Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid AUGTYRO 160 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg repotrektiniibi.
AUGTYRO 160 mg kõvakapslid
Üks kõvakapsel sisaldab 160 mg repotrektiniibi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel (kapsel)
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid
0-suuruses (pikkus 21,7 mm) želatiinist kõvakapsel valge läbipaistmatu kapslikeha ja -kaanega, kapslikaanele on sinise tindiga trükitud „REP 40“.
AUGTYRO 160 mg kõvakapslid
0-suuruses (pikkus 21,7 mm) želatiinist sinise läbipaistmatu kapslikeha ja -kaanega, kapslikaanele on valge tindiga trükitud „REP 160“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
AUGTYRO monoteraapia on näidustatud ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel.
AUGTYRO monoteraapia on näidustatud NTRK geenifusiooni ekspresseeriva kaugelearenenud soliidtuumoriga täiskasvanute ja 12-aastaste ning vanemate laste raviks, kes on varem saanud NTRK inhibiitorit või ei ole varem saanud NTRK inhibiitorit ja kellel NTRK vastu mittesihitud ravivõimaluste kliiniline kasu on piiratud või kellel sellised ravivõimalused on ammendatud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi AUGTYRO'ga peab alustama ja jälgima vähiravimite kasutamise kogemusega arst.
ROS1 testimine Patsientide sobivust raviks repotrektiniibiga, mis põhineb patsiendi mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC) ROS1-positiivsusel, tuleb hinnata kasutades CE-märgisega in vitro diagnostikameditsiiniseadet (IVD), millel on vastav kasutusnäidustus. Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1 ja 5.1). NTRK testimine Patsientide sobivust raviks repotrektiniibiga, mis põhineb patsiendi soliidtuumori NTRK geenifusiooni positiivsusel, tuleb hinnata kasutades CE-märgisega IVD-d, millel on vastav kasutusnäidustus. Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).
Annustamine
ROS1-positiivne mitteväikerakk-kopsuvähk Soovitatav annus täiskasvanutele on 160 mg repotrektiniibi üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 160 mg repotrektiniibi kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.
NTRK geenifusiooni suhtes positiivsed soliidtuumorid Soovitatav annus täiskasvanutele ja 12-aastastele ja vanematele lastele on 160 mg repotrektiniibi üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 160 mg repotrektiniibi kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.
Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele või patsient oksendab millal tahes pärast annuse võtmist, tuleb järgmine annus võtta ettenähtud ajal. Kaht annust korraga võtta ei tohi.
Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Soovitatavad annuse vähendamised kõrvaltoimete korral on toodud tabelis 1.
Tabel 1. Soovitatavad annuse vähendamised kõrvaltoimete korral Määratud annus 160 mg üks kord ööpäevas 120 mg üks kord ööpäevas 80 mg üks kord ööpäevas 160 mg kaks korda ööpäevas 120 mg kaks korda ööpäevas 80 mg kaks korda ööpäevas Soovitatavad annuse kohandamised konkreetsete kõrvaltoimete korral on toodud tabelis 2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Tabel 2. Soovitatavad annuse kohandamised konkreetsete kõrvaltoimete korral Kõrvaltoimed Raskusaste* Annuse kohandamine Toimed kesknärvisüsteemile Talumatu • Katkestada, kuni alla 1. astme või ravieelse Interstitsiaalne kopsuhaigus Kõik astmed • ILD/pneumoniidi kahtluse korral katkestada. (interstitial lung disease, ILD) / • ILD/pneumoniidi kinnitamise korral lõpetada pneumoniit jäädavalt.
Kõrvaltoimed Raskusaste* Annuse kohandamine Muud kliiniliselt olulised Talumatu 2. aste • Katkestada, kuni alla 1. astme või ravieelse kõrvaltoimed taseme või sellega võrdne. * Raskusastmed määratud vastavalt USA Rahvusliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvalnähtude ühiste terminoloogiakriteeriumide versioonile 4.0. Erirühmad Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole AUGTYRO't uuritud (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1,0 kuni 1,5 × ULN või ASAT > ULN) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. AUGTYRO’t ei ole uuritud mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 × ULN) või raske (üldbilirubiin > 3 × ULN) maksakahjustusega patsientidel ja AUGTYRO’t ei tohi kasutada mõõduka/raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed
AUGTYRO ohutus ja efektiivsus ROS1-positiivse NSCLC-ga lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.
AUGTYRO ohutus ja efektiivsus NTRK-positiivse soliidtuumoriga lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis
AUGTYRO on suukaudne. Kapslid tuleb tervena alla neelata iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada või närida ega lahustada kapsli sisu. AUGTYRO’t võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2), aga seda ei tohi võtta koos greibi, greibimahla ega pomerantsiga (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Efektiivsus erinevate kasvajatüüpide korral AUGTYRO kasu on kindlaks tehtud ühe uuringurühmaga uuringutes, mis hõlmasid täiskasvanud patsiente (N = 88), kelle kasvajates esinesid NTRK geenifusioonid. AUGTYRO soodsat toimet on näidatud üldise ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse põhjal piiratud arvu kasvajatüüpide korral. Toime võib olla kvantitatiivselt erinev olenevalt nii kasvaja tüübist kui ka kaasnevatest geneetilistest muutustest (vt lõik 5.1).
Kesknärvisüsteem (KNS)
AUGTYRO't saavatel patsientidel on teatatud laiast kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete spektrist, sealhulgas pearinglus, ataksia ja kognitiivsed häired (vt lõik 4.8).
Patsiente tuleb nendest AUGTYRO’ga seotud riskidest teavitada, kuna need võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui neil esinevad kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed (vt lõik 4.7). Lähtudes kõrvaltoime raskusastmest, tuleb AUGTYRO kasutamine kas katkestada ja seejärel pärast paranemist taasalustada sama või vähendatud annusega või ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).
Interstitsiaalne kopsuhaigus (interstitial lung disease, ILD) / pneumoniit
Patsiente tuleb juhendada teatama ILD/pneumoniidi sümptomitest, mille hulka võivad kuuluda õhupuudus, köha, vilistav hingamine, valu või pigistustunne rinnus ja hemoptüüs. Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite tekke või ägenemise suhtes. ILD/pneumoniidi kahtlusega patsientidel tuleb ravi AUGTYRO’ga viivitamatult katkestada ja kui ILD/pneumoniidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).
Luumurrud
Kliinilistes uuringutes on AUGTYRO'ga ravitud täiskasvanutel ja lastel teatatud luumurdudest. Mõned luumurrud tekkisid täiskasvanutel ja lastel kahjustatud piirkonnas kukkumise või muu trauma tagajärjel. Mõnel patsiendil teatati radioloogilistest kõrvalekalletest, mis võivad viidata kasvaja kaasatusele. Nii täiskasvanutel kui ka lastel esines enamik luumurde alajäsemetes (nt pindluu-, sääreluu- või labajala luude murrud). Viivitamatult tuleb hinnata patsiente, kellel esinevad luumurdude nähud või sümptomid (nt valu, liikuvuse muutused, deformatsioon).
Hepatotoksilisus AUGTYRO'ga ravitud patsientidel on teatatud ravimitekkelisest hepatotoksilisusest (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni analüüse, sealhulgas ALAT-i, ASAT-i ja bilirubiini, tuleb jälgida vastavalt kliinilistele näidustustele.
Maksakahjustus
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole AUGTYRO’t uuritud. AUGTYRO’t ei tohi kasutada mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võimaliku üleannustamise ja suurenenud kõrvaltoimete riski tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Rasestumisvastased vahendid naistel ja meestel
AUGTYRO võib rasedale manustamisel avaldada kahjulikku toimet lootele (vt lõik 5.3.).
Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne ravi alustamist AUGTYRO'ga teha laboratoorne rasedustest. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb ravi ajal AUGTYRO'ga ja 2 kuu jooksul pärast viimast annust kasutada väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
AUGTYRO võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete, sealhulgas suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Meespatsientidel, kellel on rasestumisvõimelised naispartnerid, tuleb ravi ajal AUGTYRO'ga ja 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutada kondoomi (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
Lapsed
Pikaajalised ohutusandmed AUGTYRO kasutamise kohta 12-aastastel ja vanematel lastel puuduvad.
Ravimite koostoimed
AUGTYRO kasutamine koos tugeva või mõõduka CYP3A/P-gp inhibiitoriga suurendab repotrektiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5), mis võib suurendada kõrvaltoimete tekke riski. AUGTYRO ja tugeva või mõõduka CYP3A/P-gp inhibiitori samaaegset manustamist tuleb vältida.
Ravi ajal AUGTYRO'ga tuleb vältida greibi ja greibitoodete tarbimist.
AUGTYRO ja tugeva või mõõduka CYP3A/P-gp indutseerija samaaegne manustamine vähendab repotrektiniibi kontsentratsiooni (vt lõik 4.5), mis võib vähendada AUGTYRO efektiivsust, ja seda tuleb vältida.
Abiained
AUGTYRO sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro andmete põhjal on repotrektiniib CYP3A4 ja P-gp substraat.
Teiste ainete toime repotrektiniibile
CYP3A4 ja P-gp inhibiitorite toime repotrektiniibile Itrakonasooli (tugev CYP3A4 ja P-gp inhibiitor) mitme suukaudse annuse samaaegne manustamine ühekordse 80 mg repotrektiniibi annusega suurendas repotrektiniibi AUC -i 5,9 korda ja C -i 1,7 korda. AUGTYRO samaaegne manustamine tugevate või mõõdukate CYP3A4 või P-gp inhibiitoritega (sh ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, verapamiil, nifedipiin, felodipiin, fluvoksamiin, greip või pomerants) suurendab repotrektiniibi plasmakontsentratsiooni ning seda tuleb seetõttu vältida (vt lõik 4.4). CYP3A4 ja P-gp indutseerijate mõju repotrektiniibile Rifampitsiini (tugev CYP3A4 ja P-gp indutseerija) mitme suukaudse annuse samaaegne manustamine 160 mg repotrektiniibi ühekordse annusega vähendas repotrektiniibi AUC -i 92% ja C -i 79% võrra. AUGTYRO ja tugevate või mõõdukate CYP3A4 või P-gp indutseerijate (sh karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), apalutamiid, ritonaviir) samaaegne manustamine vähendab repotrektiniibi plasmakontsentratsiooni ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõik 4.4). Repotrektiniibi toime teistele ainetele Repotrektiniibi toime CYP3A4 substraatidele Repotrektiniib on mõõdukas CYP3A4 indutseerija. 160 mg repotrektiniibi samaaegne manustamine üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgnes kaks korda ööpäevas manustamine 7 päeva jooksul, vähendas midasolaami (CYP3A4 substraat) ühekordse suukaudse annuse AUC -i 69% ja C -i 48% võrra. CYP3A4 substraatide (sh tsisapriid, tsüklosporiin, fentanüül, takroliimus, max
alfentaniil, siroliimus, everoliimus, lovastatiin ja simvastatiin) samaaegsel manustamisel repotrektiniibiga tuleb olla ettevaatlik, kuna esineb ravi ebaõnnestumise risk. Repotrektiniibi toime CYP2B6 substraatidele In vitro uuringud viitavad sellele, et repotrektiniib on CYP2B6 indutseerija. AUGTYRO samaaegne manustamine tundlike CYP2B6 substraatidega (sh bupropioon, efavirens) võib vähendada nende ekspositsiooni.
Repotrektiniibi toime PXR-i reguleeritavate ensüümide substraatidele In vitro uuringud osutavad, et repotrektiniib võib indutseerida pregnaani X-retseptori (PXR) reguleeritavaid ensüüme, mille hulgas on CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja UGT. In vitro andmed osutavad ka, et repotrektiniib inhibeerib CYP2C8, CYP2C9 ja UGT1A1. Induktsiooni ja inhibitsiooni in vivo puhastoime ega kliiniline olulisus ei ole teada. AUGTYRO ja CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraatide (sh repagliniid, varfariin, tolbutamiid või omeprasool) samaaegne manustamine võib muuta nende ekspositsiooni.
Repotrektiniibi toime teistele transporterite substraatidele In vitro andmed näitavad, et repotrektiniib inhibeerib P-gp-d, rinnavähi resistentsusvalku (breast cancer resistant protein, BCRP), orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide (organic anion- transporting polypeptide, OATP1B1), mitme ravimi ja toksiinide väljavoolu valku (multidrug and toxin extrusion protein ,MATE1) ja MATE2-K-d. AUGTYRO ja tundlike P-gp (sh dabigatraaneteksilaat, digoksiin, edoksabaan või feksofenadiin), BCRP (sh metotreksaat, rosuvastatiin, sulfasalasiin), OATP1B1 (sh valsartaan, statiinid), MATE1 või MATE2-K substraatide (sh metformiin) samaaegne manustamine võib suurendada nende ekspositsiooni. Kliiniline olulisus on teadmata.
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Repotrektiniib on mõõdukas CYP3A4 indutseerija, mis võib vähendada progestiini või östrogeeni ekspositsiooni määral, mis võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete, sealhulgas suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu soovitatakse süsteemselt toimivaid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel kasutada barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Rasestumisvõimelistel naispatsientidel tuleb enne ravi alustamist AUGTYRO'ga teha laboratoorne rasedustest.
Rasestumisvõimelistel naispatsientidel tuleb ravi ajal AUGTYRO'ga ja 2 kuu jooksul pärast viimast annust kasutada väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. AUGTYRO võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete, sealhulgas suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Kui kasutatakse hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, tuleb rasestumisvõimelistele naistele soovitada kasutada täiendavat rasestumisvastast barjäärimeetodit (vt lõik 4.5).
Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimelised naispartnerid, peavad ravi ajal AUGTYRO'ga ja 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama kondoomi.
Rasedus
AUGTYRO kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete ja ravimi toimemehhanismi põhjal võib repotrektiniib rasedatele manustamisel kahjustada loodet. AUGTYRO’t ei tohi kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi AUGTYRO’ga. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Imetamine
Ei ole teada, kas repotrektiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada AUGTYRO’ga ravi ajaks ja viimasest annusest 10 päeva möödumiseni.
Fertiilsus
Repotrektiniibiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Repotrektiniibi toime meeste ega naiste fertiilsusele ei ole teada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
AUGTYRO mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada AUGTYRO võimalike kesknärvisüsteemi toimete ja nägemishäirete eest, kuna eed võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei juhiks autot ega kasutaks masinaid, kui neil esinevad kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed ja nägemishäired (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed täiskasvanutel olid pearinglus (65%), düsgeusia (57%), kõhukinnisus (39%), paresteesia (39%), aneemia (38%) ja düspnoe (31%). Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid kopsupõletik (6,2%), düspnoe (3,5%), pleuraefusioon (3,0%), püreksia (1,2%), lihasenõrkus (1,1%), aneemia (1,1%) ja pneumoniit (1,1%). 43%-l patsientidest esines ≥ 3. astme kõrvaltoimeid ning kõige sagedamini teatati aneemiast (8,8%), düspnoest (6,7%), kopsupõletikust (5,7%), kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest veres (3,4%), kehakaalu suurenemisest (3,2%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (2,7%), pleuraefusioonist (2,3%) ja neutrofiilide arvu vähenemisest (2,1%). Tekkinud kõrvaltoime tõttu tuli ravi jäädavalt lõpetada 6,2%-l patsientidest. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Tabelites 3 ja 4 on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest, millest teatati AUGTYRO'ga ravitud täiskasvanutel (n = 565) uuringus TRIDENT-1 ja lastel (n = 38) uuringus CARE. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kui ei ole märgitud teisiti, põhinevad kõrvaltoimete esinemissagedused mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedustel, mis tuvastati patsientidel, kes said kliinilises uuringus AUGTYRO't mediaankestusega 7,6 kuud. Teavet peamise kliinilise uuringu kohta vt lõik 5.1.
