RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aucatzyl 410 × 106 rakku, infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Aucatzyl (obekabtageenautoleutseel) on geneetiliselt muundatud autoloogne rakupõhine ravim, mis sisaldab T-rakke, mida on ex vivo transdutseeritud, kasutades lentiviirusvektorit, ja mis ekspresseerivad anti-CD19 kimäärset antigeeniretseptorit (CAR), mis koosneb närilise anti-CD19 üheahelalisest varieeruvast fragmendist, mis on seotud 4-1BB kostimuleeriva domeeni ja CD3-dzeeta signaliseeriva domeeniga.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks Aucatzyli patsiendispetsiifiline infusioonikott sisaldab obekabtageenautoleutseeli partiist sõltuvas kontsentratsioonis CAR-positiivseid elujõulisi T-rakke. Aucatzyl sisaldab autoloogseid T-rakke, mida on geneetiliselt muundatud anti-CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude ekspresseerimiseks. Ravim on pakendatud 3 või enamasse infusioonikotti, mis sisaldavad kokku rakkude infusioonidispersiooni kogu soovitatud annuses (410 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku) ja mis on suspendeeritud külmsäilituslahuses. Annusevahemik on 308 kuni 513 × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku.

Ravi kogumaht on vastavalt annustamisviisile jagatud 3 või enamaks muutuva mahuga kotiks, mis sisaldavad (10 + 100 + 300) × 106 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vt lõik 4.2).

Ravimi kvantitatiivne teave, sealhulgas manustatavate infusioonikottide arv (vt lõik 6), on esitatud infusiooniks vabastamise sertifikaadil (Release for Infusion Certificate, RfIC), mis asub ravimi transportimiseks kasutatava krüokonteineri kaane sees.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 7,5% dimetüülsulfoksiidi (DMSO), kuni 1131 mg naatriumi ja 39 mg kaaliumi koguannuse kohta (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon. Värvitu kuni helekollane väga pärlendav dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aucatzyl on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse ägeda B-eellasrakulise lümfoblastleukeemia raviks 26-aastastel ja vanematel täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Aucatzyli peab manustama kvalifitseeritud ravikeskuses arst, kellel on hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravi kogemus ning kes on saanud selle ravimi manustamise ja patsientide haldamise väljaõppe.

Tsütokiinide vabanemise sündroomi korral peavad enne infusiooni olema kättesaadavad vähemalt üks totsilizumabi annus ja erakorralise ravi varustus. Ravikeskusele peavad totsilizumabi lisaannused olema kättesaadavad 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4). Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole kättesaadav (nt nappuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste loetelus), peab tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks olema enne infusiooni saadaval totsilizumabi asemel sobiv alternatiivne anti-interleukiin (IL)-6 ravi (nt siltuksimab).

Annustamine

Aucatzyl on ette nähtud ainult autoloogseks ja intravenoosseks kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Sihtannus on 410 × 106CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 308…513 × 106 CAR- positiivset elujõulist T-rakku), mida tarnitakse 3 või enamas infusioonikotis.

Raviskeem koosneb osadeks jagatud annusest, mis manustatakse 1. ja 10. päeval (±2 päeva). Annustamisskeemi määrab kasvajakoormus, mida hinnatakse luuüdi blastide protsendi põhjal proovist, mis on võetud 7 päeva jooksul enne lümfotsüütide arvu vähendamise algust (joonis 1).

Tegeliku infundeeritavate rakkude arvu ja mahu kindlaksmääramiseks ning juhiste saamiseks sobivaks annustamisskeemiks tuleb järgida infusiooniks vabastamise sertifikaati ja annustamise ajakava planeerijat (IIIA lisa), mis asub krüokonteineri kaane sees.

Luuüdi hindamine

7 päeva jooksul enne lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi alustamist tuleb biopsia ja/või aspiraadiproovi põhjal saada luuüdi hindamise tulemused. Luuüdi hindamist kasutatakse Aucatzyli annustamisskeemi määramiseks: suure kasvajakoormusega raviskeem, kui blastide protsent on > 20%, või väikese kasvajakoormusega raviskeem, kui blastide protsent on ≤ 20% (vt joonis 1). Kui luuüdi hindamise tulemused on ebaselged, tuleb biopsiat või aspireerimist korrata (kuid ainult üks kord). Korduv biopsia või aspireerimine tuleb teha ainult enne lümfotsüütide arvu vähendavat keemiaravi.

Kui tulemused jäävad ebaselgeks, tuleb manustada suure kasvajakoormusega raviskeem (st 10 × 106 annuse manustamine 1. päeval vastavalt joonisele 1).

Joonis 1. Aucatzyli kasvajakoormusega kohandatud osadeks jagatud annuse skeem

Suure kasvajakoormusega annustamisskeem (Luuüdi blaste > 20% või ebaselge)

1. päev 10. päev (±2 päeva)

10 × 106 annus manustatakse süstlaga* ja

Väikese kasvajakoormusega annustamisskeem (Luuüdi blaste ≤ 20%)

1. päev 10. päev (±2 päeva)

100 × 106 annus manustatakse ja infusioonikotiga+ 300 × 106 annus manustatakse * Täpne süstlaga manustatav maht on märgitud infusiooniks vabastamise sertifikaadis. 10 × 106 CD19 CAR-positiivse elujõulise T-raku koti konfiguratsioon sisaldab ületäidet ja seetõttu on oluline tõmmata välja ainult ettenähtud maht. +100 × 106 ja 300 × 106 annused suspendeeritakse ühes või mitmes infusioonikotis ilma ületäiteta.

Sildamisravi

Ravi määraja valikul võib kasvajakoormuse vähendamiseks või haiguse stabiliseerimiseks kaaluda sildamisravi kasutamist enne infusiooni (vt lõik 5.1).

Eelravi (lümfotsüütide arvu vähendav keemiaravi)

Enne Aucatzyli infusiooni tuleb manustada lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi skeem: fludarabiin (FLU) 30 mg/m2 ööpäevas intravenosselt ja tsüklofosfamiid (CY) 500 mg/m2 ööpäevas intravenoosselt –6. ja –5. päeval, millele järgneb fludarabiin –4. ja –3. päeval (koguannus: FLU 120 mg/m2; CY 1000 mg/m2). Tsüklofosfamiidi ja fludarabiini annuse muutmise kohta vt vastavaid tsüklofosfamiidi ja fludarabiini ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Patsientidel, kes ei saanud Aucatzyli annust plaanipäraselt 1. päeval, võib kaaluda kordusravi lümfotsüütide arvu vähendava keemiaraviga, kui Aucatzyli annus hilineb rohkem kui 10 päeva. Lümfotsüütide arvu vähendavat keemiaravi ei tohi pärast Aucatzyli esimese annuse manustamist korrata.

Aucatzyli infundeeritakse pärast 3 päeva (±1 päev) möödumist lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi lõpetamisest, et võimaldada vähemalt 48-tunnist väljauhtmist.

Ravi Aucatzyliga tuleb mõnel riskiga patsiendirühmal edasi lükata (vt lõik 4.4). Mürgistuste ohjamiseks võib osutuda vajalikuks teine annuseosa edasi lükata. Premedikatsioon

Infusioonireaktsiooni tekkevõimaluse minimeerimiseks on soovitatav manustada patsientidele premedikatsiooniks paratsetamooli (1000 mg suu kaudu) ja difenhüdramiini 12,5 kuni 25 mg intravenoosselt või suu kaudu (või samaväärseid ravimeid) ligikaudu 30 minutit enne Aucatzyli infusiooni.

Süsteemsete kortikosteroidide profülaktiline kasutamine ei ole soovitatav.

Ravi edasilükkamise põhjused Ravi Aucatzyliga tuleb edasi lükata, kui püsivad eelnevate keemiaravide tõsised kõrvaltoimed, kui patsiendil on raske samaaegne infektsioon või kui tal on aktiivne siirik-peremehe vastu haigus. Kui patsient vajab täiendavat hapnikku, võib Aucatzyli infundeerida ainult sel juhul, kui see on raviarsti kasu/riski hinnangu põhjal sobiv.

Teise annuseosa edasilükkamise põhjused

Kõrvaltoimete raviks võib pärast esimest annuseosa olla vajalik annus edasi lükata või ravi katkestada, nagu on kirjeldatud tabelis 1.

Tabel 1. Annuse edasilükkamine või ravi katkestamine – juhised kõrvaltoimete riski vähendamiseks Kõrvaltoime Astea Teine annuseosa Tsütokiinide vabanemise sündroom 2. aste Tuleb kaaluda Aucatzyli infusiooni pärast esimest annuseosa edasilükkamist kuni 21. päevani, et Immuunsüsteemi efektorrakkudega 1. aste Tuleb kaaluda Aucatzyli infusiooni seotud neurotoksilisuse sündroom edasilükkamist kuni 21. päevani, et ICANS (Immune effector cell-associated saaks täielikult laheneda. neurotoxicity syndrome, ICANS) Kui ICANS püsib pärast 21. päeva, ei tohi pärast esimest annuseosa teist annust manustada. (vt lõik 4.4) ≥ 2. aste Lõpetada ravi.

Pärast esimest annuseosa kopsudel ≥ 3. aste Lõpetada ravi. või südamel avalduv toksilisusb, c Raske samaaegne infektsioon ≥ 3. aste Tuleb kaaluda Aucatzyli infusiooni Aucatzyli infusiooni ajal (võib edasilükkamist kuni 21. päevani, kuni raske mõjutada esimest ja teist annust) samaaegne infektsioon loetakse olevat (vt lõik 4.4)b kontrolli all. Täiendava hapniku vajadus (võib ≥ 3. aste Tuleb kaaluda ravi edasilükkamist mõjutada esimest ja teist annust)b, c Aucatzyliga kuni 21. päevani ainult sel

Muud kliiniliselt olulised ≥ 3. aste Tuleb kaaluda ravi edasilükkamist kõrvaltoimed pärast esimest Aucatzyliga kuni 21. päevani ainult sel annuseosab juhul, kui tsütokiinide vabanemise a Põhineb kõrvalnähtude üldistel terminoloogilistel kriteeriumidel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v5.0. 1. aste on kerge, 2. aste on mõõdukas, 3. aste on raske ja 4. aste on eluohtlik. Kohandatud riikliku vähivõrgustiku (National Comprehensive Cancer Network) versiooni 2.2024 ravijuhistest „CAR T-rakkudega seotud toksilisuse ravi“ (Management of CAR T-Cell-Related Toxicities) ja ASTCT/ASBMT konsensuse põhjal. b 1. või 2. astme juhtude korral teist annust edasi ei lükata. c Kui hapnikuga küllastatus on terviseseisundi tõttu alla 92%. Jälgimine

Patsiente tuleb jälgida 14 päeva jooksul pärast esimest infusiooni iga päev võimaliku tsütokiinide vabanemise sündroomi, immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi (ICANS) ja muude toksilisuste nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4).

Jälgimise sagedus pärast esimest 14 päeva tuleb määrata arsti äranägemisel ja seda tuleb jätkata veel vähemalt 4 nädalat.

