Näidustus: Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud. Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel lisaks dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane: - patsiendid, kellel ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust; - patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini [LDL] aferees).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Atoritimb 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Atoritimb ja milleks seda kasutatakse

Atoritimb on ravim, mida kasutatakse vere suurenenud kolesteroolisisalduse vähendamiseks. Atoritimb sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini.

Atoritimbi kasutatakse täiskasvanutel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse vähendamiseks veres. Lisaks suurendab Atoritimb „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Atoritimb vähendab teie kolesterooli kahel viisil. See vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka seda kolesterooli, mida teie organism ise toodab. Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist.

LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastusid. Lõpuks võib naastude ladestumine põhjustada arterite ahenemist. See ahenemine võib aeglustada või blokeerida verevoolu elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja ajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südameinfarkt või insult.

HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see aitab takistada halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada teie südamehaiguse tekkeriski.

Atoritimbi kasutatakse patsientidel, kellel ei piisa kolesteroolisisalduse vähendamiseks ainult kolesteroolisisaldust vähendavast dieedist. Selle ravimi võtmise ajal peate te jätkama kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti.

Atoritimbi kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile, kui teil on:

• vere suurenenud kolesteroolisisaldus (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik] või vererasvade sisalduse suurenemine (segatüüpi hüperlipideemia), mis ei allu hästi ravile ainult statiiniga; mille raviks te olete kasutanud statiini ja esetimiibi eraldi tablettidena.
• pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab vere kolesteroolisisaldust. Te võite saada ka muud ravi.
• südamehaigus. Atoritimb vähendab riski südameinfarkti ja insuldi tekkeks, südame verevoolu parandava operatsiooni vajamiseks või rinnus oleva valu tõttu haiglaravile sattumiseks.

Atoritimb ei aita teil kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Atoritimbi võtmist

Atoritimbi ei tohi võtta

• kui olete esetimiibi, atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus,
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavates vereanalüüsides seletamatuid normist kõrvalekaldeid,
• kui te olete rasestumisvõimeline naine ja te ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid,
• kui te olete rase, üritate rasestuda või imetate,
• kui te kasutate glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni C-hepatiidi raviks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Atoritimbi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või on eelmistest insultidest jäänud ajju väiksed vedelikukogumid,
• kui teil on mõni neeruhaigus,
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos),
• kui teil on esinenud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihashaigusi,
• kui teil on esinenud lihashaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks teiste statiinide või fibraatidega),
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi,
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus,
• kui teie vanus on üle 70 aasta,
• kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga,
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Atoritimbi kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs),
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, mille korral esineb üldine lihasnõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust), sest statiinid võivad mõnikord seda haigust süvendada või põhjustada müasteenia teket (vt lõik 4).

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib Atoritimbi kasutamise ajal seletamatu lihaste valu, hellus või nõrkus, sest harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid olla tõsised, sealhulgas lihaste lagunemine, mille tulemuseks on neerukahjustus. On teada, et atorvastatiin põhjustab lihasprobleeme, samuti on lihasprobleemidest teatatud esetimiibi kasutamisel.

Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on lihasnõrkus, mis püsib. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad olla vajalikud täiendavad uuringud ja ravimid.

Kontrollige enne Atoritimbi võtmist koos arsti või apteekriga:

• ega teil ei ole rasket hingamispuudulikkust.

Kui mõni eespool toodud väidetest kehtib teie kohta (või te ei ole päris kindel), pidage enne Atoritimbi võtmist nõu oma arsti või apteekriga, sest teie arst peab enne ravi alustamist Atoritimbiga ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüse, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kahjustatud skeletilihaste lagunemine) tekkeriski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Atoritimb“).

Kui te saate ravi selle ravimiga ja teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid hoolikalt. Teil on tõenäoline risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvade sisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.

Atoritimbi ja fibraatide (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid) kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida, sest Atoritimbi ja fibraatide kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Lapsed ja noorukid Atoritimbi ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Atoritimb Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Mõned ravimid võivad Atoritimbi toimet muuta või võib Atoritimb muuta nende toimet (vt lõik 3). Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkeriski või raskusastet:

• tsüklosporiin (ravim, mida kasutatakse tihti pärast elundisiirdamist),
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape**, rifampitsiin (bakteriaalsete infektsioonide ravimid),
• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide ravimid),
• gemfibrosiil, teised fibraadid, nikotiinhappe derivaadid, kolestipool, kolestüramiin (vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid),
• mõned kaltsiumikanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem,
• digoksiin, verapamiil, amiodaroon (südame rütmihäirete ravimid),
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsioon jne (AIDS-i ravimid),
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri kombinatsioon,
• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ja baktereemia raviks).

**Kui teil on vaja võtta suukaudset fusidiinhapet bakteriaalse infektsiooni raviks, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Arst ütleb teile, millal on ohutu Atoritimbi raviga uuesti alustada. Atoritimbi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihaste nõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta vaata rohkem infot lõigust 4.

Teised ravimid, millel teadolevalt esineb koostoimeid Atoritimbiga

• suukaudsed kontratseptiivid (ravimid, mida kasutatakse raseduse vältimiseks), stiripentool (krambihoogude vastane epilepsiaravim), tsimetidiin (kõrvetiste ja seedetrakti haavandite korral kasutatav ravim), fenasoon (valuvaigisti),

• antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid), varfariin, fenprokumoon, atsenokumarool või fluinidioon (ravimid verehüüvete vältimiseks), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks), liht-naistepuna ürt (kasutatakse depressiooni korral).

Atoritimb koos toidu, joogi ja alkoholiga Juhiseid, kuidas Atoritimbi võtta, vt lõik 3. Palun pidage silmas järgmist:

Greibimahl Ärge tarvitage rohkem kui üks või kaks väikest klaasitäit greibimahla päevas, sest suured kogused greibimahla võivad muuta Atoritimbi toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal alkoholi tarbimist suurtes kogustes. Täpsema teabe saamiseks vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Atoritimbi, kui olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Ärge võtke Atoritimbi, kui te olete rasestumisvõimeline, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Kui te rasestute Atoritimbi võtmise ajal, lõpetage selle võtmine viivitamatult ja rääkige sellest oma arstile.

Ärge võtke Atoritimbi, kui toidate last rinnaga.

Atoritimbi ohutus ja efektiivsus raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud.

Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Atoritimb ei mõjuta eeldatavasti teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Atoritimbi võtmist tekkida pearinglus.

Atoritimb sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Atoritimbi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Arst määrab teile sobiva tugevusega tableti sõltuvalt teie praegusest ravist ja teie isiklikust riskitasemest. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne kui alustate Atoritimbi kasutamist, peate te minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
• Te peate jätkama seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti ka Atoritimbi võtmise ajal.

Tabletil ei ole poolitusjoont ja see tuleb alla neelata tervelt, mitte poolitada.

Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus on üks Atoritimbi tablett üks kord ööpäevas suukaudselt.

Millal ravimit võtta Võtke Atoritimbi mis tahes ajal päeva jooksul. Te võite seda võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile Atoritimbiga samal ajal määranud kolestüramiini või mis tahes teise sapphapete sekvestrandi (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid), tuleb Atoritimb võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Atoritimbi rohkem, kui ette nähtud Palun pöörduge arsti või apteekri poole.