Tabel 3. AUGTYRO'ga ravitud täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik 10,3 5,7 Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage aneemia 38,1 8,8 Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüperurikeemiaa 5,0 0,7
Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglusb 65,5 3,2
Silma kahjustused Väga sage nägemishäiredi 14,2 0,5 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage düspnoe 31,3 6,7 Sage pneumoniitj 3,2 0,9
Seedetrakti häired Väga sage iiveldus 20,7 1,2
Sage kõhuvalu 7,3 0,5 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasenõrkus 21,6 1,9
Sage luumurrudk 3,5 0,5
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage püreksia 12,7 0,7
Uuringud
Väga sage kreatiini fosfokinaasi 17,5 3,4 Sage lümfotsüütide arvu 4,6 1,6
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine 4,6 0,5 a Hüperurikeemia (hüperurikeemia, kusihappesisalduse suurenemine veres). b Pearinglus (pearinglus, vertiigo, posturaalne pearinglus, pingutuspearinglus, asendivertiigo). c Ataksia (ataksia, kõnnakuhäire, tasakaaluhäire, väikeaju ataksia, koordinatsioonihäire, nüstagm). d Kognitiivsed häired (mäluhäire, tähelepanuhäired, kognitiivne häire, segasusseisund, deliirium, amneesia, aktiivsus- ja tähelepanuhäire, afaasia, teadvuseseisundi muutused, teadvuse hägustumine, bradüfreenia, luulud, düsgraafia, hallutsinatsioonid, intellektipuue, vaimne häire, vaimse seisundi muutused, neuroloogiline dekompensatsioon). e Paresteesia (paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia, põletustunne, anesteesia, „sipelgate jooksmise“ tunne). f Perifeerne sensoorne neuropaatia (neuralgia, perifeerine neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia, polüneuropaatia) g Unehäired (unisus, unetus, hüpersomnia, uneapnoe, unehäired, ebanormaalsed unenäod, narkolepsia, obstruktiivne uneapnoe, norskamine). h Düsgeusia (düsgeusia, maitseaistingu häire, ageusia, tundlikkuse häired, allodüünia, hüpogeusia, aistingute ja taju kadumine). i Nägemishäired (hägune nägemine, nägemispuue, kuivsilmsus, fotofoobia, nägemisvälja defekt, konjunktiviit, diploopia, silmavalu, periorbitaalne ödeem, astenoopia, katarakt, silma hematoom, valgustundlikkusreaktsioon, nägemisteravuse vähenemine, klaaskeha hõljumid, blefarospasm, tuumakae, värvipimedus, silmainfektsioon, silmaödeem, silma turse, silmalau haigusseisund, silmalau vigastus, silmalau sügelus, glaukoom, iridotsükliit, müoopia, hämaruspimesus, oftalmiline vöötohatis, silmakoopa turse). j Pneumoniit (pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus). k Luumurrud (jalalaba luude murrud, roidemurd, patoloogiline luumurd, puusanapa murd, hüppeliigese pekse murd, reieluu murd, pindluu murd, lülisamba kompressioonmurd, rinnaku murd, ülajäseme murd). Tabel 4. Uuringus CARE AUGTYRO'ga ravitud ≤ 18 aasta vanustel lastel esinenud kõrvaltoimed* Infektsioonid ja infestatsioonid Sage kopsupõletik 5,3 2,6 Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemia 50,0 15,8
Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage suurenenud söögiisu 13,2 0 Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus 21,1 0
Sage perifeerne sensoorne neuropaatiaf 5,3 0 Silma kahjustused Väga sage nägemishäiredg 10,5 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage düspnoe 15,8 2,6 Sage pleuraefusioon 5,3 2,6 Seedetrakti häired Väga sage iiveldus 28,9 0
Sage suu paresteesia 7,9 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage luumurrudh 18,4 5,3 Sage müalgia 7,9 0
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage püreksia 26,3 0 Uuringud Väga sage kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse 15,8 0 Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine 7,9 0 a Hüperurikeemia (hüperurikeemia, kusihappesisalduse suurenemine veres). b Ataksia (kõnnakuhäire, ataksia). c Kognitiivsed häired (afaasia, segasusseisund, mäluhäired, aktiivsus- ja tähelepanuhäire, teadvuse hägustumine).
d Unehäired (unisus, unetus, obstruktiivne uneapnoe). e Düsgeusia (düsgeusia, allodüünia). f Perifeerne sensoorne neuropaatia (perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia). g Nägemishäired (hägune nägemine, silmavalu, homonüümne hemianoopia, fotofoobia, nägemishäired). h Luumurrud (hüppeliigese pekse murd, labajala luude murrud, koormusmurd, pindluu murd, murd, sääreluumurd). * Esinemissageduse andmed hõlmavad ka andmeid kahelt täiskasvanult. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Pearinglus 565 täiskasvanud patsiendist, kes said TRIDENT-1 uuringus vähemalt ühe AUGTYRO annuse, teatati 65,5%-l (370/565) patsientidest pearinglusest (sealhulgas pearinglus, vertiigo, posturaalne pearinglus, pingutuspearinglus ja asendivertiigo); 3. astme pearinglusest teatati 3,2%-l (18/565) patsientidest.
Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 7 päeva (vahemik: 1 päev kuni 2,1 aastat). Seisund lahenes 187 patsiendil (50,5%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 40,0 nädalat (vahemik: 0,1...323,6+ nädalat). Annuse vähendamist vajas pearingluse tõttu 11,5% (65/565) patsientidest ja 10,3%-l (58/565) patsientidest tuli AUGTYRO annustamine katkestada.
Ataksia Ataksiast (sealhulgas ataksia, kõnnakuhäired, tasakaaluhäired, väikeaju ataksia ja koordinatsioonihäire) teatati 29,0%-l (164/565) patsientidest; 3. astme ataksia esines 0,5%-l (3/565) patsientidest. Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 17 päeva (vahemik: 1 päev kuni 3,1 aastat). Seisund lahenes 85 patsiendil (51,8%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 28,4 nädalat (vahemik: 0,4+...257,6+ nädalat). Annuse vähendamist vajas ataksia tõttu 7,6% (43/565) patsientidest, 5,0% (28/565) vajas ravi katkestamist ja 0,2%-l (1/565) patsientidest tuli AUGTYRO annustamine ataksia tõttu lõpetada.
Kognitiivsed häired Kognitiivsetest häiretest teatati 22,3%-l (126/565) patsientidest. Kognitiivsete häirete hulka kuulusid mäluhäired (12,2%), tähelepanuhäired (10,3%), kognitiivsed häired (6,2%), segasusseisund (2,1%), deliirium (1,2%), amneesia (0,9%), aktiivsus- ja tähelepanuhäire, afaasia (kumbki 0,7%), teadvuse hägustumine (0,5%), teadvuseseisundi muutused, neuroloogiline dekompensatsioon (kumbki 0,4%), bradüfreenia, luulud, düsgraafia, hallutsinatsioonid, intellektipuue, vaimne häire ja vaimse seisundi muutus (igaüks 0,2%); 3. astme kognitiivsetest häiretest teatati 1,2%-l (7/565) patsientidest. Kognitiivsete häirete avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 37 päeva (vahemik: 1 päev kuni 2,1 aastat). Seisund lahenes 56 patsiendil (44,4%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 69,3 nädalat (vahemik: 0,1...235,7+ nädalat). Annuse vähendamist vajas kognitiivse häire tõttu 1,9% (11/565) patsientidest, 1,6%-l (9/565) patsientidest tuli AUGTYRO annustamine katkestada ja 0,9%-l (5/565) patsientidest tuli AUGTYRO annustamine lõpetada. Teatatud kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane nii kesknärvisüsteemi metastaasidega kui ka ilma nendeta patsientidel.