Patsiente tuleb juhendada, et nad jääksid vähemalt 4 nädala jooksul pärast esimest infusiooni kvalifitseeritud ravikeskuse vahetusse lähedusse (kuni 2-tunnise sõidu kaugusele).

Erirühmad

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Aucatzyli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Aucatzyl on mõeldud ainult autoloogseks ja intravenoosseks kasutamiseks. Manustamisjuhiseid tuleb rangelt järgida, et annustamisvigu võimalikult vähendada.

• Leukotsüütide arvu vähendavat filtrit ei tohi kasutada. Ravimit ei tohi kiiritada.

• Infusiooniks vabastamise sertifikaadile on lisatud Aucatzyli annuste ajakava planeerija (täidetud patsiendi luuüdi blastide protsendiga ja infusiooniks vabastamise sertifikaadi andmetega), mis aitab määrata sobivat annustamisskeemi annusteks, mis manustatakse 1. ja 10. päeval (±2 päeva). Infusiooniks vabastamise sertifikaat ja annustamise ajakava planeerija asuvad krüokonteineri kaane sees.
• Aucatzyli sulatamise ja ülekande ajad ja infusiooni kestus tuleb kooskõlastada.
• Tuleb veenduda, et patsiendi isik vastab infusioonikotil ja infusiooniks vabastamise sertifikaadil olevatele patsiendi identifikaatoritele. Infundeerida ei tohi, kui patsiendispetsiifilisel märgistusel olev teave ei ühti.
• Manustatavate infusioonikottide koguarv tuleb samuti kinnitada patsiendispetsiifilise teabe alusel, mis on esitatud infusiooniks vabastamise sertifikaadil, vt lõik 6.6.

• 10 × 106 annuse manustamiseks vajalik maht on märgitud infusiooniks vabastamise sertifikaadil. Tuleb kasutada väikseimat Luer-lock otsaga süstalt, mis on vajalik olenevalt infusiooniks vabastamise sertifikaadil määratud annustamismahust.
• Kui on vaja mitut kotti, tuleb järgmised kotid sulatada alles pärast eelmise koti täielikku manustamist.
• Kogu Aucatzyli infusioonikoti sisu (100 × 106 ja 300 × 106) tuleb infundeerida toatemperatuuril 60 minuti jooksul pärast sulatamist (infusioonikiirus 0,1 kuni 27 ml minutis), kasutades gravitatsiooni või peristaltilist pumpa.

10 × 106 CD19 CAR-positiivse elujõulise T-rakuga annuse manustamine (süstlapõhine infusioon) 10 × 106 rakuga annus tuleb manustada süstlaga, kuna see on ainus viis infusiooniks vabastamise sertifikaadil määratud mahu manustamiseks. 10 × 106 rakuga annus tuleb tõmmata süstlasse järgmiselt:

• Valmistage ja manustage Aucatzyl aseptilist tehnikat kasutades, kandes kindaid, kaitseriietust ja -prille, et vältida nakkushaiguste võimalikku ülekandumist.
• Segada koti sisu ettevaatlikult, et rakumaterjali klompe dispergeerida.
• 10 × 106 annuse manustamiseks vajalik maht on märgitud infusiooniks vabastamise sertifikaadil.
• Infusiooniks vabastamise sertifikaadil märgitud mahu väljatõmbamiseks tuleb kasutada võimalikult väikest Luer-lock ühendusega süstalt (1, 3, 5 või 10 ml) koos Luer-lock koti adapteriga (või samaväärsega). MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. o MITTE kasutada rakkude segamiseks süstalt. o
• Enne infusiooni tuleb voolik eeltäita naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.
• Pärast Aucatzyli süstlasse tõmbamist tuleb kontrollida mahtu ja manustada see intravenoosse infusioonina (aeglase süstena ligikaudu 0,5 ml minutis) tsentraalveeni infusioonitee (või veretoodetele sobiva infusioonisüsteemi abil suurde perifeersesse veeni).
• Lõpetada infusioon toatemperatuuril 60 minuti jooksul pärast sulatamist ja loputada voolikut 60 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.
• Hävitada Aucatzyli kasutamata osa vastavalt kohalikele juhistele.

100 × 106 ja/või 300 × 106 CD19 CAR-positiivse elujõulise T-rakuga annuse manustamine

• Infusiooniks vabastamise sertifikaadilt tuleb vaadata järgmisi üksikasju: Igas infusioonikotis sisalduv maht ja CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude o koguarv. Sõltuvalt infusioonikoti konfiguratsioonist ja patsiendi haiguskoormusest võib annuse o suspendeerida ühes või mitmes infusioonikotis, mida manustatakse 1. või 10. päeval. Igal annustamispäeval manustatava annuse ja määratud CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T- rakkude annuse saamiseks vajalike kottide arvu leiate infusiooniks vabastamise sertifikaadilt ja annuse ajakava planeerijast. Kui on vaja mitut kotti, tuleb järgmine kott sulatada alles pärast eelmise koti täielikku manustamist.
• Enne infusiooni tuleb voolik eeltäita naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.
• Aucatzyli tuleb manustada gravitatsiooni kasutades või peristaltilise pumba abil veeniinfusiooni teel tsentraalveeni tee kaudu (või suure perifeerse veeni juurdepääsutee kaudu, mis sobib veretoodetele). MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. o Veenipunktsiooni (kui see on kohaldatav), portide läbitorkamise ja rakkude manustamise o protsessi käigus tuleb kasutada aseptilisi tehnikaid.
• Segada koti sisu Aucatzyli infusiooni ajal ettevaatlikult, et rakumaterjali klompe dispergeerida.
• Kogu Aucatzyli infusioonikoti sisu tuleb infundeerida toatemperatuuril 60 minuti jooksul pärast sulatamist, kasutades gravitatsiooni või peristaltilist pumpa.

Kui kogu infusioonikoti sisu on infundeeritud, loputada kotti 30 ml naatriumkloriidi o 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja loputada seejärel voolikut 60 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Korrata samme 1…3 kõigi täiendavate infusioonikottide puhul, mis on sel o annustamispäeval vajalikud. MITTE alustada järgmise koti sulatamist enne, kui eelmise koti infusioon on lõppenud. Aucatzyli manustamise kavandamise, ettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuute korral võetavate meetmete ja hävitamise juhised on lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Arvesse tuleb võtta lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Täita tuleb rakupõhiste uudsete ravimite jälgitavuse nõudeid. Ravimi nimetust, partii numbrit ja ravitud patsiendi nime tuleb jälgitavuse tagamiseks säilitada 30 aastat pärast ravimi aegumiskuupäeva.

Autoloogne kasutamine

Aucatzyl on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja seda ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele. Aucatzyli ei tohi manustada, kui ravimimärgiste teave ja infusiooniks/süstimiseks vabastamise sertifikaadil (RfIC) ei vasta patsiendi isikule.

Üldine

Aucatzyli kättesaadavus tuleb kinnitada enne lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi skeemi alustamist.

Patsiente tuleb enne lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi ja Aucatzyli manustamist kliiniliselt uuesti hinnata, et tagada põhjuste puudumine ravi edasilükkamiseks.

Tuleb arvestada lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi hoiatuste ja ettevaatusabinõudega.

Ravi edasilükkamise või katkestamise põhjused

Aucatzyli ei tohi manustada patsientidele, kellel on kliiniliselt olulised aktiivsed süsteemsed infektsioonid, märkimisväärsete ohutusprobleemide korral pärast lümfotsüütide arvu vähendavat keemiaravi, või patsientidele, kes vajavad oma tervisliku seisundi raviks täiendavat hapnikku (vt lõik 4.2). Tsütokiinide vabanemise sündroom

Pärast ravi Aucatzyliga on esinenud tsütokiinide vabanemise sündroomi (vt lõik 4.8). Tsütokiinide vabanemise sündroomi tekkimine on tõenäolisem patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus. Tsütokiinide vabanemise sündroom võib tekkida kuni 23 päeva pärast infusiooni. Pärast Aucatzyli infusiooni on teatatud rasketest kõrvaltoimetest. Üldiselt võib CAR T-rakkudega saadud ravi järgne tsütokiinide vabanemise sündroom olla eluohtlik.

Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid kohe arstiabi, kui tsütokiinide vabanemise sündroomi nähud või sümptomid mingil ajal tekivad.

Tsütokiinide vabanemise sündroomi esimese nähu korral tuleb patsienti õigeaegselt hinnata hospitaliseerimise ja ravi vajaduse suhtes vastavalt tabelile 2 ja toetava ravi manustamise juhistele. Tsütokiinide vabanemise sündroomi korral tuleb vältida müeloidsete kasvufaktorite kasutamist, nagu granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) või granulotsüütide makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (GM-CSF), arvestades tsütokiinide vabanemise sündroomi sümptomite süvenemise võimalust. Patsiente tuleb jälgida 14 päeva jooksul pärast esimest infusiooni iga päev võimalike tsütokiinide vabanemise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes. Tsütokiinide vabanemise sündroomi kõige sagedasemad nähud olid palavik, hüpotensioon ja hüpoksia. Esimese 14 päeva järel tuleb patsienti jälgida arsti määratud sagedusega ja jätkata jälgimist vähemalt 4 nädalat pärast infusiooni (vt lõik 4.2).

Tsütokiinide vabanemise sündroomi tuleb ravida vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile ning vastavalt tabelis 2 toodud tsütokiinide vabanemise sündroomi hindamise ja ravi juhistele. Tsütokiinide vabanemise sündroomi esimese nähu korral tuleb alustada ravi totsilizumabiga või totsilizumabi ja kortikosteroididega.

Enne Aucatzyli infusiooni tuleb veenduda, et igale patsiendile on totsilizumab 24 tunni jooksul kohe kättesaadav. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole saadaval, peab enne infusiooni olema tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks saadaval sobiv alternatiivne anti-IL-6 ravi (nt siltuksimab).

Raske või ravile allumatu tsütokiinide vabanemise sündroomi korral tuleb kaaluda patsiendi hindamist hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi (HLH) / makrofaagide aktiveerumise sündroomi (MAS) suhtes.

Enne teise infusiooni-/annuseosa alustamist tuleb tagada > 2. astme tsütokiinide vabanemise sündroomi taandumine 1. astmeni või madalamaks.

Tabel 2. Tsütokiinide vabanemise sündroomi astme hindamise ja ravi juhised Tsütokiinide vabanemise Anti-IL-6 ravib Kortikosteroididc sündroomi astea

1. aste Pikaajalise tsütokiinide Ei ole kohaldatav

Palavik (≥ 38 °C) vabanemise sündroomi

2. aste Totsilizumab 8 mg/kg Püsiva refraktaarse

palavik hüpotensiooniga, mis ei intravenoosselt 1 tunni jooksul hüpotensiooni raviks pärast 1...2 vaja vasopressoreid, ja/või (mitte üle 800 mg/annus). anti-IL-6 annust: kaaluda 10 mg hüpoksia, mis nõuab madala Korrata totsilizumabi, kui deksametasooni manustamist pealevooluga hapnikravi paranemist ei ole; mitte rohkem intravenoosselt iga 12...24 tunni ninakanüüli kaudu või hapnikku kui 3 annust 24 tunni jooksul – järel. vabavooluna. maksimaalselt kokku 4 annust.

