Näidustus: Azacitidine Accord on näidustatud järgmiste seisundite raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei ole võimalik siirata vereloome tüvirakke: -2. keskastme ja kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid (MDS) vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile (IPSS); -krooniline müelomonotsüütleukeemia (CMML), 10%...29% luuüdi blastrakke ilma müeloproliferatiivse häireta; -äge müeloidne leukeemia (AML) 20%...30% blastide ja multilineaarse düsplaasiaga vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsioonile; -äge müeloidne leukeemia blastide osakaaluga luuüdis > 30% vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Azacitidine Accord ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Azacitidine Accord Azacitidine Accord on vähivastane ravim, mis kuulub antimetaboliitideks nimetatavate ravimite rühma. Azacitidine Accord sisaldab toimeainena asatsitidiini.

Milleks Azacitidine Accord’i kasutatakse Azacitidine Accord’i kasutatakse täiskasvanutel, kellele ei ole võimalik siirdada tüvirakke, järgmiste haiguste raviks:

• kõrge riskiga müelodüsplastiline sündroom (MDS);
• krooniline müelomonotsüütleukeemia;
• äge müeloidne leukeemia (AML).

Need on luuüdi kahjustavad haigused, mis võivad häirida vererakkude tavapärast moodustumist.

Kuidas Azacitidine Accord toimib Azacitidine Accord’i toime seisneb vähirakkude kasvu takistamises. Asatsitidiin siseneb rakkude geenidesse (ribonukleiinhape (RNA) ja desoksüribonukleiinhape (DNA)). Arvatakse, et see muudab geenide sisse- ja väljalülitamist rakkudes ja mõjutab ka uue RNA ja DNA tootmist. Need toimed kõrvaldavad eeldatavasti uute vererakkude küpsemise ja kasvuga seotud probleeme luuüdis, mis põhjustavad müelodüsplastilisi häireid ning hävitavad leukeemia puhul vähirakke. Kui teil on küsimusi Azacitidine Accord’i toimimise kohta või selle kohta, miks see ravim on teile määratud, pidage nõu arsti või meditsiiniõega.

2. Mida on vaja teada enne Azacitidine Accord’i kasutamist

Azacitidine Accord’i ei tohi kasutada

• kui olete asatsitidiini või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on kaugelearenenud maksavähk;
• kui te imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Azacitidine Accord’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on vereliistakute, puna- või valgeliblede arv veres langenud;
• kui teil on neeruhaigus;
• kui teil on maksahaigus;
• kui teil on kunagi olnud südamehaigus või südameinfarkt või kopsuhaigus.

Azacitidine Accord võib põhjustada tõsist immuunreaktsiooni, mida nimetatakse diferentseerumissündroomiks (vt lõik 4).

Vereanalüüs Enne ravi alustamist Azacitidine Accord’iga ja enne igat raviperioodi (ehk ravitsüklit) tehakse teile vereanalüüs. Sellega kontrollitakse, et teil on piisavalt vererakke ning maks ja neerud töötavad korralikult.

Lapsed ja noorukid Azacitidine Accord’i ei soovitata kasutada lastel ega noorukitel vanuses kuni 18 aastat.

Muud ravimid ja Azacitidine Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on vajalik, kuna Azacitidine Accord võib mõjutada teiste ravimite toimet. Teised ravimid võivad mõjutada ka Azacitidine Accord’i toimet.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus Azacitidine Accord’i ei tohi kasutada raseduse ajal, sest see võib teie last kahjustada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate Azacitidine Accord’i võtmise ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Accord’iga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui rasestute ravi ajal, rääkige sellest kohe arstile.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Imetamine Azacitidine Accord’i kasutamise ajal ei tohi imetada last. Ei ole teada, kas see ravim imendub inimese rinnapiima. Viljakus Mehed ei tohi sigitada last ravi ajal Azacitidine Accord’iga. Mehed peavad Azacitidine Accord’i võtmise ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Accord’iga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Kui soovite enne selle ravi algust oma spermat konserveerida, rääkige sellest arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kõrvaltoimete, näiteks väsimuse tekkimisel ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu ega masinaid.

3. Kuidas Azacitidine Accord’i kasutada

Arst annab teile enne Azacitidine Accord’i manustamist teist ravimit iivelduse ja oksendamise vältimiseks iga ravitsükli algul.

• Soovitatav annus on 75 milligrammi kehapindala ruutmeetri (m2) kohta. Arst määrab teile selle ravimi annuse olenevalt teie üldseisundist, pikkusest ja kehakaalust. Arst kontrollib teie ravi kulgu ja võib vajaduse korral annust muuta.

• Azacitidine Accord’i manustatakse ühe nädala jooksul iga päev, seejärel jäetakse 3-nädalane puhkeaeg. Seda ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel. Tavaliselt tehakse läbi vähemalt 6 ravitsüklit.

Seda ravimit manustab teile arst või õde nahaaluse (subkutaanse) süstina. Seda võib manustada reie, kõhu või õlavarre piirkonda naha alla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige kohe arstile, kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

• Uimasus, värinad, kollatõbi, kõhupuhitus ja kergesti tekkivad verevalumid. Need võivad olla maksapuudulikkuse sümptomid ja võivad olla eluohtlikud.
• Säärte ja jalalabade tursed, seljavalu, vähenenud urineerimine, suurenenud janu, pulsi kiirenemine, pearinglus ja iiveldus, oksendamine või isu vähenemine ja segasustunne, rahutus või väsimus. Need võivad olla neerupuudulikkuse sümptomid, mis võib olla eluohtlik.
• Palavik. See võib tuleneda infektsioonist, mida põhjustab valgeliblede vähesus ning mis võib olla eluohtlik.
• Valu rindkeres või hingeldus, millega võib kaasneda palavik. See võib tuleneda kopsupõletikust ja võib olla eluohtlik.
• Veritsemine. Näiteks vere sisaldumine roojas tulenevalt mao- või sooleverejooksust või ajuverejooks. Need võivad olla vereliistakute vähesuse sümptomid.
• Raskendatud hingamine, huulte turse, sügelus või lööve. See võib tuleneda allergilisest (ülitundlikkus)reaktsioonist.

Muud kõrvaltoimed:

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Punaliblede vähesus (aneemia). Võite tunda väsimust ja olla kahvatu.
• Valgeliblede vähesus. Sellega võib kaasneda palavik. Teil võib tekkida tõenäolisemalt ka infektsioone.
• Vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia). Teil võib tekkida rohkem verejookse ja verevalumeid.
• Kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.
• Kopsupõletik.
• Valu rindkeres, hingeldus.
• Väsimus (kurnatus).
• Reaktsioon süstekohal, sealhulgas punetus, valu või nahareaktsioon.
• Isutus.
• Liigesevalud.
• Verevalumid.
• Nahalööve.
• Punased või lillad nahaalused laigud.
• Kõhuvalu.
• Sügelus.
• Palavik.
• Nina- või kurguvalu.
• Pearinglus.
• Peavalu.
• Unehäired (unetus).
• Ninaverejooksud (epistaksis).
• Lihasevalud.

• Nõrkus (asteenia).
• Kehakaalu langus.
• Madal kaaliumisisaldus teie veres.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• Koljusisene verejooks.
• Bakteriaalne vereinfektsioon (sepsis). See võib tuleneda valgeliblede vähesusest.
• Luuüdi puudulikkus. See võib alandada puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide taset.
• Aneemia vorm, mille puhul alaneb puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide tase.
• Kuseteede infektsioon.
• Külmaville põhjustav viirusinfektsioon (herpes).
• Igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks, hemorroididest põhjustatud veritsemine päraku ümbruses, verejooks silmas, nahaalune või nahasisene verejooks (hematoom).
• Vere sisaldumine uriinis.
• Suu või keele haavandid.
• Nahamuutused süstekohal. Need võivad olla paistetus, kõvad muhud, verevalum, nahasisene verejooks (hematoom), lööve, sügelus ja naha värvimuutused.
• Nahapunetus.
• Nahainfektsioon (tselluliit).
• Nina- ja kõriinfektsioon ehk kurguvalu.
• Nina valulikkus või eritis ninast või kõrvalurgetest (sinusiit).
• Kõrge või madal vererõhk (hüper- või hüpotensioon).
• Hingeldus liikudes.
• Kõri ja häälepaelte valu.
• Seedehäire.
• Letargia.
• Üldine halb enesetunne.
• Ärevus.
• Segasus.
• Juuste väljalangemine.
• Neerupuudulikkus.
• Dehüdratsioon.
• Valge katt keelel, põskede siseküljel ja mõnikord suulael, igemetel ja mandlitel (suuõõne seeninfektsioon).
• Minestamine.
• Vererõhu langus püsti tõustes (ortostaatiline hüpotensioon), mis põhjustab püsti tõustes või istudes pearinglust.
• Unisus, uimasus (somnolentsus).
• Verejooks kateetri paigaldamiskohal.
• Soolehaigus, mis võib põhjustada palavikku, oksendamist ja kõhuvalu (divertikuliit).
• Vedelik kopsude ümbruses (pleuraefusioon).
• Värinad (külmavärinad).
• Lihasekrambid.
• Nahapinnast kõrgem sügelev lööve (nõgestõbi).
• Vedeliku kogunemine südame ümber (perikardiaalne efusioon).

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• Allergiline (ülitundlikkus-) reaktsioon.
• Värinad.
• Maksapuudulikkus.
• Suured ploomivärvi, nahapinnast kõrgemad valulikud laigud koos palavikuga.
• Valulikud nahahaavandid (gangrenoosne püodermia).
• Südamepauna põletik (perikardiit).

Harvad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• Kuiv köha.
• Sõrmeotste valutu jämenemine (trummipulksõrmed).

• Tuumori lüüsi sündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude produktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises, kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerufunktsioonis või südametegevuses või krampe ja võivad mõnikord surmaga lõppeda.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Naha sügavamate kihtide infektsioon, mis levib kiiresti, kahjustades nahka ja kudesid, ning võib olla eluohtlik (nekrotiseeriv fastsiit).
• Tõsine immuunreaktsioon (diferentseerumissündroom), mis võib põhjustada palavikku, köha, hingamisraskust, löövet, vähenenud urineerimist, madalat vererõhku (hüpotensioon), käte või jalgade turseid ja kiiret kehakaalu suurenemist.
• Nahaveresoonte põletik, mis võib põhjustada löövet (nahavaskuliit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Azacitidine Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Azacitidine Accord’i säilitamise eest hoolitseb teie arst, apteeker või meditsiiniõde. Nende ülesanne on ka ravimi ettevalmistamine ja kasutamata jäänud Azacitidine Accord’i õige hävitamine.

Selle ravimi avamata viaalid ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Kohe kasutamisel Valmis suspensioon tuleb manustada 60 minuti jooksul.

Hiljem kasutamisel Lahustamisel süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis mitte rohkem kui 8 tundi. Lahustamisel süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis mitte rohkem kui 22 tundi.

Valmis suspensiooniga süstlal tuleb lasta enne manustamist kuni 30 minuti jooksul soojeneda ligikaudu temperatuurini 20 °C…25 °C.

Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi, tuleb see hävitada.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Azacitidine Accord sisaldab

• Toimeaine on asatsitidiin. Üks viaal sisaldab 100 mg või 150 mg asatsitidiini. Pärast lahustamist 4 ml või 6 ml süsteveega sisaldab valmissuspensioon 25 mg/ml asatsitidiini.
• Abiaine on mannitool (E421).