Kui te unustate Atoritimbi võtta Ärge võtke kahekordset annust; võtke lihtsalt järgmisel päeval tavalisel ajal oma tavaline Atoritimbi annus.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esineb ükskõik mis alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

• tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näo, keele ja kurgu turset ja mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust

• tõsine haigus koos naha tugeva ketendamise ja tursega; naha, suu, silmade ja suguelundite villiline lööve ja palavik; nahalööve roosakaspunaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võivad olla villidega kaetud

• lihaste nõrkus, hellus või valu, lihasrebend või punakaspruunikat värvi uriin, eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik; see võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest, mis võib olla eluohtlik ning põhjustada neeruprobleeme

• luupuselaadse haiguse sündroom (sh lööve, liigesehäired ja mõju vererakkudele)

Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist veritsust või verevalumeid, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga, kuna see võib viidata maksakahjustusele. Teatatud on järgmistest sageli esinevatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhulahtisus,
• lihasevalud.

Teatatud on järgmistest aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• gripp,
• depressioon; häiritud uni; unehäired,
• pearinglus; peavalu; torkimistunne,
• aeglane südame löögisagedus,
• kuumahood,
• hingeldus,
• kõhuvalu; kõhupuhitus; kõhukinnisus; seedehäire; kõhugaasid; sage roojamine; maopõletik; iiveldus; ebamugavustunne kõhus; maoärritus,
• akne; nõgestõbi,
• liigesevalu; seljavalu; jalakrambid; lihaste väsimus, spasmid või nõrkus; valu kätes ja jalgades,
• ebatavaline nõrkus; väsimustunne või haigusetunne; tursed, eriti pahkluude piirkonnas (ödeem),
• maksa- või lihasfunktsiooni kajastava vereanalüüsi (kreatiinkinaas) sisalduse suurenemine,
• kehakaalu suurenemine.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud teadmata esinemissagedusega (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• raskekujuline lihasnõrkus (myasthenia gravis – haigus, mis põhjustab üldist lihasnõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust),
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Teatage oma arstile, kui teil tekib käte või jalgade nõrkus, mis süveneb füüsilise aktiivsuse järel, kahelinägemine või silmalau allavaje, neelamisraskus või hingeldus.

Lisaks on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest inimestel, kes võtavad Atoritimbi või esetimiibi või atorvastatiini tablette:

• allergilised reaktsioonid, sh näo, huulte, keele ja/või kurgu turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (mis vajab viivitamatult ravi),
• nahapinnast kõrgem punetav lööve, mõnikord koos märklauakujuliste kolletega,
• maksaprobleemid,
• köha,
• kõrvetised,
• söögiisu vähenemine; isutus,
• kõrge vererõhk,
• nahalööve ja sügelus; allergilised reaktsioonid, sh lööve ja nõgestõbi,
• kõõlusevigastus,
• sapikivid või sapipõiepõletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist),
• kõhunäärmepõletik, tihti koos tugeva kõhuvaluga,
• vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid/veritsusi (trombotsütopeenia),
• ninakäikude põletik; ninaverejooks,
• kaelavalu; valu; valu rinnus; valu kurgus,
• veresuhkru sisalduse suurenemine ja vähenemine (kui teil on suhkurtõbi, peate jätkama oma veresuhkru sisalduse hoolikat jälgimist),
• õudusunenäod,
• sõrmede ja varvaste tuimus või kipitus,
• valu- või puutetundlikkuse vähenemine,
• maitsetundlikkuse muutus; suukuivus,
• mälukaotus,
• helin kõrvus ja/või peas; kuulmiskadu,
• oksendamine,
• röhitsemine,
• juuste väljalangemine,
• kõrge kehatemperatuur,
• vere valgeliblede leid uriinianalüüsis,
• hägune nägemine; nägemishäired,
• günekomastia (rinnanäärmete suurenemine meestel).

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud mõnede statiinide puhul

• seksuaalfunktsiooni häired,
• depressioon,
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingeldus või palavik,
• suhkurtõbi. See on tõenäolisem, kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvade sisaldus, kui te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal,
• lihaste valu, hellus või nõrkus, mis on püsiv, eriti kui teil on samal ajal halb enesetunne või kõrge kehatemperatuur, mis ei pruugi taanduda pärast Atoritimbi võtmise lõpetamist (esinemissagedus teadmata).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Atoritimbi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Atoritimb sisaldab

• Toimeained on esetimiib ja atorvastatiin. 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 10 mg atorvastatiinile. 10 mg/20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 20 mg atorvastatiinile. 10 mg/40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 40 mg atorvastatiinile. 10 mg/80 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 80 mg atorvastatiinile.
• Teised koostisosad on kaltsiumkarbonaat, hüdroksüpropüültselluloos, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, naatriumlaurüülsulfaat, povidoon, mannitool, naatriumstearüülfumaraat ja kollane raudoksiid (E172) tableti tuumas ning hüpromelloos, makrogool (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg), punane raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg) ja must raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/80 mg) tableti kattes. Vt lõik 2 „Atoritimb sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Atoritimb välja näeb ja pakendi sisu Atoritimb 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on helekollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A1“. Tableti mõõdud: ligikaudu 13 mm x 6 mm.

Atoritimb 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on heleoranžid kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A2“. Tableti mõõdud: ligikaudu 14 mm x 6 mm.

Atoritimb 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on heleroosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A4“. Tableti mõõdud: ligikaudu 17 mm x 8 mm.

Atoritimb 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on helelillad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A8“. Tableti mõõdud: ligikaudu 19 mm x 9 mm.

Atoritimb on saadaval blistrites, mis sisaldavad 10, 20, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atoritimb 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atoritimb 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 10 mg atorvastatiinile. 10 mg/20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 20 mg atorvastatiinile. 10 mg/40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 40 mg atorvastatiinile. 10 mg/80 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja kaltsiumatorvastatiintrihüdraati koguses, mis vastab 80 mg atorvastatiinile.

INN. Ezetimibum, atorvastatinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 51 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 102 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 203 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) 10 mg/10 mg: helekollane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „A1“. Tableti mõõdud: ligikaudu 13 mm x 6 mm.

10 mg/20 mg: heleoranž kaksikkumer kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „A2“. Tableti mõõdud: ligikaudu 14 mm x 6 mm.

10 mg/40 mg: heleroosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „A4“. Tableti mõõdud: ligikaudu 17 mm x 8 mm.

10 mg/80 mg: helelilla ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „A8“. Tableti mõõdud: ligikaudu 19 mm x 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud.

Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel lisaks dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane:

• patsiendid, kellel ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust;
• patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini [LDL] aferees).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Hüperkolesteroleemia ja/või südame isheemiatõbi (anamneesis äge koronaarsündroom) Patsient peab järgima sobivat lipiidisisaldust vähendavat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Atoritimbiga.

Atoritimbi annusevahemik on 10 mg/10 mg ööpäevas kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Tüüpiline annus on 10 mg/10 mg üks kord ööpäevas. Ravi alustamisel või annuse kohandamisel tuleb arvesse võtta patsiendi madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) sisaldust, südame isheemiatõve riski ja vastust käimasolevale kolesteroolisisaldust vähendavale ravile.

