Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Bicalutamide Accord 50 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg bikalutamiidi.
INN. Bicalutamidum
Teadaolevat toimet omavad abiained: üks tablett sisaldab 56 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid).
Valge kuni valkjas ümmargune, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „B 50“ ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kaugelearenenud eesnäärmevähi ravi kombinatsioonis luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) analoogiga või kirurgilise kastratsiooniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud mehed, sh eakad Üks tablett (50 mg) üks kord ööpäevas. Ravi bikalutamiidi 50 mg tablettidega tuleb alustada vähemalt 3 päeva enne ravi alustamist LHRH analoogiga või samaaegselt kirurgilise kastratsiooniga.
Lapsed Bikalutamiid on vastunäidustatud kasutamiseks lastel (vt lõik 4.3).
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse korrigeerimist. Puuduvad kogemused bikalutamiidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsiendid ei vaja annuse korrigeerimist. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismi kumuleeruda. Teoreetiliselt võib sellisel juhul kaaluda 1 tableti manustamist ülepäeviti, kuid kogemus sellise annustamiskeemiga puudub (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Kasutamine naistel, lastel ja noorukitel (vt lõik 4.6).
Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti range järelevalve all.
Bikalutamiid metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uuringutulemused on näidanud, et bikalutamiidi eliminatsioon võib olla raske maksakahjustusega patsientidel aeglasem, mille tagajärjel võib bikalutamiid kumuleeruda. Seega peab bikalutamiidi kasutamisel mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik.
Võimalike muutuste avastamiseks maksas on õigustatud regulaarne maksafunktsiooni kontroll. Enamik muutustest võib esineda 6 esimese bikalutamiidi ravi kuul.
Bikalutamiidi kasutamisega seoses on harva täheldatud raskeid maksakahjustusi ja maksapuudulikkust ning on teatatud surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8).
Raskete muutuste esinemisel tuleb ravi bikalutamiidiga lõpetada.
Meestel, kes saavad ravi LHRH agonistidega, on täheldatud glükoosi tolerantsuse vähenemist. Olemasoleva diabeedi korral võib see väljenduda glükeemilise kontrolli kadumise või diabeedina. Seetõttu tuleb bikalutamiidi ja LHRH agonistide kombinatsiooniga ravi saavatel patsientidel kaaluda vere glükoosisisalduse jälgimist.
On näidatud, et bikalutamiid pärsib tsütokroom P450 (CYP3A4) aktiivsust, mistõttu peab olema ettevaatlik, kui manustatakse samaaegselt ravimeid, mida metaboliseerib peamiselt CYP3A4, vt lõigud 4.3 ja 4.5.
Androgeensupressioonravi võib QT-intervalli pikendada. Patsientidel, kelle anamneesis esineb QT-intervalli pikenemist või kellel esinevad vastavad riskifaktorid ning patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad QT-intervalli pikendada (vt lõik 4.5) peavad arstid enne bikalutamiidi ravi alustamist hindama kasu/riski suhet, sh Torsade de pointes’ esinemisvõimalust. Antiandrogeenide teraapia võib põhjustada spermatosoidide morfoloogilisi muutusi. Kuigi bikalutamiidi mõju sperma morfoloogiale ei ole hinnatud ja sellistest muutustest ei ole teatatud bikalutamiidi tablette saanud patsientidel, peavad patsiendid ja/või nende partnerid järgima adekvaatset rasestumisvastast meetodit bikalutamiidiga ravi ajal ja 130 päeva jooksul pärast ravi (vt ka lõik 4.6).
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Samaaegselt bikalutamiidiga ravi saavatel patsientidel on teatatud kumariini tüüpi antikoagulandi toime suurenemisest, mis võib põhjustada protrombiiniaja (Prothrombin Time, PT) ja rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (International Normalised Ratio, INR) pikenemist. Mõnesid juhtumeid on seostatud veritsuse ohuga. Soovitatav on PT/INR-i hoolikas jälgimine ja kaaluda tuleks antikoagulandi annuse kohandamist (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Bikalutamiidi ja LHRH analoogide vahel ei ole tõestatud farmakoloogilisi ega farmakokineetilisi koostoimeid.
In vitro katsed on näidanud, et bikalutamiidi R-enantiomeer on isoensüüm CYP 3A4 inhibiitor ja avaldab nõrgemat pärssivat toimet CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivsusele.