Kuidas Azacitidine Accord välja näeb ja pakendi sisu Azacitidine Accord on valge süstesuspensiooni pulber, mida turustatakse klaasviaalis, mis sisaldab 100 mg või 150 mg asatsitidiini.

Pakendi suurused 1 viaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. 1 viaal sisaldab 150 mg asatsitidiini.

Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

Tootja

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

või Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona 08040 Hispaania

või Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Soovitused ohutuks käsitlemiseks Azacitidine Accord on tsütotoksiline ravim ja asatsitidiini suspensioonide käsitlemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik, nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul. Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda.

Lahustatud asatsitidiini nahale sattumisel tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputage limaskesti põhjalikult veega.

Sobimatus Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud allpool (vt “Juhised lahustamiseks“).

Juhised lahustamiseks Azacitidine Accord’i tuleb lahustada süsteveega. Valmisravimi kõlblikkusaega võib pikendada lahustamisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C). Täpsemad juhised valmisravimi säilitamise kohta on esitatud allpool.

1. Varuda valmis järgmised vahendid:

asatsitidiini viaal(id); süstevee viaal(id); mittesteriilsed kirurgilised kindad; alkoholilapid; 5 ml süstimissüstal või -süstlad koos nõela või nõeltega. 2. Tõmmata süstlasse asjakohane kogus süstevett, eemaldades kindlasti võimaliku süstlasse jäänud õhu.

Viaali suurus Süstevee kogus Lõppkontsentratsioon 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml

3. Torgata süsteveega süstla nõel läbi asatsitidiiniviaali kummikorgi ja süstida süstevesi viaali. 4. Eemaldada süstal ja nõel, seejärel loksutada viaali tugevasti kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Pärast segamist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini (100 mg/4 ml või 150 mg/6 ml). Valmistoode on homogeenne, hägune suspensioon, mis ei sisalda tükke. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada. Suspensiooni ei tohi pärast valmistamist filtreerida, et toimeainet mitte eemaldada. Tuleb arvestada, et filtreid sisaldavad ka teatavad adapterid, teravikud ja suletud süsteemid; seepärast ei tohi ravimi manustamiseks pärast valmis segamist selliseid süsteeme kasutada. 5. Puhastada kummikork ja torgata viaali teine süstal nõelaga. Seejärel keerata viaal alaspidi, veendudes, et nõelaots ulatub vedelikupinnast allapoole. Tõmmata kolbi tagasi õigeks annuseks vajaliku ravimikoguse väljatõmbamiseks, veendudes, et süstlasse ei ole jäänud õhku. Seejärel tõmmata nõelaga süstal viaalist välja ja visata nõel ära. 6. Võtta välja uus subkutaanne süstlanõel (soovitatavalt 25 G) ja kinnitada see kindlalt süstla külge. Nõela ei tohi enne süstimist puhastada, et vähendada süstekohal paiksete reaktsioonide tekkimise sagedust. 7. Kui on vaja rohkem kui 1 viaali, tuleb korrata kõiki eelnevaid samme suspensiooni valmistamiseks. Kui annuse jaoks on vaja rohkem kui 1 viaal, tuleb annus jagada võrdselt (nt annus 150 mg = 6 ml, 2 süstalt, kummaski 3 ml). Peetumise tõttu viaalis ja nõelas ei pruugi olla võimalik kogu suspensiooni viaalist süstlasse tõmmata. 8. Annustamissüstlas olev suspensioon tuleb vahetult enne manustamist taastada. Suspensiooni temperatuur peab olema süstimisel ligikaudu 20 °C…25 °C. Suspensiooni taastamiseks veeretage süstalt kiiresti peopesade vahel kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada.

Valmisravimi säilitamine

Kohe kasutamisel Azacitidine Accord’i suspensiooni võib valmistada vahetult enne kasutamist ning valmis suspensioon tuleb manustada 60 minuti jooksul. Kui on möödunud üle 60 minuti, tuleb valmis suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Hiljem kasutamisel Lahustamisel süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis mitte rohkem kui 8 tundi. Kui ravimit on hoitud külmkapis üle 8 tunni, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Lahustamisel süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis mitte rohkem kui 22 tundi. Kui ravimit on hoitud külmkapis üle 22 tunni, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Laske valmis suspensiooniga süstlal enne manustamist kuni 30 minuti jooksul soojeneda ligikaudu temperatuurini 20 °C…25 °C. Kui on möödunud üle 30 minuti, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Konkreetse annuse arvutamine Koguannuse võib kehapinna põhjal arvutada järgmiselt:

Koguannus (mg) = annus (mg/m2) x keha pindala (m2)

Järgmises tabelis on esitatud vaid näide asatsitidiini konkreetsete annuste arvutamiseks keskmise kehapindala 1,8 m2 alusel.

Annus mg/m2 Koguannus keha Vajalik viaalide arv Kokku vajalik (% soovituslikust pindala 1,8 m2 korral valmis suspensiooni algannusest) kogus 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 viaali 1 viaal 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 viaal 1 viaal 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 viaal 1 viaal 1,8 ml

Manustamisviis Ärge filtreerige suspensiooni pärast valmistamist.

Segatud Azacitidine Accord’i süstitakse subkutaanselt (hoides nõela 45°...90° nurga all) 25 G nõelaga õlavarre, reie või kõhu piirkonda.

Üle 4 ml suurused annused süstitakse kahte eraldi kohta. Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Erinõuded hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Azacitidine Accord ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Azacitidine Accord Azacitidine Accord on vähivastane ravim, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antimetaboliitideks. Azacitidine Accord sisaldab toimeainena asatsitidiini.

Milleks Azacitidine Accord’i kasutatakse Azacitidine Accord’i kasutatakse täiskasvanutel ägeda müeloidse leukeemia raviks. See on vähivorm, mis kahjustab luuüdi ja võib häirida vererakkude tavapärast moodustumist.

Azacitidine Accord’i kasutatakse haiguse kontrolli all hoidmiseks (remissioon – periood, mil haigus on vähem raske või ei ole aktiivne). Kuidas Azacitidine Accord toimib Azacitidine Accord’i toime seisneb vähirakkude kasvu takistamises. Azacitidine Accord’is toimeainena sisalduva asatsitidiini toime seisneb raku poolt geenide sisse- ja väljalülitamise viisi muutmises. Samuti vähendab see uue geneetilise materjali (RNA ja DNA) tootmist. Arvatakse, et leukeemia korral blokeerivad need toimed vähirakkude kasvu.

Kui teil on küsimusi Azacitidine Accord’i toimimise kohta või selle kohta, miks see ravim on teile määratud, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

2. Mida on vaja teada enne Azacitidine Accord’i võtmist

Azacitidine Accord’i ei tohi võtta

• kui olete asatsitidiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Vereanalüüsid Enne Azacitidine Accord’iga ravi alustamist ja Azacitidine Accord’iga ravimise ajal tehakse teile vereanalüüse, millega kontrollitakse, kas teil on piisavalt vererakke ning kas teie maks ja neerud töötavad korralikult. Teie arst otsustab, kui tihti tuleb vereanalüüse teha.

Teatage kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil ravi ajal Azacitidine Accord’iga tekib mõni järgmistest sümptomitest:

• verevalumid või veritsus – see võib olla tingitud teatud vererakkude (trombotsüütide) vähesusest;
• palavik – see võib olla tingitud infektsioonist (nakkusest), mis on tekkinud valgeliblede (leukotsüütide) vähesuse tagajärjel ja mis võib olla eluohtlik;
• kõhulahtisus, oksendamine või iiveldus.

Arst võib Azacitidine Accord’i annust muuta, ravi katkestada või ära lõpetada. Arst võib määrata teile nende sümptomite leevendamiseks teisi ravimeid.

Lapsed ja noorukid Azacitidine Accord’i ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Azacitidine Accord Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See on vajalik, kuna Azacitidine Accord võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Mõned teised ravimid võivad mõjutada ka Azacitidine Accord’i toimet.

Rasedus, rasestumisvastased vahendid ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Mehed ei tohi Azacitidine Accord’iga ravimise ajal last eostada.

Rasedus Ärge võtke Azacitidine Accord’i raseduse ajal, sest see võib olla lapsele kahjulik. Teatage kohe oma arstile, kui te olete ravi ajal rasedaks jäänud.

Rasestumisvastased vahendid (kontratseptsioon) Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate Azacitidine Accord’i võtmise ajal ja 6 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Accord’iga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Mehed peavad Azacitidine Accord’i võtmise ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Accord’iga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Arst arutab teiega, millise rasestumisvastase meetodi kasutamine on teile kõige sobivam.

Imetamine Azacitidine Accord’i võtmise ajal ei tohi imetada last, sest see võib last kahjustada. Viljakus Azacitidine Accord võib kahjustada teie võimet last eostada. Enne selle kasutamist pidage nõu arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega või tööriistadega töötamine Te võite tunda väsimust, nõrkust või keskendumisraskusi. Sellisel juhul või muude kõrvaltoimete korral ärge juhtige autot ega kasutage mingeid masinaid ega tööriistu.

Azacitidine Accord sisaldab laktoosi Azacitidine Accord sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Azacitidine Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Azacitidine Accord’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Kui palju ravimit võtta

• Soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas suukaudselt.
• Arst võib vähendada teie annust 200 mg-ni üks kord ööpäevas.

Azacitidine Accord’i võetakse 28-päevaste ravitsüklitena.

• Iga 28-päevase tsükli esimese 14 päeva jooksul tuleb teil Azacitidine Accord’i võtta iga päev.
• Sellele järgneb tsükli lõpuni kestev 14-päevane ravivaba periood.

Arst ütleb teile, kui suures annuses teil tuleb Azacitidine Accord’i võtta. Arst võib otsustada:

• muuta iga ravitsükli raviperioodi pikemaks kui 14 päeva,
• vähendada annust või ravi ajutiselt katkestada,
• lühendada raviperioodi 7 päevani.

Võtke Azacitidine Accord’i alati nii, nagu arst on määranud.

Arst annab teile iivelduse ja oksendamise vähendamiseks ravimit. Seda võtate esimese ja teise ravitsükli ajal 30 minutit enne iga Azacitidine Accord’i tableti võtmist. Arst võib soovitada teile pikemaajalist kasutamist vastavalt teie vajadusele.

Selle ravimi võtmine

• Võtke Azacitidine Accord’i üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal kellaajal.
• Neelake tablett alla tervelt koos klaasitäie veega.
• Õige annuse tagamiseks ei tohi tablette poolitada, purustada, lahustada ega närida.
• Võite seda ravimit koos toiduga või söögikordade vahel.

Kui te pärast tableti sissevõtmist oksendate, ärge võtke samal päeval teist annust. Selle asemel oodake järgmise päevani ja võtke siis oma järgmine ettenähtud annus. Ärge võtke ühel päeval kahte annust.

Kui katkiläinud tabletist satub pulbrit nahale, peske nahk kohe vee ja seebiga põhjalikult puhtaks. Kui pulbrit satub silma, ninna või suhu, loputage seda piirkonda põhjalikult veega.

Kui te võtate Azacitidine Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Azacitidine Accord’i rohkem, kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arstiga või minge haiglasse. Võimaluse korral võtke kaasa ravimi pakend ja see infoleht.

Kui te unustate Azacitidine Accord’i võtta Kui te unustate Azacitidine Accord’i tavapärasel ajal võtta, võtke oma tavaline annus samal päeval kohe, kui see teile meenub. Järgmine annus võtke järgmisel päeval tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata või kui olete tableti välja oksendanud.