Atoritimbi annus tuleb määrata individuaalselt, lähtudes Atoritimbi erinevate tugevuste teadaolevast efektiivsusest (vt lõik 5.1, tabel 4) ja vastusest käimasolevale kolesteroolisisaldust vähendavale ravile. Annust võib kohandada vähemalt 4-nädalaste intervallide järel.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Atoritimbi annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10 mg/10 mg kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Neil patsientidel võib Atoritimbi kasutada muu lipiididesisaldust vähendava ravi (nt LDL aferees) adjuvantravina või juhul kui selline ravivõimalus puudub.

Manustamine koos teiste ravimitega Atoritimbi tuleb manustada kas vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast sapphapete sekvestrantide manustamist. Patsientidel, kes võtavad C-hepatiidi viiruse vastaseid toimeaineid elbasviiri/grasopreviiri koos Atoritimbiga, ei tohi Atoritimbi annus ületada 10 mg/20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad Vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Atoritimbi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb Atoritimbi kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atoritimb on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Atoritimb on suukaudseks manustamiseks. Atoritimbi võetakse ühe annusena mis tahes kellaajal päeva

jooksul, koos toiduga või ilma. Kuna tabletil puudub poolitusjoon, tuleb see tervelt alla neelata, mitte poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravi Atoritimbiga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Atoritimb on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab 3 korda normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN).

Atoritimb on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs Turuletulekujärgselt on esetimiibiga seoses teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid statiini samaaegselt esetimiibiga. Rabdomüolüüsist on siiski esetimiibi monoteraapiaga seoses teatatud väga harva ning samuti väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis on teadaolevalt seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks.

Atoritimb sisaldab atorvastatiini. Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt (> 10 korda üle ULN-i) suurenenud kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) sisaldus, müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi algust Patsientidele, kellel on rabdomüolüüsi teket soodustavaid tegureid, tuleb Atoritimbi määrata ettevaatusega. Enne statiiniga ravi alustamist tuleb mõõta CPK sisaldust järgmiste seisundite korral:

• neerukahjustus,
• hüpotüreoos,
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekonna anamneesis,
• varasem lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel,
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi,
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb teiste rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolul kaaluda selliste analüüside määramise vajadust,
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja patsientide erirühmad, sealhulgas geneetilised alamrühmad (vt lõik 5.2).

Neil juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsiente kliiniliselt jälgida. Kui CPK sisaldus on ravi alustamise hetkel oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi määramine Kreatiinfosfokinaasi (CPK) ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis suurendavad tõenäoliselt CPK sisaldust, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CPK sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), tuleb 5...7 päeva hiljem tulemuste kinnitamiseks analüüsi korrata.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile kohe, kui neil tekivad lihasvalu, -krambid või -nõrkus, eriti kui nendega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud

ja -sümptomid püsivad pärast ravi lõpetamist Atoritimbiga.

• Kui patsiendil tekivad sellised sümptomid ravi ajal Atoritimbiga, tuleb tal määrata CPK sisaldus. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust (isegi juhul kui CPK sisaldus on suurenenud ≤ 5 x ULN), tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid lahenevad ja CPK sisaldus normaliseerub, võib kaaluda Atoritimbiga ravi taasalustamist või ravi alustamist teise statiini sisaldava ravimiga, kasutades väikseimat annust koos hoolika jälgimisega.
• Ravi Atoritimbiga tuleb katkestada, kui CPK sisaldus on kliiniliselt oluliselt suurenenud (> 10 x ULN) või kui diagnoositakse rabdomüolüüs või esineb selle kahtlus.
• Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või järel on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivast müopaatiast (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Kliiniliselt iseloomustab IMNM-i püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine vereseerumis, mis püsib ka vaatamata ravi lõpetamisele statiiniga.

Atoritimbi atorvastatiinikomponendi tõttu suureneb rabdomüolüüsi risk Atoritimbi manustamisel koos teatud ravimpreparaatidega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nagu CYP3A4 või transportvalkude tugevad inhibiitorid (tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi (HCV) vastaste ravimite (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir), erütromütsiini või niatsiini manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimpreparaatide asemel kaaluda alternatiivseid (ilma koostoimeteta) ravimeetodeid (vt lõik 4.8).

Juhul kui nende ravimite manustamine koos Atoritimbiga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegsest ravist saadavat kasu ja riske. Kui patsiendid kasutavad ravimpreparaate, mis suurendavad plasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada Atoritimbi väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda Atoritimbi väiksemat algannust ja soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinide kasutamine peatada kogu fusidiinhappe kasutamise ajaks. Patsientidel, kes said kombinatsioonravi fusidiinhappe ja statiinidega, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, sh mõned surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui neil tekib mis tahes lihasnõrkus, -hellus või -valu. Statiiniga ravi võib taasalustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega (nt raskete infektsioonide ravis), tuleb Atoritimbi ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata rangelt juhtumipõhiselt ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Daptomütsiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja daptomütsiini koosmanustamisel on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. HMG-CoA reduktaasi inhibiitori määramisel koos daptomütsiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad toimeained võivad ka eraldi manustades põhjustada müopaatiat ja/või rabdomüolüüsi. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Atoritimbi manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Daptomütsiini potentsiaalse koostoime kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (nt atorvastatiin ja esetimiib/atorvastatiin) ja jälgimise lisajuhiste kohta lugege daptomütsiini ravimiteabest (vt lõik 4.5).

Myasthenia gravis ja okulaarne müasteenia Vähestel juhtudel on teatatud, et statiinid on indutseerinud uut või süvendanud olemasolevat myasthenia gravis’t või okulaarset müasteeniat (vt lõik 4.8). Sümptomite halvenemisel tuleb

Atoritimbi kasutamine lõpetada. Teatatud on haiguse retsidiividest sama või teise statiini (taas)manustamisel.

Maksaensüümid Kontrollrühmaga koosmanustamise uuringutes samaaegselt esetimiibi ja atorvastatiini saanud patsientidel täheldati korduvatel määramistel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri [ULN]) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb teha maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida maksafunktsiooni analüüse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus rohkem kui 3 korda üle ULN-i püsib, on soovitatav vähendada annust või lõpetada ravi Atoritimbiga.

Atoritimbi peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, ei ole Atoritimbi neil soovitatav kasutada (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud; seetõttu ei ole soovitatav manustada fibraate koos Atoritimbiga (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Atoritimbi lisamisel tsüklosporiinile tuleb rakendada ettevaatust. Atoritimbi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse Atoritimb, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Insuldi ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse vähendamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) Insuldi alamtüüpide post-hoc analüüs ilma südame isheemiatõveta (coronary heart disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti suurema esinemissagedusega neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse kaasamise ajal oli anamneesis varasem hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt arvesse võtta võimalikku riski hemorraagilise insuldi tekkeks (vt lõik 5.1). Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõne statiini kasutamisel on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomite hulka kuuluvad düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldtervise halvenemine (väsimus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vaja katkestada ravi statiinidega.

Suhkurtõbi On viiteid, et statiinid kui ravimiklass võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeedi tekkeriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul on vajalik regulaarne diabeediravi. See ei ole siiski statiiniga ravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kellel on tühja kõhu glükoosisisaldus 5,6…6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse

suurenemine, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt riiklikele ravijuhenditele.

