Näidustus: Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud. Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane: * patsiendid, kelle ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust; * patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini (LDL) aferees).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Atorvastatin/Ezetimibe Teva ja milleks seda kasutatakse

Atorvastatin/Ezetimibe Teva on ravim, mida kasutatakse vere liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks. Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab atorvastatiini ja esetimiibi.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutatakse täiskasvanutel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL- kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse vähendamiseks veres. Lisaks suurendab Atorvastatin/Ezetimibe Teva „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva vähendab teie kolesterooli kahel viisil. See vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka kolesterooli, mida teie organism ise toodab. Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist.

LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu ladestumine põhjustada arterite ahenemist. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja ajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või ajuinsult.

HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada teie südamehaiguse tekkeriski.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutatakse patsientidel, kellel ei piisa kolesteroolisisalduse vähendamiseks ainult kolesteroolisisaldust vähendavast dieedist. Selle ravimi võtmise ajal peate te jätkama kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile, kui teil on:

• vere suurenenud kolesteroolisisaldus (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik] või vererasvade sisalduse suurenemine (segatüüpi hüperlipideemia), mis ei allu hästi ravile ainult statiiniga; mille raviks te olete kasutanud statiini ja esetimiibi eraldi tablettidena;

• pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab vere kolesteroolisisaldust. Te võite saada ka muud ravi;

• südamehaigus. Atorvastatin/Ezetimibe Teva vähendab südameinfarkti, insuldi, südame verevarustust parandava operatsiooni või rinnus oleva valu tõttu haiglaravile sattumise riski.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva ei aita teil kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmist

Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t ei tohi võtta, kui

• olete atorvastatiini, esetimiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus;
• teil on esinenud maksafunktsiooni näitavates vereanalüüsides teadmata põhjusega normist kõrvalekaldeid;
• te olete viljakas eas naine ja ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• te olete rase, üritate rasestuda või imetate;
• te kasutate glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni C-hepatiidi raviks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

• teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väikesed vedelikukogumid ajus;
• teil on mõni neeruhaigus;
• teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
• teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihashaigusi;
• teil on esinenud lihashaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks teiste statiinide või fibraatidega);
• te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• teil on esinenud mõni maksahaigus;
• teie vanus on üle 70 aasta;
• arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga;
• te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Atorvastatin/Ezetimibe Teva kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);
• teil on või on olnud müasteenia (haigus, mille korral esineb üldine lihasnõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust), sest statiinid võivad mõnikord seda haigust süvendada või põhjustada müasteenia teket (vt lõik 4).

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise ajal seletamatu lihaste valu, hellus või nõrkus, sest harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid olla

tõsised, sealhulgas lihaste lagunemine, mille tulemuseks on neerukahjustus. On teada, et atorvastatiin põhjustab lihasprobleeme, samuti on lihasprobleemidest teatatud esetimiibi kasutamisel.

Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on lihasnõrkus, mis püsib. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad olla vajalikud täiendavad testid ja ravimid.

Kontrollige enne Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmist koos arsti või apteekriga:

• ega teil ei ole rasket hingamispuudulikkust.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta (või kui te pole päris kindel), pidage enne Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmist nõu oma arsti või apteekriga, sest teie arst peab enne ravi alustamist Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüse, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kahjustatud skeletilihaste lagunemine) tekkeriski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Atorvastatin/Ezetimibe Teva“).

Kui te saate ravi selle ravimiga ja teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid hoolikalt. Teil on tõenäoline risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvade sisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva ja fibraatide (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid) kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida, sest Atorvastatin/Ezetimibe Teva ja fibraatide kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Lapsed Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Atorvastatin/Ezetimibe Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad Atorvastatin/Ezetimibe Teva toimet muuta või vastupidi, Atorvastatin/Ezetimibe Teva võib muuta nende toimet (vt lõik 3). Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkeriski või raskusastet:

• tsüklosporiin (kasutatakse sageli pärast elundisiirdamist);
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape**, rifampitsiin (bakteriaalsete infektsioonide ravimid);
• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide ravimid);
• gemfibrosiil, teised fibraadid, nikotiinhappe derivaadid, kolestipool, kolestüramiin (vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid);
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem;
• digoksiin, verapamiil, amiodaroon (südame rütmihäirete ravimid);
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsioon jne (AIDS-i ravimid);
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri kombinatsioon;
• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ja baktereemia raviks). ** Kui teil on tarvis võtta suukaudset fusidiinhapet bakteriaalse infektsiooni raviks, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu Atorvastatin/Ezetimibe Teva raviga uuesti alustada. Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmine

koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihaste nõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta vaata rohkem infot lõigust 4.

• Teised ravimid, millel võib olla koostoimeid Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga: suukaudsed kontratseptiivid (kasutatakse raseduse vältimiseks); stiripentool (krambivastane epilepsiaravim); tsimetidiin (kõrvetiste ja peptiliste haavandite korral kasutatav ravim); fenasoon (valuvaigisti); antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid); varfariin, fenprokumoon, atsenokumarool või fluinidioon (trombivastased ravimid); kolhitsiin (podagra ravim); naistepuna ürt (kasutatakse depressiooni korral).

Atorvastatin/Ezetimibe Teva koos toidu ja alkoholiga Vt lõigust 3 juhiseid, kuidas Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta. Palun pidage silmas järgmist:

Greibimahl Ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greibimahla, sest suured greibimahla kogused võivad mõjutada Atorvastatin/Ezetimibe Teva toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Ärge võtke Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t, kui te olete võimeline rasestuma, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise ajal, lõpetage kohe selle võtmine ja rääkige sellest oma arstile.

Ärge võtke Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t, kui te imetate.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva ohutus raseduse ja imetamise ajal ei ole tõestatud. Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Atorvastatin/Ezetimibe Teva ei mõjuta eeldatavalt teie võimet juhtida autot ja käsitleda masinaid. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmist tekkida pearinglus. Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab laktoosi Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad suhkrut, mida nimetatakse laktoosiks. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Teie arst määrab teile sobiliku tugevusega tableti sõltuvalt teie praegusest ravist ja personaalsest riskistaatusest. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne kui alustate Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
• Te peate jätkama seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti ka Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmise ajal.

Kui palju võtta Soovitatav annus on üks Atorvastatin/Ezetimibe Teva tablett üks kord ööpäevas.

Millal võtta Võtke Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t mis tahes ajal päeva jooksul. Võite seda võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga samal ajal määranud kolestüramiini või mis tahes teist sapphapete sekvestranti (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid), tuleb Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t rohkem, kui ette nähtud Palun võtke ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta Ärge võtke kahekordset annust; võtke lihtsalt oma tavaline annus järgmisel päeval tavapärasel ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda ning võtke oma tabletid kaasa.

• tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näo, keele ja kõri turset ja võib põhjustada tõsist hingamisraskust;
• tõsine haigus koos naha ketendamise ja tursega; naha, suu, silmade ja suguelundite limaskesta raske villiline lööve ja palavik; nahalööve koos roosakaspunaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võivad olla villidega kaetud;
• lihaste nõrkus, hellus või valu, lihasrebend või punakas-pruunika värvusega uriin ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik; see võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest, mis võib olla eluohtlik ning põhjustada neeruprobleeme;
• luupuselaadse haiguse sündroom (sh lööve, liigeste häired ja mõju vererakkudele).

Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või veritsust, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga, kuna see võib viidata maksakahjustusele.

Teatatud on järgmistest sagedatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhulahtisus;
• lihasvalud.

Teatatud on järgmistest aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• gripp;
• depressioon; unetus; unehäire;
• pearinglus; peavalu; torkimistunne;
• aeglane südame löögisagedus;
• kuumahood;
• õhupuudus;

• kõhuvalu; kõhupuhitus; kõhukinnisus; seedehäire; kõhugaasid; sage roojamine; maopõletik; iiveldus; ebamugavustunne maos; maoärritus;
• akne; nõgestõbi;
• liigesevalu; seljavalu; säärekrambid; lihaste väsimus, spasmid või nõrkus; valu kätes ja jalgades;
• ebatavaline nõrkus; väsimustunne või halb enesetunne; tursed, eriti hüppeliigese piirkonnas (ödeem);
• maksa- või lihasfunktsiooni analüüside (kreatiini kinaas) väärtuste suurenemine;
• kehakaalu suurenemine.

Lisaks on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest inimestel, kes võtavad Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t, esetimiibi või atorvastatiini tablette:

• allergilised reaktsioonid, sh näo, huulte, keele ja/või kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (vajab viivitamatult ravi);
• nahapinnast kõrgem punetav lööve, mõnikord koos märklauakujuliste kahjustustega;
• maksaprobleemid;
• köha;
• kõrvetised;
• söögiisu vähenemine; isutus;
• kõrge vererõhk;
• nahalööve ja sügelus; allergilised reaktsioonid, sh lööve ja nõgestõbi;
• kõõluse vigastus;
• sapikivid või sapipõiepõletik (võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist);
• kõhunäärmepõletik, tihti koos tugeva kõhuvaluga;
• vererakkude arvude vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid/veritsusi (trombotsütopeenia);
• ninakäikude põletik; ninaverejooks;
• kaelavalu; valu; rinnus; valu kurgus;
• veresuhkru taseme tõus ja langus (kui teil on suhkurtõbi, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist);
• õudusunenäod;
• sõrmede ja varvaste tuimus või kipitus;
• valu- või puutetundlikkuse vähenemine;
• maitsetundlikkuse muutus; suukuivus;
• mälukaotus;
• helin kõrvus ja/või peas; kuulmiskadu;
• oksendamine;
• röhitsemine;
• juuste väljalangemine;
• kehatemperatuuri tõus;
• valgete vereliblede leid uriinianalüüsis;
• hägune nägemine; nägemishäired;
• günekomastia (rinnanäärmete suurenemine meestel);
• myasthenia gravis (haigus, mis põhjustab üldist lihasnõrkust, sh mõnedel juhtudel hingamislihaste nõrkust)*;
• silmalihaste müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust)*.

* Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib: käte või jalgade nõrkus, mis halveneb pärast aktiivset liikumist; topeltnägemine või silmalau allavaje; neelamisraskus või õhupuudus.

Võimalikud kõrvaltoimed, mida on teatatud mõnede statiinide puhul:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingeldus või palavik;
• suhkurtõbi. See on tõenäolisem, kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvadesisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal;

• lihaste valu, hellus või nõrkus, mis on püsiv, ja eriti kui teil on samal ajal halb enesetunne või kõrge kehatemperatuur, mis ei taandu pärast Atorvastatin/Ezetimibe Teva võtmise lõpetamist (esinemissagedus teadmata).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab Toimeained on atorvastatiin ja esetimiib. Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi. Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi. Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi. Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi.

Teised koostisosad on:

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos 101; mannitool; kaltsiumkarbonaat; naatriumkroskarmelloos; hüdroksüpropüültselluloos; polüsorbaat 80; kollane raudoksiid (E172); magneesiumstearaat; povidoon K29/32; naatriumlaurüülsulfaat (vt lõik 2 „Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab naatriumi“). Tableti kate Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg: Laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab laktoosi“); hüpromelloos 2910 (E464); titaandioksiid (E171); makrogool 4000 (E1521).

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg: Hüpromelloos 2910 (E464); titaandioksiid (E171); talk (E553b); makrogool 400 (E1521); kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Atorvastatin/Ezetimibe Teva välja näeb ja pakendi sisu

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg tabletid: valged ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 8,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg tabletid: valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 11,6 x 7,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg tabletid: valged kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 16,1 x 6,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg tabletid: kollased piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 19,1 x7,6 mm.

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid ja perforeeritud üksikannuselised blistrid, mis on pakitud pappkarpidesse.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pakendi suurused 10, 30, 30 x 1, 45 x 1, 90, 90 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pakendi suurused 10, 30, 30 x 1, 45 x 1, 90, 90 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 90 (2 pakendit, igas 45), 90 x 1 (2 pakendit, igas 45 x 1), 100 (2 pakendit, igas 50), 100 x 1 (2 pakendit, igas 50 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Teva B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootja ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Marathonos Avenue 95 190 09 Pikermi Attiki Kreeka

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048 Keratea, 190 01 Kreeka Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud mais 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina) ja 10 mg esetimiibi.

INN. Atorvastatinum, ezetimibum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,74 mg laktoosi. Üks Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,76 mg laktoosi. Üks Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5,81 mg laktoosi.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett Valged ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 8,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett Valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 11,6 x 7,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett Valged kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 16,1 x 6,1 mm.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett Kollased piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega ligikaudu 19,1 x7,6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud.

Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane:

• patsiendid, kellel ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust;
• patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini (LDL) aferees).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Hüperkolesteroleemia ja/või südame isheemiatõbi (anamneesis äge koronaarsündroom) Patsient peab järgima sobivat lipiidisisaldust vähendavat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva annusevahemik on 10 mg/10 mg ööpäevas kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Tüüpiline annus on 10 mg/10 mg üks kord ööpäevas. Ravi alustamisel või annuse kohandamisel tuleb arvesse võtta patsiendi madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) taset, südame isheemiatõve riski ja vastust käimasolevale kolesteroolisisaldust langetavale ravile.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva annus tuleb määrata individuaalselt lähtudes Atorvastatin/Ezetimibe Teva erinevate tugevuste teadaolevast efektiivsusest (vt lõik 5.1, tabel 4) ja vastusest käimasolevale kolesteroolisisaldust langetavale ravile järgi. Annust võib kohandada vähemalt 4-nädalaste intervallidega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Atorvastatin/Ezetimibe Teva annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10 mg/10 mg kuni 80 mg/10 mg ööpäevas. Neil patsientidel võib Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutada lisaks muule lipiididesisaldust vähendavale ravile (nt LDL aferees) või kui selline ravivõimalus puudub.