Kui te lõpetate Azacitidine Accord’i võtmise Ärge lõpetage Azacitidine Accord’i võtmist enne, kui arst on nii öelnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rasked kõrvaltoimed Teatage kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil tekib ravi ajal Azacitidine Accord’iga mõni järgmistest sümptomitest:

• verevalumid või veritsus – see võib olla tingitud teatud vererakkude (trombotsüütide) vähesusest;
• palavik – see võib olla tingitud infektsioonist (nakkusest), mis on tekkinud valgeliblede (leukotsüütide) vähesuse tagajärjel ja mis võib olla eluohtlik;
• kõhulahtisus, oksendamine või iiveldus.

Muud kõrvaltoimed

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kõhukinnisus;
• kõhuvalu;
• nina, ninakõrvalkoobaste ja kurgu nakkused;
• kopsunakkus;
• väsimus- või nõrkustunne;
• isutus;

• eri kehaosade valu (võib ulatuda teravast tuima valuni);
• jäigad liigesed;
• seljavalu.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• gripp;
• kuseteede nakkus;
• heinapalavik;
• ärevus;
• kehakaalu langus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Azacitidine Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Azacitidine Accord sisaldab

• Toimeaine on asatsitidiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kas 200 mg või 300 mg asatsitidiini.
• Teised koostisained on mannitool, mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat.

• 200 mg tableti kate: hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, polüetüleenglükool (E1521), triatsetiin (E1518), titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172). Vt lõigus 2 „Azacitidine Accord sisaldab naatriumi“.

• 300 mg tableti kate: hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, polüetüleenglükool (E1521), triatsetiin (E1518), titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172). Vt lõik 2 „Azacitidine Accord sisaldab naatriumi“.

Kuidas Azacitidine Accord välja näeb ja pakendi sisu Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosat värvi, ligikaudu 17 × 7,6 mm ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „MA1“ ja teine külg on sile.

Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruuni värvi, ligikaudu 19 × 9 mm ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „MA2“ ja teine külg on sile.

Azacitidine Accord 200 mg ja 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval karbis, mis sisaldab 7 ja 14 õhukese polümeerikattega tabletti alu-alu blistrites või läbisurutava alumiiniumfooliumiga alu-PVC/PCTFE blistrites ning karbis, mis sisaldab 7 × 1 või 14 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti risti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

Tootja

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Poola

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Holland

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens

Lamia, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

100 mg viaal: Üks viaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini.

150 mg viaal: Üks viaal sisaldab 150 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber.

Valge lüofiliseeritud pulber või paakunud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Azacitidine Accord on näidustatud järgmiste seisundite raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei ole võimalik siirata vereloome tüvirakke:

• 2. keskastme ja kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile;
• krooniline müelomonotsüütleukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis 10% kuni 29% ilma müeloproliferatiivse häireta;
• äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga 20% kuni 30% multilineaarse düsplaasiaga vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile;
• äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis > 30% vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Azacitidine Accord’iga peab alustama ja jälgima kemoterapeutikumide kasutamise alal kogenud arst. Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega iivelduse ja oksendamise vältimiseks.

Annustamine Esimese ravitsükli soovitatav algannus kõikidele patsientidele, olenemata nende ravieelsetest hematoloogilistest laboratoorsetest väärtustest on 75 mg/m2 keha pindala kohta, mida süstitakse subkutaanselt üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgneb 21-päevane vaheaeg (28-päevane ravitsükkel).

Soovitatav on ravida patsiente vähemalt 6 tsüklit. Ravi jätkatakse, kuni patsiendile on sellest kasu või kuni haiguse progresseerumiseni.

Patsiente tuleb jälgida hematoloogilise ravivastuse/toksilisuse ning neerudele avalduva toksilisuse suhtes (vt lõik 4.4); vajaduse korral võib järgmise ravitsükli edasi lükata või annust vähendada nagu allpool kirjeldatud.

Azacitidine Accord’i ei tohi kasutada vaheldumisi suukaudse asatsitidiiniga. Ekspositsiooni erinevuste tõttu on suukaudse asatsitidiini annuse ja raviskeemi soovitused erinevad süstitava asatsitidiini soovitustest. Tervishoiutöötajatel on soovitatav kontrollida ravimi nime, annust ja manustamisteed.

Laboratoorsed analüüsid Enne ravi algust ja enne igat ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad, kreatiniin seerumis ja vesinikkarbonaat seerumis. Hemogramm tuleb teha enne ravi algust ja vajaduse korral ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne iga ravitsükli algust.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu Hematoloogilist toksilisust määratletakse vererakkude väikseima arvuna (madalaim tase) ühe tsükli jooksul, kui trombotsüütide arv on ≤ 50,0 x 109/l ja/või neutrofiilide absoluutarv on ≤ 1 x 109/l.

Taastumist määratletakse rakuliini(de) arvu suurenemisena pärast hematoloogilist toksilisust madalaimast tasemest vähemalt poole võrra madalaima taseme ja ravieelse taseme absoluutsest vahest (s.t. vererakkude arv taastumisel ≥ madalaim tase + (0,5 x [ravieelne tase – madalaim tase]).

Patsiendid, kellel vererakkude arv ei ole ravieelselt langenud (st leukotsüütide arv ≥ 3,0 x 109/l ja neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 109/l ning trombotsüütide arv ≥ 75,0 x 109/l) Kui pärast ravi Azacitidine Accord’iga tekib hematoloogiline toksilisus, tuleb Azacitidine Accord’i järgmine ravitsükkel edasi lükata kuni trombotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni. Kui taastumine saavutatakse 14 päeva jooksul, ei ole annuse kohandamine vajalik. Kui aga taastumist ei ole 14 päeva jooksul saavutatud, tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile. Pärast annuse muutmist tuleb jätkata taas 28-päevaste tsüklitega.

Tsükli madalaim tase Annuse % järgmisel tsüklil, Neutrofiilide absoluutarv (x 109/l) Trombotsüüdid (x 109/l) saavutatud 14 päeva jooksul ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Taastumine = vererakkude arv ≥ madalaim tase + (0,5 x [ravieelne tase – madalaim tase])

Patsiendid, kellel vererakkude arv on ravieelselt langenud (st leukotsüütide arv < 3,0 x 109/l või neutrofiilide absoluutarv < 1,5 x 109/l või trombotsüütide arv < 75,0 x 109/l) Kui pärast ravi Azacitidine Accord’iga on leukotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv või trombotsüütide arv vähenenud ravieelse tasemega võrreldes ≤ 50% või rohkem kui 50%, kuid rakuliini diferentseerumine on paranenud, ei ole vaja järgmist tsüklit edasi lükata ega annust kohandada.

Kui leukotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv või trombotsüütide arv on vähenenud ravieelse tasemega võrreldes rohkem kui 50%, kuid rakuliini diferentseerumine ei ole paranenud, tuleb Azacitidine Accord’i järgmine ravitsükkel edasi lükata kuni trombotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni. Kui taastumine saavutatakse 14 päeva jooksul, ei ole annuse kohandamine vajalik. Kui taastumist ei ole 14 päeva jooksul saavutatud, tuleb määrata luuüdi rakulisus. Kui luuüdi rakulisus on > 50%, ei tohi annust kohandada. Kui luuüdi rakulisus on ≤ 50%, tuleb ravi edasi lükata ja vähendada annust vastavalt järgmisele tabelile: Luuüdi rakulisus Annuse järgmisel tsüklil, kui taastumist ei saavutatud 14 päeva jooksul 15…50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Taastumine = vererakkude arv ≥ madalaim tase + (0,5 x [ravieelne tase – madalaim tase])

Pärast annuse muutmist tuleb jätkata järgmisest tsüklist taas 28-päevaste tsüklitega.

Erirühmad Eakad Spetsiaalne annuse kohandamine eakatele ei ole vajalik. Eakatel patsientidel on neerufunktsiooni langus tõenäolisem, mistõttu võib neerufunktsiooni jägimine olla kasulik.

Neerukahjustusega patsiendid Asatsitidiini võib manustada neerukahjustusega patsientidele algannust kohandamata (vt lõik 5.2). Vesinikkarbonaadi sisalduse seletamatu vähenemise korral seerumis alla 20 mmol/l tuleb järgmises tsüklis annust 50% võrra vähendada. Kreatiniini või uurea sisalduse seletamatu suurenemise korral seerumis ≥ 2 korda üle ravieelsete väärtuste ja üle normvahemiku ülempiiri tuleb järgmine tsükkel edasi lükata kuni normaalsete või ravieelsete tasemete taastumiseni ja järgmises ravitsüklis annust 50% võrra vähendada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidega ei ole ametlikke uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustusga patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav algannust enne ravi algust spetsiaalselt muuta; edasine annuse kohandamine peab põhinema hematoloogiliste laboriuuringute tulemustel. Azacitidine Accord on vastunäidustatud kaugelearenenud pahaloomuliste maksakasvajatega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Asatsitidiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Manustamiskõlblikuks muudetud Azacitidine Accord’i süstitakse subkutaanselt õlavarre, reie või kõhu piirkonda. Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ei tohi suspensiooni filtreerida. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kaugelearenenud pahaloomulised maksakasvajad (vt lõik 4.4).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus Ravi asatsitidiiniga on seotud aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniaga, eelkõige esimese 2 ravitsükli jooksul (vt lõik 4.8). Hemogramm tuleb teha vajadusel ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne igat ravitsüklit. Pärast esimese tsükli soovitatava annuse manustamist tuleb järgmiste tsüklite annuseid vähendada või nende manustamine edasi lükata, lähtudes vererakkude madalaimast tasemest ja hematoloogilisest ravivastusest (vt lõik 4.2). Patsientidele peab soovitama palaviku tekkimisest kohe teatada. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik ka veritsemisnähtude ja -sümptomite suhtes.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidega ei ole ametlikke uuringuid läbi viidud. Kasvaja ulatusliku levikuga metastaatilise haigusega patsientidel on teatatud progresseeruvast hepaatilisest koomast ja surmast ravi ajal asatsitidiiniga, eriti patsientidel, kellel ravieelne seerumi albumiinisisaldus oli < 30 g/l. Asatsitidiin on vastunäidustatud kaugelearenenud pahaloomuliste maksakasvajatega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Patsientidel, kes said kombinatsioonravi intravenoosselt manustatava asatsitidiini ja teiste kemoterapeutikumidega, on teatatud neerufunktsiooni häiretest alates seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisest kuni neerupuudulikkuse ja surmani. Lisaks sellele tekkis viiel kroonilise müeloidse leukeemiaga (KML) uuritaval ravi ajal asatsitidiini ja etoposiidiga renaalne tubulaarne atsidoos, mis oli määratletud kui vesinikarbonaadi sisalduse vähenemine seerumis tasemele < 20 mmol/l koos leeliselise uriini ja hüpokaleemiaga (kaalium seerumis < 3 mmol/l). Vesinikkarbonaadi sisalduse seletamatu vähenemise korral seerumis alla 20 mmol/l või kreatiniini või uurea seletamatu suurenemise korral seerumis tuleb annust vähendada või manustamine edasi lükata (vt lõik 4.2).

Patsientidele tuleb soovitada teatada oliguuria ja anuuria tekkest otsekohe tervishoiutöötajale.