Abiained Atoritimb sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikke koostoimeid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega võivad soodustada mitmed mehhanismid. Ravimid või taimsed preparaadid, mis inhibeerivad teatud ensüümide (nt CYP3A4) ja/või transporterite (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski.

Lugeda tuleb kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid, et saada lisateavet võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja raviskeemi võimaliku kohandamise kohta.

Farmakodünaamilised koostoimed Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on maksa transporterite, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) transporteri substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimresisentse valgu 1 (MDR1) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorite samaaegne manustamine võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsioonide suurenemiseni ja suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda ka Atoritimbi samaaegsel manustamisel teiste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed Atoritimb Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Teiste ravimpreparaatide toime Atoritimbile

Esetimiib

Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumiskiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Atoritimbi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu LDL-kolesterooli (LDL-cholesterol, LDL-C) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: ühes uuringus kaheksal neerusiirdamise läbinud patsiendil, kes said tsüklosporiini stabiilses annuses ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemik 2,3...7,9 korda) võrreldes tervetest isikutest kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Ühes teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimpreparaate, suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12 korda võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel isikul, kes said 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes

tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Atoritimbi lisamisel tsüklosporiinile tuleb rakendada ettevaatust. Atoritimbi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Fibraadid: fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt esetimiibi kogu kontsentratsiooni, vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda. Kuigi seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole Atoritimbi ja fibraatide samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

CYP3A4 inhibiitorid: on näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimalusel tuleb vältida samaaegset CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirusvastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne) manustamist. Juhul kui nende ravimpreparaatide ja Atoritimbi koosmanustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda Atoritimbi väiksemate alg- ja maksimaalsete annuste kasutamist ning soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsioone (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on täheldatud müopaatiariski suurenemist. Amiodarooni või verapamiili koostoimeid atorvastatiiniga ei ole uuritud. Nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad teadaolevalt CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamine Atoritimbiga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 mõõdukate inhibiitoritega kaaluda Atoritimbi väiksemat maksimaalset annust ja soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine. Pärast inhibiitori esmast manustamist või annuse kohandamise järgselt on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine.

Rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) inhibiitorid: manustamine koos BCRP inhibiitoritega (nt elbasviir ja grasopreviir) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ja müopaatiariski suurenemiseni; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse kohandamist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grasopreviiri manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi patsientidel, kes saavad samaaegselt elbasviiri või graopreviiri sisaldavaid ravimeid, Atoritimbi annus ületada 10 mg/20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad: atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahekordse koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A4 indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse Atoritimbi koos rifampitsiiniga manustada täpselt samal ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transporteri inhibiitorid: transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Maksa tagasihaarde transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav Atoritimbi annust vähendada ja ravi efektiivsust patsiendil kliiniliselt jälgida (vt tabel 1).

Gemfibrosiil / fibriinhappe derivaadid: fibraatide monoteraapiat on aeg-ajalt seostatud lihashäirete, sh rabdomüolüüsi juhtudega. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib

suurendada nende häirete tekkeriski.

Esetimiib: esetimiibi monoteraapiat on seostatud lihashäirete, sh rabdomüolüüsi juhtudega. Seetõttu võib esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkeriski. Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool: atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (ligikaudu 25% võrra). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb atorvastatiini manustamine katkestada kogu fusidiinhappe kasutamise ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin: kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, mistõttu peab atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel rakendama ettevaatust.

Daptomütsiin: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda müopaatia ja/või rabdomüolüüsi risk. Daptomütsiini võtvatel patsientidel tuleb kaaluda Atoritimbi manustamise ajutist katkestamist, välja arvatud juhul kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: atorvastatiini ekspositsioon suureneb botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine Atoritimbiga on vajalik, tuleb kaaluda Atoritimbi väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni, jälgides ohutusprofiili, mitte ületades annust 10 mg/20 mg ööpäevas. Samaaegselt Atoritimbi võtvatel patsientidel ei tohi koosmanustamisel botsepreviiriga Atoritimbi ööpäevane annus ületada 10 mg/20 mg.

Atoritimbi toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale

Esetimiib Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Antikoagulandid: kaheteistkümnel tervel täiskasvanud mehel tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale, kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel esetimiib lisati varfariini või fluindiooni ravile. Kui Atoritimb lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

Digoksiin: digoksiini korduvate annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel suurenes digoksiini tasakaalukontsentratsioon vähesel määral. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid.

Varfariin: pikaajaliselt varfariini saavate patsientide kliinilises uuringus põhjustas 80 mg atorvastatiini

manustamine ööpäevas koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest antikoagulatsiooni koostoimetest on teatatud vaid väga harva, tuleb kumariinantikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust Atoritimbiga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada protrombiiniaja oluliste muutuste tekkimist. Pärast protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaega edaspidi jälgida tavapäraselt kumariinantikoagulantidega ravitavatele patsientidele soovitatavate intervallidega. Kui Atoritimbi annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Ravi atorvastatiiniga ei ole seostatud veritsuste ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1. Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt manustatud Atorvastatiin Atoritimb ravimpreparaat ja Annus (mg) AUC muutus& Kliiniline soovitus# annustamisskeem Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, ↑ 9,4 korda Kui samaaegne ööpäevas / ritonaviir 200 mg kaks 10 mg 20. päeval manustamine koos korda ööpäevas, 8 päeva Atoritimbiga on vajalik, (päevad 14…21) ei tohi ületada Atoritimbi Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks kord ↑ 8,7 korda annust 10 mg/10 mg stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva ööpäevas. Soovitatav on Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord ↑ 5,9 korda Kui samaaegne ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva manustamine koos korda ööpäevas, 14 päeva Atoritimbiga on vajalik, Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks kord ↑ 4,4 korda on soovitatav kasutada ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva väiksemaid Atoritimbi Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord ↑ 3,9 korda Kui samaaegne ööpäevas / ritonaviir 300 mg kaks ööpäevas, 4 päeva manustamine koos korda ööpäevas (alates Atoritimbiga on vajalik, päevadest 5…7, suurendatud kuni on soovitatav kasutada 400 mg kaks korda ööpäevas väiksemaid Atoritimbi

8. päeval), päevad 5…18, 30 min säilitusannuseid. Kui

pärast atorvastatiini annust Atoritimbi annus ületab Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord ↑ 3,3 korda 10 mg/40 mg, on ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva soovitatav neid patsiente ritonaviir 100 mg kaks korda kliiniliselt jälgida. ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse ↑ 3,3 korda ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 10 mg üks kord ↑ 2,5 korda ööpäevas / ööpäevas, 4 päeva ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 10 mg üks kord ↑ 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord ↑ 1,7 korda^ Konkreetseid soovitusi ei ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, ole. Greibimahl, 240 ml üks kord 40 mg ühekordse ↑ 37% Ravi ajal Atoritimbiga ei