Tsütokiinide vabanemise Anti-IL-6 ravib Kortikosteroididc sündroomi astea

3. aste Totsilizumab nagu 2. astmec 10 mg deksametasooni

palavik hüpotensiooniga, mis korral, kui 24 tunni jooksul intravenoosselt iga 6...12 tunni nõuab vasopressorit koos maksimaalset annust ei järel. Kui on refraktaarne, ravida vasopressiiniga või ilma, saavutatud. nagu 4. astme korral. ja/või hüpoksia, mis vajab hapnikravi kõrge pealevooluga ninakanüüli kaudu, näomaski, reservuaarkotiga maski või Venturi maski kaudu.

4. aste Totsilizumab nagu 2c. astme 10 mg deksametasooni

palavik hüpotensiooniga, mis korral, kui 24 tunni jooksul intravenoosselt iga 6 tunni järel. vajab mitut vasopressorit (välja maksimaalset annust ei Kui on refraktaarne, kaaluda arvatud vasopressiin); saavutatud. 3 metüülprednisolooni annust ja/või 1000 mg intravenoosselt. Kui on hüpoksia, mis nõuab positiivset refraktaarne, kaaluda rõhku (nt CPAP, BiPAP, annustamist iga 12 tunni järel. intubatsioon ja mehaaniline ventilatsioon). BiPAP (bilevel positive airway pressure) = kahetasandiline positiivne respiratoorne rõhk; CPAP (continuous positive airway pressure) = pidev positiivne respiratoorne rõhk; CRS (cytokine release syndrome) = tsütokiinide vabanemise sündroom; CTCAE = kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid; IL = interleukiin; NCI (National Cancer Institute) = USA Riiklik Vähiinstituut. a Põhineb ASTCT/ASBMT-l (American Society for Transplantation and Cellular Therapy/American Society for Blood and Marrow Transplantation, Ameerika Siirdamise ja Rakuteraapia Ühingu / Ameerika Vere ja Luuüdi Siirdamise Ühingu) ühtsel hindamissüsteemil ja NCI CTCAE versioonil 5.0. b Vt iga iga ravimi määramise teavet > iga aine ravimiteavet. c Pärast iga annust hinnata järgmiste annuste vajadust. Immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (ICANS)

Aucatzyliga ravitud patsientidel on täheldatud raskeid, eluohtlikke või surmaga lõppevaid neuroloogilisi kõrvaltoimeid, mida nimetatakse ICANS-iks (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida ICANS-i nähtude ja sümptomite suhtes ning neid tuleb nõustada, et nad otsiksid kohe arstiabi, kui neurotoksilisuse nähud või sümptomid mingil ajal tekivad. Ajutised neuroloogilised sümptomid võivad olla heterogeensed ja hõlmata entsefalopaatiat, afaasiat, letargiat, peavalu, värinat, ataksiat, unehäiret, ärevust, agitatsiooni ja psühhoosinähte. Tõsiste reaktsioonide hulka kuuluvad epileptilised hood ja teadvushäired.

Välistada muud neuroloogiliste nähtude või sümptomite põhjused. Ettevaatlik tuleb olla ravimpreparaatide määramisel, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni, välja arvatud krambivastane ravi, mida tuleb määrata vastavalt ICANS-ile tabelis 3. ≥ 2. astme neurotoksilisuse korral tuleb teha elektroentsefalogramm (EEG) krambihoogude aktiivsuse suhtes. Kui ICANS-i avaldumise ajal kahtlustatakse samaaegset tsütokiinide vabanemise sündroomi, tuleb manustada järgmisi ravimeid:

• Kortikosteroidid vastavalt agressiivsemale sekkumisele, mis põhineb tsütokiinide vabanemise sündroomi ja ICANS-i astmetel tabelis 2 ja tabelis 3.
• Totsilizumab vastavalt tsütokiinide vabanemise sündroomi astmele tabelis 2.
• Krambihoogude vastane ravi vastavalt ICANS-ile tabelis 3.

ICANS-i kahtluse korral tuleb vähemalt kaks korda ööpäevas teha neuroloogiline hindamine ja astme

määramine, sealhulgas kognitiivne ja motoorse nõrkuse hindamine. ≥ 2. astme neurotoksilisuse korral tuleb neurotoksilisuse esimese nähu korral konsulteerida neuroloogiga ning teha MRT-uuring kontrastainega või ilma (või aju KT, kui MRT ei ole teostatav). ICANS-i kahtluse korral tuleb ravida vastavalt tabelis 3 toodud soovitustele. Aspiratsiooni ettevaatusabinõuna on patsientidele soovitatav intravenoosne hüdratsioon. Raskete või eluohtlike neuroloogiliste toksilisuste korral tuleb tagada toetav intensiivravi.

Enne teise infusiooni/annuseosaga alustamist tuleb tagada sobiv ravi ja võimaliku > 1. astme ICANS-i lahenemine (vt lõik 4.2).

Tabel 3. Kõrvaltoime ICANS-i hindamise ja ravi juhised (kõik astmed) ICANS-i astea

1. aste

ICE skoorb: 7…9 ilma teadvuse languseta. 2. aste Totsilizumab 1c. • Toetav ravi. ICE skoorb: 3…6 uuesti hinnata. Võib korrata iga ja/või kerge unisus ärkamisega Täiendav ravi vt 6…12 tunni järel, kui paranemist hääle peale. veerus „Ilma ei toimu. 3. aste Totsilizumab nagu • Soovitatav intensiivavi. ICE skoorb: 0…2 intravenoosselt iga 6 tunni järel ja/või veerus „Ilma intravenoosselt iga 12 tunni järel. teadvuse langus ärkamisega samaaegse • Kui patsiendil on püsiv ainult taktiilse stiimuli korral tsütokiinide ≥ 3. astme neurotoksilisus, ja/või vabanemise kaaluda neuroloogilise fokaalne või generaliseerunud sündroomita“. piltuuringu (KT või MRT) kliiniline krambihoog, mis kordamist iga 2…3 päeva järel. laheneb kiiresti, või • Kaaluda krambihoogude mittekonvulsiivsed EEG-l nähtavad krambihood, mis taanduvad sekkumisega. ja/või fokaalne või lokaalne ödeem neuroloogilisel piltuuringul.

4. aste Totsilizumab nagu • Intensiivravi, kaaluda

ICE skoor b: 0 (patsient ei ärka mehaanilist ventilatsiooni. ja ei suuda ICE-d täita) Täiendav ravi vt • Suures annuses steroidid. ja/või veerus „Ilma • Kui patsiendil on püsiv stuupor või kooma samaaegse ≥ 3. astme neurotoksilisus, ja/või tsütokiinide kaaluda neuroloogilise eluohtlik pikaajaline vabanemise piltuuringu (KT või MRT) krambihoog (≥ 5 minutit) või sündroomita“. kordamist iga 2…3 päeva järel. korduvad kliinilised või • Ravida konvulsiivset epileptilist elektrilised krambihood vahepeal algtasemele tagasi pöördumata ja/või difuusne ajuturse neuroloogilisel piltuuringul, detserebraalne või dekortikaalne rigiidsus või papillödeem, VI kraniaalnärvi halvatus või Cushingi triaad. ASTCT = Ameerika Siirdamise ja Rakuravi Ühing; ASBMT = Ameerika Vere ja Luuüdi Siirdamise Ühing; CAT = kimäärne antigeeniretseptor; CRS (chimeric antigen receptor) tsütokiinide vabanemise sündroom; KT = kompuutertomograafia; ICE (immune effector cell‑associated encephalopathy) = immuunefektorrakkudega seotud entsefalopaatia; EEG = elektroentsefalogramm; ICANS = immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom; ICP (intracranial pressure) = intrakraniaalne rõhk; IL = interleukiin; i.v. = intravenoosne; MRT = magnetresonantstomograafia; NCCN (National Comprehensive Cancer Network) = USA Riiklik Vähivõrgustik. a Kohandatud väljaannetest ASTCT/ASBMT ICANS konsensus ja NCCN versioon1.2025 ravijuhistest „CAR T-rakkudega seotud toksilisuse ravi“. ICANS-i astme määrab selle kõige raskem näht (ICE skoor, teadvuse tase, krambihoog, motoorsed leiud, ICP/ajuturse suurenemine), mis ei ole seotud ühegi muu põhjusega. b Teadvuse langus ei tohi olla tingitud muudest põhjustest (nt ei tohi olla kasutanud sedatiivseid ravimpreparaate). c Korrata totsilizumabi iga 8 tunni järel vastavalt vajadusele, kui ei reageeri i.v. vedelikele või lisahapniku annuse suurendamisele. Piirduda maksimaalselt 3 annusega 24 tunni jooksul; maksimaalselt kokku 4 annust. Totsilizumabi puudumisel tuleb manustada sobivat alternatiivset anti-IL-6 ravi (nt siltuksimab). Pikaajalised tsütopeeniad Uuringus FELIX esines pärast Aucatzyli infusiooni väga sageli 3. astme või kõrgema astme pikaajalisi tsütopeeniaid, sealhulgas trombotsütopeeniat ja neutropeeniat (vt lõik 4.8). Patsientidel võib esineda tsütopeeniaid mitu nädalat pärast lümfotsüütide arvu vähendavat keemiaravi ja Aucatzyli infusiooni. Enamikul patsientidest, kellel esines 1. kuul pärast ravi Aucatzyliga 3. astme tsütopeenia, vähenes see 3. kuul 2. astmeni või madalamaks. Pärast Aucatzyli infusiooni tuleb jälgida patsiendi vererakkude arve. Pikaajalisi tsütopeeniaid tuleb ravida vastavalt raviasutuse juhenditele.

Rasked infektsioonid

Aucatzyli ei tohi manustada patsientidele, kellel on kliiniliselt olulised aktiivsed süsteemsed infektsioonid. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes enne ja pärast Aucatzyli infusiooni ja selle ajal ning neid tuleb sobivalt ravida. Enne teise annuse manustamist tuleb tagada infektsioonide sobiv profülaktika ja ravi (vt lõik 4.2) ja raske samaaegse infektsiooni täielik taandumine.

Pärast Aucatzyli saamist tekkisid patsientidel rasked infektsioonid, sealhulgas eluohtlikud või surmaga lõppevad infektsioonid. Pärast Aucatzyli infusiooni täheldati patsientidel 3. astme või kõrgema astme febriilset neutropeeniat (vt lõik 4.8) ja see võib esineda samaaegselt tsütokiinide vabanemise sündroomiga. Febriilse neutropeenia korral tuleb infektsiooni hinnata ja ravida laia toimespektriga antibiootikumide, vedelike ja muu toetava raviga, nagu meditsiiniliselt näidustatud. Immunosupressiooniga patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppevatest oportunistlikest infektsioonidest, sealhulgas dissemineerunud seeninfektsioonidest ja viiruste (nt HHV-6) reaktivatsioonist. Neuroloogiliste nähtudega patsientidel tuleb kaaluda nende infektsioonide võimalikkust ja teha asjakohased diagnostilised hindamised.