Kuigi kõrvaltoimete esinemissageduses normaalse neerufunktsiooniga ja neerukahjustusega uuritavatel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi, tuleb neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse suhtes, sest asatsitidiin ja/või selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed uuringud Enne ravi algust ja enne iga ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad, kreatiniin seerumis ja vesinikkarbonaat seerumis. Hemogramm tuleb teha enne ravi algust ja vajaduse korral ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne igat ravitsüklit, vt ka lõik 4.8.

Südame- ja kopsuhaigused Varasema südame raske paispuudulikkusega, kliiniliselt ebastabiilse südamehaigusega või kopsuhaigusega patsiente ei kaasatud olulise tähtsusega müügiloa taotlemise uuringutesse (AZA PH GL 2003 CL 001 ja AZA-AML-001) ning seetõttu ei ole asatsitidiini ohutust ja efektiivsust neil patsientidel kindlaks tehtud. Hiljutised andmed kliinilisest uuringust teadaoleva varasema südame-veresoonkonna või kopsuhaigusega patsientidega näitasid südame haigusjuhtude tekkesageduse olulist suurenemist asatsitidiiniga (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik, määrates asatsitidiini nendele patsientidele. Tuleb kaaluda patsiendi südame ja kopsude seisundi hindamist enne ravi alustamist ja ravi ajal. Nekrotiseeriv fastsiit Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud nekrotiseerivast fastsiidist, k.a surmaga lõppenud juhtudest. Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb ravi asatsitidiiniga lõpetada ja alustada kohe sobivat ravi.

Tuumori lüüsi sündroom Tuumori lüüsi sündroomi oht on patsientidel, kellel on ravieelselt suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Diferentseerumissündroom Süstitavat asatsitidiini saanud patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomist (teise nimega retinoehappe sündroom). Diferentseerumissündroom võib põhjustada surma; sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad respiratoorne distress, kopsuinfiltraadid, palavik, lööve, kopsuturse, perifeersed tursed, kiire kehakaalu suurenemine, pleuraefusioonid, perikardiefusioonid, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire (vt lõik 4.8). Esimeste diferentseerumissündroomile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kortikosteroidide suurte annuste intravenoosset manustamist ja hemodünaamika jälgimist. Tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist süstitava asatsitidiiniga kuni sümptomite lahenemiseni; ravi taasalustamisel on soovitatav ettevaatus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmete põhjal näib, et tsütokroom P450 isoensüümid (CYP), UDP-glükuronüültransferaasid (UGT), sulfotransferaasid (SULT) ja glutatioontransferaasid (GST) asatsitidiini metabolismis ilmselt ei osale; nende metaboliseerivate ensüümidega seotud koostoimeid in vivo loetakse seetõttu ebatõenäolisteks.

Asatsitidiini kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv toime tsütokroom P450 ensüümidele on ebatõenäoline (vt lõik 5.2).

Ametlikke ravimite koostoime uuringuid ei ole asatsitidiiniga läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi. Meestel ei ole soovitatav ravi ajal last eostada ning nad peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Asatsitidiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Katsed hiirtega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Loomkatsete tulemuste ja ravimi toimemehhanismi põhjal ei tohi asatsitidiini kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, kui see ei ole hädavajalik. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi kasulikkust võimaliku ohu suhtes lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas asatsitidiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on imetamine ravi ajal asatsitidiiniga vastunäidustatud.

Fertiilsus Andmed asatsitidiini toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsetes on kindlaks tehtud asatsitidiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3). Enne ravi alustamist peab meespatsientidele soovitama nõustamist sperma säilitamise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Asatsitidiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Asatsitidiini kasutamisel on teatatud väsimuse tekkest. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik, juhtides autot või käsitsedes masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Müelodüsplastilise sündroomi (MDS), kroonilise müelomonotsüütleukeemia (chronic myelomonocytic leukemia, CMML) ja ägeda müeloidse leukeemiaga (acute myeloid leukemia, AML) täiskasvanud (20%...30% blaste luuüdis) 97% patsientidest on tekkinud kõrvaltoimeid, mis arvatavasti võivad olla või on tõenäoliselt seotud asatsitidiini manustamisega.

Olulise tähtsusega uuringus (AZA PH GL 2003 CL 001) kõige sagedamini täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia (8,0%) ja aneemia (2,3%), millest teatati ka toetavates uuringutes (CALGB 9221 ja CALGB 8921). Teised tõsised kõrvaltoimed nendes 3 uuringus olid muuhulgas infektsioonid, nt neutropeeniline sepsis (0,8%) ja kopsupõletik (2,5%), (mõned juhud lõppesid surmaga), trombotsütopeenia (3,5%), ülitundlikkusreaktsioonid (0,25%) ja hemorraagiajuhud (nt ajuverejooks [0,5%], seedetrakti verejooks [0,8%] ja koljusisene verejooks [0,5%]).

Ravi ajal asatsitidiiniga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hematoloogilised kõrvaltoimed (71,4%), sealhulgas trombotsütopeenia, neutropeenia ja leukopeenia (tavaliselt 3. kuni 4. aste), seedetrakti nähud (60,6%), sealhulgas iiveldus, oksendamine (tavaliselt 1. kuni 2. aste) või reaktsioonid süstekohal (77,1%; tavaliselt 1. kuni 2. aste).

AML-iga 65-aastased ja vanemad täiskasvanud, blaste luuüdis > 30% Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 10%) uuringu AZA-AML-001 asatsitidiini ravirühmas olid febriilne neutropeenia (25,0%), kopsupõletik (20,3%) ja palavik (10,6%). Teised, harvemini teatatud tõsised kõrvaltoimed asatsitidiini ravirühmas olid sepsis (5,1%), aneemia (4,2%), neutropeeniline sepsis (3,0%), kuseteede infektsioon (3,0%), trombotsütopeenia (2,5%), neutropeenia (2,1%), tselluliit (2,1%), pearinglus (2,1%) ja düspnoe (2,1%).

Kõige sagedamini teatatud (≥ 30%) kõrvaltoimed asatsitidiini ravirühmas olid seedetrakti nähud, k.a kõhukinnisus (41,9%), iiveldus (39,8%) ja kõhulahtisus (36,9%; tavaliselt 1. kuni 2. aste), üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas palavik (37,7%; tavaliselt 1. kuni 2. aste) ja hematoloogilised nähud, sealhulgas febriilne neutropeenia (32,2%) ja neutropeenia (30,1%; tavaliselt 3. kuni 4. aste).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevas tabelis 1 on esitatud asatsitidiiniga seotud kõrvaltoimed MDS-i ja AML-i peamistest kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsete teatiste põhjal.

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimed on esitatud järgnevas tabelis mistahes peamises kliinilises uuringus täheldatud suurima esinemissageduse põhjal.

Tabel 1. Asatsitidiiniga ravitud MDS-i ja AML-iga patsientidel (kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt) esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Infektsioonid kopsupõletik* sepsis* (k.a nekrotiseeri ja (k.a bakteriaalne, v fastsiit* infestatsioonid bakteriaalne, viiruslik ja viiruslik ja seennakkus), seennakkus), neutropeeniline nasofarüngiit sepsis*,

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Hea-, Diferentsee pahaloomulise rumissündr d ja oom*, a täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja febriilne pantsütopeenia*, lümfisüsteemi neutropeenia*, luuüdi häired neutropeenia, puudulikkus leukopeenia, trombotsütopeen ia, aneemia Immuunsüstee ülitundlikkus- mi häired reaktsioonid Ainevahetus- j anoreksia, dehüdratsioon tuumori a vähenenud lüüsi toitumishäired söögiisu, sündroom hüpokaleemia Psühhiaatrilise unetus segasus, d häired ärevus Närvisüsteemi pearinglus, koljusisene häired peavalu verejooks*, Silma silmaverejooks, kahjustused sidekesta Südame häired perikardiaalne perikardiit Vaskulaarsed hüpotensioon*, häired hüpertensioon, Respiratoorsed düspnoe, pleuraefusioon, interstitsiaal , rindkere ja ninaverejooks pingutusdüspnoe, ne mediastiinumi neelu- ja kõrivalu kopsuhaigus häired Seedetrakti diarröa, seedetrakti häired oksendamine, verejooks* (k.a kõhukinnisus, suuverejooks), iiveldus, verejooks kõhuvalu (k.a hemorroididest, ebamugavustunn stomatiit, e ülakõhu ja igemete veritsus, kõhu piirkonnas) düspepsia Maksa ja maksa- sapiteede puudulikkus*, häired progresseeruv

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata

Naha ja petehhiad, purpur, äge febriilne nahavaskul nahaaluskoe sügelus (k.a alopeetsia, neutrofiilne iit kahjustused generaliserunud) nõgestõbi, dermatoos, , erüteem, gangrenoosne lööve, makulaarne lööve püodermia ekhümoos Lihaste, artralgia, lihasspasmid, luustiku ja lihaste ja müalgia sidekoe luustiku valu kahjustused (k.a selja-, luu- ja jäsemevalu) Neerude ja neerupuudulikkus renaalne kuseteede *, tubulaarne häired hematuuria, atsidoos Üldised häired palavik*, verevalum, süstekoha ja väsimus, hematoom, nekroos manustamisko asteenia, kõvenemine, (süstekohal) ha reaktsioonid valu rindkeres, lööve, erüteem sügelus, süstekohal, põletik, valu süstekohal, värvimuutus, (täpsustamata) sõlm ja verejooks reaktsioon (süstekohal), süstekohal halb enesetunne, Uuringud kehakaalu vähenemine * = harva on teatatud surmaga lõppenud juhtudest a = vt lõik 4.4 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hematoloogilised kõrvaltoimed Ravi ajal asatsitidiiniga kõige sagedamini (≥ 10%) teatatud hematoloogilised kõrvaltoimed olid muuhulgas aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, febriilne neutropeenia ja leukopeenia, tavaliselt 3. või 4. aste. Nende juhtude tekke oht on kõige suurem esimese 2 tsükli jooksul ning hiljem esineb neid taastunud hematoloogilise funktsiooniga patsientidel harvemini. Enamiku hematoloogiliste kõrvaltoimete haldamiseks jälgiti hemogrammi, lükati asatsitidiini manustamist järgmises tsüklis edasi, manustati profülaktiliselt antibiootikume ja/või kasvufaktorit (nt G-CSF) kasutamisega neutropeenia korral ning kanti üle verekomponente aneemia või tromobotsütopeenia korral vastavalt vajadusele. Infektsioonid Müelosupressioon võib kutsuda esile neutropeenia ja suurendada infektsiooniohtu. Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel teatati tõsistest kõrvaltoimetest, nagu sepsis, sealhulgas neutropeeniline sepsis, ja kopsupõletik, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Infektsioonide raviks võib kasutada infektsioonivastaseid ravimeid koos kasvufaktoriga (nt G-CSF) neutropeenia raviks.

Veritsemine Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel võib tekkida veritsusi. On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, nt seedetrakti verejooks ja koljusisene verejooks. Patsiente tuleb jälgida veritsusnähtude ja -sümptomite suhtes, eriti kui neil on eelnev või raviga seotud trombotsütopeenia.