Manustamine koos teiste ravimitega Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrantide manustamist.

Patsientidel, kes võtavad C-hepatiidi viirusvastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri koos Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga, ei tohi ööpäevane annus ületada 20 mg/10 mg (vt lõigud 4.4. ja 4.5.).

Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Atorvastatin/Ezetimibe Teva ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidele on Atorvastatin/Ezetimibe Teva vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Atorvastatin/Ezetimibe Teva on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võetakse ühe annusena mis tahes ajal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravi Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Atorvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab kolm korda normi ülemist piiri.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs

Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samal ajal esetimiibi ja statiini kombinatsiooni. Rabdomüolüüsist on siiski teatatud väga harva seoses esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis teadaolevalt on seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks. Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab atorvastatiini. Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri (upper limit normal, ULN)), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi algust Patsientidele, kellel on rabdomüolüüsi teket soodustavaid tegureid, tuleb Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t määrata ettevaatusega. Enne statiiniga ravi alustamist tuleb mõõta CPK taset järgmiste seisundite korral:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekonna anamneesis;
• varasem lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel;
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi;
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb teiste rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolul kaaluda selliste analüüside määramise vajadust;

• olukord, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alamrühmad (vt lõik 5.2).

Neil juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CPK tasemed on ravi alustamise hetkel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle ULN-i), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi määramine Kreatiinfosfokinaasi (CPK) ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt CPK sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CPK sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul tulemuste kinnitamiseks analüüsi korrata.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekivad lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud ja sümptomid püsivad pärast ravi lõpetamist Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga.
• Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga, tuleb patsiendil määrata CPK sisaldus. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui CPK sisaldus on ≤ 5 x ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid lahenevad ja CPK sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga või ravi alustamist teise statiini sisaldava ravimiga, kasutades väikseimat annust, ja patsienti hoolikalt jälgida.
• Ravi Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga tuleb katkestada, kui esineb CPK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 x ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüs.
• Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või järel on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivast müopaatiast (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Kliiniliselt iseloomustab IMNM-i püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva atorvastatiini komponendi tõttu suureneb rabdomüolüüsi tekkimise risk atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nagu CYP3A4 või transportvalkude tugevad inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi (HCV) vastaste ravimite (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir), erütromütsiini või niatsiini manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid, millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga (vt lõik 4.8).

Kui nende ravimite manustamine koos Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada Atorvastatin/Ezetimibe Teva väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhapperavi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, sh mõned surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid kohe arsti poole, kui neil tekib mis tahes lihasnõrkus, lihaste hellus või valu.

Statiinravi võib uuesti alustada, kui fusidiinhappe viimasest annusest on möödas 7 päeva.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Atorvastatin/Ezetimibe Teva ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata üksnes juhupõhiselt ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Daptomütsiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja daptomütsiini koosmanustamisel on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. HMG-CoA reduktaasi inhibiitori määramisel koos daptomütsiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad ravimid võivad ka eraldi manustamisel põhjustada müopaatiat ja/või rabdomüolüüsi. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Atorvastatin/Ezetimibe Teva manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegse manustamise kasu on suurem kui risk. Daptomütsiini potentsiaalse koostoime kohta HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega (sh atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja jälgimise lisajuhiste kohta lugege daptomütsiini ravimiteabest (vt lõik 4.5).

Maksaensüümid Kontrollrühmaga kliinilistes koosmanustamise uuringutes on esetimiibi ja statiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduvatel määramistel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus püsib kolm või enam korda üle normi ülemise piiri, on soovitatav vähendada annust või lõpetada ravi Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, siis ei ole Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t soovitatav kasutada (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole soovitatav manustada fibraate koos Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin Atorvastatin/Ezetimibe Teva lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse Atorvastatin/Ezetimibe Teva, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alamtüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge

ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt arvesse võtta võimalikku hemorraagilise insuldi tekkeriski (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõne statiini kasutamisel on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomite hulka kuuluvad düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldised tervisehäired (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vaja katkestada ravi statiinidega.

Diabeet On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimiklass võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kellel on glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele ravijuhenditele.

Raskekujuline lihasnõrkus (myasthenia gravis), silmalihaste müasteenia Vähestel juhtudel on teatatud, et statiinid indutseerisid uut või süvendasid olemasolevat raskekujulist lihasnõrkust või silmalihaste müasteeniat (vt lõik 4.8). Sümptomite halvenemisel tuleb lõpetada Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamine. Teatatud on haiguse retsidiividest sama või erineva statiini (taas)manustamisel.

Abiained Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikke koostoimeid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega võivad soodustada mitmed mehhanismid. Ravimid või taimsed preparaadid, mis inhibeerivad teatud ensüümide (nt CYP3A4) ja/või transporterite (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski. Lisateabe saamiseks võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja raviskeemi võimaliku kohandamise kohta lugege kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Farmakodünaamilised koostoimed Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on maksa transporterite, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) transporteri substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimresisentse valgu 1 (MDR1) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorite samaaegne manustamine võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsioonide suurenemiseni ja suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda ka Atorvastatin/Ezetimibe Teva samaaegsel manustamisel teiste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Teiste ravimite toime Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le

Esetimiib

Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Atorvastatin/Ezetimibe Teva lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu LDL‑kolesterooli (LDL‑cholesterol, LDL‑C) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilses annuses ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemik 2,3...7,9 korda) võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12 korda võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Atorvastatin/Ezetimibe Teva lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Fibraadid: fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Kuigi seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole Atorvastatin/Ezetimibe Teva ja fibraatide koosmanustamine soovitatav.

Atorvastatiin

CYP3A4 inhibiitorid: tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimalusel tuleb vältida samaaegset CYP3A4 tugevate inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirusevastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Juhul kui nende ravimite ja atorvastatiini koosmanustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimaalsete annuste kasutamist ning soovitav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1). CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsioone (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeriski suurenemist. Amiodarooni või verapamiili koostoimeid atorvastatiiniga ei ole uuritud. Nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad teadaolevalt CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamine Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb CYP3A4 mõõdukate inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda Atorvastatin/Ezetimibe Teva väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine. Asjakohane kliiniline jälgimine on soovitatav peale inhibiitori esmast manustamist või järgneva annuse kohandamist.

Rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) inhibiitorite mõju: koosmanustamine BCRP inhibiitoritega (nt elbasviir või grasopreviir) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ja müopaatia tekkeriski suurenemiseni; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse kohandamist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grazopreviiri

manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi Atorvastatin/Ezetimibe Teva annus ületada 20 mg/10 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt elbasviiri või grazopreviiri sisaldavaid ravimeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad: atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A4 indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t koos rifampitsiiniga manustada täpselt samal ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transporteri inhibiitorid: transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Maksa tagasihaarde transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav Atorvastatin/Ezetimibe Teva annust vähendada ja ravi efektiivsust patsiendil kliiniliselt jälgida (vt tabel 1).

Gemfibrosiil / fibriinhappe derivaadid: fibraatide monoteraapia korral esineb aeg-ajalt lihashäireid, sh rabdomüolüüsi. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkeriski.

Esetimiib: esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sh rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkeriski. Soovitatav on patsientide vastav kliiniline jälgimine.

Kolestipool: atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (ligikaudu 25%). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb atorvastatiini manustamine katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin: kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimeid ei ole uuritud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, mistõttu peab atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel olema ettevaatlik.

Daptomütsiin: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda müopaatia ja/või rabdomüolüüsi risk. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Atorvastatin/Ezetimibe Teva manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegse manustamise kasu on suurem kui risk (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: atorvastatiini ekspositsioon suureneb botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga on vajalik, tuleb kaaluda Atorvastatin/Ezetimibe Teva väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni, jälgides ohutusprofiili, kuid annus ei tohi ületada 20 mg/10 mg ööpäevas. Samaaegselt Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t võtvatel patsientidel ei tohi Atorvastatin/Ezetimibe Teva ööpäevane annus ületada 20 mg/10 mg koosmanustamisel botsepreviiriga.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N‑atsetüültransferaas.

Antikoagulandid: kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale, kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariini või fluindiooni ravile. Kui Atorvastatin/Ezetimibe Teva lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

Digoksiin: digoksiini korduvate annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel suurenes veidi digoksiini tasakaalukontsentratsioon. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid: atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid.

Varfariin: pikaajaliselt varfariini saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariinantikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada protrombiiniaja oluliste muutuste tekkimist. Pärast protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaega edaspidi jälgida tavapäraselt kumariinantikoagulantidega ravitavatele patsientidele soovitatavate intervallidega. Kui Atorvastatin/Ezetimibe Teva annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Ravi atorvastatiiniga ei ole seostatud veritsuste ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt manustatud Atorvastatiin Atorvastatin/Ezetimibe Teva ravim ja annustamisskeem Annus (mg) AUC muutus& Kliiniline soovitus Tipranaviir 500 mg kaks 40 mg 1. päeval, ↑ 9,4 korda Kui samaaegne manustamine korda ööpäevas / ritonaviir 10 mg 20. päeval koos Atorvastatin/Ezetimibe 200 mg kaks korda Teva’ga on vajalik, ei tohi ööpäevas, 8 päeva (päevad ületada Atorvastatin/Ezetimibe 14…21) Teva annust 10 mg/10 mg Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord ↑ 8,7 korda ööpäevas. Soovitatav on nende ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, patsientide kliiniline jälgimine. Lopinaviir 400 mg kaks 20 mg üks kord ↑ 5,9 korda Kui samaaegne manustamine korda ööpäevas / ritonaviir ööpäevas, 4 päeva koos Atorvastatin/Ezetimibe 100 mg kaks korda Teva’ga on vajalik, on ööpäevas, 14 päeva soovitav kasutada väiksemaid Klaritromütsiin 500 mg 80 mg üks kord ↑ 4,4 korda Atorvastatin/Ezetimibe Teva kaks korda ööpäevas, ööpäevas, 8 päeva säilitusannuseid. Kui 9 päeva Atorvastatin/Ezetimibe Teva

Sakvinaviir 400 mg kaks 40 mg üks kord ↑ 3,9 korda Kui samaaegne manustamine korda ööpäevas / ritonaviir ööpäevas, 4 päeva koos Atorvastatin/Ezetimibe 300 mg kaks korda Teva’ga on vajalik, on ööpäevas (alates päevast soovitav kasutada väiksemaid 5…7, suurendatud kuni Atorvastatin/Ezetimibe Teva 400 mg kaks korda säilitusannuseid. Kui ööpäevas 8. päeval), Atorvastatin/Ezetimibe Teva päevad 5…18, 30 min annus ületab 40 mg/10 mg, on pärast atorvastatiini annust soovitatav neid patsiente Darunaviir 300 mg kaks 10 mg üks kord ↑ 3,3 korda kliiniliselt jälgida. ööpäevas / ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks 40 mg ühekordse ↑ 3,3 korda kord ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg 10 mg üks kord ↑ 2,5 korda kaks korda ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg 10 mg üks kord ↑ 2,3 korda kaks korda ööpäevas, ööpäevas, 4 päeva 14 päeva Nelfinaviir 1250 mg kaks 10 mg üks kord ↑ 1,7 korda^ Konkreetseid soovitusi ei ole. korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, Greibimahl, 240 ml üks 40 mg ühekordse ↑ 37% Ravi ajal kord ööpäevas* annusena Atorvastatin/Ezetimibe Diltiaseem 240 mg üks 40 mg ühekordse ↑ 51% Pärast diltiaseemiga ravi kord ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg ühekordse ↑ 33%^ Soovitatav on väiksem korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalne annus ja nende Amlodipiin 10 mg, 80 mg ühekordse ↑ 18% Konkreetseid soovitusi ei ole. ühekordse annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli 10 mg üks kord ↓ alla 1%^ Konkreetseid soovitusi ei ole. korda ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord ↓ 35%^ Konkreetseid soovitusi ei ole. (magneesium- ja ööpäevas, alumiiniumhüdroksiidid), 4 nädalat 30 ml neli korda ööpäevas, 2 nädalat Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva ↓ 41% Konkreetseid soovitusi ei ole. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks 40 mg ühekordse ↑ 30% Kui samaaegset manustamist kord ööpäevas, 7 päeva annusena ei saa vältida, on soovitatav (annused manustatakse manustada rifampitsiini samal korraga) ajal Atorvastatin/Ezetimibe