Luumurrud Luumurdudest (sealhulgas jalalaba luude murrud, roidemurd, patoloogiline murd, puusanapa murd, pahkluu murd, reieluu murd, pindluu murd, lülisamba kompressioonmurd, rinnaku murd, ülajäseme murd) teatati 3,5%-l (20/565) patsientidest; 3. astme luumurdudest teatati 0,4%-l (2/565) patsientidest. Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,6 kuud (vahemik: 10 päeva kuni 2,5 aastat). Seisund lahenes 10 patsiendil (50,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 40 nädalat (vahemik: 0,1...220,9+ nädalat). Annustamine tuli katkestada 0,7%-l (4/565) patsientidest. Ravi AUGTYRO’ga tuli luumurru tõttu lõpetada 0,2%-l (1/565) patsientidest.
Luumurdudest (sealhulgas pahkluu murd, jalalaba luude murrud, luumurd, koormusmurd, sääreluu murd ja pindluu murd) teatati 18,4%-l (7/38) lastest; 3. astme luumurdudest teatati 5,3%-l (2/38) lastest. Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 4,2 kuud (vahemik: 25 päeva kuni 16,9 kuud). Seisund lahenes 57,1%-l (4/7) patsientidest, lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 10 päeva kuni
6,7 kuud. Annustamine tuli katkestada 10,5%-l (4/38) patsientidest. Ravi AUGTYRO’ga tuli luumurru tõttu lõpetada 2,6%-l (1/38) lastest. ILD / pneumoniit AUGTYRO'ga ravitud 565 patsiendi hulgas esines ILD-d/pneumoniiti 3,2%-l (18/565) patsientidest; 3. astme ILD-d/pneumoniiti esines 0,9%-l (5/565) patsientidest. Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 56 päeva (18 päeva kuni 11,7 kuud). Seisund lahenes 12 patsiendil (66,7%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 7,4 nädalat (vahemik: 0,6...67,7 nädalat). Annuse katkestamist vajas 1,4% (8/565) patsientidest, 0,5% (3/565) patsientidest vajas annuse vähendamist ja 0,9% (5/565) patsientidest lõpetas AUGTYRO'ga ravi ILD/pneumoniidi tõttu jäädavalt.
Düspnoe AUGTYRO'ga ravitud 565 patsiendist esines düspnoed 31,3%-l (177/565), 3. astme düspnoed esines 5,1%-l (29/565). Düspnoe avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 43 päeva (vahemik: 1 päev kuni 2,1 aastat). Seisund lahenes 75 patsiendil (42,4%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 35,6 nädalat (vahemik: 0,1...269,1+ nädalat). Annuse vähendamist vajas düspnoe tõttu 1,6% (9/565) patsientidest, ravi katkestamist 6,5% (37/565) ja 1,1%-l (6/565) patsientidest tuli AUGTYRO annustamine jäädavalt lõpetada.
Hepatotoksilisus AUGTYRO'ga ravitud 565 patsiendist esines 22,1%-l (125/565) alaniini transaminaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, 20,9%-l (118/565) esines aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, sealhulgas 3. astme ALAT aktiivsuse suurenemine 1,8%-l (10/565) ja ASAT aktiivsuse suurenemine 2,5%-l (14/565). Avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 19 päeva (vahemik: 1 päev kuni 2,9 aastat). Seisund lahenes 120 patsiendil (78,9%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5 nädalat (0,7+ kuni 92,0+ nädalat). Annustamine tuli katkestada 3%-l (17/565) patsientidest, 1,2%-l (7/565) tuli annust vähendada.
Nägemishäired AUGTYRO'ga ravitud 565 patsiendil esines muutusi nägemises 14,2%-l (80/565) patsientidest, 3. astme nägemishäireid esines 0,5%-l (3/565) patsientidest. Nägemishäired hõlmasid ähmast nägemist (4,1%), nägemispuuet (2,3%) ja kuivsilmsust (1,6%). Seisund lahenes 34 patsiendil (42,5%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 0,1 nädalat kuni 226,9+ nädalat. Annustamise katkestamist vajas nägemishäire tõttu 1,2% (7/565) patsientidest, 0,2% (1/565) patsientidest vajas annuse vähendamist ja 0,2% (1/565) patsientidest katkestas ravi AUGTYRO'ga jäädavalt.
Lihasenõrkus AUGTYRO võib põhjustada lihasenõrkust koos kreatiini fosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisega või ilma selleta. AUGTYRO'ga ravitud 565 patsiendist esines lihasenõrkust 21,6%-l (122/565), 3. astme lihasenõrkust esines 1,9%-l (11/565). Lihasenõrkuse avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 39 päeva (vahemik: 1 päev kuni 3,4 aastat). Seisund lahenes 49 patsiendil (40,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 86,6 nädalat (0,3 kuni 236,6+ nädalat). Annustamise katkestamist vajas lihasenõrkuse tõttu 5,5% (31/565) patsientidest, 4,8% (27/565) patsientidest vajas annuse vähendamist ja 0,9% (5/565) patsientidest lõpetas ravi AUGTYRO'ga jäädavalt. Lapsed
AUGTYRO ohutust hinnati I/II faasi avatud ühe ravirühmaga mitmekeskuselises mitme kohordiga uuringus CARE 38 lapsel (sealhulgas 22 last vanuses < 12 aastat, 14 last vanuses 12...17 aastat ja 2 patsienti vanuses ≥ 18 aastat), kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline kasvaja, mis sisaldas ALK, ROS1 või NTRK1...3 geenifusiooni. 14 patsiendist vanuses 12...17 aastat olid 7 patsienti NTRK-positiivsed.
Lastel täheldatud kõrvaltoimete sagedus ja intensiivsus olid võrreldavad täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimete omaga, v.a luumurrud, mida lastel tähendati suurema sagedusega (18,4%) kui täiskasvanutel (3,5%). Täiskasvanutel ja lastel teatatud kõrvaltoimete spektris erinevusi ei ilmnenud,
uusi või ootamatuid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Täiskasvanutel teatatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka lastel ja noorukitel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed lastel olid kõhukinnisus, väsimus ja peavalu. Kõige sagedasemad ≥ 3. astme kõrvaltoimed lastel olid kehakaalu suurenemine, kõhulahtisus ja luumurrud. Eakad
AUGTYRO't saanud 565 patsiendist 25% olid 65-aastased või vanemad ja 6% olid 75-aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli < 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste patsientide puhul üldiselt sarnane. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 65...75-aastastel patsientidel (48%) ja ≥ 75-aastastel patsientidel (63%) suurem kui 18...65-aastastel patsientidel (37%). Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed ≥ 65-aastastel patsientidel olid kopsupõletik, düspnoe ja pleuraefusioon. Ravi katkestamise määr oli 65...75-aastaste (16%) ja ≥ 75-aastaste (23%) patsientide seas kõrgem kui 18...65-aastaste patsientide (9%) seas.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kogemused AUGTYRO üleannustamisega on piiratud. Üleannustamise sümptomeid ei ole kindlaks määratud. Üleannustamise korral tuleb arstil kasutada üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX28.