Viiruse reaktivatsioon

B-rakkude vastu suunatud ravimitega ravitud patsientidel võib tekkida viiruse reaktivatsioon, nt HBV reaktivatsioon, mis võib põhjustada fulminantset hepatiiti, maksapuudulikkust ja surma.

Hüpogammaglobulineemia

Hüpogammaglobulineemiat põhjustab B-rakkude aplaasia ja seda on esinenud pärast ravi CD19 CAR T-rakkudega normaalsete B-rakkude ammendumise tagajärjel. Aucatzyliga ravitud patsientidel teatati hüpogammaglobulineemiast (vt lõik 4.8).

Hüpogammaglobulineemia muudab patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Pärast ravi Aucatzyliga tuleb jälgida immunoglobuliinide sisaldust ja ravida patsienti vastavalt raviasutuse juhenditele, sealhulgas rakendada infektsioonivastaseid ettevaatusabinõusid, kasutada profülaktilist ravi antibiootikumide või viirusvastaste ravimitega ja immunoglobuliinide asendamist.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos ja makrofaagide aktiveerumise sündroom

Pärast ravi Aucatzyliga teatati HLH/MAS-i sündroomist (vt lõik 4.8). Ravida tuleb vastavalt raviasutuse standardravile.

Varasem tüvirakkude siirdamine (siirik-peremehe vastu haigus)

Aucatzyli ei ole soovitatav manustada 3 kuu jooksul pärast allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamist (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), kuna Aucatzyl võib siirik-peremehe vastu haigust süvendada. Leukaferees Aucatzyli tootmiseks tuleb teha vähemalt 3 kuud pärast allogeenset HSCT-d.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, sealhulgas T-rakkudelt pärinevad

Aucatzyliga ravitud patsientidel võib tekkida sekundaarne pahaloomuline kasvaja. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest on teatatud pärast hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravi BCMA- või CD19-suunatud CAR T-rakkudega. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas CAR-positiivsetest pahaloomulistest kasvajatest, on teatatud nädalate jooksul ja kuni mitu aastat pärast CD19- või BCMA-suunatud CAR T-rakuravi manustamist. On esinenud surmaga lõppenud juhtumeid.

Patsiente tuleb jälgida kogu elu sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate nähtude suhtes. Teisese pahaloomulise kasvaja esinemisel tuleb ettevõttega ühendust võtta, et saada juhiseid patsiendilt testimiseks proovide kogumiseks.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Uuringus FELIX täheldati tuumori lüüsi sündroomi, mis võib olla raske. Tuumori lüüsi sündroomi riski minimeerimiseks peavad suure kasvajakoormusega patsiendid enne Aucatzyli infusiooni saama

tuumori lüüsi sündroomi profülaktikat vastavalt standardravi juhenditele. Pärast Aucatzyli infusioone tuleb patsienti jälgida tuumori lüüsi sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes ja neid ravida vastavalt standardravi juhenditele. Ülitundlikkusreaktsioonid

Aucatzylis sisalduva DMSO tõttu võivad tekkida tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia.

Nakkusetekitaja ülekandumine

Kuigi Aucatzyli on testitud steriilsuse ja mükoplasma suhtes, on olemas nakkusetekitajate ülekandumise risk. Seetõttu peavad Aucatzyli manustavad tervishoiutöötajad jälgima ravi järel patsiente infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning vajaduse korral asjakohaselt ravima.

Viroloogiliste uuringute häirimine

Kuna Aucatzyli loomiseks kasutatud lentiviirusvektor ja HIV sisaldavad piiratud hulgal lühikesi identseid geneetilise info lõike, võib mõni HIV-nukleiinhappe test anda valepositiivse tulemuse.

Seroloogilised analüüsid

HBV, HCV, HIV ja teiste nakkusetekitajate suhtes skriinimine tuleb teha vastavalt kliinilistele juhistele enne rakkude kogumist tootmiseks (vt lõik 4.2). Aktiivse HIV-, aktiivse HBV- või aktiivse HCV-infektsiooniga patsientide leukafereesi materjali ei aktsepteerita tootmiseks.

Vere-, elundi-, koe- ja rakudoonorlus

Aucatzyliga ravitud patsiendid ei tohi annetada siirdamiseks verd, elundeid, kudesid ega rakke. See teave kantakse patsiendi kaardile, mis tuleb anda patsiendile pärast ravi.

Aktiivne kesknärvisüsteemi lümfoom

Selle ravimi kasutamisega on vähe kogemusi patsientidel, kellel on aktiivne kesknärvisüsteemi lümfoom, mis on määratletud kui piltuuringuga kinnitatud aju metastaasid. Asümptomaatilisi patsiente, kellel on maksimaalne kesknärvisüsteemi haigus (KNS-2, määratletud kui vere valgeliblede arv < 5/μl liikvoris koos lümfoblastide esinemisega) ilma kliiniliselt ilmsete neuroloogiliste muutusteta, raviti Aucatzyliga, kuid andmed sellel populatsioonil on piiratud. Seetõttu ei ole nendel populatsioonidel Aucatzyli kasu/riski suhet kindlaks tehtud. Samaaegne haigus

Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel on anamneesis või aktiivne kesknärvisüsteemi häire või ebapiisav neeru-, maksa-, kopsu- või südamefunktsioon. Need patsiendid on allpool kirjeldatud kõrvaltoimete tagajärgede suhtes tõenäoliselt haavatavamad ja vajavad erilist tähelepanu.

Varasem ravi anti-CD19 raviga

Aucatzyli ei soovitata kasutada, kui patsiendil on CD19-negatiivne haigus või kui CD19 staatus ei ole kinnitatud.

Pikaajaline jälgimine

Eeldatakse, et patsiendid kaasatakse pikaajalisse järelkontrolli uuringusse või registrisse, et Aucatzyli pikaajalisest ohutusest ja efektiivsusest paremini aru saada.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 1131 mg naatriumi ühes sihtannuses, mis on võrdne 57%-ga Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Kaaliumisisaldus

Ravim sisaldab 39 mg kaaliumi ühes sihtannuses, mis on võrdne 1%-ga WHO poolt soovitatud kaaliumi minimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 3,51 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Süsteemsete kortikosteroidide profülaktiline kasutamine võib häirida Aucatzyli aktiivsust. Seetõttu ei ole süsteemsete kortikosteroidide profülaktiline kasutamine enne infusiooni soovitatav (vt lõik 4.2).

Totsilizumabi või kortikosteroidide manustamine tsütokiinide vabanemise sündroomi ja ICANS-i raviks ei mõjutanud leviku ja püsivuse määra ega ulatust.

Elusvaktsiinid

Elusviirusi sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust Aucatzyliga ravi ajal või järel ei ole uuritud. Ettevaatusmeetmena ei ole elusvaktsiinidega vaktsineerimine soovitatav vähemalt 6 nädala jooksul enne lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi algust, Aucatzyliga ravi ajal ja kuni immunoloogilise taastumiseni pärast ravi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased meetmed meestel ja naistel

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb enne Aucatzyliga ravi alustamist kontrollida raseduse suhtes. Aucatzyli ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Teavet tõhusa rasestumisvastase vahendi vajaduse kohta lümfotsüütide arvu vähendavat keemiaravi saavatel patsientidel vaadake lümfotsüütide arvu vähendava ravi väljakirjutamise teabest.

Puuduvad piisavad kasutamisandmed, et anda soovitust rasestumisvastaste vahendite kasutamise kestuse kohta pärast ravi Aucatzyliga. Rasedus

Obekabtageenautoleutseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Aucatzyliga ei ole tehtud loomade reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringuid, et hinnata, kas see võib rasedatele manustamisel loodet kahjustada (vt lõik 5.3).

Ei ole teada, kas obekabtageenautoleutseel võib lootele üle kanduda. Toimemehhanismi põhjal võivad transdutseeritud rakud läbida platsentaarbarjääri ja põhjustada lootel toksilisust, sealhulgas B-raku lümfotsütopeeniat. Seetõttu ei ole Aucatzyli soovitatav kasutada rasedatel. Rasedaid tuleb teavitada võimalikest riskidest lootele.

Rasedust pärast ravi Aucatzyliga tuleb arutada raviarstiga.

Aucatzyliga ravitud emade vastsündinutel tuleb kaaluda immunoglobuliinide sisalduse ja B-rakkude hindamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas obekabtageenautoleutseeli rakud erituvad rinnapiima või kanduvad üle rinnaga toidetavale lapsele. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Imetavaid naisi peab raviarst nõustama võimaliku riski suhtes rinnaga toidetavale lapsele. Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed Aucatzyli mõju kohta fertiilsusele. Mõju isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Aucatzyl mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Neuroloogiliste nähtude, sealhulgas vaimse seisundi muutuste või krambihoogude tõttu peavad patsiendid hoiduma raskete või potentsiaalselt ohtlike masinate juhtimisest või kasutamisest kuni vähemalt 8 nädalat pärast infusiooni või kuni neuroloogilise nähu leevendamiseni raviarsti poolt.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad mittelaboratoorsed mis tahes astmes kõrvaltoimed olid tsütokiinide vabanemise sündroom (68,5%), infektsioonid – täpsustamata patogeen (44,9%), lihas-skeleti valu (31,5%), püreksia (29,1%), valu (27,6%), iiveldus (26,0%), kõhulahtisus (25,2%), peavalu (23,6%), väsimus (22,0%) ja hemorraagia (21,3%).

Kõige sagedamad 3. või kõrgema astme mittelaboratoorsed kõrvaltoimed olid infektsioonid – täpsustamata patogeen (24,4%), febriilne neutropeenia (23,6%), viirusinfektsioonid (13,4%) ja bakteriaalsed nakkushaigused (11,0%).

Mis tahes astmes kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid infektsioonid – täpsustamata patogeen (20,5%), febriilne neutropeenia (13,4%), ICANS (9,4%), tsütokiinide vabanemise sündroom (7,9%), sepsis (7,9%) ja püreksia (7,1%).

Kõige sagedamad 3. või 4. astme laboratoorsed kõrvalekalded olid neutropeenia (98,4%), leukotsüütide vähenemine (97,6%), lümfotsüütide vähenemine (95,3%), trombotsütopeenia (77,2%) ja aneemia (65,4%). Lümfotsüütide arvu vähendav keemiaravi enne Aucatzyli manustamist aitab samuti kaasa laboratoorsete kõrvalekallete tekkimisele.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 4 on kokku võetud kõrvaltoimed kokku 127 patsiendil, kes said Aucatzyli Ib ja II faasi uuringus FELIX. Need kõrvaltoimed on esitatud regulatiivtegevuste meditsiinisõnastikus (MedDRA) organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) ja sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Aucatzyli kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja infestatsioonid

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused a Esinemissagedus 3. või kõrgema astme laboratoorse parameetri alusel. b Deliirium hõlmab agiteeritust, deliiriumi, desorientatsiooni, hallutsinatsiooni, ärrituvust. c Entsefalopaatia hõlmab afaasiat, kognitiivseid häireid, segasusseisundit, teadvuse langust, tähelepanuhäireid, düsartriat, düsgraafiat, entsefalopaatiat, letargiat, mäluhäireid, vaimse seisundi muutusi, posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi, unisust. Valitud kõrvaltoimetest teatamine

Tsütokiinide vabanemise sündroom

Tsütokiinide vabanemise sündroomist teatati 68,5%-l patsientidest, sealhulgas 3. astme tsütokiinide vabanemise sündroomist 2,4%-l patsientidest. Mediaanaeg mis tahes raskusastmega tsütokiinide vabanemise sündroomi alguseni oli 8 päeva pärast esimest infusiooni (vahemik: 1…23 päeva) mediaanse kestusega 5 päeva (vahemik: 1…21 päeva).