Rifampitsiin 600 mg üks 40 mg ühekordse ↓ 80% Teva’ga ja patsienti kliiniliselt kord ööpäevas, 5 päeva annusena jälgida. (annused manustatakse eraldi) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse ↑ 35% Ei ole soovitatav. korda ööpäevas, 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks 40 mg ühekordse ↑ 3 %korda Ei ole soovitatav. kord ööpäevas, 7 päeva annusena Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse ↑ 2,3 korda Soovitatav on väiksem korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannus ja nende patsientide Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse ↑ 1,94 korda Manustamisel koos elbasviiri ööpäevas / grasopreviir annusena või grasopreviiri sisaldavate 200 mg üks kord ööpäevas, ravimitega ei tohi 13 päeva Atorvastatin/Ezetimibe Teva Glekapreviir 400 mg üks 10 mg üks kord ↑ 8,3 korda Samaaegne manustamine koos kord ööpäevas / ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri pibrentasviir 120 mg üks sisaldavate ravimitega on kord ööpäevas, 7 päeva vastunäidustatud (vt lõik 4.3). & x kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet atorvastatiini koosmanustamise ja ainult atorvastatiini vahel (st 1-kordne = muutuseta). % kujul esitatud andmed näitavad protsentuaalset erinevust võrreldes ainult atorvastatiiniga (st 0% = muutuseta) # Kliinilise tähtsuse kohta vt lõigud 4.4 ja 4.5. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greibimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Greibimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ^ Aatorvastatiini ekvivalentne koguaktiivsus Suurenemist tähistab „↑“, vähenemist „↓“ Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim Atorvastatin/Ezetimibe Teva annustamisskeem Ravim/annus (mg) AUC muutus& Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ↑ 15% Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne Konkreetseid soovitusi ei ööpäevas, 22 päeva rasestumisvastane preparaat ole. 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ↑ 3% Konkreetseid soovitusi ei ööpäevas, 15 päeva ühekordse annusena ole. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg ↓ 27% Konkreetseid soovitusi ei ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, ole. & Andmed on esitatud protsentuaalse muutusena, mis vastab protsentuaalsele erinevusele võrreldes ainult atorvastatiiniga (st 0% = muutuseta) * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või üldse mitte.

Suurenemist tähistab „↑“, vähenemist „↓“

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiididesisaldust vähendavate ravimpreparaatide kasutamise katkestamine raseduse ajaks ei mõjuta eriti primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvaid pikaajalisi riske.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva Atorvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t ei tohi kasutada rasedad naised, rasestuda proovivad naised või need, kes arvavad, et võivad olla rasedad. Ravi Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga tuleb peatada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega atorvastatiini/esetimiibi rühmas esines testitavate ainetega seotud skeleti variatsiooni suurenemine „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud täheldatud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

Atorvastatiin Ohutus rasedatele ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harvadel juhtudel on teatatud kaasasündinud väärarenditest pärast üsasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootel. Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapiana kasutamine loomkatsetes ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Atorvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal. Naised, kes võtavad Atorvastatin/Ezetimibe Teva’t, ei tohi last imetada võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu. Rottidel läbi viidud uuringud näitavad, et esetimiib eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas Atorvastatin/Ezetimibe Teva toimeained erituvad rinnapiima (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Atorvastatin/Ezetimibe Teva toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin Atorvastatiin ei mõjutanud loomkatsetes isaste ega emaste loomade fertiilsust.

Esetimiib Esetimiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Atorvastatin/Ezetimibe Teva mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearinglusest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Atorvastatin/Ezetimibe Teva (või Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le vastavate esetimiibi ja atorvastatiini annuste koosmanustamise) ohutust on hinnatud enam kui 2400 patsiendil 7 kliinilises uuringus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Atorvastatin/Ezetimibe Teva (või Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le vastavate atorvastatiini ja esetimiibi annuste koosmanustamise), esetimiibi või atorvastatiini kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt Atorvastatin/Ezetimibe Teva, esetimiibi või atorvastatiini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 3. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gripp Teadmata nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata ülitundlikkus, sh anafülaksia, angioödeem, lööve ja urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata vähenenud söögiisu; isutus; hüperglükeemia; hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt depressioon; unetus; unehäire Teadmata hirmu-unenäod Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt pearinglus; düsgeusia; peavalu; paresteesia Teadmata hüpoesteesia; amneesia; perifeerne neuropaatia; Silma kahjustused Teadmata hägune nägemine; nägemishäire, okulaarne müasteenia Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus; kuulmiskadu Südame häired Aeg-ajalt siinusbradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood Teadmata hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe Teadmata köha; neelu-kõri valu; ninaverejooks Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus Aeg-ajalt ebamugavustunne kõhus; kõhupuhitus; kõhuvalu; Teadmata pankreatiit; gastroösofageaalne reflukshaigus; röhitsemine;

Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit; kolestaas; fataalne ja Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt akne, urtikaaria Teadmata alopeetsia; nahalööve; sügelus; multiformne erüteem; Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage müalgia Aeg-ajalt artralgia; seljavalu; lihaste väsimus; lihasspasmid; Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs; lihasrebend; tendinopaatia, mis Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt jõuetus; väsimus; haigusetunne; turse Teadmata rindkerevalu; valu; perifeersed tursed; püreksia Uuringud Aeg-ajalt ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine; alkaalse Teadmata leukotsüütide esinemine uriinis Laboratoorsed analüüsid Kontrolliga kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 x ULN) kliiniliselt oluliste aktiivsuse suurenemiste esinemissagedus Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga ravitud patsientidel 0,6%. Need elevatsioonid olid üldiselt asümptomaatilised, ilma kaasuva kolestaasita ja taandusid algtasemele spontaanselt või pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häire;
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eeskätt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite (tühja kõhuga glükoos ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse suurenemine, anamneesis hüpertensioon) olemasolust või puudumisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atorvastatin/Ezetimibe Teva Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Jälgida tuleb maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CPK tasemeid.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Teatatud on üksikutest üleannustamise juhtudest; enamikuga ei kaasunud kõrvaltoimeid. Teatatud kõrvaltoimed ei olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05

Atorvastatin/Ezetimibe Teva on lipiididesisaldust vähendav ravim, mis inhibeerib selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist sooles ja pärsib kolesterooli endogeenset sünteesi.

Toimemehhanism Atorvastatin/Ezetimibe Teva Plasma kolesteroolisisaldus tuleneb sooles imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist. Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid. Atorvastatin/Ezetimibe Teva vähendab kõrgenenud üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) suurenenud sisaldust ja tõstab kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) taset, takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil.

Esetimiib Esetimiib inhibeerib kolesterooli imendumist sooles. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja sellel on teistest kolesteroolitaset vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid (vaigud), fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolide transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid. Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudel ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18-l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib kolesterooli imendumist sooles platseeboga võrreldes 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C-märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D- vitamiinide imendumist.

Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein,

LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL- retseptor) poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesteroolisisaldust ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas, ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu, mis võimendab LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-osakeste arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-osakeste kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonis, mis tavaliselt ei reageeri ravile lipiididesisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrolliga kliinilistes uuringutes vähendas esetimiib/atorvastatiin märkimisväärselt üld-C, LDL-C, Apo B ja TG sisaldust ning suurendas HDL-C sisaldust hüperkolesteroleemiaga patsientidel

Primaarne hüperkolesteroleemia Ühes platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 628 hüperlipideemiaga patsienti 12 nädalaks saama platseebot, esetimiibi (10 mg), atorvastatiini (10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg) või Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le vastavat samaaegselt manustatavat atorvastatiini ja esetimiibi (10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg) kuni jooksul.

Patsiente, kes said kõiki samaaegselt manustatud esetimiibi/atorvastatiini annuseid, võrreldi nendega, kes said kõiki atorvastatiini annuseid. Samaaegselt manustatud esetimiib/atorvastatiin vähendas üld-C, LDL-C, Apo B, TG ja mitte-HDL-C sisaldust ning suurendas HDL-C sisaldust oluliselt rohkem kui ainult atorvastatiin. (Vt tabel 4.)

Primaarse hüperlipideemiaga patsientide ravivastus atorvastatiinile/esetimiibile (Keskminea protsentuaalne muutus ravieelsest algväärtusestb 12. nädalal) Ravi LDL- Mitte- (ööpäevane annus) C HDL-C Koondandmed (kõik 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 esetimiibi/atorvastatiini annused)c Koondandmed (kõik atorvastatiini 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 annused)c Esetimiib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Platseebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Atorvastatiin/esetimiib annuse järgi 10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 20 mg/10 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 40 mg/10 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 80 mg/10 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatiin annuse järgi 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41

80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Triglütseriidide puhul protsentuaalse muutuse mediaan võrreldes algväärtusega b Algväärtus – ilma lipiididesisaldust vähendava ravimita c Atorvastatiini/esetimiibi annuste (10 mg/10 mg…80 mg/10 mg) koondandmed: oluliselt vähenesid üld-C, LDL-C, Apo B, TG, mitte-HDL-C sisaldus ja oluliselt suurenesid HDL-C väärtused võrreldes kõigi atorvastatiini annuste (10…80 mg) koondandmetega Kontrolliga uuringus Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO) said 184 patsienti, kelle LDL-C tase oli ≥ 2,6 mmol/l ja ≤ 4,1 mmol/l ja kellel oli mõõdukalt kõrge südame isheemiatõve risk, 20 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädala jooksul enne randomiseerimist. Patsiendid, kelle LDL-C tase ei olnud < 2,6 mmol/l, randomiseeriti saama kas samaaegselt manustatud esetimiibi ja atorvastatiini (vastab Atorvastatin/Ezetimibe Teva annusele 20 mg/10 mg) või 40 mg atorvastatiini 6 nädala jooksul.

Atorvastatiin/esetimiib 20 mg/10 mg oli märkimisväärselt tõhusam kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 40 mg-ni, vähendades veelgi üld-C (-20% vs. -7%), LDL-C (-31% vs. -11%), Apo B (-21% vs. -8%) ja mitte-HDL-C (-27% vs. -10%) taset. HDL-C ja TG tulemused kahes ravirühmas ei erinenud oluliselt. Samuti saavutas märkimisväärselt rohkem patsiente, kes said atorvastatiini/esetimiibi 20 mg/10 mg, LDL-C < 2,6 mmol/l, võrreldes nendega, kes said 40 mg atorvastatiini: 84% vs. 49%.

Kontrolliga uuringus The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH) said 556 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C tase oli ≥ 1,8 mmol/l ja ≤ 4,1 mmol/l, 40 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädala jooksul enne randomiseerimist. Patsiendid, kelle LDL-C tase ei olnud < 1,8 mmol/l, randomiseeriti saama kas samaaegselt manustatud atorvastatiini ja esetimiibi (vastab Atorvastatin/Ezetimibe Teva annusele 40 mg/10 mg) või 80 mg atorvastatiini 6 nädala jooksul. Atorvastatiin/esetimiib 40 mg/10 mg oli märkimisväärselt tõhusam kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 80 mg-mi, vähendades veelgi üld-C (-17% vs. -7%), LDL-C (-27% vs. -11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) ja mitte-HDL-C (-23% vs. -9%) taset. HDL-C tulemused kahes ravirühmas ei erinenud oluliselt. Samuti saavutas märkimisväärselt rohkem patsiente, kes said esetimiibi/atorvastatiini 10 mg/40 mg, LDL-C < 1,8 mmol/l, võrreldes nendega, kes said 80 mg atorvastatiini: 74% vs. 32%.

Platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 308 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said atorvastatiini ja ei saavutanud riikliku kolesterooliteavitusprogrammi (National Cholesterol Education Program, NCEP) LDL-C eesmärki (LDL-C eesmärk põhineb LDL-C algtasemel ja südame isheemiatõve riskistaatusel), saama kas 10 mg esetimiibi või platseebot lisaks käimasolevale ravile atorvastatiiniga.

Patsientide hulgas, kes ei saavutanud algselt LDL-C eesmärki (~83%), saavutas oluliselt rohkem patsiente, kes said esetimiibi koos atorvastatiiniga, oma LDL-C eesmärgi, võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos atorvastatiiniga: 67% vs. 19%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib alandas LDL-C sisaldust oluliselt rohkem kui atrovastatiinile lisatud platseebo: 25% vs. 4%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib vähendas oluliselt ka üld-C, Apo B ja TG väärtusi võrreldes atorvastatiinile lisatud platseeboga.

Kontrolliga 12-nädalases kahefaasilises uuringus randomiseeriti 1539 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C oli vahemikus 2,6…4,1 mmol/l ja kes said 10 mg atorvastatiini ööpäevas, saama: 20 mg atorvastatiini, 10 mg rosuvastatiini või 10 mg/10 mg atorvastatiini/esetimiibi. Pärast 6-nädalast ravi (I faas) viidi 20 mg atorvastatiini võtvad patsiendid, kes ei saavutanud LDL-C taset < 2,6 mmol/l, üle kas 40 mg atorvastatiinile või 20 mg/10 mg atorvastatiinile/esetimiibile 6 nädalaks (II faas), ning samasugused patsiendid, kes I faasis said 10 mg rosuvastatiini, viidi üle kas 20 mg rosuvastatiinile või 20 mg/10 mg atorvastatiinile/esetimiibile. LDL-C vähenemine ja võrdlus atorvastatiini/esetimiibi rühma ja teiste uuritud ravirühmade vahel on esitatud tabelis 5.