Samaaegselt manustatud Atorvastatiin Atoritimb ravimpreparaat ja Annus (mg) AUC muutus& Kliiniline soovitus# annustamisskeem ööpäevas* annusena ole soovitatav juua Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg ühekordse ↑ 51% Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg ühekordse ↑ 33%^ Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalne annus ja Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg ühekordse ↑ 18% Konkreetseid soovitusi ei annusena annusena ole. Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord ↓ alla 1%^ Konkreetseid soovitusi ei ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, ole. Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord ↓ 35%^ Konkreetseid soovitusi ei (magneesium- ja ööpäevas, ole. alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli 4 nädalat korda ööpäevas, 2 nädalat Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas, 10 mg, 3 päeva ↓ 41% Konkreetseid soovitusi ei 14 päeva ole. Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse ↑ 30% Kui samaaegset ööpäevas, 7 päeva (manustatakse annusena manustamist ei saa korraga) vältida, on soovitatav Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse ↓ 80% manustada rifampitsiini ööpäevas, 5 päeva (annused annusena samal ajal Atoritimbiga manustatakse eraldi) ja patsienti kliiniliselt Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse ↑ 35% Ei ole soovitatav. ööpäevas, 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse ↑ 3% Ei ole soovitatav. ööpäevas, 7 päeva annusena Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse ↑ 2,3 korda Soovitatav on väiksem ööpäevas, 7 päeva annusena algannus ja nende Elbasviir 50 mg üks kord ööpäevas / 10 mg ühekordse ↑ 1,94 korda Manustamisel koos grasopreviir 200 mg üks kord annusena elbasviiri või ööpäevas, 13 päeva grasopreviiri sisaldavate Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord ↑ 8,3 korda Samaaegne manustamine ööpäevas / pibrentasviir 120 mg üks ööpäevas, 7 päeva koos glekapreviiri või kord ööpäevas, 7 päeva pibrentasviiri sisaldavate

Samaaegselt manustatud Atorvastatiin Atoritimb ravimpreparaat ja Annus (mg) AUC muutus& Kliiniline soovitus# annustamisskeem & x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet atorvastatiini koosmanustamise ja ainult atorvastatiini vahel (st 1-kordne = muutuseta). % kujul esitatud andmed näitavad protsentuaalset erinevust võrreldes ainult atorvastatiiniga (st 0% = muutuseta) # Kliinilise tähtsuse kohta vt lõigud 4.4 ja 4.5 * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greibimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Greibimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda ^ Atorvastatiini ekvivalentne koguaktiivsus Suurenemist tähistab „↑“, vähenemist „↓“ Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimpreparaatide farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravimpreparaat Atoritimb annustamisskeem Ravimpreparaat/annus AUC muutus& (mg) Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks ↑ 15% Digoksiini saavaid ööpäevas, 10 päeva kord ööpäevas, 20 päeva patsiente tuleb hoolikalt 40 mg üks kord Suukaudne Konkreetseid soovitusi ööpäevas, 22 päeva kontratseptiiv üks kord ei ole. 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ↑ 3% Konkreetseid soovitusi ööpäevas, 15 päeva ühekordse annusena ei ole. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg ↓ 27% Konkreetseid soovitusi ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, ei ole. & Andmed on esitatud protsentuaalse muutusena, mis vastab protsentuaalsele erinevusele võrreldes ainult atorvastatiiniga (st 0% = muutuseta) * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või üldse mitte Suurenemist tähistab „↑“, vähenemist „↓“

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiididesisaldust vähendavate ravimpreparaatide kasutamise katkestamine raseduse ajaks ei mõjuta eriti primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvaid pikaajalisi riske. Atoritimb Atoritimb on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atoritimbi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Atoritimbi ei tohi kasutada rasedad naised, rasedust planeerivad naised või need, kes arvavad, et võivad olla rasedad. Ravi Atoritimbiga tuleb peatada raseduse ajaks või kuni on

kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega esetimiibi/atorvastatiini rühmas suurenes testitavate ainetega seotud skeleti variatsiooni „rinnakuluu luustumise vähenemine“ esinemine. See võib olla seotud täheldatud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid) väikest esinemissagedust.

Atorvastatiin Ravimi ohutus rasedatel ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole atorvastatiiniga läbi viidud kontrolliga kliinilisi uuringuid. Harvadel juhtudel on teatatud kaasasündinud väärarenditest pärast üsasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendi mevalonaadi sisaldust loote organismis.

Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia kasutamine loomkatsetes ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Atoritimb on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal. Naised, kes võtavad Atoritimbi, ei tohi last imetada võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu. Rottidel läbi viidud uuringud näitavad, et esetimiib eritub rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid plasmas sarnased kontsentratsioonidega rinnapiimas. Ei ole teada, kas Atoritimbi toimeained erituvad rinnapiima (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Atoritimbi toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin Atorvastatiin ei mõjutanud loomkatsetes isaste ega emaste loomade fertiilsust.

Esetimiib Esetimiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Atoritimb mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb sõidukeid juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearinglusest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Esetimiib/atorvastatiini (või esetimiib/atorvastatiinile vastavate esetimiibi ja atorvastatiini annuste koosmanustamise) ohutust on hinnatud enam kui 2400 patsiendil 7 kliinilises uuringus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Esetimiib/atorvastatiini (või esetimiib/atorvastatiinile vastavate esetimiibi ja atorvastatiini annuste koosmanustamise), esetimiibi või atorvastatiini kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esetimiib/atorvastatiini, esetimiibi või atorvastatiini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 3. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage ≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gripp Teadmata nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata ülitundlikkus, sh anafülaksia, angioödeem, lööve ja urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata vähenenud söögiisu; isutus; hüperglükeemia; hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt depressioon; unetus; unehäire Teadmata hirmuunenäod Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt pearinglus; düsgeusia; peavalu; paresteesia Teadmata hüpoesteesia; amneesia; perifeerne neuropaatia; raskekujuline Silma kahjustused Teadmata hägune nägemine; nägemishäire; okulaarne müasteenia

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus; kuulmislangus Südame häired Aeg-ajalt siinusbradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood Teadmata hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe Teadmata köha; neelu-kõri valu; ninaverejooks Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus Aeg-ajalt ebamugavustunne kõhus; kõhupuhitus; kõhuvalu; alakõhuvalu; Teadmata pankreatiit; gastroösofageaalne reflukshaigus; röhitsemine; Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit; kolestaas; letaalne ja mitteletaalne Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt akne, urtikaaria Teadmata alopeetsia; nahalööve; kihelus; multiformne erüteem; Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage müalgia

Aeg-ajalt artralgia; seljavalu; lihaste väsimus; lihasspasmid; lihasnõrkus; valu Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs; lihasrebend; tendinopaatia, mis mõnikord

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt jõuetus; väsimus; haigusetunne; turse Teadmata rindkerevalu; valu; perifeersed tursed; püreksia Uuringud Aeg-ajalt ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemine; alkaalse fosfataasi Teadmata leukotsüütide esinemine uriinis

Laboratoorsed analüüsid Kontrolliga kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 x ULN) aktiivsuse kliiniliselt oluliste suurenemiste esinemissagedus esetimiib/atorvastatiiniga ravitud patsientidel 0,6%. Need suurenemised olid üldiselt asümptomaatilised, ilma kaasuva kolestaasita ja taandusid algtasemele spontaanselt või pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häire
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eeskätt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)
• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite (paastuglükoos ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2 , triglütseriidide sisalduse suurenemine, anamneesis hüpertensioon) olemasolust või puudumisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atoritimb Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid ja jälgida seerumi CPK sisaldust.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule annuses 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva jooksul või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile annuses 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva jooksul, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Teatatud on üksikutest üleannustamise juhtudest; enamikuga ei kaasnenud kõrvaltoimeid. Teatatud kõrvaltoimed ei olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs suurendaks oluliselt atorvastatiini kliirensit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05.