Toimemehhanism
Repotrektiniib on proto-onkogeeni türosiini proteiinkinaasi ROS1, tropomüosiini retseptori türosiini kinaaside (TRK) TRKA, TRKB, TRKC ja anaplastilise lümfoomkinaasi (ALK) inhibiitor, mille IC väärtused on 0,05 kuni 1,04 nM. ROS1- või TRK-domeene sisaldavad fusioonvalgud võivad läbi pärisuunaliste signaaliülekanderadade hüperaktiveerimise viia rakkude piiramatu proliferatsioonini ja võimaliku kasvaja moodustumiseni. Repotrektiniib on nii in vitro kui ka in vivo näidanud sihtmärgiks olevate fusioon-onkogeene ROS1, TRKA, TRKB, TRKC ja vastavate mutatsioonidega valke (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R) ekspresseerivate rakuliinide pärssimist. Repotrektiniib seondub ATP seondumistasku piirile ja väldib sel viisil nn solvent front kui ka gatekeeper-mutatsioonide steerilist sekkumist. Südame elektrofüsioloogiline uuring
II faasi uuringus TRIDENT-1 osalenud 334 patsiendi, kes said AUGTYRO’t soovitatud annuses (teadmata, kas tühja või täis kõhuga), EKG-andmete analüüs näitas, et keskmise QTcF-i muutuse ravieelsest (ΔQTcF) 90% usaldusvahemiku (confidence interval, CI) ülempiir oli mõne ajapunkti hinnangu puhul suurem kui 10 millisekundit (ms), aga jäi < 20 ms.
QTc-intervalli pikenemise suurenenud riskiga patsiente uuringusse TRIDENT-1 ei kaasatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Repotrektiniibi efektiivsust hinnati ROS1 või NTRK1...3 ümberasetust sisaldavate soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidel I/II faasi mitmekeskuselises ühe ravirühmaga avatud mitme kohordiga kliinilises uuringus (TRIDENT-1). Patsiendid said erinevaid repotrektiniibi annuseid ja raviskeeme (156 (91%) said repotrektiniibi 160 mg suukaudselt üks kord ööpäevas esimese 14 ravipäeva jooksul, millele järgnes 160 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) pimendatud sõltumatu keskse hindamisrühma (blinded independent central review, BICR) hinnangul vastavalt soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versioonile 1.1. Teisesed tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus (duration of response, DOR) ja progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) BICR-i hinnangul vastavalt RECIST v1.1-le ja üldine elulemus (overall survival, OS). BICR hindas intrakraniaalset ravivastust vastavalt modifitseeritud RECIST v1.1-le. Kasvaja hindamine koos piltuuringuga viidi läbi vähemalt iga 8 nädala tagant.
ROS1-positiivne NSCLC Repotrektiniibi efektiivsust hinnati uuringu TRIDENT-1 I/II faasi raames kogutud lokaalselt levinud või metastaatilise ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientide alarühmas. Patsientidel pidi olema ECOG sooritusvõime skoor ≤ 1, mõõdetav haigus vastavalt RECIST v1.1-le ja ≥ 8 kuud järelkontrolli alates esimesest annusest. ROS1-fusioonide tuvastamine kasvajaproovides tehti prospektiivselt kohalikes laborites, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (next-generation sequencing, NGS), polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) või fluorestseeruva in situ hübriidimise (FISH) analüüse. Kõik ROS1-positiivsed kasvajad, mis määrati kohaliku FISH-analüüsiga, vajasid kesklabori kinnitust analüütiliselt valideeritud NGS-analüüsiga. ROS1-fusioonid tuvastati NGS-iga 57%-l, FISH-iga 22%-l ja PCR-iga 21%-l patsientidest. Kõiki patsiente hinnati ravieelselt kesknärvisüsteemi kahjustuste suhtes.
121 ROS1 inhibiitorit mittesaanud patsiendi vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik: 28...93), 23% olid 65-aastased või vanemad ja 5% olid 75-aastased või vanemad. Enamik neist olid naised (56%), aasialased (60%) või valgenahalised (30%) ega olnud kunagi suitsetanud (63%). ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (38%) või 1 (62%). Ravieelselt oli 92%-l patsientidest metastaatiline haigus, 25%-l olid BICR-i hinnangul kesknärvisüsteemi metastaasid; 97%-l oli adenokartsinoom; 26% patsientidest oli enne saanud plaatinapõhist keemiaravi lokaalselt levinud või metastaatilise haiguse tõttu.
107 patsiendi, keda oli ravitud ühe eelneva ROS1 TKI-ga (krisotiniib 77%, entrektiniib 21% ja tseritiniib 3%) ilma eelneva plaatinapõhise keemiaravita, vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik: 33...81), 29% olid 65-aastased või vanemad ja 8% olid 75-aastased või vanemad. Enamik neist olid naised (74%), aasialased (42%) või valgenahalised (49%), ei olnud kunagi suitsetanud (68%) ja nende ECOG sooritusvõime skoor oli ravieelselt 0 (34%) või 1 (66%). Uuringu alguses oli 98%-l patsientidest metastaatiline haigus, 40%-l olid BICR-i hinnangul kesknärvisüsteemi metastaasid ja 96%-l oli adenokartsinoom. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 5.
Tabel 5. Efektiivsuse tulemused ROS1-positiivsetel NSCLC-ga patsientidel BICR-i hinnangul Efektiivsuse parameetrid patsiendid ravitud patsiendid Kinnitatud üldine ravivastuse määr, % 77 49 (95% CI) (68; 84) (39; 59) Täieliku ravivastuse määr N (%) 15 (12) 8 (8) Osalise ravivastuse määr N (%) 78 (65) 44 (41)
Efektiivsuse parameetrid patsiendid ravitud patsiendid Ravivastuse kestuse mediaan (mDOR) 33,6 14,8 kuudes (95% CI) (25,5; NE) (7,6; NE) Vahemik (kuudes) 1,4+...49,7+ 1,8+...31,4 12 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 77 (68; 86) 53 (38; 68) 18 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 70 (60; 80) 44 (27; 61) 24 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 64 (52; 75) 38 (19; 56) DOR-i näitajad on saadud K-M-meetodil. Minimaalne järelkontroll kestis 7 kuud. + märgib kestvat ravivastust. NE: mittehinnatav TKI-d varem mittesaanud patsientide puhul oli ravivastuse saamiseni kulunud aja mediaan 1,84 (vahemik 1,5...7,4) kuud ja varem TKI-ga ravitud patsientide puhul 1,84 (vahemik 1,6...22,1) kuud.
121-st TKI-d varem mittesaanud patsiendist olid 14-l ravieelselt BICR-i hinnangul mõõdetavad kesknärvisüsteemi metastaasid (4-l patsiendil toimus kesknärvisüsteemiga seotud sekkumine 60 päeva jooksul alates uuringuravi esimesest annusest), intrakraniaalset ravivastust täheldati neist 12 patsiendil (3 CR-i ja 9 PR-i), seega oli intrakraniaalne ORR 86% (95% CI: 57; 98). 107-st eelnevalt TKI-d saanud patsiendist, kes ei olnud saanud varem plaatinapõhist keemiaravi, olid 23-l ravieelselt BICR-i hinnangul mõõdetavad kesknärvisüsteemi metastaasid (7-l patsiendil toimus kesknärvisüsteemiga seotud sekkumine 60 päeva jooksul alates uuringuravi esimesest annusest), intrakraniaalset ravivastust täheldati neist 10 patsiendil (2 CR-i ja 8 PR-i), seega oli intrakraniaalne ORR 44% (95% CI: 23; 66).
35-l eelnevalt ROS1 TKI-d saanud patsiendil, kellel esines lahusti frondi mutatsioon, oli ORR 51,4% (95% CI: 34,0; 68,6).