Ravivastus atorvastatiinile/esetimiibile* kõrge riskiga patsientidel, kellel 10 mg atorvastatiini ööpäevase annuse kasutamisel registreeriti LDL-C algväärtus vahemikus 2,6…4,1 mmol/l

Ravi N Protsentuaalne muutus algväärtusest† I faas Viidud üle 10 mg atorvastatiinilt Atorvastatiin/esetimiib 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +6,0 -18,3 10 mg/10 mg Atorvastatiin 20 mg 480 6,4§ 9,5§ 6,0¶ 3,9 -1,1 8,1§ Rosuvastatiin 10 mg 939 7,7§ 13,0§ 6,9# 1,1 +1,1 10,6§ II faas Viidud üle 20 mg atorvastatiinilt Atorvastatiin/esetimiib 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 20 mg/10 mg Atorvastatiin 40 mg 124 3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Viidud üle 10 mg rosuvastatiinilt Atorvastatiin/esetimiib 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 20 mg/10 mg Rosuvastiin 20 mg 205 4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ * Samaaegselt manustatud atorvastatiin ja esetimiib, mis vastab 10 mg/10 mg Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le või 20 mg/10 mg Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le † M-hinnang (põhineb Huberi meetodil; 95% CI ja p-väärtus on saadud, sobitades tugevat regressioonimudelit ravitingimuste ja algväärtustega) ‡ TG geomeetrilised keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes algtasemega arvutati mudelipõhiste vähimruutude (LS) keskmiste astendamise tagasiteisendamise teel ja väljendati kujul (geomeetriline keskmine – 1) korda 100 § p < 0,001 vs. atorvastatiin/esetimiib 10 mg/10 mg ¶ p < 0,01 vs. atorvastatiin/esetimiib 10 mg/10 mg # p < 0,05 vs. atorvastatiin/esetimiib 10 mg/10 mg Þ p < 0,001 vs. atorvastatiin/esetimiib 20 mg/10 mg ß p < 0,05 vs. atorvastatiin/esetimiib 20 mg/10 mg Tabel 5 ei sisalda andmeid, mis võrdleksid 10 mg/10 mg või 20 mg/10 mg atorvastatiini/esetimiibi toimeid suuremate annustega kui 40 mg atorvastatiini või 20 mg rosuvastatiini. Platseebokontrolliga uuringus Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol- Lowering (MIRACL) randomiseeriti ägeda koronaarsündroomiga patsiendid (ilma Q-sakita MI või ebastabiilne stenokardia) saama kas 80 mg atorvastatiini ööpäevas (n = 1538) või platseebot (n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast haiglaravile võtmist ja see kestis 16 nädalat. 80 mg atorvastatiin ööpäevas vähendas 16% (p = 0,048) esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski (üldsuremus, mittefataalne infarkt, elustatud südameseiskus või haiglaravi vajav stenokardia koos müokardi isheemia tunnustega). See tulenes peamiselt 26%-lisest taashospitaliseerimiste vähenemisest müokardi isheemia tunnustega stenokardia tõttu (p = 0,018).

Atorvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab atorvastatiini. Platseebokontrolliga uuringus Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) hinnati 10 mg mõju fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele 10 305-l 40…80-aastasel hüpertensiooniga patsiendil, kelle triglütseriidide tase oli ≤ 6,5 mmol/l ja kellel oli vähemalt kolm kardiovaskulaarset riskitegurit. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli 3,3 aastat. 10 mg atorvastatiini vähendas märkimisväärselt (p < 0,001) suhtelist riski: fataalse südame isheemiatõve pluss mittefataalse MI riski 36% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,1%); kardiovaskulaarsete sündmuste ja revaskulariseerimisprotseduuride koguarvu 20% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%); ja koronaarsete sündmuste koguarvu 29% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,4 %). Platseebokontrolliga uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hinnati 10 mg atorvastatiini mõju kardiovaskulaarse haiguse (CVD) tulemusnäitajatele 2838 patsiendil vanuses 40…75 aastat, kellel oli 2. tüüpi diabeet ning üks või mitu kardiovaskulaarset riskitegurit, LDL ≤ 4,1 mmol/l ja TG ≤ 6,8 mmol/l. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli 3,9 aastat. 10 mg

atorvastatiini vähendas märkimisväärselt (p < 0,05): suurte kardiovaskulaarsete sündmuste arvu 37% võrra (absoluutne riski vähenemine = 3,2%);insuldi riski 48% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,3 %); ja MI riski 42% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%).

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esetimiibi/simvastatiini mitmekeskuselisse randomiseeritud topeltpimedasse aktiivse kontrolliga uuringusse kaasati 18 144 patsienti 10 päeva jooksul pärast ägeda koronaarsündroomi (ÄKS; kas äge müokardi infarkt [MI] või ebastabiilne stenokardia [UA]) tõttu hospitaliseerimist. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas 10 mg/40 mg esetimiibi/simvastatiini (n = 9067) või 40 mg simvastatiini (n = 9077) ja jälgimise aja mediaan oli 6,0 aastat.

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed, 84% europiidsest rassist ja 27%-l oli diabeet. LDL-C keskmine väärtus uuringusse kvalifitseeriva sündmuse ajal oli 80 mg/dl (2,1 mmol/l) lipiididesisaldust vähendavat ravi saavatel patsientidel (n = 6390) ja 101 mg/dl (2,6 mmol/l) neil, kes ei olnud lipiididesisaldust alandavat ravi saanud (n = 11 594). Enne uuringusse kvalifitseeriva ÄKS sündmuse tõttu hospitaliseerimist raviti 34% patsientidest statiinidega. Ühe aasta möödudes oli ravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C väärtus 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatiini monoteraapia rühmas.

Esmane tulemusnäitaja oli koondtulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma, suuri koronaarseid sündmusi (major coronary event, MCE; määratletud kui mittefataalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimine või mis tahes pärgarterite revaskulariseerimisprotseduur vähemalt 30 päeva pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mittefataalset insulti. Uuringus näidati, et ravi esetimiibi/simvastatiiniga andis kasvavat kasu kardiovaskulaarse surma, MCE ja mittefataalse insuldi esmase koondtulemusnäitaja vähendamisel võrreldes ainult simvastatiiniga (suhteline riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmase tulemusnäitaja saavutasid 2572 patsienti 9067-st (Kaplani-Meieri [KM] 7 aasta määr 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsienti 9077-st (KM 7 aasta määr 34,67%) simvastatiini monoteraapia rühmas. (Vt joonis 1 ja tabel 6.) See kasvav kasu on eeldatavasti samasugune ka esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel. Üldsuremus jäi selles kõrge riskiga rühmas muutumatuks.