Uuringus FELIX oli 80%-l patsientidest, kellel esines tsütokiinide vabanemise sündroom, lümfotsüütide arvu vähendamise ajal luuüdis ≥ 5% blaste, 39%-l patsientidest esines luuüdis > 75% blaste. Tsütokiinide vabanemise sündroomi kõige sagedasemad ilmingud patsientidel, kellel esines tsütokiinide vabanemise sündroom, olid palavik (68,5%), hüpotensioon (25,2%) ja hüpoksia (11,8%).

Enamikul patsientidest esines tsütokiinide vabanemise sündroom pärast Aucatzyli esimest, kuid enne teist infusiooni. 87 patsiendist, kellel esines tsütokiinide vabanemise sündroom, tekkis 64,3%-l tsütokiinide vabanemise sündroom pärast Aucatzyli esimest, kuid enne teist infusiooni mediaanajaga alguseni 6 päeva (vahemik: 3...9 päeva). Mediaanaeg alguseni pärast teist infusiooni oli 2 päeva (vahemik: 1...2 päeva). Tsütokiinide vabanemise sündroomi esmane ravi oli totsilizumabiga (75,9%), kuid patsiendid said ka kortikosteroide (22,9%) ja muid tsütokiinidevastaseid ravimeid (13,8%), vt lõik 4.4.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (HLH) / makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS)

Pärast ravi Aucatzyliga võib tekkida HLH/MAS, sh rasked ja eluohtlikud reaktsioonid. HLH/MAS-ist teatati 1,6%-l patsientidest ning see hõlmas 3. ja 4. astme nähte, mis algasid vastavalt 22. ja 41. päeval. Ühel patsiendil tekkis pärast Aucatzyli infusiooni samaaegne ICANS (vt lõik 4.4).

Immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom

ICANS-i esines 29 patsiendil (22,8%). ≥ 3. astme ICANS tekkis 9 patsiendil (7,1%) pärast ravi Aucatzyliga. Ühel patsiendil (1,1%) esines 4. astme ICANS. Kõige sagedamad sümptomid olid segasusseisund (9,4%) ja treemor (4,7%). Uuringus FELIX oli enamikul patsientidest, kellel esines ICANS (89,7%), ja kõigil patsientidel, kellel esines ≥ 3. astme ICANS, lümfotsüütide arvu vähendava ravi ajal > 5% blaste luuüdis. Patsientide hulgas, kellel esines ≥ 3. astme ICANS, esines 5 patsiendil luuüdis > 75% blaste.

Mediaanaeg ICANS-i nähtude alguseni oli 12 päeva (vahemik: 1...31 päeva), mediaanne kestus oli 8 päeva (vahemik: 1...53 päeva). Mediaanaeg ICANS-i nähtude tekkeni pärast esimest infusiooni ja

enne teist infusiooni oli 8 päeva (vahemik: 1...10 päeva) ja 6,5 päeva (vahemik: 2...22 päeva) pärast teist infusiooni. ICANS tekkis pärast teist infusiooni enamikul patsientidest (62,1%). 24 patsienti said ICANS-i ravi. Kõik ravitud patsiendid said suures annuses kortikosteroide ja 12 patsienti said profülaktiliselt epilepsiaravimeid (vt lõik 4.4).

Pikaajaline tsütopeenia

Ohutuskogumis (N = 127) oli mediaanaeg Aucatzyli infusiooni päevast kuni neutrofiilide taastumiseni ≥ 0,5 × 109/l ja ≥ 1 × 109/l (vastavalt skriinimisel määratud arvudele) vastavalt 0,8 kuud ja 1,9 kuud.

≥ 3. astme tsütopeeniat täheldati 1. kuul pärast infusiooni 68,5%-l patsientidest, sh neutropeeniat (57,5%) ja trombotsütopeeniat (52,0%). 3. astme või kõrgema astme tsütopeeniaid täheldati 3. kuul pärast Aucatzyli infusiooni 21,3%-l patsientidest, sh neutropeeniat (13,4%) ja trombotsütopeeniat (13,4%) (vt lõik 4.4).

Infektsioonid

Aucatzyli infusiooni järgseid infektsioone (kõik astmed) esines 70,9%-l patsientidest. 3. või 4. astme mitte-COVID-19 infektsioone esines 44,9%-l patsientidest, sealhulgas täpsustamata patogeeniga (24,4%), bakteriaalseid infektsioone (11,0%), sepsist (10,2%), viiruslikke (5,5%) ja seeninfektsioone (4,7%).

Surmaga lõppenud täpsustamata patogeeniga infektsioone esines 0,8%-l patsientidest. Surmaga lõppenud sepsist esines 3,9%-l patsientidest.

3. astme või kõrgema astme febriilset neutropeeniat täheldati 23,6%-l patsientidest pärast Aucatzyli infusiooni ja see võib olla samaaegne tsütokiinide vabanemise sündroomiga (vt lõik 4.4).

Hüpogammaglobulineemia

Hüpogammaglobulineemiat esines 9,4%-l patsientidest, keda raviti Aucatzyliga, sealhulgas 2 juhul (1,6%) 3. astme hüpogammaglobulineemiat (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Aucatzyli humoraalset immunogeensust mõõdeti Aucatzyli vastaste ravimivastaste antikehade tuvastamise analüüsiga. Uuringus FELIX oli 8,7%-l patsientidest enne infusiooni CD19-vastaste CAR antikehade test positiivne. Ravist põhjustatud CD19-vastaseid CAR antikehi tuvastati 1,6%-l patsientidest. Puuduvad tõendid selle kohta, et olemasolevad või infusioonijärgsed CD19-vastased antikehad mõjutaksid Aucatzyli efektiivsust, ohutust, algset levikut ja püsivust. Aucatzyli rakulist immunogeensust hinnati T-rakkude ravivastuse tuvastamiseks ELI-spot immunoensüümmeetodiga, mis mõõtis gammainterferooni (IFN-γ) tootmist vastusena täispikale CD19-vastasele CAR-ile. Ainult 3,1% (3/96) patsientidest olid pärast infusiooni rakulise immunogeensuse tulemuste kohaselt (IFN-γ) positiivsed. Puuduvad tõendid selle kohta, et rakuline immunogeensus mõjutaks Aucatzyli algse leviku ja püsivuse kineetikat või Aucatzyli ohutust või efektiivsust.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

Pärast ravi teiste CAR T-rakkude ravimitega on teatatud järgmis(t)est kõrvaltoime(te)st, mis võivad tekkida ka pärast ravi Aucatzyliga: T-rakkudest pärinev sekundaarne pahaloomuline kasvaja.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati esimese annuse manustamisel 3,9%-l patsientidest üleannustamise juhtumeid. Kõigil 5 patsiendil oli suur kasvajakoormus ja nad oleksid pidanud saama 10 × 106 esimese annuse, kuid said suurema annuse 68…103 × 106 CAR T-rakku. Üleannustamisega patsientidel täheldati tsütokiinide vabanemise sündroomi, ICANS-i ja hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi, sealhulgas raskeid nähte. Üleannustamise kahtluse korral tuleb kõrvaltoimeid ravida vastavalt juhistele (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, kasvajavastane raku- ja geeniteraapia, ATC-kood: L01XL12.

Toimemehhanism

Obekabtageenautoleutseel on autoloogne immuunravi, mis koosneb patsiendi enda T-rakkudest, mis on muundatud ekspresseerima CAR-i, mis hiire CAT13.1E10 hübridoomi (CAT) seondumisdomeeni kaudu tunneb ära CD19-positiivsed sihtmärkrakud. CD19-vastaste (CAT) CAR-positiivsete T-rakkude seondumine CD19-ekspresseerivate sihtrakkudega, nagu vähirakud ja normaalsed B-rakud, viib CD19-vastaste (CAT) CAR-positiivsete T-rakkude aktiveerimiseni ja pärivoolu signaliseerimiseni CD3-dzeeta domeeni kaudu. CD19-vastaste (CAT) CAR-positiivsete T-rakkude paljunemist ja püsimist organismis pärast aktiveerimist suurendab 4-1BB kostimuleeriva domeeni olemasolu. Seondumine CD19-ga põhjustab kasvajavastast aktiivsust ja CD19-ekspresseerivate sihtrakkude hävimist.

Uuringud näitavad, et obekabtageenautoleutseeli CD19-ga seonduval domeenil on CD19 suhtes madal afiinsus (3,1 × 10–3s-1), mis tähendab, et CAR retseptor eraldub CD19-lt kergesti.

Farmakodünaamilised toimed Tsütokiinide, nagu IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ ja granulotsüütide makrofaagide kolooniaid stimuleerivate faktorite sisaldust seerumis hinnati enne obekabtageenautoleutseeli infusiooni ja kuni 3 kuud pärast seda. Plasma tsütokiinide maksimaalset sisaldust täheldati 28. päeval pärast obekabtageenautoleutseeli infusiooni ja sisaldused taastusid algtasemele 3. kuuks.

Obekabtageenautoleutseeli toime tõttu sihtmärgile on oodata B-rakkude aplaasia perioodi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Obekabtageenautoleutseeli efektiivsus ja ohutus põhineb uuringu FELIX (ELi kliinilise uuringu number 2024‐512903‐38‐00) tulemustel, mis on avatud, mitme keskusega, ühe rühmaga Ib/II faasi uuring obekabtageenautoleutseeeli kasutamise kohta täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne äge B-rakuline lümfoblastleukeemia (B cell acute lymphoblastic leukaemia, r/r B ALL).