Vaatamata sellele, et kliinilistes uuringutes, kus kasutati tsütokroom P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei tõendatud ravimi võimalikku koostoimet bikalutamiidiga, oli keskmine eksponeeritus midasolaamile (AUC) pärast 28-päevast bikalutamiidiga koosmanustamist 80% suurem. Kitsa terapeutilise indeksiga ravimite korral võib selline suurenemine olla oluline. Selliste ravimitena on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning tuleb olla ettevaatlik, kui samaaegselt bikalutamiidiga kasutatakse selliseid ravimeid, nagu tsüklosporiin ja kaltsiumikanali blokaatorid. Nende ravimite annused võivad vajada vähendamist, eriti kui ilmneb nende toimete tugevnemine või kõrvaltoimed. Tsüklosporiini puhul soovitatakse hoolikalt jälgida ravimi kontsentratsiooni plasmas ja kliinilist seisundit nii pärast bikalutamiidiga ravi alustamist kui selle lõppu. Ettevaatlik peab olema bikalutamiidi määramisel koos teiste ravimitega, mis võivad inhibeerida ravimite oksüdatsiooni, nt tsimetidiin ja ketokonasool. Selle tagajärjel võib suureneda bikalutamiidi kontsentratsioon plasmas, mis võib teoreetiliselt tugevdada kõrvaltoimeid.
In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib välja tõrjuda kumariini rühma antikoagulandi varfariini tema valguga seondumise kohast. On teatatud protrombiiniaja (PT) ja rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) suurenemisest, kui kumariini tüüpi antikoagulante manustatakse samaaegselt koos bikalutamiidiga. Seega soovitatakse hoolikalt jälgida PT/INR-i, kui bikalutamiidi manustatakse samaaegselt patsientidele, kes saavad juba kumariini tüüpi antikoagulante ja kaaluda antikoagulandi annuse kohandamist (vt lõik 4.4).
Kuna androgeensupressioonravi võib QT-intervalli pikendada, tuleb hoolikalt hinnata bikalutamiidi samaaegset kasutamist teiste, teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega või ravimitega, mis võivad kutsuda esile Torsade de pointes’t, nagu nt IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) arütmiavastased ravimid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne (vt lõik 4.4).
Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada rasedatele naistele.
Imetamine Bikalutamiid on imetamise ajal vastunäidustatud.
Fertiilsus Loomkatsetes on täheldatud fertiilsuse pöörduvat kahjustust isasloomadel (vt lõik 5.3). Inimestel võib eeldada subfertiilsuse või infertiilsuse perioodi esinemist.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Bikalutamiid ei mõjuta tõenäoliselt patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb märkida, et vahel võib esineda unisust. Patsiendid, keda see puudutab, peavad olema tähelepanelikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Selles lõigus esitatud kõrvaltoimed on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemissagedus
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus, angioödeem ja urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage Libiido vähenemine, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Südame häired Sage Müokardiinfarkt (on teatatud surmaga Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus (on teatatud mediastiinumi häired surmaga lõppenud juhtudest) Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, kõhukinnisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatotoksilisus, ikterus, Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia, hirsutism/kehakarvade kahjustused tagasikasv, lööve, naha kuivus, kihelus Neerude ja kuseteede häired Väga sage Hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja Väga sage Günekomastia ja rinnanäärmete hellus4 rinnanäärme häired Sage Erektsioonihäired Üldised häired ja Väga sage Asteenia, turse manustamiskoha reaktsioonid Sage Valu rinnus Uuringud Sage Kehakaalu tõus
1 Täheldatud eesnäärmevähi raviks kasutatud LHRH agonistide ja antiandrogeenide farmakoepidemioloogilises uuringus. Risk näib olevat suurenenud, kui 50 mg bikalutamiidi kasutatakse kombinatsioonis LHRH agonistidega. 2 Maksafunktsiooni muutused on harva raskekujulised ning on sageli pöörduvad, lahenedes või paranedes ravi jätkudes või pärast ravi lõppu. 3 Bikalutamiidiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel tekkinud maksapuudulikkust, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlalt kindlaks tehtud. Kaaluda tuleb maksafunktsiooni regulaarset jälgimist (vt ka lõik 4.4). 4 Võib olla vähenenud kaasuva kastratsiooni korral.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad. Kuna spetsiifiline antidoot puudub, peab ravi olema sümptomaatiline. Dialüüsist ei pruugi abi olla, kuna bikalutamiid seondub suures osas valkudega ning teda uriinis esialgsel kujul ei leidu. Näidustatud on üldised toetavad ravimeetmed, sh eluliste näitajate sage jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, antiandrogeenid, ATC-kood: L02BB03.