Esetimiib/atorvastatiin on lipiididesisaldust vähendav ravim, mis inhibeerib selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist sooles ja pärsib kolesterooli endogeenset sünteesi.

Toimemehhanism Esetimiib/atorvastatiin Plasma kolesteroolisisaldus tuleneb sooles imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist. Esetimiib/atorvastatiin sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini, kahte lipiidisisaldust vähendavat toimeainet, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid. Esetimiib/atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) suurenenud sisaldust ja suurendab kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) sisaldust, takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil.

Esetimiib Esetimiib inhibeerib kolesterooli imendumist sooles. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolide transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mis vastutab kolesterooli ja fütosteroolide soolest omastamise eest.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudel ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb kolesterooli transport soolest maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe selgelt erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolisisalduse vähenemine. Kahenädalases kliinilises uuringus 18-l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib kolesterooli imendumist sooles 54% võrra võrreldes platseeboga.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein, LDL) tekib VLDL-ist ja kataboliseeritakse peamiselt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL-retseptor) poolt. Atorvastatiin vähendab plasma kolesteroolisisaldust ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas, ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu, mis võimendab LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-osakeste arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-osakeste kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonis, mis tavaliselt ei reageeri ravile lipiididesisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka

hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrolliga kliinilistes uuringutes vähendas esetimiib/atorvastatiin märkimisväärselt üld-C, LDL-C, Apo B ja TG sisaldust ning suurendas HDL-C sisaldust hüperkolesteroleemiaga patsientidel.

Primaarne hüperkolesteroleemia Ühes platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 628 hüperlipideemiaga patsienti 12 nädalaks saama platseebot, esetimiibi (10 mg), atorvastatiini (10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg) või esetimiib/atorvastatiini kombinatsioonile vastavat samaaegselt manustatavat atorvastatiini ja esetimiibi (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg) kuni 12 nädala jooksul.

Patsiente, kes said kõiki esetimiibi/atorvastatiini annuseid, võrreldi nendega, kes said kõiki atorvastatiini annuseid. Esetimiib/atorvastatiin vähendas üld-C, LDL-C, Apo B, TG ja mitte-HDL-C sisaldust ning suurendas HDL-C sisaldust oluliselt rohkem kui ainult atorvastatiin. (Vt tabel 4.)

Tabel 4. Primaarse hüperlipideemiaga patsientide ravivastus esetimiib/atorvastatiinile (keskminea protsentuaalne muutus ravieelsest algväärtusestb 12. nädalal)

Ravi (ööpäevane annus) N Üld-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Mitte-HDL-C Koondandmed (kõik esetimiib/atorvastatiini 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 annused)c Koondandmed (kõik atorvastatiini annused)c Esetimiib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Platseebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Esetimiib/atorvastatiin annuse järgi 10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatiin annuse järgi 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Triglütseriidide puhul protsentuaalse muutuse mediaan võrreldes algväärtusega b Algväärtus – ilma lipiididesisaldust vähendava ravimita c Esetimiib/atorvastatiini annuste (10 mg/10 mg…10 mg/80 mg) koondandmed: oluliselt vähenenud üld-C, LDL-C, Apo B, TG, mitte-HDL-C sisaldus ja oluliselt suurenenud HDL-C väärtused võrreldes kõigi atorvastatiini annuste (10 mg…80 mg) koondandmetega Kontrolliga uuringus Titration of Atorvastatin vs Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO) said 184 patsienti, kelle LDL-C sisaldus oli ≥ 2,6 mmol/l ja ≤ 4,1 mmol/l ja kellel oli mõõdukalt kõrge südame isheemiatõve risk, 20 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädala jooksul enne randomiseerimist. Patsiendid, kelle LDL-C sisaldus ei olnud < 2,6 mmol/l tasemel, randomiseeriti saama kas samaaegselt manustatud esetimiibi ja atorvastatiini (vastab esetimiib/atorvastatiinile 10 mg/20 mg) või 40 mg atorvastatiini 6 nädala jooksul.

Esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg oli märkimisväärselt tõhusam kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 40 mg-ni, vähendades veelgi üld-C (-20% vs. -7%), LDL-C (-31% vs. -11%), Apo B

(-21% vs. -8%) ja mitte-HDL-C (-27% vs. -10%) sisaldust. HDL-C ja TG tulemused ei erinenud kahe ravirühma vahel oluliselt. Samuti saavutas märkimisväärselt rohkem patsiente, kes said esetimiib/atorvastatiini 10 mg/20 mg, LDL-C väärtuse < 2,6 mmol/l, võrreldes nendega, kes said 40 mg atorvastatiini: 84% vs. 49%.

Kontrolliga uuringus The Ezetimib Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH) said 556 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C sisaldus oli ≥ 1,8 mmol/l ja ≤ 4,1 mmol/l, 40 mg atorvastatiini vähemalt 4 nädala jooksul enne randomiseerimist. Patsiendid, kelle LDL-C sisaldus ei olnud < 1,8 mmol/l, randomiseeriti saama kas samaaegselt manustatud esetimiibi ja atorvastatiini (vastab esetimiib/atorvastatiini annusele 10 mg/40 mg) või 80 mg atorvastatiini 6 nädala jooksul.

Esetimiib/atorvastatiin 10 mg/40 mg oli märkimisväärselt tõhusam kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 80 mg-ni, vähendades veelgi üld-C (-17% vs. -7%), LDL-C (-27% vs. -11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) ja mitte-HDL-C (-23% vs. -9%) sisaldust. HDL-C tulemused ei erinenud kahe ravirühma vahel oluliselt. Samuti saavutas märkimisväärselt rohkem patsiente, kes said esetimiib/atorvastatiini 10 mg/40 mg, LDL-C väärtuse < 1,8 mmol/l, võrreldes nendega, kes said 80 mg atorvastatiini: 74% vs. 32%.

Platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 308 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said atorvastatiini ega saavutanud riikliku kolesterooliteavitusprogrammi (National Cholesterol Education Program, NCEP) LDL-C eesmärki (LDL-C eesmärk põhineb LDL-C algtaseme sisaldusel ja südame isheemiatõve riskistaatusel), saama kas 10 mg esetimiibi või platseebot lisaks käimasolevale ravile atorvastatiiniga.

Patsientide hulgas, kes ei saavutanud algselt LDL-C eesmärki ( (~83%), saavutas oluliselt rohkem patsiente, kes said esetimiibi koos atorvastatiiniga, oma LDL-C eesmärgi, võrreldes patsientidega, kes said platseebot koos atorvastatiiniga: 67% vs. 19%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib vähendas LDL-C sisaldust oluliselt rohkem kui atrovastatiinile lisatud platseebo: 25% vs. 4%. Atorvastatiinile lisatud esetimiib vähendas oluliselt ka üld-C, Apo B ja TG väärtusi võrreldes atorvastatiinile lisatud platseeboga.