Ülitundlikkus Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Anafülaksialaadse reaktsiooni korral tuleb ravi asatsitidiiniga kohe katkestada ja alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

Naha ja nahaaluskoe kõrvaltoimed Enamik naha ja nahaaluskoega seotud kõrvaltoimetest tekkis süstekohal. Olulise tähtsusega uuringutes ei olnud mitte ühegi sellise kõrvaltoime tõttu vaja asatsitidiini kasutamist lõpetada ega asatsitidiini annust vähendada. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 2 esimese ravitsükli jooksul ja need tavaliselt järgmiste tsüklite ajal vähenesid. Nahaaluskoes tekkivad kõrvaltoimed, nt süstekoha lööve/põletik/sügelus, lööve, erüteem ja nahakahjustus võivad vajada samaaegset ravi teiste ravimitega, näiteks antihistamiinide, kortikosteroidide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA). Neid nahareaktsioone tuleb eristada pehmete kudede infektsioonidest, mis tekivad mõnikord süstekohal. Turuletulekujärgselt on asatsitidiiniga seoses teatatud pehmete kudede infektsioonidest, k.a tselluliidist ja nekrotiseerivast fastsiidist, mis harvadel juhtudel lõppesid surmaga. Infektsioossete kõrvaltoimete kliinilist käsitlust vt lõik 4.8 „Infektsioonid“.

Seedetrakti kõrvaltoimed Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed seedetraktis seoses asatsitidiini kasutamisega olid kõhukinnisus, diarröa, iiveldus ja oksendamine. Neid kõrvaltoimeid raviti sümptomaatiliselt, kasutades iivelduse ja oksendamise korral antiemeetikume, diarröa korral kõhulahtisusevastaseid ravimeid ning kõhukinnisuse korral lahtisteid ja/või rooja pehmendavaid aineid.

Neerukõrvaltoimed Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud neerufunktsiooni kõrvalekalletest alates seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisest ja hematuuriast kuni renaalse tubulaarse atsidoosi, neerupuudulikkuse ja surmani (vt lõik 4.4).

Maksakõrvaltoimed Kasvaja ulatusliku levikuga metatstaatilise haigusega patsientidel on teatatud maksapuudulikkusest, progresseeruvast hepaatilisest koomast ja surmast ravi ajal asatsitidiiniga (vt lõik 4.4). Südamega seotud haigusjuhud Andmed kliinilisest uuringust, millesse oli lubatud kaasata teadaoleva varasema südame-veresoonkonna või kopsuhaigusega patsiente, näitasid südame haigusjuhtude suurenemist esmaselt diagnoositud AML-iga patsientidel, keda raviti asatsitidiiniga (vt lõik 4.4).

Eakad On olemas piiratud ohutusandmed asatsitidiiniga ravitud patsientide kohta vanuses ≥ 85 aastat (14 ravitud patsienti [5,9%] vanuses ≥ 85 aastat uuringus AZA-AML-001).

Lapsed Uuringus AZA-JMML-001 raviti asatsitidiiniga 28 last (vanuses 1 kuust kuni vähem kui 18 aastani), kellel oli müelodüsplastiline sündroom (n = 10) või juveniilne müelomonotsüütleukeemia (n = 18) (vt lõik 5.1).

Kõigil 28 patsiendil tekkis vähemalt 1 kõrvaltoime ning 17-l (60,7%) vähemalt 1 raviga seotud näht. Laste üldises populatsioonis kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid palavik, hematoloogilised nähud, sealhulgas aneemia, trombotsütopeenia ja febriilne neutropeenia, ning seedetrakti nähud, sealhulgas kõhukinnisus ja oksendamine.

Kolmel (3) uuringus osalejal tekkis ravi ajal näht, mille tõttu ravimi kasutamine lõpetati (palavik, haiguse progresseerumine ja kõhuvalu).

Uuringus AZA-AML-004 raviti asatsitidiiniga 7 last (vanuses 2 kuni 12 aastat), kellel tekkis pärast esimest täielikku remissiooni [CR1] ägeda müeloidse leukeemia molekulaarne retsidiiv (vt lõik 5.1).

Kõigil 7 patsiendil tekkis vähemalt 1 raviga seotud kõrvaltoime. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid neutropeenia, iiveldus, leukopeenia, trombotsütopeenia, kõhulahtisus ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine. Kahel patsiendil tekkis raviga seotud kõrvaltoime, mille tõttu annustamine katkestati (febriilne neutropeenia, neutropeenia).

Kliinilise uuringu ajal asatsitidiiniga ravitud vähesel arvul lastel uusi ohusignaale ei täheldatud. Üldine ohutusprofiil oli sarnane profiiliga täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute käigus teatati ühest asatsitidiini üleannustamise juhust. Patsiendil tekkis diarröa, iiveldus ja oksendamine pärast ühekordset intravenoosset manustamist annuses ligikaudu 290 mg/m2, saamist, mis oli soovituslikust algannusest peaaegu 4 korda suurem.

Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida koos vererakkude arvu asjakohaste uuringutega ning rakendada vajaduse korral toetavat ravi. Spetsiaalset antidooti asatsitidiini üleannustamise puhuks ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, pürimidiini analoogid; ATC-kood: L01BC07

Toimemehhanism Asatsitidiin avaldab kasvajavastast toimet arvatavasti mitme mehhanismi vahendusel, k.a tsütotoksiline toime ebanormaalsetele vereloomerakkudele luuüdis ja DNA hüpometülatsioon. Asatsitidiini tsütotoksiline toime võib tuleneda mitmest mehhanismist, k.a DNA, RNA ja valgusünteesi pärssimine, liitumine RNA ja DNA-ga ning DNA kahjustusradade aktiveerimine. Mittepaljunevad rakud on asatsitidiini suhtes suhteliselt tundetud. Asatsitidiini DNA-ga liitumise tulemusel DNA metüültransferaasid inaktiveeruvad, mis viib DNA hüpometülatsioonini. Normaalse rakutsükli regulatsioonis, rakkude diferentseerumises ja surmas osalevate hälbivalt metüülitud geenide DNA hüpometülatsiooni tulemuseks võib olla geenide taasavaldumine ja vähki pärssivate funktsioonide taastumine vähirakkude suhtes. DNA hüpometülatsiooni suhtelist tähtsust kliinilistele tulemustele, võrreldes asatsitidiini tsütotoksilisuse või muud liiki aktiivsusega, ei ole kindlaks määratud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Täiskasvanud (MDS, CMML ja AML [blaste luuüdis 20%...30%]) Asatsitidiini efektiivsust ja ohutust uuriti rahvusvahelise mitmekeskuselise kontrolliga, avatud, randomiseeritud, paralleelrühmaga III faasi võrdleva uuringuga (AZA PH GL 2003 CL 001) järgmiste seisunditega täiskasvanud patsientidel: 2. keskastme ja kõrge riskiga MDS vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile ((International Prognostic Scoring System, IPSS), refraktoorne aneemia blastide ülemäärase arvuga (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), transformeeruv refraktoorne aneemia blastide ülemäärase arvuga (RAEB-T) ja modifitseerunud krooniline

müelomonotsüütleukeemia (mCMML) vastavalt FAB (prantsuse-ameerika-briti) klassifikatsioonile. RAEB-T-ga patsiente (21%...30% blaste) loetakse nüüd WHO kehtiva klassifikatsiooni kohaselt ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) patsientideks. Asatsitidiini lisamist parimale toetavale ravile (n = 179) võrreldi traditsiooniliste raviskeemide kasutamisega. Traditsioonilise raviskeemi hulka kuulus kas ainult parim toetav ravi (n = 105), tsütarabiin väikeses annuses koos parima toetava raviga (n = 49) või standardne sissejuhatav keemiaravi koos parima toetava raviga (n = 25). Enne randomiseerimist valis arst patsientidele ühe kolmest traditsioonilisest raviskeemist. Seda eelnevalt valitud raviskeemi kasutati patsientidel, keda ei olnud randomiseeritud asatsitidiini rühma. Üheks kaasamiskriteeriumiks oli patsiendi üldseisund 0...2 Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) määratluse alusel. Teisese MDS-iga patsiente uuringusse ei kaasatud. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Asatsitidiini manustati subkutaanselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes 21-päevane vaheaeg (28-päevane ravitsükkel), mediaanselt 9 tsüklit (vahemik = 1...39) ja keskmiselt 10,2 tsüklit. Ravikavatsusliku populatsiooni (ITT) mediaanne vanus oli 69 aastat (vahemik 38...88 aastat).

ITT analüüsis 358 patsiendi kohta (179 asatsitidiin ja 179 traditsiooniline raviskeem) oli asatsitidiiniga ravitud patsientide mediaanne elulemus 24,46 kuud ja traditsioonilist ravi saanud patsientide elulemus 15,02 kuud, seega oli vahe 9,4 kuud ja stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0001. Selle raviefekti riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) oli 0,58 (95% usaldusvahemik: 0,43; 0,77). Elulemus kahe aasta möödumisel oli asatsitidiini kasutanud patsientidel 50,8%, võrreldes 26,2% traditsioonilise raviskeemi korral (p < 0,0001).

Lühendid: ASA = asatsitidiin; CCR = traditsiooniline raviskeem (conventional care regimens); HR = riskitiheduste suhe (hazard ratio).

Asatsitidiini kasulikkus elulemuse parandamisel ei sõltunud kontrollrühmas kasutatud traditsioonilisest raviskeemist (ainult parim toetav ravi, tsütarabiin väikeses annuses lisaks parimale toetavale ravile või standardne sissejuhatav keemiaravi lisaks parimale toetavale ravile).

IPSS-i tsütogeneetiliste alarühmade analüüsimisel olid mediaanse üldise elulemuse näitajad kõikides rühmades sarnased (hea, keskmine või halb tsütogeneetika, sealhulgas monosoomia 7). Vanuse järgi moodustatud alarühmade analüüsimisel suurenes mediaanne üldine elulemus kõikides rühmades (< 65 aastat, ≥ 65 aastat ja ≥ 75 aastat).

tn e s to r p e s u m e lu lE R is k ig a p a ts ie n tid e a rv

Ravi korral asatsitidiiniga oli mediaanne aeg surmani või ägedaks müeloidseks leukeemiaks transformeerumiseni 13,0 kuud ja traditsioonilise raviskeemi korral 7,6 kuud, mis tähendas pikenemist 5,4 kuu võrra, stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus oli 0,0025.

Ravi ajal asatsitidiiniga vähenesid ka tsütopeeniad ja nendega seotud sümptomid. Ravi asatsitidiiniga vähendas erütrotsüütide ja trombotsüütide ülekannete vajadust. Asatsitidiini rühma patsientidest, kes sõltusid ravi algul erütrotsüütide ülekannetest, muutus 45,0% erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuteks, võrreldes 11,4% traditsiooniliste raviskeemidega patsientidest (statistiliselt oluline (p < 0,0001) vahe 33,6% (95% usaldusvahemik: 22,4; 44,6)). Patsientidel, kes ravi algul sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ja muutusid neist sõltumatuteks, oli asatsitidiini rühmas erütrotüütide ülekandest sõltumatuse mediaanne kestus 13 kuud.

Ravivastust hindas uuringuarst või sõltumatu kontrollkomitee. Üldise ravivastuse (täielik ravivastus + osaline ravivastus) määr oli uuringuarsti määratluse põhjal asatsitidiini rühmas 29% ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmas kokku 12% (p = 0,0001). Üldise ravivastuse (täielik ravivastus + osaline ravivastus) määr uuringus AZA PH GL 2003 CL 001 oli sõltumatu kontrollkomitee määratluse põhjal asatsitidiini rühmas 7% (12/179) ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmas kokku 1% (2/179) (p = 0,0113). Sõltumatu kontrollkomitee ja uuringuarsti hinnangute erinevus tulenes rahvusvahelise töögrupi kriteeriumitest, mille kohaselt oli nõutav perifeerse üldise verepildi paranemine ja selle paranemise püsimine vähemalt 56 päeva. Elulemus paranes ka patsientidel, kellel ei olnud pärast asatsitidiiniga ravi saavutatud täielikku või üldist ravivastust. Hematoloogiline paranemine (suuremal või vähemal määral) saavutati sõltumatu kontrollkomitee hinnangul 49% asatsitidiiniga ravitud patsientidest võrreldes 29% patsientidest, keda raviti traditsiooniliste raviskeemidega (p < 0,0001).