IIA kohordi esmane tulemusnäitaja oli üldine täieliku remissiooni määr, mis oli määratletud kui patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku remissiooni (complete remission, CR) või täieliku remissiooni mittetäieliku hematoloogilise taastumisega (CRi) sõltumatu ravivastuse hindamiskomisjoni (Independent Response Review Committee, IRRC) hinnangul, ja teisesed tulemused hõlmasid remissiooni kestust (duration of remission, DOR), täieliku remissiooni määra (complete remission rate, CRR) ja patsientide osakaalu, kes saavutasid minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) suhtes negatiivse ravivastuse. Keskses uuringus olid patsiendid täiskasvanud (≥ 18 aastat), kellel oli r/r CD19+ B ALL, ≥ 5% blaste luuüdis skriinimisel ja kinnitatud CD19 ekspressioon pärast ravi blinatumomabiga. Retsidiveerunud või refraktaarne seisund määratleti järgmiselt: primaarne refraktaarne haigus, esimene retsidiiv pärast ≤ 12 kuud kestnud remissiooni, r/r äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) pärast 2 või enamat varasemat süsteemse ravi kuuri või r/r ALL vähemalt rohkem kui 3 kuud pärast allogeenset HSCT-d. Philadelphia kromosoomi suhtes positiivsed ALL-iga patsiendid sobisid uuringusse, kui neil oli talumatus mis tahes türosiinkinaasi inhibiitori (TKI) suhtes või ebaõnnestunud 2 ravikuuri sellega või üks ravikuur teise põlvkonna TKI-ga või kui ravi TKI-ga oli vastunäidustatud. Välja jäeti patsiendid, kes olid varem saanud CD19-suunatud ravi, välja arvatud blinatumomabiga. Ravi koosnes lümfotsüütide arvu vähendavast keemiaravist, millele järgnes obekabtageenautoleutseel osadeks jagatud annuse infusioonina kogu sihtannusega 410 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T- rakku (vt lõik 4.2).

Keskses kohordis IIA tehti 113 patsiendil leukaferees (leukafereesi kogum) ja 94 (83,2%) patsienti said vähemalt ühe obekabtageenautoleutseeli infusiooni (infusiooni kogum): 19 patsienti katkestas osalemise infusiooni saamata surma tõttu (12 patsienti), kõrvaltoime tõttu (neutropeeniline sepsis seoses põhihaigusega [1 patsient]) ja arsti otsusel (1 patsient). Viis 113-st leukafereesiga patsiendist (4,4%) ei saanud obekabtageenautoleutseeli infusiooni tootmisega seotud probleemide tõttu.

94 infusiooni saanud patsiendi mediaanvanus oli 50 aastat; neist 83 patsienti olid 26-aastased ja vanemad. Obekabtageenautoleutseeli infusiooni saanud mees- ja naispatsientide sooline jaotus oli võrdne: 47 meest ja 47 naist. 70 patsienti olid valgenahalised (74,5%); 29 patsienti (30,9%) olid hispaania päritolu või latiinod (tabel 5).

88 patsienti (93,6%) said leukafereesi ja lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi vahel sildamisravi (nt keemiaravi, inotuzumabosogamitsiin, TKI-d) kasvajakoormuse vähendamiseks. Kõik patsiendid said obekabtageenautoleutseeli infusiooni 1. päeval ja hospitaliseeriti vähemalt 10. päevani.

Tabel 5. Uuringu FELIX (kohort IIA) ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud andmed Mediaanvanus, vahemik (aastad) 50 (20…81) 49 (20…81) Vanusekategooria (aastad), n (%) ≥ 18 aastat ja ≤ 25 aastat 11 (11,7) 13 (11,5) > 25 aastat 83 (88,3) 100 (88,5) Sugu, n (M/N) 47M/47N 61M/52N Rass, n (%) Europiidne 70 (74,5) 87 (77,0) Philadelphia kromosoomi suhtes positiivne staatus 25 (26,6) 26 (23,0) (BCR-ABL positiivne), n (%) Varasemate ravikuuride mediaanarv, n (vahemik) 2 (1…6) 2 (1…6) ≥ 3 eelnevat ravi, n (%) 29 (30,9) 35 (31,0) Refraktaarne viimasele varasemale ravile, n (%) 51 (54,3) 60 (53,1) Varasem HSCT, n (%) 36 (38,3) 43 (38,4) Varasem blinatumomab, n (%) 33 (35,1) 42 (37,2) Varasem inotuzumab, n (%) 30 (31,9) 37 (32,7) Luuüdi blastide % lümfotsüütide arvu vähendamise 43,5 (0…100) 43,5 (0…100) korral, mediaan (vahemik) Luuüdi blastide % lümfotsüütide arvu vähendamise korral, n (%) > 75% 30 (31,9) 30 (26,5) > 20% kuni 75% 27 (28,7) 27 (23,9) 5…20% 14 (14,9) 14 (12,4) < 5% 23 (24,5) 23 (20,4) Puudub 0 18 (15,9) Ekstramedullaarne haigus lümfotsüütide arvu 19 (20,2) 21 (18,6) vähendamisel, n (%) ABL (Abelson murine leukaemia) = Abelsoni hiire leukeemia; BCR (breakpoint cluster region) = murdepunkti klastri piirkond; HSCT (haematopoietic stem cell transplantation) = vereloome tüvirakkude siirdamine; M = mees; N = naine.

Esmane efektiivsuse analüüs tehti patsientidel, kes said uuringu FELIX keskses kohordis IIA vähemalt ühe obekabtageenautoleutseeli infusiooni (infusiooni kogum) (tabel 6). Infusiooni kogumi 94 patsiendi mediaanannus oli 410 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 10…480 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku). 85 patsienti (90,4%) said CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude kogu sihtannuse 410 × 106 CD19. 6 patsienti (6,4%) said ainult esimese annuse peamiselt kõrvaltoimete (3,2%), haiguse progresseerumise (1,1%), tootmisega seotud probleemide (1,1%) ja surma (1,1%) tõttu. Mediaanne tootmise aeg leukafereesi tegemisest kuni ravimi sertifitseerimiseni oli 20 päeva (vahemik: 17...43 päeva) ja mediaanaeg leukafereesist kuni obekabtageenautoleutseeli infusioonini oli 35,5 päeva (vahemik: 25...92 päeva). Mediaanne järelkontroll (kestus alates esimesest infusioonist kuni andmete lõppkuupäevani 07.02.2024) oli 20,25 kuud (vahemik: 13...30 kuud). Teisest tulemusnäitajat, MRD-negatiivsete määra üldise remissiooni määraga (ORR = CR või CRi) uuringus osalejate seas hinnati järgmise põlvkonna sekveneerimise, polümeraasi ahelreaktsiooni ja voolutsütomeetriaga.

Tabel 6. Efektiivsuse analüüs (kohort IIA) Üldise remissiooni määr (ORR: CR + CRi) n (%) 72 (76,6) 72 (63,7)

95% CI (%) (66,7; 84,7) (54,1; 72,6) Täielik remissioon (CR) igal ajal n (%) 52 (55,3) 55 (48,7) 95% CI (%) (44,7; 65,6) (39,2; 58,3) MRD-negatiivsete määr CR-i või CRi seas (NGS/PCR/voolutsütomeetria)a Nb 72 72 n (%) 64 (88,9) 64 (88,9) 95% CI (%) (79,3; 95,1) (79,3; 95,1) Remissiooni kestus (DOR) Nb 72 72 Mediaan kuudesc 14,06 14,06 95% CI (vahemik kuudes) (8,18; NE) (8,18; NE) BM (bone marrow) = luuüdi; BOR (best overall response post) = parim üldine ravivastus pärast Aucatzyli infusiooni; CI (confidence interval) = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon mittetäieliku hematoloogilise taastumisega; DOR = remissiooni kestus; FACS (fluorescence-activated cell sorting) = fluorestsentsaktiveeritud rakkude sortimine; MRD = minimaalne jääkhaigus; IRRC = sõltumatu ravivastuse hindamiskomitee; NE (not estimable) = mittehinnatav; NGS (next-generation sequencing) = järgmise põlvkonna sekveneerimine; ORR = üldine remissiooni määr; PCR (polymerase chain reaction) = polümeraasi ahelreaktsioon; SCT (stem cell transplantation) = tüvirakkude siirdamine. a IRRC hinnangul remissioonis patsiendid MRD-negatiivse luuüdiga tsentraalse ClonoSEQ NGS/PCR/FACS-i põhjal. b Patsiendid, kes saavutasid CR-i või CRi BOR-i. c SCT ja muu uue vähiravi suhtes tsenseerimisega.

26-aastaste ja vanemate patsientide infusiooni kogumis (N = 83) oli ORR 78,3% (95% CI [usaldusvahemik]: 67,9; 86,6) ja CR-i määr 57,8% (95% CI: 46,5; 68,6). Ravivastusega patsientidel oli mediaanne DOR 14,1 kuud (95% CI: 8,1; NE [mittehinnatav]). Patsientide hulgas, kes said CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude kogu soovitatava annuse 410 × 106, oli ORR-i määr 81,2% ja CR-i määr 61,2%. DOR-i mediaan oli ravivastusega patsientidel 14,1 kuud (95% CI: 8,2; NE). 9 patsiendil (9,6%), kes ei saanud sihtannust, sh 6 patsiendil, kes said ainult esimese annuse, oli ORR-i määr 33,3%, CR-i määr 0%. DOR-i mediaan oli ravivastusega patsientidel (CRi) 5,2 kuud (95% CI: NE; NE).

Mõlemat annust (N = 88; 93,6%) saanud patsientidel, kes said väiksema esimese annuse 10 × 106 rakku (> 20% blaste luuüdis, suur haiguskoormus, N = 56), oli arvuliselt madalam ORR (75,0%; 95% CI: 61,6; 85,6) kui patsientidel, kes said suurema esimese annuse 100 × 106 rakku (≤ 20% blaste luuüdis, väike haiguskoormus, N = 32) (87,5%; 95% CI: 71,0; 96,5). Mediaanne DOR oli 12,5 kuud (95% CI: 7,1; NE) ravivastusega patsientidel, kes said väiksema esimese annuse 10 × 106 rakku, ja 14,2 kuud (95% CI: 10,7; NE) ravivastusega patsientidel, kes said suurema esimese annuse 100 × 106 rakku.

Patsientide hulgas, kellel tekkis ägenemine enne uute vähiravide alustamist, oli 46,4%-l CD19- negatiivne retsidiiv, 10,7%-l CD19-segaretsidiiv, 42,9%-l CD19-positiivne retsidiiv.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Aucatzyli uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ägeda B-rakulise lümfoblastleukeemia korral (lastel kasutamise teave: vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rakuline kineetika

Obekabtageenautoleutseeli farmakokineetikat (FK) hinnati 94 patsiendil, kellel oli r/r CD19+ B ALL ja kes said mediaanannuse 410 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (vahemik: 10– 480 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku).

Kiire levik toimus pärast esimese annuse infusiooni enamikul patsientidest ja jätkus pärast teist annust kuni maksimaalse levikuaja mediaanini (T ) 14. päeval (vahemik: 2...55 päeva). CAR-T kontsentratsioonide langus algas varsti pärast 28. päeva ja kontsentratsioon stabiliseerus alates 6. kuust; maksimaalset püsivust täheldati 27,7 kuu möödudes.

Üldjuhul täheldati kõrget leviku taset sõltumata ravivastuse staatusest (CR/CRi vs. mitte-CR/mitte- CRi). Kokku 84,6%-l (22/26) patsientidest, kellel oli jätkuv remissioon, oli viimasel laborihindamisel jätkuv CAR-T püsivus.