Kontrolliga 12-nädalases kahefaasilises uuringus randomiseeriti 1539 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C oli vahemikus 2,6…4,1 mmol/l ja kes said 10 mg atorvastatiini ööpäevas, saama: 20 mg atorvastatiini, 10 mg rosuvastatiini või 10 mg/10 mg esetimiib/atorvastatiini. Pärast 6-nädalast ravi (I faas) viidi 20 mg atorvastatiini võtvad patsiendid, kes ei saavutanud LDL-C taset < 2,6 mmol/l, üle kas 40 mg atorvastatiinile või 10 mg/20 mg esetimiib/atorvastatiinile 6 nädalaks (II faas), ning samasugused patsiendid, kes I faasis said 10 mg rosuvastatiini, viidi üle kas 20 mg rosuvastatiinile või 10 mg/20 mg esetimiib/atorvastatiinile. LDL-C vähenemine ja võrdlus esetimiib/atorvastatiini rühma ja teiste uuritud ravirühmade vahel on esitatud tabelis 5. Tabel 5. Ravivastus esetimiib/atorvastatiinile* kõrge riskiga patsientidel, kellel 10 mg atorvastatiini ööpäevase annuse kasutamisel registreeriti LDL-C algväärtus vahemikus 2,6…4,1 mmol/l

Ravi N Protsentuaalne muutus algväärtusest† I faas Viidud üle 10 mg atorvastatiinilt

Esetimiib/atorvastatiin 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 10 mg/10 mg Atorvastatiin 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ 20 mg Rosuvastatiin 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ 10 mg II faas Viidud üle atorvastatiinilt

20 mg Esetimiib/atorvastatiin 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 10 mg/20 mg Atorvastatiin 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ 40 mg Viidud üle 10 mg atorvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 10 mg/20 mg Rosuvastatiin 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ 20 mg *Samaaegselt manustatud atorvastatiin ja esetimiib, mis vastab 10 mg/10 mg esetimiib/atorvastatiinile või 10 mg/20 mg esetimiib/atorvastatiinile † M-hinnang (põhineb Huberi meetodil; 95% CI ja p-väärtus on saadud, sobitades tugevat regressioonimudelit ravitingimuste ja algväärtustega) ‡ TG geomeetrilised keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes algtasemega arvutati mudelipõhiste vähimruutude (LS) keskmiste astendamise tagasiteisendamise teel ja väljendati kujul (geomeetriline keskmine – 1) korda 100 § p < 0,001 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg ¶ p < 0,01 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg # p < 0,05 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/10 mg Þ p < 0,001 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg ß p < 0,05 vs. esetimiib/atorvastatiin 10 mg/20 mg Tabel 5 ei sisalda andmeid, mis võrdleksid 10 mg/10 mg või 10 mg/20 mg esetimiib/atorvastatiini toimeid suuremate annustega kui 40 mg atorvastatiini või 20 mg rosuvastatiini.

Platseebokontrolliga uuringus Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering (MIRACL) randomiseeriti ägeda koronaarsündroomiga patsiendid (ilma Q-sakita MI või ebastabiilne stenokardia) saama kas 80 mg atorvastatiini ööpäevas (n = 1538) või platseebot (n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. 80 mg atorvastatiin ööpäevas vähendas 16% võrra (p = 0,048) esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski (üldsuremus, mittefataalne infarkt, elustatud südameseiskus või haiglaravi vajav stenokardia koos müokardi isheemia tunnustega). See tulenes peamiselt 26%-lisest taashospitaliseerimiste vähenemisest müokardi isheemia tunnustega stenokardia tõttu (p = 0,018).

Atoritimb sisaldab atorvastatiini. Platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), hinnati 10 mg atorvastatiini mõju letaalsele ja mitteletaalsele südame isheemiatõvele 10 305-l 40…80-aastasel hüpertensiooniga patsiendil, kelle triglütseriidide sisaldus oli ≤ 6,5 mmol/l ja kellel oli vähemalt kolm kardiovaskulaarset riskitegurit. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli 3,3 aastat. 10 mg atorvastatiini vähendas märkimisväärselt (p < 0,001) suhtelist riski: letaalse südame isheemiatõve pluss mitteletaalse MI riski 36% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,1%); kardiovaskulaarsete sündmuste ja revaskulariseerimisprotseduuride koguarvu 20% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%); ja koronaarsete sündmuste koguarvu 29% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,4%).

Platseebokontrolliga uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hinnati 10 mg atorvastatiini mõju kardiovaskulaarse haiguse (CVD) tulemusnäitajatele 2838 patsiendil vanuses 40…75 aastat, kellel oli 2. tüüpi diabeet ning üks või mitu kardiovaskulaarset riskitegurit, LDL ≤ 4,1 mmol/l ja TG ≤ 6,8 mmol/l. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli 3,9 aastat. 10 mg atorvastatiini vähendas märkimisväärselt (p < 0,05): suurte kardiovaskulaarsete sündmuste arvu 37% võrra (absoluutne riski vähenemine = 3,2%); insuldi riski 48% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,3%); ja MI riski 42% võrra (absoluutne riski vähenemine = 1,9%).

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esetimiibi/simvastatiini mitmekeskuselisse randomiseeritud topeltpimedasse aktiivse kontrolliga uuringusse kaasati 18 144 patsienti 10 päeva jooksul pärast ägeda koronaarsündroomi (ÄKS; kas äge müokardi infarkt [MI] või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseerimist. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas 10 mg/40 mg esetimiibi/simvastatiini (n = 9067) või 40 mg

simvastatiini (n = 9077) ja jälgimisaja mediaan oli 6,0 aastat.

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed, 84% europiidsest rassist ja 27%-l oli diabeet. LDL-C keskmine väärtus uuringusse kvalifitseeriva sündmuse ajal oli 80 mg/dl (2,1 mmol/l) lipiididesisaldust vähendavat ravi saavatel patsientidel (n = 6390) ja 101 mg/dl (2,6 mmol/l) neil, kes ei olnud lipiididesisaldust vähendavat ravi saanud (n = 11 594). Enne uuringusse kvalifitseeriva ÄKS sündmuse tõttu hospitaliseerimist raviti 34% patsientidest statiinidega. Ühe aasta möödudes oli ravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C väärtus 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatiini monoteraapia rühmas.

Esmane tulemusnäitaja oli koondtulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma, suuri koronaarseid sündmusi (major coronary event, MCE; määratletud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ebastabiilne hospitaliseerimist nõudnud stenokardia või mis tahes pärgarterite revaskulariseerimisprotseduur vähemalt 30 päeva pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitteletaalset insulti. Uuringus näidati, et ravi esetimiibi/simvastatiiniga andis kasvavat kasu kardiovaskulaarse surma, MCE ja mitteletaalse insuldi esmase koondtulemusnäitaja vähendamisel võrreldes ainult simvastatiiniga (suhteline riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmase tulemusnäitaja saavutasid 2572 patsienti 9067-st (Kaplani-Meieri [KM] 7 aasta määr 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsienti 9077-st (KM 7 aasta määr 34,67%) simvastatiini monoteraapia rühmas. (Vt joonis 1 ja tabel 6.) See kasvav kasu on eeldatavasti sarnane ka esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel. Üldsuremus jäi selles kõrge riskiga rühmas muutumatuks.