Kõigi insultide puhul täheldati üldist kasu; siiski esines esetimiibi/simvastatiini rühmas hemorraagilise insuldi esinemissageduse väike, mitteoluline suurenemine võrreldes ainult simvastatiiniga. Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevama toimega statiinidega ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

Esetimiibi/simvastatiini ravitoime oli üldiselt sarnane üldiste tulemustega paljudes alamrühmades, sh sugu, vanus, rass, diabeet anamneesis, algne lipiidide tase, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensioon.

Joonis 1. Esetimiibi/simvastatiini mõju esmasele koondtulemusnäitajale – kardiovaskulaarne

Suured kardiovaskulaarsed sündmused ravirühmade järgi kõigi randomiseeritud patsientide

Tulemus Esetimiib/simvastatiin Simvastatiin Riskitiheduste p-väärtus Efektiivsuse esmane koondtulemusnäitaja (KV surm, suur 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016 koronaarne sündmus ja 0,988) mittefataalne insult) Esmase koondtulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (konkreetse sündmuse esmakordne esinemine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 0,997 surm 1,127) Suur koronaarne sündmus: Mittefataalne MI 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,002 Haiglaravi vajav 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846; 0,618 ebastabiilne 1,326) stenokardia Koronaaride 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 0,107 revaskularisatsioon 1,012) 30 päeva pärast

Mittefataalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,010 * 6%-l suurendati esetimiibi/simvastatiini annust 10 mg/80 mg-ni † 27%-l suurendati simvastatiini annust 80 mg-ni ‡ Kaplani-Meieri hinnang 7 aasta pärast Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Kliinilise ja/või genotüüpse homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel viidi läbi topeltpime randomiseeritud 12-nädalane uuring. Analüüsiti andmeid, mis saadi algtasemel 40 mg atorvastatiini saanud patsientide alamrühmast (n = 36). Atorvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-ni (n = 12) tõi kaasa LDL-C vähenemise 2% võrreldes 40 mg atorvastatiiniga algtasemel. Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le vastavate atorvastatiini ja esetimiibi annuste samaaegne manustamine (40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg koondandmed, n = 24) vähendas LDL-C-d 19% võrreldes uuringueelse 40 mg atorvastatiini kasutamisega. Patsientidel, kes said samaaegselt Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le vastavaid esetimiibi ja atorvastatiini annuseid (80 mg/10 mg, n = 12), saavutati LDL-C vähenemine 25% võrreldes 40 mg atorvastatiiniga algtasemel.

Pärast 12-nädalase uuringu lõpetamist määrati sobivatele patsientidele (n = 35), kes said algtasemel 40 mg atorvastatiini, samaaegselt atorvastatiini ja esetimiibi, mis vastab 40 mg/10 mg Atorvastatin/Ezetimibe Teva’le, veel kuni 24 kuuks. Pärast vähemalt 4-nädalast ravi oli lubatud kahekordistada atorvastatiini annust kuni maksimaalse annuseni 80 mg. 24 kuu möödudes saavutati Atorvastatin/Ezetimibe Teva’ga (40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg koondandmed) LDL-C vähenemine, mis oli kooskõlas 12-nädalases uuringus täheldatuga.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama atorvastatiini/esetimiibi sisaldavat viiteravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

On näidatud, et atorvastatiini/esetimiibi kombinatsioon on bioekvivalentne vastava annusega atorvastatiini ja esetimiibi tablettide samaaegse manustamisega. Imendumine Atorvastatin/Ezetimibe Teva Rasvarikka eine mõju esetimiibi ja atorvastatiini farmakokineetikale on Atorvastatin/Ezetimibe Teva manustamisel võrreldav sellega, millest on teatatud eraldi tablettide manustamisel.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini max annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Esetimiib Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine ei ole süstelahustele sobivas vesikeskkonnas lahustatav. 10 mg tablettide koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) manustamine ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Jaotumine Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu plasmas leiduvast ravimist. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine

Atorvastatiin Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga, kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist sooles ning sapikliirensit. Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Lapsed

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja LDL-C algväärtusega ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat), kellel oli Tanneri staadium 1 (N = 15) ja Tanneri staadium ≥ 2 (N = 24), vastavalt atorvastatiini 5mg või 10 mg närimistablettide, 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline kaasmuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis.

Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel hõlmab homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente. Eakad

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Esetimiibiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide seas on LDL-kolesterooli vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad.

Maksakahjustus

Atorvastatiin Kroonilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel (Childi-Pugh’ B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi neil patsientidel soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustus

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Esetimiib Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli esetimiibi üldekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel erinevad meestest (C ligikaudu 20% kõrgem ja AUC 10% madalam). Erinevus meeste ja naiste vahel ei olnud kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL-kolesterooli vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

SLCO1B1 polümorfism Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini, hepaatiline haare on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepaatiline haare. Selle võimalikud tagajärjed ravimi tõhususele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 3 kuud kestnud esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamise uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Statiinidele sarnanevad histopatoloogilised leiud piirdusid maksaga. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi koostoimeid.

Atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega (108,6/100 mg/kg) atorvastatiini/esetimiibi rühmas suurenes testitavate ainetega seotud skeleti variatsioon „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud täheldatud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

In vivo ja in vitro uuringutes esetimiibi manustamisel monoteraapiana või koos atorvastatiiniga genotoksilist toimet ei täheldatud.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei leitud toksiliste toimete sihtelundeid. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapi kolesteroolisisaldus koefitsiendiga 2,5…3,5. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduval manustamisel annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinete rottide ja küülikute platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel maksimaalse soovitatava annuse puhul) esinesid hepatotsellulaarsed adenoomid isastel ja hepatotsellulaarsed kartsinoomid emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad kahjustada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati lootetoksilisust rottidel ja küülikutel. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele

manustati atorvastatiini suuri annuseid. Rottide puhul on tõendatud platsentaarbarjääri läbimine. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos 101 (E460) Mannitool (E421) Kaltsiumkarbonaat (E170) Naatriumkroskarmeloos (E468) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Polüsorbaat 80 (E433) Kollane raudoksiid (E172) Magneesiumstearaat Povidoon K29/32 (E2101) Naatriumlaurüülsulfaat (E487)

Tableti kate Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521)

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg: Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 400 (E1521) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid ja perforeeritud üksikannuselised blistrid, mis on pakitud pappkarpidesse.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pakendi suurused 10, 30, 30 x 1, 45 x 1, 90, 90 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Atorvastatin/Ezetimibe Teva 80 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Pakendi suurused 10, 30, 30 x 1, 45 x 1, 90, 90 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 90 (2 pakendit, igas 45), 90 x 1 (2 pakendit, igas 45 x 1), 100 (2 pakendit, igas 50), 100 x 1 (2 pakendit, igas 50 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg/10 mg: 1139624 20 mg/10 mg: 1140224 40 mg/10 mg: 1140324 80 mg/10 mg: 1139824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2024