Tabel 7. Perifeerse vere farmakokineetika parameetrite kokkuvõte BOR-i (kohort IIA, infusiooni kogum) järgi Parameeter Parim üldine ravivastus Kokku näitaja CR/CRi Mitte-CR/CRi (N = 94) C (koopiat/μg DNA-d) max N 72 22 94 Geomeetriline keskmine (Geo‐ 117 381 (206,0) 107 465 (832,7) 114 982 (287,6) CV%) Vahemik (min–max) 2120…478 000 129…600 000 129…600 000 T (päevades) max N 72 22 94 Mediaan 14 17 14 Vahemik (min–max) 2…55 6…28 2…55 AUC (0...28 p) (koopiat/μg DNA ööpäevas) N 68 14 82 Geomeetriline keskmine (Geo‐ 1 089 908 (236,0) 1 404 899 (186,4) 1 138 188 (225,6) CV%) Vahemik (min–max) AUC = kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 0. päevast kuni 28. päevani; BOR = parim (0...28 p) üldine ravivastus; C = maksimaalne kontsentratsioon; CR = täielik remissioon; CRi = täielik max remissioon mittetäieliku hematoloogilise taastumisega; DNA = desoksüribonukleiinhape; Geo‐CV% = geomeetriline variatsioonikoefitsient; FK = farmakokineetika; T = aeg maksimaalse kontsentratsioonini. Patsientidel, kes said esimeseks annuseosaks 10 × 106 rakku (> 20% blaste), oli CAR T-rakkude (C ja AUC ) levik suurem võrreldes patsientidega, kes said esimeseks annuseosaks 100 × 106 rakku 0–28 p (≤ 20% blaste). Suure levikuga patsientidel olid samas tsütokiinide vabanemise sündroomi ja ICANS-i kõrgemad määrad. Seetõttu on suur kasvajakoormus tsütokiinide vabanemise sündroomi ja ICANS-i tekkimise peamine riskitegur.

Uuringus FELIX oli kehakaalu mediaan 75,75 kg (vahemik: 42,6...230,6 kg). FK profiil oli võrreldav väiksema (< 75,75 kg) ja suurema (≥ 75,75 kg) kehakaaluga patsientidel. Erirühmad

Sugu või vanus (alla 65 aasta, 65…74 aastat ja 75…84 aastat) ei mõjutanud oluliselt Aucatzyli farmakokineetikat (C , AUC või püsivus). Mittevalgenahaliste rühma (tabel 5) andmed on liiga piiratud, et teha järeldusi rassi mõju kohta FK parameetritele.

Aucatzyliga ei ole maksa- ja neerukahjustuse uuringuid tehtud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Aucatzyl sisaldab inimese muundatud T-rakke; seetõttu puuduvad esindavad in vitro analüüsid, ex vivo mudelid või in vivo mudelid, mis suudaksid täpselt käsitleda inimravimi toksikoloogilisi omadusi. Seetõttu ei ole ravimi arendamiseks kasutatud traditsioonilisi toksikoloogilisi uuringuid.

Aucatzyliga ei ole kantserogeensuse ega genotoksilisuse uuringuid läbi viidud. Aucatzyli toime kohta fertiilsusele, reproduktsioonile ja arengule ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Fosfaatpuhverdatud füsioloogiline lahus (PBS): kaaliumdivesinikfosfaat, naatriumkloriid, dinaatriumvesinikfosfaat, kaaliumkloriid, süstevesi Inimalbumiini lahus Dimetüülsulfoksiid (DMSO)

6.2 Kokkusobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 kuud temperatuuril ≤ –150 °C.

Pärast sulatamist: 1 tund toatemperatuuril.

6.4 Säilitamise eritingimused

Aucatzyli tuleb säilitada vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –150 °C) ja see peab jääma külmutatuks hetkeni, kuni patsient on raviks valmis. See tagab patsiendile elujõuliste rakkude manustamise. Sulatatud ravimit ei tohi uuesti külmutada. Ravimit ei tohi enne kasutamist ega kasutamise ajal kiiritada, kuna see võib põhjustada ravimi inaktiveerumist.

Säilitamistingimused ja säilitamise kestus pärast ravimpreparaadi sulatamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise vahend

Suletud täitevooliku ja kahe punkteeritava pordiga etüleenvinüülatsetaadist infusioonikott/-kotid, mis sisaldab/sisaldavad kas 10…20 ml (50 ml kotid) või 30…70 ml (250 ml kotid) rakudispersiooni. Üks individuaalne raviskeem sisaldab 3 või enamat infusioonikotti koguannuseks 410 × 106 CD19 CAR-

positiivset elujõulist T-rakku. Iga infusioonikott on metallkassetis eraldi ümbrisesse pakitud. Metallkassetid on pakendatud ModPak Modular Cryogenic Packout komplekti. Ühte ModPaki mahub kuni 4 kassetti. Maksimaalselt 7 kasseti transportimiseks võib olla vajalik kaks ModPaki.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit ei tohi enne kasutamist ega kasutamise ajal kiiritada, kuna see võib põhjustada ravimi inaktiveerumist.

Aucatzyli vastuvõtmine ja hoiustamine

• Aucatzyl tarnitakse vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –150 °C) krüokonteineris.
• Kinnitage patsiendi identiteet. Avage krüokonteiner, võtke infusiooniks vabastamise sertifikaat (RfIC) ja metallkassett/-kassetid välja. Avage metallkassett/-kassetid, et läbipaistvas ümbrises olevad infusioonikotid välja võtta. Patsiendi identiteet peab vastama Aucatzyli patsiendi identifikaatoritele infusiooniks vabastamise sertifikaadil, mis asub krüokonteineris ja infusioonikottide etikettidel (vt joonis 2).
• Aeg vedela lämmastiku aurufaasi keskkonnast väljas tuleb hoida rangelt minimaalne, et vältida toote enneaegset sulamist (soovitatav on mitte ületada 90 sekundit).
• Kui patsiendi identiteet ei ühti infusiooniks vabastamise sertifikaadi või etiketiga: ärge infundeerige ravimit. Kui etikettide ja patsiendi identifikaatorite vahel esineb lahknevusi, võtke ühendust Autolusiga telefonil 00800 0825 0829.
• Hoides infusioonikott/-kotid metallkasset(t)i(de)s, viige Aucatzyl kohapealsesse kontrollitud juurdepääsuga vedela lämmastiku aurufaasi säilitamiseks temperatuuril ≤ –150 °C (kuni olete valmis üle kandma, sulatama ja infundeerima).

Joonis 2. Patsiendispetsiifilised identifikaatorid

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Aucatzyli tuleb hoonesiseselt transportida purunemis- ja lekkimiskindlates suletud konteinerites.

Ravim sisaldab geneetiliselt muundatud inimvererakke. Aucatzyli käsitsevad tervishoiutöötajad peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja kaitseprille), et

vältida nakkushaiguste võimalikku ülekandumist.

Planeerimine enne Aucatzyli ettevalmistust Patsiendi partiispetsiifiline infusiooniks vabastamise sertifikaat ja annuste ajakava planeerija on krüokonteineris. Veenduge, et patsiendi identifikaatorid infusiooniks vabastamise sertifikaadil ja infusioonikottidel ühtivad (vt joonis 2).

1. Veenduge, et patsiendi luuüdi hindamise tulemused oleksid kättesaadavad (vt lõik 4.2, „Luuüdi hindamine“). 2. Infusiooniks vabastamise sertifikaadiga kaasas olev Aucatzyli annuste planeerija aitab määrata sobiva annustamisskeemi manustamiseks 1. päeval (3 päeva [±1 päev] pärast lümfotsüütide arvu vähendava keemiaravi lõpetamist) ja 10. päeval (±2 päeva). Märkige annuste ajakava planeerijasse järgmine teave: a. Patsiendi luuüdi hindamisel saadud blastide protsent. b. Aucatzyli koti seerianumber/-numbrid; igaks annuseks vajalik kotitüüpide arv; ja ettenähtud kogus süstlaga manustamiseks (10 × 106 annuseks), mis on märgitud infusiooniks vabastamise sertifikaadil. 3. Aucatzyli annuste ajakava planeerija täitmine aitab raviarstil määrata kottide arvu ja vastavat vajalikku annust ning Aucatzyli ette valmistada 1. ja 10. päeva (±2 päeva) annuseks, vt joonis 1.

Ülekandmine ja sulatamine enne infusiooni

• Kasutades täidetud annuste planeerija juhiseid, kandke AINULT kindlaks annustamispäevaks vajalik(ud) kassett/kassetid / infusioonikott/-kotid üle kohapealsest vedela lämmastiku aurufaasis hoiukohast sobivasse ülekandeanumasse (st vedela lämmastiku aurufaasis krüokonteinerisse, hoides temperatuuri ≤ –150 °C) koti sulatamiskohta transportimiseks.
• Kandke vajalik(ud) kassett/kassetid ükshaaval üle, kinnitades Aucatzyli koti seerianumbrid ja patsiendi identifikaatorid iga infusioonikoti etiketil (vt joonis 2).
• Aeg vedela lämmastiku aurufaasi keskkonnast väljas tuleb hoida rangelt minimaalne, et vältida ravimi enneaegset sulamist (soovitatav on mitte ületada 90 sekundit).
• Kui sel annustamispäeval on vaja mitut infusioonikotti, sulatage iga infusioonikott ükshaaval; ärge eemaldage järgmisi kotte vedela lämmastiku aurufaasis hoiustamiselt (≤ –150 °C), kuni eelmise koti infusioon on lõppenud.
• Jätke Aucatzyli infusioonikott selle ümbrisesse, sulatage temperatuuril 37 °C veevanni või sulatamisseadmega, kuni infusioonikotti ei jää nähtavaid külmunud klompe. Iga kotti tuleb õrnalt masseerida, kuni rakud on parajalt sulanud. Iga infusioonikoti sulatamisele kulub 2 kuni 8 minutit. Eemaldage see veevannist või sulatamisseadmest kohe pärast sulatamise lõppu. Võtke infusioonikott ettevaatlikult ümbrisest välja, vältides koti ja portide kahjustamist.
• Segage koti sisu õrnalt, et dispergeerida rakumaterjali klompe, ja manustage kohe patsiendile.
• Mitte hoida sulatatud ravimit sügavkülmas ega külmkapis.

Juhusliku kokkupuute korral rakendatavad meetmed

Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid. Potentsiaalselt Aucatzyliga kokku puutunud tööpinnad ja materjalid tuleb puhastada sobiva desinfitseeriva vahendiga.

Ravimi hävitamisel rakendatavad ettevaatusabinõud

Kasutamata ravimpreparaat ja kõik materjalid, mis on Aucatzyliga kokku puutunud (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb käidelda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikud jäätmed kooskõlas inimpäritolu materjalide käitlemise kohalike nõuetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1951/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Autolus Limited (Nucleus) Marshgate Stevenage SG1 1FR Ühendkuningriik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Marken Germany GmbH Mönchhofallee 13 65451 Kelsterbach Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Põhielemendid: Totsilizumabi kättesaadavus ja uuringukeskuse kvalifikatsioon

Müügiloa hoidja tagab, et haiglad ja nendega seotud keskused, mis väljastavad Aucatzyli, on kvalifitseeritud vastavalt kokkulepitud kontrollitud turustamisprogrammile:

• Tagab igale patsiendile enne Aucatzyli infusiooni kohese kohapealse juurdepääsu totsilizumabile. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole saadaval, peab ravikeskusel olema tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks juurdepääs totsilizumabi asemel sobivatele alternatiivsetele meetmetele.
• Tagab, et patsiendi raviga seotud tervishoiutöötajad on läbinud teavitusprogrammi.