Ravieelselt ühe või enama tsütogeneetilise häirega patsientidest oli olulisema tsütogeneetilise ravivastusega patsientide osakaal asatsitidiini rühmas ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmades sarnane. Vähemal määral avaldunud tsütogeneetilise ravivastuse sagedus oli asatsitidiini rühmas statistiliselt oluliselt (p = 0,0015) suurem (34%) kui traditsiooniliste raviskeemidega rühmades kokku (10%).

AML-iga 65-aastased või vanemad täiskasvanud, blaste luuüdis > 30% Allpool esitatud tulemused esindavad uuringus AZA-AML-001 uuritud ravikavatsuslikku populatsiooni (vt lõik 4.1, ametlik näidustus).

Asatsitidiini efektiivsust ja ohutust uuriti rahvusvahelises, mitmekeskuselises, kontrolliga, avatud, paralleelrühmadega III faasi uuringus 65-aastaste ja vanemate patsientidega, kellel oli äsja diagnoositud esmane või teisene AML, blaste luuüdis > 30% WHO klassifikatsiooni kohaselt ja vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud näidustatud. Asatsitidiini koos parima toetava raviga (n = 241) võrreldi tavaraviskeemiga. Tavaraviskeemiks oli ainult parim toetav ravi (n = 45), tsütarabiin väikses annuses koos parima toetava raviga (n = 158) või intensiivne tavakeemiaravi tsütarabiini ja antratsükliiniga koos parima toetava raviga (n = 44). Arst valis patsiendile ühe kolmest tavaraviskeemist enne randomiseerimist. Patsiendid, keda ei randomiseeritud ravile asatsitidiiniga, järgisid valitud tavaraviskeemi. Osana uuringusse kaasamise kriteeriumitest pidi patsientide sooritusvõime olema 0…2 ECOG määratluse alusel ning tsütogeneetilised muutused pidid vastama keskmisele või kõrgele riskiastmele. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Asatsitidiini manustati subkutaanselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes 21-päevane puhkeperiood (28-päevane ravitsükkel) mediaanse kestusega 6 tsüklit (vahemik: 1 kuni 28), ainult parimat toetavat ravi saanud patsientidel oli ravi mediaanne kestus 3 tsüklit (vahemik: 1 kuni 20), tsütarabiini väikese annusega ravitud patsientidel mediaanselt 4 tsüklit (vahemik: 1 kuni 25) ja intensiivset tavakeemiaravi saanud patsientidel mediaanselt 2 tsüklit (vahemik: 1 kuni 3 induktsioonravi tsüklit ja 1 või 2 konsolideerivat tsüklit).

Asatsitidiini ja tavaraviskeemiga rühmades olid individuaalsed ravieelsed parameetrid võrreldavad. Uuritavate vanuse mediaan oli 75,0 aastat (vahemik: 64 kuni 91 aastat), 75,2% olid europiidsest rassist ja 59,0% olid mehed. Ravieelselt oli 60,7% täpsemalt määratlemata AML, 32,4% müelodüsplastiliste

muutustega AML, 4,1% raviga seotud müeloidne kasvaja ja 2,9% korduvate geneetiliste häiretega AML WHO klassifikatsiooni kohaselt.

Ravikavatsuslikus analüüsis, mis hõlmas 488 patsienti (241 asatsitidiin ja 247 tavaraviskeem), oli elulemuse mediaan asatsitidiiniga ravi korral 10,4 kuud, võrreldes 6,5 kuuga tavaraviskeemi korral, erinevusega 3,8 kuud, p-väärtusega 0,1009 (kahepoolne) stratifitseeritud logaritmilises astaktestis. Raviefekti riskisuhe oli 0,85 (95% usaldusvahemik = 0,69; 1,03). Ühe aasta elulemuse määr oli asatsitidiiniga ravitud patsientidel 46,5% versus 34,3% tavaraviskeemiga patsientidel.

s u s o ä n e õ ts u m e lu lE Risikiga uuritavate arv Tavaravi (CCR) Asatsitidiin Eelnevalt määratletud ravieelsete prognostiliste tegurite suhtes kohandatud Coxi võrdeliste riskide mudeli kohaselt oli asatsitidiini riskisuhe tavaraviskeemide suhtes 0,80 (95% usaldusvahemik = 0,66; 0,99; p = 0,0355). Kuigi uuring ei näidanud statistiliselt olulist erinevust asatsitidiini ja eelnevalt valitud tavaraviskeemide rühmade vahel, oli asatsitidiiniga ravitud patsientide elulemus pikem, kui tavaraviskeemidena kasutatud parima toetava ravi või parima toetava ravi ja madalaannuselise tsütarabiiniga, ning oli sarnane, võrreldes parima toetava raviga kombinatsioonis intensiivse keemiaraviga. Kõikides eelnevalt määratletud alarühmades [vanus (< 75 aastat ja ≥ 75 aastat), sugu, rass, sooritusvõime ECOG määratluse alusel (0 või 1 ja 2), ravieelne tsütogeneetiline risk (keskmine ja halb), geograafiline piirkond, AML-i WHO klassifikatsioon (k.a müelodüsplastiliste muutustega AML), leukotsüütide arvu lähteväärtus (≤ 5 x 109/l ja > 5 x 109/l), ravieelne blastide osakaal luuüdis (≤ 50% ja > 50%) ja MDS anamneesis] oli üldise elulemuse suundumus asatsitidiini kasuks. Mõnes eelnevalt määratletud alarühmas oli üldise elulemuse riskisuhe statistiliselt oluline, sealhulgas suure tsütogeneetilise riskiga patsientidel, müelodüsplastiliste muutustega AML-iga patsientidel, patsientidel vanuses > 75 aastat, naispatsientidel ja europiidsest rassist patsientidel. Hematoloogilist ja tsütogeneetilist ravivastust hindasid uurija ja sõltumatu hindamiskomitee sarnaste tulemustega. Üldise ravivastuse määr (täielik remissioon + täielik remissioon vererakkude arvu puuduliku taastumisega) oli sõltumatu hindamiskomitee määratlusel asatsitidiini rühmas 27,8% ja tavaraviskeemide koondrühmas 25,1% (p = 0,5384). Täieliku remissioooni või vererakkude arvu puuduliku taastumisega täieliku remissiooni saavutanud patsientidel oli remissiooni kestus

asatsitidiiniga ravitud uuritavatel 10,4 kuud (95% usaldusvahemik = 7,2; 15,2) ja tavaraviskeemidega ravitud uuritavatel 12,3 kuud (95% usaldusvahemik = 9,0; 17,0). Kasulikkust elulemusele võrreldes tavaraviskeemidega tõestati ka patsientidel, kellel asatsitidiiniga ei saavutatud täielikku ravivastust.

Ravi asatsitidiiniga parandas vererakkude arvu perifeerses veres ja vähendas erütotsüütide ja trombotsüütide ülekannete vajadust. Patsienti loeti ravieelselt sõltuvaks erütrotsüütide ja trombotsüütide ülekannetest, kui uuringus osaleja sai randomiseerimise ajal või eel vastavalt ühe või mitu erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannet 56 päeva (8 nädala) jooksul. Patsienti loeti raviperioodil erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannetest sõltumatuks, kui uuritav ei olnud saanud aruandeperioodil järjestikuse 56 päeva jooksul vastavalt ühtki erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannet.

Asatsitidiini rühmas saavutas 38,5% (95% usaldusvahemik = 31,1; 46,2) patsientidest, kes ravieelselt sõltusid erütrotsüütide ülekannetest, raviperioodil sõltumatuse erütrotsüütide ülekannetest, võrreldes 27,6% (95% usaldusvahemik = 20,9; 35,1) patsientidest tavaraviskeemide koondrühmas. Patsientidel, kes ravieelselt sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ja saavutasid ravi ajal ülekannetest sõltumatuse, oli erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuse kestuse mediaan asatsitidiini rühmas 13,9 kuud ja tavaraviskeemidega rühmas seda ei saavutatud.

Asatsitidiini rühmas saavutas 40,6% (95% usaldusvahemik = 30,9; 50,8) patsientidest, kes ravieelselt sõltusid trombotsüütide ülekannetest, raviperioodil sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest, võrreldes 29,3% patsientidest tavaraviskeemide koondrühmas (95% usaldusvahemik = 19,7; 40,4). Patsientidel, kes ravieelselt sõltusid trombotsüütide ülekannetest ja saavutasid ravi ajal ülekannetest sõltumatuse, oli trombotsüütide ülekannetest sõltumatuse kestuse mediaan asatsitidiini rühmas 10,8 kuud ja tavaraviskeemidega rühmas 19,2 kuud.

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati Euroopa Vähiuuringute ja -ravi Organisatsiooni elukvaliteedi põhiküsimustiku (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) järgi. Tervisega seotud elukvaliteedi andmeid oli võimalik analüüsida kogu uuringupopulatsiooni ühel alarühmal. Hoolimata analüüsi piiratusest näitavad kättesaadavad andmed, et patsientide elukvaliteet ravi ajal asatsitidiiniga oluliselt ei halvene.

Lapsed Uuring AZA-JMML-001 oli II faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline avatud uuring asatsitidiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja aktiivsuse hindamiseks enne vereloome tüvirakkude siirdamist esmaselt diagnoositud kaugelearenenud müelodüsplastilise sündroomi või juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga lastel. Kliinilise uuringu esmane eesmärk oli hinnata asatsitidiini mõju ravivastuse esinemissagedusele 3. tsükli 28. päeval. Patsiente (müelodüsplastiline sündroom, n = 10; juveniilne müelomonotsüütleukeemia, n = 18, 3 kuud kuni 15 aastat; 71% poisid) raviti intravenoosse asatsitidiiniga 75 mg/m² üks kord ööpäevas 28- päevase tsükli 1. kuni 7. päeval vähemalt 3 tsükli ja maksimaalselt 6 tsükli jooksul.

Müelodüsplastilise sündroomiga uuringurühma kaasamine lõpetati efektiivsuse puudumise tõttu pärast 10 müelodüsplastilise sündroomiga patsiendi kaasamist; neil 10 patsiendil ravivastus kinnitust ei leidnud.

Juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga uuringurühma kaasati 18 patsienti (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somaatilise mutatsiooniga ja üks 1. tüüpi neurofibromatoosi kliinilise diagnoosiga [NF-1]). 16 patsienti läbisid 3 ravitsüklit ja 5 neist läbis 6 tsüklit. Kokku 11 juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsiendil tekkis 3. tsükli 28. päevaks ravivastus, neist 11 uuringus osalejast 9 (50%) uuringus osalejal leidis kliiniline ravivastus kinnitust (3 uuringus osalejal kinnitatud täielik ravivastus (cCR) ja 6 uuringus osalejal kinnitatud osaline ravivastus (cPR)). Juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga kohordis asatsitidiiniga ravitud patsientidest 7 (43,8%) patsiendil püsis trombotsüütide ravivastus (arvud ≥ 100 × 109/l) ja 7 (43,8%) patsienti vajas vereloome tüvirakkude siirdamisel vereülekandeid. 17-l 18 patsiendist tehti seejärel vereloome tüvirakkude siirdamine.

