kohe pärast ravimi süstlas manustamiskõlblikuks muutmist. Kasutamata jäänud naatriumkloriidi lahus tuleb hävitada.

Ühel süstimisprotseduuril BOTOX’i erinevate tugevustega ravimiviaalide kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida, et kindla arvu ühikute manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatakse õiget lahjendi kogust 0,1 ml kohta. Lahjendi kogus on BOTOX 50 Allergani ühiku, BOTOX 100 Allergani ühiku ja BOTOX 200 Allergani ühiku korral erinev. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada.

Kuna BOTOX denatureerub mullide tekitamisel või sarnasel tugeval loksutamisel, tuleb lahjendit viaali süstida ettevaatlikult. Viaal tuleb ära visata, kui vaakum ei tõmba lahjendit viaali. Manustamiskõlblikuks muudetud BOTOX on selge värvitu kuni kollakas lahus, milles ei ole tahkeid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse selgust ning osakeste puudumist tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kui ravim on viaalis manustamiskõlblikuks muudetud, võib BOTOX’it enne kasutamist hoida külmkapis (2...8 °C) kuni 24 tundi. Kui ravimit lahjendatakse detruusorlihasesiseseks süsteks süstlas edasi, tuleb see kohe ära kasutada. Ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Ohutuks hävitamiseks tuleb kasutamata jäänud viaalid vähese veega loputada ning autoklaavida. Kasutatud viaalid, süstlad, lekked jne tuleb autoklaavida või siis BOTOX’i ülejäägid inaktiveerida lahjendatud hüpokloriti lahusega (0,5%) 5 minuti jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe Mārupes novads LV-2167, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 ühikut: 644409 100 ühikut: 096295 200 ühikut: 743911

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025