Teavitamise / ohutusalase nõustamise tööriistad

Enne Aucatzyli turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja teabematerjalide sisu ja vormi riigi pädeva ametiasutusega kokku leppima.

Tervishoiutöötaja juhend

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Aucatzyli turustatakse, antakse kõigile tervishoiutöötajatele, kes eeldatavalt Aucatzyli välja kirjutavad, väljastavad ja manustavad, järgmise sisuga juhenddokument:

• tsütokiinide vabanemise sündroomi ja neuroloogiliste nähtude ja sümptomite jälgimine ja ravi;
• ICANS-i suhtes jälgimine ja selle ravi;
• tuleb tagada, et tsütokiinide vabanemise sündroomile või ICANS-ile viitavatest tõsistest kõrvaltoimetest teatatakse piisavalt ja asjakohaselt;
• tuleb veenduda, et enne Aucatzyli infusiooni oleks ööpäevaringselt kohene juurdepääs IL-6 retseptori inhibiitorile totsilizumabile. Erandjuhul, kui totsilizumab ei ole saadaval, peab ravikeskusel olema tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks juurdepääs totsilizumabi asemel sobivatele alternatiivsetele meetmetele;
• tuleb anda teavet üleannustamise ja ravimivigade riski kohta;
• anda teavet T-rakkude päritolu sekundaarse pahaloomulise kasvaja riski kohta;
• tuleb anda teavet ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta pikaajalistes jätku-uuringutes ning neile uuringutele kaasaaitamise tähtsuse kohta.

Patsiendi kaart Patsientide teavitamiseks ja selgitamiseks seoses järgmistega:

• Aucatzyliga seotud tsütokiinide vabanemise sündroomi ja immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi tekkimise riskid;
• vajadus teatada sümptomitest kohe oma raviarstile;
• vajadus jääda vähemalt 4 nädalaks pärast Aucatzyli infusiooni selle raviasutuse lähedusse (kuni 2-tunnise sõidu kaugusele), kus Aucatzyli manustati;
• et patsient ei tohi annetada elundeid ega verd;
• vajadus patsiendi kaarti igal ajal kaasas kanda.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Aucatzyli pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse täiendavaks 30. juuni 2039 iseloomustamiseks retsidiveerunud või refraktaarse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel viib müügiloa hoidja vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile läbi varem obekabtageenautoleutseeliga ravitud patsientide pikaajalise järelkontrolli uuringu ning esitab selle tulemused. Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Aucatzyli 30. juuni 2045 pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse täiendavaks iseloomustamiseks retsidiveerunud või refraktaarse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel viib müügiloa hoidja vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile läbi prospektiivse uuringu registriandmete põhjal ning esitab selle tulemused.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Aucatzyli pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks retsidiveerunud või 30. juuni 2029 refraktaarse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel esitab müügiloa hoidja kliinilise uuringu FELIX (obekabtageenautoleutseeli avatud, ühe ravirühmaga Ib/II faasi uuring retsidiveerunud või refraktaarse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel) lõplikud tulemused. Aucatzyli efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks retsidiveerunud või refraktaarse 31. juuli 2030 B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel esitab müügiloa hoidja vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile läbi viidud prospektiivse mittesekkuva uuringu, kus ohutust ja efektiivsust hinnatakse sama registri andmete põhjal, mida kasutatakse Aucatzyli pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse iseloomustamiseks, tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MODPAKI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aucatzyl 410 × 106 rakku infusioonidispersioon obekabtageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogsed rikastatud inimese T-rakud, mida on ex vivo transdutseeritud lentiviirusvektoriga, et ekspresseerida CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR).

Ravim sisaldab inimpäritolu rakke.

Sisaldab: 410 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku partiist sõltuvas kontsentratsioonis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaat, kaaliumdivesinikfosfaat, naatriumkloriid, dinaatriumvesinikfosfaat, kaaliumkloriid, süstevesi, dimetüülsulfoksiid, inimalbumiini lahus. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon. Sihtannus võib olla saadaval ühes või kahes ModPakis. Iga ModPak võib sisaldada kuni 4 kassetti erinevate kotikonfiguratsioonidega.

1/1 pakend. 1/2 pakend. 2/2 pakend.

Enne kasutamist lugege infusiooniks vabastamise sertifikaati.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne ravimi kasutamist lugege infusiooniks vabastamise sertifikaati. Vt annuste ajakava planeerijast juhiseid sobiva patsiendispetsiifilise annustamisskeemi kohta. Intravenoosne. STOPP Kontrollige patsiendi ID-d. MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. MITTE kiiritada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Transportida ja hoida vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C. Kasutada 1 tunni jooksul pärast sulatamist. Mitte lasta uuesti külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimrakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele juhistele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1951/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Afereesi ID: Samasusahela ID:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

19. TARNEAHELA TEAVE

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (KASSETT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aucatzyl 410 × 106 rakku infusioonidispersioon obekabtageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogsed rikastatud inimese T-rakud, mida on ex vivo transdutseeritud lentiviirusvektoriga, et ekspresseerida CD19-vastast kimäärset antigeeniretseptorit (CAR).

Ravim sisaldab inimpäritolu rakke.

Sisaldab: ≤ 100 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku partiist sõltuvas kontsentratsioonis. 100 × 106 CAR+ elujõulist T–rakku partiist sõltuvas kontsentratsioonis. ≤ 300 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku partiist sõltuvas kontsentratsioonis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaat, kaaliumdivesinikfosfaat, naatriumkloriid, dinaatriumvesinikfosfaat, kaaliumkloriid, süstevesi, dimetüülsulfoksiid, inimalbumiini lahus. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon.

10 × 106 koti konfiguratsioon. 10 ml kotis.

100 × 106 koti konfiguratsioon. 10…20 ml kotis. Annuse võib suspendeerida ühes või mitmes infusioonikotis.

100 × 106 koti konfiguratsioon. 30…70 ml kotis. 300 × 106 koti konfiguratsioon. 30…70 ml kotis. Annuse võib suspendeerida ühes või mitmes infusioonikotis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Tõmmake ettenähtud kogus süstlaga välja (10 × 106 koti konfiguratsioon) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne ravimi kasutamist lugege infusiooniks vabastamise sertifikaati. Vt annuste ajakava planeerijast juhiseid sobiva patsiendispetsiifilise annustamisskeemi kohta.

Intravenoosne. STOPP Kontrollige patsiendi ID-d. MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. MITTE kiiritada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Transportida ja hoida vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C. Kasutada 1 tunni jooksul pärast sulatamist. Mitte lasta uuesti külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimrakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1951/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Afereesi ID: Samasusahela ID: Haigla ID: Eesnimi: Perekonnanimi: Sünniaeg:

Seerianumber:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INFUSIOONIKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Aucatzyl 410 × 106 rakku infusioonidispersioon obekabtageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud) Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Tõmmake ettenähtud kogus süstlaga välja (10 × 106 koti konfiguratsioon).

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne ravimi kasutamist lugege infusiooniks vabastamise sertifikaati. MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. MITTE kiiritada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Afereesi ID: Samasusahela ID: Haigla ID: Eesnimi: Perekonnanimi: Sünniaeg: Seerianumber:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 × 106 koti konfiguratsioon. 10 ml kotis. Sisaldab: ≤ 100 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku.

100 × 106 koti konfiguratsioon. 10…20 ml kotis. Sisaldab: ≤ 100 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku. Annuse võib suspendeerida ühes või mitmes infusioonikotis.

100 × 106 koti konfiguratsioon. 30…70 ml kotis. Sisaldab: 100 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku. 300 × 106 koti konfiguratsioon. 30…70 ml kotis.

Sisaldab: ≤ 300 × 106 CAR+ elujõulist T-rakku. Annuse võib suspendeerida ühes või mitmes infusioonikotis.

6. MUU

STOPP Kontrollige patsiendi ID-d. Ainult autoloogseks kasutamiseks.

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA PATSIENDI IGA SAADETISEGA KAASAS OLEVAL INFUSIOONIKS VABASTAMISE SERTIFIKAADIL (RfIC)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aucatzyl 410 × 106 rakku infusioonidispersioon obekabtageenautoleutseel (CAR+ elujõulised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogselt rikastatud inimese T-rakud, mis on ex vivo transdutseeritud lentiviirusvektoriga, et ekspresseerida CD19-vastast kimäärset antigeeni retseptorit (CAR).

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI NING RAVIMI ANNUS

Sihtannus 410 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku

Koti konfiguratsioon: 10 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (sinine kott)

Ühekordselt kasutatava surveinfusioonikoti seerianumber 10 × 106 annuse kottide arv 1 kott Mahutavus koti kohta 10 ml CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude arv kotis × 106

Kogus manustamiseks süstla kaudu 10 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku Koti konfiguratsioon: 100 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (oranž kott) Ühekordselt kasutatava surveinfusioonikoti seerianumber/-numbrid 100 × 106 annuseks vajalike kottide arv kott(i) Mahutavus koti kohta ml

CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude arv kotis × 106 Infusiooni kaudu manustatav maht Koti konfiguratsioon: 300 × 106 CD19 CAR-positiivset elujõulist T-rakku (punane kott) Ühekordselt kasutatava surveinfusioonikoti seerianumber/-numbrid 300 × 106 annuseks vajalike kottide arv kott(i) Mahutavus koti kohta ml

CD19 CAR-positiivsete elujõuliste T-rakkude arv kotis × 106 Infusiooni kaudu manustatav maht

4. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne. STOPP Kontrollige patsiendi ID-d. MITTE kasutada leukotsüütide arvu vähendavat filtrit. MITTE kiiritada. Vt annuste ajakava planeerijast juhiseid sobiva patsiendispetsiifilise annustamisskeemi kohta.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoidke see dokument alles ja kättesaadavana Aucatzyli manustamise ettevalmistamisel. Ainult autoloogseks kasutamiseks. Kiireloomuliste päringute korral võtke ühendust Autolus Patient Scheduling’iga numbril 00800 0825 0829

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Transportida ja hoida vedela lämmastiku aurufaasis (≤ –150 °C). Kasutada 1 tunni jooksul pärast sulatamist. Sulatatud ravimit mitte hoida külmkapis ega lasta uuesti külmuda.

7. KÕLBLIKKUSAEG JA MUU PARTIISPETSIIFILINE TEAVE

Ravimi kõlblikkusaja lõpp:

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

9. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Identiteediahela (CoI) ID: CHG2344 Ühtne Euroopa kood: Afereesi identifikaator: Patsiendi haigla ID: Patsiendi eesnimi: Patsiendi keskmise nime esitäht: Patsiendi perekonnanimi: Sünniaeg:

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Saksamaa

11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1951/001