Uuringu ülesehitusest tulenevalt (väike arv patsiente ja mitmesugused segavad tegurid) ei saa selle kliinilise uuringu põhjal järeldada, kas asatsitidiini kasutamine enne vereloome tüvirakkude siirdamist parandab juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientide elulemust.

Uuring AZA-AML-004 oli II faasi mitmekeskuseline avatud uuring asatsitidiini ohutuse, farmakodünaamika ja efektiivsuse hindamiseks võrreldes vähiravi mittesaamisega ägeda müeloidse leukeemia molekulaarse retsidiiviga lastel ja noortel täiskasvanutel pärast esimest täielikku remissiooni.

7 patsienti (mediaanne vanus 6,7 aastat [vahemikus 2 kuni 12 aastat]; 71,4% poisid) raviti intravenoosse asatsitidiiniga 100 mg/m² üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 7. päeval vähemalt 3 tsükli jooksul.

84. päeval oli 5 patsiendil minimaalse residuaalse haiguse (MRD) hindamine, neist 4 patsiendil oli saavutatud kas molekulaarne stabiliseerumine (n = 3) või molekulaarne paranemine (n = 1) ja 1 patsiendil oli tekkinud kliiniline retsidiiv. Asatsidiiniga ravitud 6 patsiendile seitsmest (90% = 0,4, 1,0]) tehti vereloome tüvirakkude siirdamine.

Valimi väiksuse tõttu ei saa asatsitidiini efektiivsust ägeda müeloidse leukeemiaga lastel tõestada.

Ohutusalast teavet vt lõik 4.8.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordset subkutaanset manustamist annuses 75 mg/m2 imendus asatsitidiin kiiresti ning maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas 750 ± 403 ng/ml saavutati 0,5 tundi pärast manustamist (esimese proovivõtmise aeg). Asatsitidiini absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist võrreldes intravenoosse manustamisega (ühekordsed annused 75 mg/m2) oli kõveraaluse pindala (AUC) põhjal ligikaudu 89%.

Asatsitidiini kõveraalune pindala ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) olid annusevahemikus 25 kuni 100 mg/m2 ligikaudu proportsionaalsed. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist oli keskmine jaotusmaht 76 ± 26 l ja süsteemne kliirens 147 ± 47 l/h. Biotransformatsioon In vitro andmete põhjal näib, et tsütokroom P450 isoensüümid (CYP), UDP-glükuronüültransferaasid (UGT), sulfotransferaasid (SULT) ja glutatioontransferaasid (GST) asatsitidiini metabolismi ei vahenda.

Asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiin-deaminaasi vahendusel. Inimese maksa S9 fraktsioonides toimus metaboliitide moodustumine NADPH-st sõltumatult, mis näitab, et asatsitidiini metabolismi ei vahendanud tsütokroom P450 isoensüümid. Asatsitidiini in vitro uuring inimese hepatotsüütide kultuuridega näitab, et asatsitidiin ei indutseeri kontsentratsioonis 1,0 µmol/l kuni 100 µmol/l (s.t kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest kuni ligikaudu 30 korda suuremates kontsentratsioonides) CYP 1A2, 2C19, 3A4 ega 3A5. Uuringus, milles hinnati terve rea P450 isoensüümide (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) inhibitsiooni, ei inhibeerinud asatsitidiin neid kontsentratsioonides kuni 100 µmol/l. Seetõttu on CYP-ensüümi indutseerimine või inhibeerimine asatsitidiini poolt kliiniliselt saavutatavates plasmakontsentratsioonides ebatõenäoline.

Eritumine Asatsitidiin kaob vereplasmast kiiresti ja selle keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pärast subkutaanset manustamist oli 41 ± 8 minutit. Pärast asatsitidiini subkutaanset

manustamist 75 mg/m2 üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul akumuleerumist ei toimu. Asatsitidiini ja/või selle metaboliitide põhiline eliminatsioonitee on eritumine uriiniga. Pärast 14C-asatsitidiini intravenoosset ja subkutaanset manustamist väljus vastavalt 85% ja 50% manustatud radioaktiivsusest uriiniga ja < 1% roojaga.

Erirühmad Maksakahjustuse (vt lõik 4.2), soo, vanuse või rassi mõju asatsitidiini farmakokineetikale ei ole ametlikult uuritud.

Lapsed Uuringu AZA-JMML-001 farmakokineetiline analüüs põhines 10 müelodüsplastilise sündroomiga ja 18 juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga lapse andmetel 1. tsükli 7. päeval (vt lõik 5.1). Müelodüsplastilise sündroomiga patsientide vanuse mediaan (vahemik) oli 13,3 (1,9...15) aastat ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientidel 2,1 (0,2...6,9) aastat.

Pärast annuse 75 mg/m2 intravenoosset manustamist saavutati asatsitidiini C nii müelodüsplastilise sündroomiga kui ka juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga rühmas kiiresti, 0,083 tunniga. C -i geomeetrilised keskmised olid müelodüsplastilise sündroomiga ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientidel vastavalt 1797,5 ja 1066,3 ng/ml ja AUC geomeetrilised keskmised olid 606,9 ja 240,2 ng h/ml. Jaotusruumala geomeetriline keskmine oli müelodüsplastilise sündroomiga ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga uuringus osalejatel vastavalt 103,9 ja 61,1 l.Müelodüsplastilise sündroomiga uuringus osalejatel oli asatsitidiini kogu plasmakontsentratsioon suurem; kuid nii AUC-l kui ka C -il oli mõõdukas kuni suur patsientidevaheline varieeruvus. t geomeetriline keskmine oli müelodüsplastilise sündroomiga ja juveniilse ½ müelomonotsüütleukeemiaga uuringus osalejatel vastavalt 0,4 ja 0,3 tundi ning kliirensi geomeetriline keskmine oli 166,4 ja 148,3 l/h. Uuringu AZA-JMML-001 farmakokineetika koondandmeid võrreldi farmakokineetika andmetega 6 täiskasvanud uuringus osaleja kohta, kellele manustati müelodüsplastilise sündroomi raviks uuringus AZA-2002-BA-002 intravenoosselt 75 mg/m2 asatsitidiini. Asatsitidiini keskmine C ja AUC olid pärast intravenoosset manustamist täiskasvanud patsientidele ja lastele sarnased (vastavalt 2750 ng/ml versus 2841 ng/ml ja 1025 ng h/ml versus 882,1 ng h/ml). Uuringu AZA-AML-004 farmakokineetiline analüüs põhines kuue müelodüsplastilise sündroomiga lapse andmetel seitsmest, kellel oli vähemalt üks mõõdetav annusejärgne farmakokineetika kontsentratsioon (vt lõik 5.1). Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide vanuse mediaan (vahemik) oli 16,7 (2...12) aastat. Pärast annuse 100 mg/m2 korduvat intravenoosset manustamist olid C -i ja AUC geomeetrilised keskmised 1. tsükli 7. päeval vastavalt 1557 ng/ml ja 899,6 ng h/ml ning täheldati suurt uuringus osalejate vahelist varieeruvust (CV% vastavalt 201,6 ja 87,8%). Asatsitidiini C saavutati kiiresti, mediaanaeg oli 0,90 tundi pärast intravenoosset manustamist, ning see vähenes t geomeetrilise keskmisega 0,380 tundi. Kliirensi ja jaotusruumala geomeetrilised keskmised olid vastavalt 127,2 ja 70,2 l/h. Farmakokineetiline (asatsitidiini) kontsentratsioon ägeda müeloidse leukeemiaga lastel, kellel tekkis pärast esimest remissiooni molekulaarne retsidiiv, oli võrreldav müelodüsplastilise sündroomiga 10 lapse ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga 18 lapse koondandmetega ning samuti asatsitidiini kontsentratsiooniga müelodüsplastilise sündroomiga täiskasvanutel. Neerukahjustus Neerukahjustusel ei ole suurt mõju asatsitidiini farmakokineetilisele saadavusele pärast ühekordset ja korduvat subkutaanset manustamist. Pärast ühekordse 75 mg/m2 annuse subkutaanset manustamist suurenesid süsteemse saadavuse keskmised väärtused (AUC ja C ) kerge, mõõduka ja tõsise neerukahjustusega uuritavatel vastavalt 11%...21%, 15%...27% ja 41%...66%, võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga uuritavatega. Süsteemne saadavus jäi siiski samasse üldisesse kontsentratsioonide vahemikku, mida täheldati normaalse neerufunktsiooniga uuritavatel. Asatsitidiini võib manustada neerukahjustusega patsientidele ilma algannust kohandamata, juhul kui neid patsiente hoolikalt jälgitakse toksilisuse suhtes, sest asatsitidiin ja/või selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu.

Farmakogenoomika Teadaolevate tsütidiin-deaminaasi polümorfismide toimet asatsitidiini metabolismile ei ole ametlikult uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Asatsitidiin kutsub in vitro nii bakterite kui ka imetaja rakusüsteemides esile geenimutatsioone ja kromosoomide kõrvalekaldeid. Asatsitidiini potentsiaalset kantserogeensust hinnati hiirtel ja rottidel. Asatsitidiin kutsus esile tuumorite teket emaste hiirte vereloomesüsteemis pärast intraperitoneaalset manustamist 3 korda nädalas 52 nädala jooksul. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini intraperitoneaalselt 50 nädala jooksul, suurenes lümforetikulaarse süsteemi, kopsude, rinnanäärme ja naha tuumorite esinemissagedus. Tumorigeensuse uuringus rottidega suurenes munandituumorite esinemissagedus.

Varase embrüotoksilisuse uuringus hiirtega oli embrüo emakasiseste surmajuhtumite (resorptsiooni suurenemise) esinemissagedus 44% pärast asatsitidiini ühekordset intraperitoneaalset süsti organogeneesi ajal. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini kõva suulae sulgumise ajal või enne seda, avastati aju arenguhäireid. Rottidel asatsitidiin enne implantatsiooni manustamisel kõrvaltoimeid ei tekitanud, kuid organogeneesi ajal manustatuna oli see selgelt embrüotoksiline. Organogeneesi ajal tekkisid rottide loodetel järgmised häired: kesknärvisüsteemi anomaaliad (eksentsefaalia või entsefalotseele), jäsemete anomaaliad (mikromeelia, lampjalg, sündaktüülia, oligodaktüülia) vms (mikroftalmia, mikrognaatia, gastroskiis, ödeem ja roiete kõrvalekalded).

Asatsitidiini manustamine isastele hiirtele enne nende paaritamist ravimata emaste hiirtega vähendas nende viljakust ja põhjustas järglaste kaotust edasise embrüonaalse ja sünnijärgse arengu käigus. Isaste rottide ravi tulemusena vähenes nende munandite ja munandimanuste kaal, vähenes spermatosoidide arv, vähenes tiinestumise sagedus ning suurenes paaritatud emasloomadel ebanormaalsete embrüote ja embrüote kaotuse sagedus (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pulbriviaal 3 aastat.

Pärast lahustamist Kui Azacitidine Accord’i lahustatakse süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, on manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamisel kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 60 minuti jooksul temperatuuril 25 °C ja 8 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaega võib pikendada lahustamisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C). Kui Azacitidine Accord’i lahustatakse süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C), on manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud 22 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt lahustamisel külmkapis mitte hoitud süsteveega ületada 8 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C ja lahustamisel külmkapis hoitud süsteveega 22 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasist 30 ml viaal butüülkummist korgi ja plastnupuga alumiiniumümbrisega, mis sisaldab 100 mg või 150 mg asatsitidiini.