Kõigi insultide puhul täheldati üldist kasu; siiski esines esetimiib/simvastatiini rühmas hemorraagilise insuldi esinemissageduse väike, mitteoluline suurenemine võrreldes ainult simvastatiiniga. Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevama toimega statiinidega ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

Esetimiib/simvastatiini ravitoime oli üldiselt sarnane üldiste tulemustega paljudes alamrühmades, sh sugu, vanus, rass, diabeet anamneesis, algne lipiidide sisaldus, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensioon.

Joonis 1. Esetimiib/simvastatiini mõju esmasele koondtulemusnäitajale – kardiovaskulaarne surm, suur koronaarne sündmus või mitteletaalne insult

Tabel 6. Suured kardiovaskulaarsed sündmused ravirühmade järgi kõigi randomiseeritud patsientide seas uuringus IMPROVE-IT

Tulemus Esetimiib/ Simvastatiin Riskitiheduste p-väärtus Efektiivsuse esmane koondtulemusnäitaja (KV surm, suur 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,016 koronaarne sündmus ja (0,887; 0,988) mitteletaalne insult) Esmase koondtulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (konkreetse sündmuse esmakordne esinemine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 Suur koronaarne sündmus: Mitteletaalne MI 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002 Haiglaravi vajav 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0,618 ebastabiilne (0,846; 1,326) stenokardia Koronaaride 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0,107 revaskularisatsioon (0,886; 1,012) 30 päeva pärast Mitteletaalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 0,010 * 6%-l suurendati esetimiibi/simvastatiini annust 10 mg/80 mg-ni † 27%-l suurendati simvastatiini annust 80 mg-ni ‡ Kaplani-Meieri hinnang 7 aasta pärast Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Kliinilise ja/või genotüüpse homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel viidi läbi topeltpime randomiseeritud 12-nädalane uuring. Analüüsiti andmeid, mis saadi algtasemel 40 mg atorvastatiini saanud patsientide alamrühmast (n = 36). Atorvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-ni (n = 12) tõi kaasa LDL-C väärtuse vähenemise 2% võrreldes 40 mg atorvastatiiniga algtasemel. Esetimiib/atorvastatiinile vastavate atorvastatiini ja esetimiibi annuste samaaegne manustamine (10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg koondandmed, n = 24) vähendas LDL-C väärtust 19% võrreldes uuringueelse 40 mg atorvastatiini kasutamisega. Patsientidel, kes said samaaegselt esetimiib/atorvastatiinile vastavaid esetimiibi ja atorvastatiini annuseid (10 mg/80 mg, n = 12), saavutati LDL-C väärtuse vähenemine 25% võrreldes 40 mg atorvastatiiniga algtasemel.

Pärast 12-nädalase uuringu lõpetamist määrati sobivatele patsientidele (n = 35), kes said algtasemel 40 mg atorvastatiini, samaaegselt esetimiibi ja atorvastatiini, mis vastab 10 mg/40 mg esetimiib/atorvastatiinile, veel kuni 24 kuuks. Pärast vähemalt 4-nädalast ravi oli lubatud kahekordistada atorvastatiini annust kuni maksimaalse annuseni 80 mg. 24 kuu möödudes saavutati esetimiib/atorvastatiiniga (10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg koondandmed) LDL-C väärtuse vähenemine, mis oli kooskõlas 12-nädalases uuringus täheldatuga.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama esetimiibi/atorvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Esetimiib/atorvastatiin On näidatud, et esetimiib/atorvastatiini kombinatsioon on bioekvivalentne vastava annusega esetimiibi ja atorvastatiini tablettide samaaegse manustamisega.

Imendumine Esetimiib/atorvastatiin Rasvarikka eine mõju esetimiibi ja atorvastatiini farmakokineetikale on esetimiib/atorvastatiini tablettide manustamisel võrreldav sellega, millest on teatatud eraldi tablettide manustamisel.

Esetimiib Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine on süstimiseks sobivate lahuste vesikeskkonnas praktiliselt lahustumatu. Koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) 10 mg tablettidena manustamine ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini max annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu plasmas leiduvast ravimist. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi. Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiini puhul täheldatuga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi tsirkuleerivast inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud

vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Atorvastatiin Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga, kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude substraat, orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) transporter. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on teadaolevalt ka väljavoolutransporteri hulgiravimresistentsuse valk 1 (MDR1) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist sooles ning eritumist sapiga.

Lapsed Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel hõlmab homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja LDL-C algväärtusega ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat), kellel oli Tanneri staadium 1 (N = 15) ja Tanneri staadium 2 (N = 24), vastavalt atorvastatiini 5 mg või 10 mg närimistablettide või 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainus oluline kaasmuutuja atorvastatiini populatsiooni farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Eakad Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-kolesterooli vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad. Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel isikutel suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Maksakahjustus Esetimiib Võrreldes tervete isikutega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervete isikutega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi neil patsientidel soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Atorvastatiin Kroonilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel (Childi-Pugh’ B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda).

Neerukahjustus Esetimiib Võrreldes tervete isikutega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli esetimiibi koguekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Sugu Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL-kolesterooli väärtuse vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel erinevad meestel täheldatutest (naistel C ligikaudu 20% suurem ja AUC 10% väiksem). Erinevus meeste ja naiste vahel ei olnud kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. SLCO1B1 polümorfism Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh atorvastatiini hepaatiline haare on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel esineb risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepaatiline haare. Selle võimalikud tagajärjed ravimi tõhususele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiib/atorvastatiin 3 kuud kestnud esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamise uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Statiinidele sarnanevad histopatoloogilised leiud piirdusid maksaga. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi koostoimeid.

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega (1000/108,6 mg/kg) esetimiib/atorvastatiini rühmas suurenes testitavate ainetega seotud skeleti variatsioon „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud täheldatud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

In vivo ja in vitro uuringute sarjas ei täheldatud esetimiibi manustamisel monoteraapiana või koos atorvastatiiniga genotoksilist toimet.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei leitud toksiliste toimete sihtelundeid. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapi kolesteroolisisaldus

koefitsiendiga 2,5…3,5. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi pikaajaliste kartsinogeensuse uuringute tulemused olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ja sellel ei ole leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduval manustamisel annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinete rottide ja küülikute platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Nelja in vitro testi ning ühe in vivo testi koondanalüüsis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel maksimaalse soovitatava annuse puhul) esinesid hepatotsellulaarsed adenoomid isastel ja hepatotsellulaarsed kartsinoomid emastel loomadel. Eksperimentaalsed loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad kahjustada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei omanud atorvastatiin toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati lootetoksilisust rottidel ja küülikutel. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Rottide puhul on tõendatud platsentaarbarjääri läbimine. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kaltsiumkarbonaat Hüdroksüpropüültselluloos Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon Mannitool Naatriumstearüülfumaraat Kollane raudoksiid (E172) Tableti kate Hüpromelloos Makrogool (E1521) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) – ainult 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg Punane raudoksiid (E172) – ainult 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg Must raudoksiid (E172) – ainult 10 mg/80 mg

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (oPA/alumiinium/PVC//alumiinium) sisaldavad 10, 20, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Atoritimb 10 mg/10 mg: 1183324 Atoritimb 10 mg/20 mg: 1182324 Atoritimb 10 mg/40 mg: 1182624 Atoritimb 10 mg/80 mg: 1182724

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026