NTRK geenfusiooni suhtes positiivsed soliidtuumorid Repotrektiniibi efektiivsust hinnati patsiendipopulatsioonis, kellel olid lokaalselt levinud (opereerimiseks, kiiritusraviks või multimodaalseks raviks sobimatud) või metastaatilised NTRK geenifusiooni suhtes positiivsed soliidtuumorid ja kelle andmed olid kogutud I/II faasist. Patsientidel pidi olema ECOG sooritusvõime skoor ≤ 1, mõõdetav haigus RECIST v1.1 alusel ja ≥ 8 kuud järelkontrolli alates esimesest annusest. NTRK geenifusioonid määrati kasvajaproovides prospektiivselt kohalikes laborites, kasutades NGS-, PCR- või FISH-analüüse. Kõik NTRK 1...3 geenifusiooni suhtes positiivsed kasvajad, mis määrati kohaliku FISH-analüüsiga, vajasid kesklabori kinnitust analüütiliselt valideeritud NGS-analüüsiga. NTRK-fusioonid tuvastati NGS-iga 96%-l, FISH-iga 2,5%-l ja PCR-iga 1,7%-l patsientidest. Kõiki patsiente hinnati ravieelselt kesknärvisüsteemi kahjustuste suhtes.
I/II faasis oli 51 TKI-d varem mittesaanud patsiendi vanuse mediaan 61 aastat (vahemik: 25...84), 41% olid 65-aastased või vanemad ja 12% olid 75-aastased või vanemad. Enamik neist olid naised (53%), aasialased (51%) või valgenahalised (25%). ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (45%) või 1 (55%). Ravieelselt oli 96%-l patsientidest metastaatiline haigus, 20%-l olid BICR-i hinnangul kesknärvisüsteemi metastaasid.
Kõige sagedasemad kasvajad olid NSCLC 53%, kilpnäärmevähk 12%, süljenäärmevähk 10% ja pehmete kudede sarkoom 6%.
I/II faasis oli 69-st varem TKI-ga ravi saanud patsiendist 17% saanud 2 varasemat TKI-kuuri, 52% patsientidest oli saanud larotrektiniibi ja 46% entrektiniibi, vanuse mediaan oli 56 aastat (vahemik: 18...81), 36% olid 65-aastased või vanemad ja 7% olid 75-aastased või vanemad. Patsiendid olid naised (48%), aasialased (30%) või valgenahalised (58%). ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (39%) või 1 (61%). Ravieelselt oli 91%-l patsientidest metastaatiline haigus ja 23%-l
patsientidest olid BICR-i hinnangul kesknärvisüsteemi metastaasid. Kõige sagedasemad kasvajad olid NSCLC 25%, süljenäärmevähk 17%, pehmete kudede sarkoom 15% ja kilpnäärmevähk 10%. ORR-i ja DOR-i hindas BICR vastavalt RECIST v1.1-le. BICR hindas intrakraniaalset ravivastust vastavalt modifitseeritud RECIST v1.1-le. Kasvaja hindamine koos piltuuringuga viidi läbi vähemalt iga 8 nädala tagant. Peamised efektiivsusanalüüsi populatsioonid hõlmasid 51 TKI inhibiitorit mittesaanud patsienti ja 69 patsienti, kes olid eelnevalt saanud 1 TKI inhibiitorit. Tabelis 6 on esitatud kokkuvõte efektiivsuse tulemustest vähemalt 8 kuu pikkuse järelkontrolliperioodi jooksul.
Tabel 6. Üldine efektiivsus BICR-i hinnangul NTRK geenifusiooni suhtes positiivsete kasvajatega täiskasvanutel Efektiivsuse parameetrid patsiendid patsiendid Kinnitatud üldine ravivastuse määr, % 59 (95% CI) (44; 72) 48 (36; 60) Täielik ravivastus N (%) 8 (16) 2 (3) Osaline ravivastus N (%) 22 (43) 31 (45)
Ravivastuse kestuse mediaan NE 9,8 kuudes (95% CI) (NE; NE) (7,36; 12,98) Vahemik (kuudes) 0,0+; 43,9+ 1,8; 26,5+ 6 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 92,9 (83,3; 100,0) 72,7 (57,5; 87,9) 9 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 89,1 (77,5; 100,0) 62,8 (46,0; 79,6) 12 kuud kestnud ravivastuse % (95% CI) 89,1 (77,5; 100,0) 41,6 (23,8; 59,3) 95% CI põhineb Kaplani-Meieri meetodil, kasutades tulemuste hajuvuse hindamisel Greenwoodi valemit. DOR-i näitajad saadi K-M-meetodil. Minimaalne järelkontroll kestis 8 kuud. + märgib kestvat ravivastust. NE: mittehinnatav TKI-d varem mittesaanud patsientide puhul oli ravivastuse saamiseni kulunud aja mediaan 1,8 (vahemik 1,6...7,3) kuud ja varem TKI-ga ravitud patsientide puhul 1,9 (vahemik 1,7...3,7) kuud.
30-l NTRK TKI-ga ravi saanud patsiendil, kellel esines ravi alguses solvent front mutatsioon, oli ORR 53% (95% CI: 34,3; 71,7).
ORR ja DOR kasvajatüüpide kaupa täiskasvanud patsientidel, kellel on NTRK geenifusiooni suhtes positiivsed soliidtuumorid, on toodud tabelis 7.
Tabel 7. Efektiivsuse tulemused TKI-ga varem mitteravitud NTRK geenifusiooni suhtes positiivsete soliidtuumorite korral Kasvaja tüüp Patsiendid ORR DOR NSCLC 27 17 (63,0) 42,4; 80,6 0,0+; 31,3+ Kilpnäärmevähk 6 6 (100,0) 54,1; 100,0 4,7; 43,9+ Süljenäärmevähk 5 4 (80,0) 28,4; 99,5 12,9+; 31,4+ Pehme koe sarkoom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 14,7+ Muu* 3 SD, SD, SD – – Kolorektaalvähk 2 CR, SD – 7,5+ Rinnavähk 2 PD, PD – – Glioblastoom 1 SD – – Kolangiokartsinoom 1 PD – – Perifeerse närvi tupe 1 PR – 23,0+ kasvaja * Hõlmab söögitoruvähki, eesnäärmevähki ning pea- ja kaelapiirkonna vähki.
PD: (progressive disease) progresseeruv haigus; PR: (partial response) osaline ravivastus; SD: (stable disease) stabiilne haigus. + märgib kestvat ravivastust. Tabel 8. Efektiivsuse tulemused varem TKI-ga ravitud NTRK geenifusiooni suhtes positiivsete soliidtuumorite korral Kasvaja tüüp Patsiendid ORR DOR NSCLC 17 9 (52,9) 27,8; 77,0 1,9; 23,0+ Süljenäärmevähk 12 9 (75,0) 42,8; 94,5 3,7; 26,5+ Pehme koe sarkoom 10 1 (10,0) 0,3; 44,5 5,6 Kilpnäärmevähk 7 2 (28,6) 3,7; 71,0 2,0; 9,6 Muu* 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 11,0+; 14,8+ Kolorektaalvähk 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 9,2; 17,5 Glioblastoom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 23,5 Neuroendokriinne 3 3 (100,0) 29,2; 100,0 5,5; 9,1 kasvaja Kõhunäärmevähk 3 PD, PD, SD – – Kolangiokartsinoom 2 PR, PD – 1,8 Perifeerse närvi tupe 2 PR, PR – 5,5; 11,1 kasvaja Rinnavähk 1 PR – 15,6+ * Hõlmab sapipõievähki, emakakaelavähki, gastrointestinaalset stromaalset tuumorit, mukoepidermoidi ja teadmata algpaikmega vähki. PD: (progressive disease) progresseeruv haigus; PR: (partial response) osaline ravivastus; SD: (stable disease) stabiilne haigus. + märgib kestvat ravivastust. Kuna NTRK geenifusiooni suhtes positiivseid vähkkasvajaid esineb harva, uuriti mitmete erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kusjuures mõne kasvajatüübiga patsientide arv oli piiratud, mille tõttu ORR-i hinnang kasvajatüüpide kaupa on ebakindel. Üldpopulatsiooni ORR ei pruugi kajastada oodatavat ravivastust konkreetse kasvajatüübi korral.