Toimemehhanism Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel ei esine muud endokriinset aktiivsust. Ta seondub androgeeniretseptoritega, aktiveerimata geeniekspressiooni ning pärssides seega androgeenset stimulatsiooni. Selle pärssimisest tuleneb eesnäärme kasvaja taandareng. Kliiniliselt võib bikalutamiidi ärajätmisest tuleneda teatud patsiendirühmal antiandrogeeni ärajätusündroom.
Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne aktiivsus on peaaegu täielikult seotud R-enantiomeeriga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi, kuid aeglaselt. Puuduvad igasugused tõendid selle kohta, et toit mõjutaks kliiniliselt olulisel määral biosaadavust.
Jaotumine Bikalutamiid seondub suurel määral valkudega (ratsemaat 96%, R-enantiomeer > 99%) ja metaboliseerub ulatuslikult (oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni teel). Metaboliidid elimineeruvad ligikaudu võrdsetes proportsioonides nii neerude kui sapi kaudu. Pärast sapiga eritumist toimub glükuroniidide hüdrolüüs. Muutumatul kujul bikalutamiidi uriiniga praktiliselt ei eritu.
Biotransformatsioon S-enantiomeer eritub R-enantiomeeriga võrreldes organismist kiiresti, kusjuures viimase eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on ligikaudu 1 nädal.
Bikalutamiidi 50 mg tablettide igapäevasel manustamisel kumuleerub R-enantiomeeri plasmas ligikaudu 10 korda suuremas koguses, kuna selle poolväärtusaeg on pikk. 50 mg bikalutamiidi manustamisel ööpäevas on plasmas mõõdetud R-enantiomeeri püsiseisundi kontsentratsioon ligikaudu 9 mikrogrammi/ml. Püsiseisundis moodustab valdavalt aktiivne R- enantiomeer vereringes olevast kogu ühendist 99%.
Eritumine Ühes kliinilises uuringus oli 150 mg R-bikalutamiidi saanud meestel ravimi keskmine kontsentratsioon spermas 4,9 mikrogrammi/ml. Naissoost partnerile seksuaalvahekorra ajal potentsiaalselt edasikanduva bikalutamiidi kogus on väike ja ekstrapolatsiooni alusel võib see olla võrdväärne ligikaudu 0,3 mikrogrammiga/kg. See kogus on väiksem, kui katseloomade järglastel muutuste indutseerimiseks vajalik.
Patsientide erigrupid R-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta patsiendi vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. On näidatud, et raske maksakahjustusega isikutel elimineerub R-enantiomeer plasmast aeglasemalt.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen ja segafunktsiooniga oksüdaasensüümide indutseerija loomadel. Lisaks sihtorgani muutustele on loomadel täheldatud kilpnäärmekasvajaid. Asjakohasus inimeste jaoks on teadmata. Testikulaarne seemnejuhade atroofia on antiandrogeenide klassile iseloomulik toime ja seda on täheldatud kõikidel uuritud loomaliikidel. Loomkatses rottidega taandus testikulaarne atroofia 4 kuud pärast 6-kuulist bikalutamiidi annustamist inimesele asjakohase ekspositsiooni korral. 12 kuud kestnud katses rottidega ei täheldatud taandumist 24 nädalat pärast annustamise lõpetamist. Testikulaarne seemnejuhade atroofia taandus aga 6 kuud pärast 12-kuulist uuringut koertel 3...7 korda suurema ekspositsiooni korral kui inimesel asjakohane. Fertiilsuse uuringus rottidel inimesele asjakohase bikalutamiidi ekspositsiooni korral suurenes pärast 11-nädalast annustamist koheselt tulemusliku paaritumise aeg isasloomadel; selle taandumist täheldati 7 nädalat pärast annustamise lõpetamist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: laktoosmonohüdraat naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) povidoon K-30 magneesiumstearaat
Tableti kate: hüpromelloos E 5 makrogool 400 titaandioksiid E171
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletid on pakendatud PVC-PVdC/alumiiniumist blisterpakenditesse. Pakendis 14, 20, 28, 30, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
615409
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.02.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.01.2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
November 2022