AUGTYRO't hinnati I/II faasi avatud ühe ravirühmaga mitmekeskuselises mitme kohordiga uuringus CARE lastel, kellel oli lokaalselt levinud või metastaatiline kasvaja, mis sisaldas NTRK muutust. Efektiivsust hinnati patsientidel, kes said AUGTYRO’t suukaudselt kas 160 mg üks kord ööpäevas või 160 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgnes 160 mg kaks korda ööpäevas või täiskasvanu samaväärne annus, kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni.
Patsientidel pidi olema Lansky (< 16-aastastel) või Karnofsky (≥ 16-aastastel) skoor vähemalt 50 ja mõõdetav haigus RECIST v1.1 või neuroonkoloogilise ravivastuse hindamiskriteeriumide (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO) alusel. Patsiendid, kellel oli primaarne kesknärvisüsteemi kasvaja või kesknärvisüsteemi metastaasid, pidid olema neuroloogiliselt stabiilsed ja saama vähemalt 14 päeva enne uuringusse kaasamist stabiilses või vähenevas annuses steroide.
NTRK1...3 geenifusioonid määrati kasvajaproovides prospektiivselt kohalikes laborites, kasutades NGS-, PCR- või FISH-analüüse. Kõik NTRK geenifusiooni suhtes positiivsed kasvajad, mis on määratud kohaliku FISH-analüüsiga, vajavad retrospektiivselt kesklabori kinnitust analüütiliselt valideeritud NGS-analüüsiga.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR BICR-i hinnangul RECIST v1.1 või RANO alusel ning teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid DOR ja PFS BICR-i hinnangul RECIST v1.1 või RANO ja OS-i alusel. Kasvaja hindamine koos piltuuringuga viidi läbi vähemalt iga 8 nädala tagant. Uuringus CARE hinnati 13 NTRK-positiivset last (vanusevahemik: 1...15 aastat; 5 olid 12...17-aastased), kellel oli ravieelselt BICR-i hinnangul mõõdetav haigus ja kellel oli tehtud pärast
ravi algust vähemalt üks piltuuring. Neist 5 ei olnud saanud varem NTRK TKI-ga ravi (3 kesknärvisüsteemi kasvajat ja 2 soliidtuumorit) ja 8 olid varem NTRK TKI-ga ravi saanud (3 kesknärvisüsteemi kasvajat ja 5 soliidtuumorit). 5-st varem TKI-ga ravi mittesaanud patsiendist täheldati ühel täielikku ravivastust ning 2 osalist ravivastust. Varem TKI-ga ravi saanud 8 patsiendist said osalise ravivastuse 2 patsienti.
Tingimustega müügiluba
Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada AUGTYRO'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta NTRK geenifusiooni suhtes positiivse lokaalselt levinud või metastaatiliste soliidtuumorite korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Repotrektiniibi farmakokineetilisi (FK) näitajaid on iseloomustatud NTRK geenifusiooni suhtes positiivsete soliidtuumoritega ja ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel ning tervetel isikutel. Repotrektiniibi maksimumkontsentratsiooni (C ) ja kõveraaluse pindala ajavahemikus nullist lõpmatuseni (AUC ) suurenemine oli ligikaudu annusega proportsionaalne (kuid vähem kui 0-inf lineaarne), hinnanguline tõus oli vastavalt 0,78 ja 0,70 ühekordse annuse vahemikus 40 mg kuni 240 mg. Tasakaalukontsentratsiooni korral sõltus FK CYP3A4 autoinduktsiooni tõttu ajast. Keskmise tasakaalukontsentratsiooni (C ) 160 mg kaks korda ööpäevas annustamisskeemi korral on sarnane C -le pärast 160 mg ühekordse annuse manustamist. avg Repotrektiniibi hinnanguline tasakaalukontsentratsiooni geomeetriline keskmine (CV%) C on 572 ng/ml (38,3%), C on 158 ng/ml (57,7%) ja C (AUC jagatud annustamisintervalliga) on 347 ng/ml (42,3%) 160 mg korral kaks korda ööpäevas. Imendumine Pärast repotrektiniibi suurenevate üksikannuste (40 mg kuni 240 mg) suukaudset manustamist esines repotrektiniibi kiire imendumine, tühja kõhuga manustamisel saavutati C umbes 2...3 tunni pärast. Repotrektiniibi absoluutse biosaadavuse geomeetriline keskmine (CV%) on 45,7% (19,6%). Suure rasvasisalduse ja suure kalorsusega söök (916 kalorit, 56% rasva) suurendas ühekordse 160 mg (manustatuna 40 mg kapslitena) suukaudse annuse järgset repotrektiniibi AUC -i 56% võrra ja C -i 149% võrra. Ühes teises uuringus suurendas suure rasvasisalduse ja suure kalorsusega söök max AUC -i pärast ühekordset 160 mg suukaudset annust (manustatuna 160 mg kapslitena) 42% ja 0-inf C -i 110% võrra. Sarnast suurenemist (AUC 36% ja C 124%) täheldati väikese rasvasisalduse max 0-inf max ja väikese kalorsusega söögi korral. Repotrektiniibi tippkontsentratsioon tekkis ligikaudu 4 kuni 6 tundi pärast 40 mg kuni 160 mg ühekordset suukaudset annust täis kõhuga (suure rasvasisaldusega söök). Jaotumine Repotrektiniibi seondumine inimese plasmavalkudega oli in vitro 95,4%. Vere ja plasma suhe oli in vitro 0,56. Jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) (V /F) oli vähipatsientidel pärast 160 mg repotrektiniibi ühekordset suukaudset annust 432 l (55,9%).
Biotransformatsioon
Repotrektiniibi metaboliseerib peamiselt CYP3A4, moodustades hüdroksüülitud metaboliite, millele järgneb sekundaarne glükuronisatsioon. Ükski metaboliit ei ületanud 10% kogu vereringes olevast ravimiga seotud radioaktiivsusest. Eritumine
Repotrektiniibi eritumine sõltub CYP3A4 autoinduktsiooni tõttu ajast.
Suukaudse kliirensi geomeetriline keskmine (CV%) (CL/F) oli vähipatsientidel pärast 160 mg repotrektiniibi ühekordset suukaudset annust 15,9 l/h (45,5%). Populatsioonifarmakokineetika (popFK) analüüsi põhjal oli ühekordse annuse keskmine (SD) lõplik poolväärtusaeg (t ) vähipatsientidel hinnanguliselt 68,6 (29,6) tundi ja tasakaalukontsentratsiooni lõplik t hinnanguliselt 44,5 (20,8) tundi. Pärast 160 mg 14C-repotrektiniibi ühekordset suukaudset manustamist leiti uriinist 4,84% (0,56% muutumatuna) ja väljaheitest 88,8% (50,6% muutumatuna) radioaktiivsusest. Farmakokineetika erirühmadel
Neerukahjustus PopFK analüüsis ei mõjutanud kerge (eGFR-CKD-EPI 60 kuni 90 ml/min, n = 139) ega mõõdukas (eGFR-CKD-EPI 30 kuni 60 ml/min, n = 27) neerukahjustus repotrektiniibi kliirensit. Repotrektiniibi ei ole uuritud raske neerukahjustusega (eGFR-CKD-EPI < 30 ml/min) patsientidel.
Maksakahjustus PopFK analüüsis ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,0...1,5 × ULN või ASAT > ULN, n = 59) repotrektiniibi kliirensit. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 × ULN) või raske (üldbilirubiin > 3 × ULN) maksakahjustusega patsientidel ei ole repotrektiniibi farmakokineetika kindlaks tehtud.
Vanuse, kehakaalu, rassi ja soo mõju PopFK analüüsis ei tuvastatud täiskasvanutel soo, vanuse (18-aastased kuni 93-aastased), kehakaalu (39,5 kg kuni 169 kg) ega rassi (aasialased ja valgenahalised) alusel kliiniliselt olulisi erinevusi repotrektiniibi farmakokineetikas.
Lapsed FK andmed olid saadaval 12-aastaste ja vanemate laste kohta (n = 13, vanus 13 kuni 15 aastat, kehakaal 46,4 kuni 76,7 kg). PopFK simulatsioonide põhjal on 12-aastastel ja vanematel noorukitel sarnane süsteemne ekspositsioon nagu täiskasvanutel, kui neile manustatakse täiskasvanute annust 160 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 160 mg kaks korda ööpäevas. In vitro uuringud CYP ensüümid. Repotrektiniib indutseerib CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 ja inhibeerib CYP3A4/5 (seedetrakt), CYP2C8 ja CYP2C9.
Muud ainevahetusrajad. Repotrektiniib inhibeerib UGT1A1.
Transportersüsteemid. Repotrektiniib inhibeerib P-gp-d, BCRP-d, OATP1B1, MATE1 ja MATE2-K-d. Repotrektiniib on P-gp substraat ja MATE2-K ja BCRP potentsiaalne substraat.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kartsinogeensus
Kartsinogeensuse uuringuid ei ole repotrektiniibiga läbi viidud.
Genotoksilisus Repotrektiniib ei olnud in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) testis mutageenne.
Annustes > 100 mg/kg nominaalannusena põhjustas repotrektiniib inimese lümfoblastoidi rakuliini TK6 rakkudes in vitro ja rottide luuüdis in vivo aneugeense mehhanismi kaudu mikrotuumade moodustumist. Loomade ekspositsioon aneugeenilisusele täheldatavat toimet mitteavaldava annuse (no observed effect level, NOEL) korral oli ligikaudu 3,4-kordne inimese ekspositsioon soovitatava kliinilise annuse korral (AUC alusel).
Reproduktsioonitoksilisus
Esialgses embrüo/loote arengu uuringus rottidel täheldati tiinetel rottidel teratogeenset toimet ja toimeid embrüole/lootele (loote välised väärarendid: tagajäsemete malrotatsioon ja loote vähenenud kaal) ning toimet emale (koorikud nahal ja abrasioon kaela- ja rindkere piirkonnas ning kehakaalu suurenemine) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vähem kui 2 korda suuremad inimestele soovitatava kliinilise annuse kasutamisel saavutatavatest väärtustest.
Repotrektiniibiga ei ole spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Üldistes toksilisuse uuringutes, mis viidi läbi rottidel ja makaakidel, ei täheldatud mõju isas- ega emasloomade suguelunditele ühegi uuritud annuse korral, mis olid rottide puhul võrdväärsed kuni 2-kordse ekspositsiooniga isas- ja 2,6-kordse ekspositsiooniga emasloomadel ning makaakide puhul ekspositsiooniga, mis oli väiksem kui inimese ekspositsioon soovitatud kliinilise annuse juures.
Korduvtoksilisuse uuringud
Pärast repotrektiniibi korduvat suukaudset manustamist iga päev kuni 3 kuu jooksul olid peamised toksilisuse ilmingud, mida täheldati rottidel < 3-kordse inimese ekspositsiooni korral, koorikud/haavandid nahal, mõju kesknärvisüsteemile (st ataksia, treemor), erütrotsüütide näitajate vähenemine ja luuüdi hüpotsellulaarsus.
Peamised toksilisuse ilmingud, mida täheldati makaakidel kliinilisest ekspositsioonist väiksemate ekspositsioonide juures, olid oksendamine, vesine väljaheide, minimaalne subakuutne/krooniline põletik ja/või minimaalne kuni kerge limaskesta hüperplaasia jämesooles ning erütrotsüütide näitajate vähenemine. Naha haavandite põhjuseks peeti NTRK inhibitsiooni, mis põhjustab tundlikkuse kadu ja seeläbi kehavigastusi.
Toksilisuse uuringud noorrottidel Korduvtoksilisuse uuringutes hinnati üldiselt noorrotte, kellele manustati ravimit kuni 58 päeva jooksul (alates sünnijärgsest päevast (postnatal day, PND) 12 kuni PND 70-ni). Kesknärvisüsteemiga seotud suremust täheldati PND 13-l kuni PND 15-l (ligikaudu samaväärne imikueaga) ekspositsiooni korral, mis oli ≥ 1,5-kordne ekspositsioon inimnoorukil. Pärssivat mõju kasvule (vähenenud kehakaal, toidutarbimine ja reieluu pikkus) täheldati ekspositsiooni korral, mis oli ≥ 0,1-kordne ekspositsioon noorukil.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumkroskarmelloos
Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat (ainult 160 mg kõvakapsel) Kapsli kest
Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine (E133 – ainult 160 mg kõvakapsel)
Trükitint (40 mg kõvakapsel)
Šellak (E904) Indigokarmiin (E132) alumiiniumlakk
Trükitint (160 mg kõvakapsel)
Šellak (E904) Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid 2-osalise lapsekindla pideva keermega (CRCT) polüpropüleenist (PP) korgiga.
Üks pudel sisaldab 60 kõvakapslit ja on pakitud pappkarpi. Üks pudel sisaldab 120 kõvakapslit ja on pakitud pappkarpi. Igas pappkarbis on üks pudel.
AUGTYRO 160 mg kõvakapslid
PVC-st/polüklorotrifluoroetüleenist läbipaistev blister läbisurutava alumiiniumfooliumist kattega.
20 või 60 kõvakapsliga pakendid, milles on 10 kõvakapslit ühel blistril.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Augtyro 40 mg kõvakapslid EU/1/24/1883/001 (60 kapslit) EU/1/24/1883/002 (120 kapslit)
Augtyro 160 mg kõvakapslid EU/1/24/1883/003 (20 kapslit) EU/1/24/1883/004 (60 kapslit)
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Repotrektiniibi histoloogiast sõltumatu efektiivsuse, resistentsusmuutustest 2029. a sõltumatu efektiivsuse ja IC-ravivastuse edasiseks kinnitamiseks täiskasvanutel I kvartal peab müügiloa hoidja esitama käimasoleva I/II faasi uuringu TRIDENT-1 (kõik kohordid) lõpparuande. Efektiivsuse ja pikaajalise ohutuse edasiseks uurimiseks NTRK geenfusiooni 2030. a ekspresseerivate soliidtuumoritega lastel peab müügiloa hoidja esitama ohutuse ja IV kvartal efektiivsuse analüüsi tulemused käimasoleva uuringu „Repotrektiniibi ohutuse, talutavuse, farmakokineetika ja kasvajavastase toime I/II faasi avatud uuring lastel ja noortel täiskasvanutel, kellel on kaugelearenenud või metastaatilised pahaloomulised kasvajad, mis sisaldavad ALK, ROS1 või NTRK1...3 muutusi“ (CARE) kohta.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid repotrectinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg repotrektiniibi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
kõvakapsel
60 kõvakapslit 120 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1883/001 EU/1/24/1883/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
AUGTYRO 40 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AUGTYRO 40 mg kõvakapslid repotrectinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg repotrektiniibi
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
kõvakapsel
60 kõvakapslit 120 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1883/001 EU/1/24/1883/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
BLISTRITE KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AUGTYRO 160 mg kõvakapslid repotrectinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 160 mg repotrektiniibi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
kõvakapsel
20 kõvakapslit 60 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1883/003 EU/1/24/1883/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
AUGTYRO 160 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AUGTYRO 160 mg kapslid repotrectinibum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Bristol-Myers Squibb