Pakendi suurused: 1 viaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. 1 viaal sisaldab 150 mg asatsitidiini.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitused ohutuks käsitlemiseks Azacitidine Accord on tsütotoksiline ravim ja asatsitidiini suspensioonide käsitlemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik, nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul. Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda. Lahustatud asatsitidiini nahale sattumisel tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputage limaskesti põhjalikult veega. Juhised lahustamiseks Azacitidine Accord’i tuleb lahustada süsteveega. Valmisravimi kõlblikkusaega võib pikendada lahustamisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C). Täpsemad juhised manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamise kohta on esitatud allpool.

1. Valmis panna järgmised vahendid:

asatsitidiini viaal(id); süstevee viaal(id); mittesteriilsed kirurgilised kindad; alkoholilapid; 5 ml süstimissüstal või -süstlad koos nõela või nõeltega. 2. Tõmmata süstlasse vajalik kogus süstevett (vt tabel allpool), eemaldades kindlasti võimaliku süstlasse jäänud õhu.

Viaali suurus Süstevee kogus Lõppkontsentratsioon 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml

3. Torgata süsteveega süstla nõel läbi asatsitidiiniviaali kummikorgi ja süstida süstevesi viaali. 4. Eemaldada süstal ja nõel, seejärel loksutada viaali tugevasti kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Pärast segamist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini (100 mg/4 ml või

150 mg/6 ml). Valmistoode on homogeenne, hägune suspensioon, mis ei sisalda tükke. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada. Suspensiooni ei tohi pärast valmistamist filtreerida, et toimeainet mitte eemaldada. Tuleb arvestada, et filtreid sisaldavad ka teatavad adapterid, teravikud ja suletud süsteemid; seepärast ei tohi ravimi manustamiseks pärast valmis segamist selliseid süsteeme kasutada. 5. Puhastada kummikork ja torgata viaali teine süstal nõelaga. Seejärel keerata viaal alaspidi, veendudes, et nõelaots ulatub vedelikupinnast allapoole. Tõmmata kolbi tagasi õigeks annuseks vajaliku ravimikoguse väljatõmbamiseks, veendudes, et süstlasse ei ole jäänud õhku. Seejärel tõmmata nõelaga süstal viaalist välja ja visata nõel ära. 6. Võtta välja uus subkutaanne süstlanõel (soovitatavalt 25 G) ja kinnitada see kindlalt süstla külge. Nõela ei tohi enne süstimist puhastada, et vähendada süstekohal paiksete reaktsioonide tekkimise sagedust. 7. Kui on vaja rohkem kui 1 viaal, tuleb korrata kõiki eelnevaid samme suspensiooni valmistamiseks. Kui annuse jaoks on vaja rohkem kui 1 viaal, tuleb annus jagada võrdselt (nt annus 150 mg = 6 ml, 2 süstalt, kummaski 3 ml). Peetumise tõttu viaalis ja nõelas ei pruugi olla võimalik kogu suspensiooni viaalist süstlasse tõmmata. 8. Annustamissüstlas olev suspensioon tuleb vahetult enne manustamist taastada. Laske valmis suspensiooniga süstlal enne manustamist kuni 30 minuti jooksul soojeneda ligikaudu temperatuurini 20 °C…25 °C. Kui on möödunud üle 30 minuti, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus. Suspensiooni taastamiseks veeretage süstalt kiiresti peopesade vahel kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamine Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Annuse arvutamine Koguannuse võib kehapinna põhjal arvutada järgmiselt:

Koguannus (mg) = annus (mg/m2) x keha pindala (m2)

Järgmises tabelis on esitatud vaid näide asatsitidiini konkreetsete annuste arvutamiseks keskmise kehapindala 1,8 m2 alusel.

Annus mg/m2 Koguannus Vajalik viaalide arv Kokku vajalik (% soovitatavast keha pindala 1,8 m2 korral valmis suspensiooni algannusest) kogus 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 viaali 1 viaal 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 viaal 1 viaal 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 viaal 1 viaal 1,8 ml

Manustamisviis Segatud Azacitidine Accord’i süstitakse subkutaanselt (hoides nõela 45°...90° nurga all) 25 G nõelaga õlavarre, reie või kõhu piirkonda. Üle 4 ml suurused annused süstitakse kahte eraldi kohta.

Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. veebruar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. detsember 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 200 mg asatsitidiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 4,5 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 300 mg asatsitidiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 6,7 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosat värvi ligikaudu 17 × 7,6 mm ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis „MA1“ ja teine külg on sile.

Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruun, ligikaudu 19 × 9 mm ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis „MA2“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Azacitidine Accord on näidustatud ägeda müeloidse leukeemia säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on pärast induktsioonravi (koos konsolideeriva raviga või ilma) saavutatud täielik remissioon või täielik remissioon koos verepildi mittetäieliku taastumisega ning kes ei vaja vereloome tüvirakkude siirdamist, sealhulgas need, kes on otsustanud sellest loobuda.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Azacitidine Accord’iga peab alustama ja jälgima kemoterapeutikumide kasutamise alal kogenud arst.

Esimese kahe ravitsükli ajal tuleb patsientidele 30 minutit enne iga Azacitidine Accord’i annust manustada antiemeetikumi. Kui iiveldust ja oksendamist ei ole esinenud, võib pärast teist tsüklit antiemeetilise profülaktika vahele jätta (vt lõik 4.4).

Annustamine Soovitatav annus on 300 mg asatsitidiini suu kaudu üks kord ööpäevas. Iga korduv tsükkel koosneb 14-päevasest raviperioodist, millele järgneb 14-päevane ravivaba periood (28-päevane ravitsükkel).

Ravi Azacitidine Accord’iga peab jätkama seni, kuni perifeerses veres või luuüdis ei ole rohkem kui 15% blaste või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt annustamisskeemi muutmise juhiseid haiguse retsidiivi korral).

Ekspositsiooni, annuse ja raviskeemi erinevuste tõttu ei tohi Azacitidine Accord’i ja süstitavat asatsitidiini üksteisega asendada. Tervishoiutöötajatel on soovitatav kontrollida ravimi nime, annust ja manustamisteed.

Laboratoorsed analüüsid Enne ravi alustamist tuleb teha hemogramm. Samuti on hemogramm soovitatav teha esimese kahe tsükli (56 päeva) kestel üle nädala, pärast annuse kohandamist järgmise kahe tsükli kestel üle nädala ning seejärel üks kord kuus enne iga järgmise ravitsükli alustamist (vt lõik 4.4).

Annustamisskeemi muutmine ägeda müeloidse leukeemia (ÄML) retsidiivi korral Haiguse retsidiivi korral, kui perifeerses veres või luuüdis on 5% kuni 15% blaste, tuleb kliinilise hinnangu järgi kaaluda raviskeemi pikendamist korduvates 28-päevastes tsüklites 14 päeva asemel 21 päevani. Manustamisperioodi pikkus 28 päeva jooksul ei tohi ületada 21 päeva. Ravi Azacitidine Accord’iga tuleb katkestada kui perifeerses veres või luuüdis on rohkem kui 15% blaste või kui arst peab seda vajalikuks.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral soovitatavad annuse muutmise juhised põhinevad kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt tabel 1).

Tabel 1. Annuse kohandamine hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral

Kriteeriumid* Soovitatav tegevus

4. astme neutropeenia või Esmane avaldumine

3. astme neutropeenia koos • Katkestada ravi Azacitidine Accord’iga. Kui neutrofiilide arv palavikuga on taastunud 2. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit

4. astme trombotsütopeenia Esmane avaldumine

või 3. astme • Katkestada ravi Azacitidine Accord’iga. Kui trombotsüütide trombotsütopeenia koos arv on taastunud 2. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit veritsusega sama annusega.

Kriteeriumid* Soovitatav tegevus 3. või kõrgema astme • Katkestada ravi Azacitidine Accord’iga. Kui toksilisus on iiveldus, oksendamine või taandunud 1. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama k õhulahtisus annusega. Muud 3. või kõrgema astme • Katkestada ravi Azacitidine Accord’iga ja rakendada toetavat mittehematoloogilised ravi vastavalt kohalikele soovitustele. Kui toksilisus on nähud taandunud 1. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama * 1. aste on kerge, 2. aste on keskmine, 3. aste on raske, 4. aste on eluohtlik. Toksilisuse raskusastmed vastavad USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite versioonile 4.3 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.3).

Vahelejäänud või hilinenud annused Kui Azacitidine Accord’i annus jääb vahele või see jääb tavapärasel ajal võtmata, tuleb annus võtta samal päeval niipea kui võimalik. Järgmine ettenähtud annus tuleb võtta järgmisel päeval tavalisel ajal. Ühel päeval ei tohi võtta kahte annust.

Kui annus on välja oksendatud, ei tohi samal päeval teist annust võtta. Selle asemel tuleb jätkata annuse manustamisega järgmisel päeval tavalisel ajal.

Patsientide erirühmad Eakad Annuse kohandamise soovitusi üle 65 aasta vanustele patsientidele ei ole (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Azacitidine Accord’i võib kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele manustada ilma algannust kohandamata (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin (BIL) ≤ normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN, või BIL 1...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Mõõduka (BIL > 1,5...3 × ULN) ja raske (BIL > 3 × ULN) maksakahjustusega patsiente tuleb kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida ja annust vastavalt vajadusele kohandada (vt tabel 1).

Lapsed Azacitidine Accord’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Azacitidine Accord on suukaudne.

Azacitidine Accord’i võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega, iga päev umbes samal kellaajal. Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus Azacitidine Accord’iga ravimise ajal võib tekkida neutropeenia, trombotsütopeenia ja febriilne neutropeenia (esinemissagedused vt lõik 4.8). Hematoloogilise toksilisuse vähendamiseks võib olla vajalik Azacitidine Accord-ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine. Patsientidele tuleb öelda, et nad palavikuepisoodidest kiiresti teataksid. Väikese trombotsüütide arvuga patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid veritsuse varajastest sümptomitest. Patsiendi individuaalsete näitajate, ravivastuse ja kehtivate kliiniliste juhiste järgi tuleb tagada toetav ravi, näiteks antibiootikumid ja/või palavikuvastased ravimid infektsiooni/palaviku raviks ning neutropeenia korral GCSF (vt lõik 4.2, tabel 1).

Gastrointestinaalne toksilisus Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed seotud gastrointestinaalse toksilisusega (vt lõik 4.8). Azacitidine Accord’i ravi kahes esimeses tsüklis tuleb patsientidele manustada profülaktilisi antiemeetilisi preparaate (vt lõik 4.2). Kõhulahtisust tuleb ravida kohe sümptomite ilmnemisel. Gastrointestinaalse toksilisuse vähendamiseks võib olla vajalik Azacitidine Accord’iga ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Laktoositalumatus Azacitidine Accord’i tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vormikohaseid ravimite koostoimete uuringuid asatsitidiiniga ei ole läbi viidud.

Samaaegsel manustamisel teiste kasvajavastaste ravimitega on soovitatav olla ettevaatlik ja patsienti jälgida, sest ei saa välistada antagonistlikku, aditiivset või sünergilist farmakodünaamilist toimet. Need toimed võivad sõltuda annusest ning manustamise järjekorrast ja ajakavast.

Manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega (omeprasool) mõjutas Azacitidine Accord’i ekspositsiooni minimaalselt. Seega ei ole Azacitidine Accord’i annuse muutmine vajalik manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega või muude pH modifikaatoritega.

Asatsitidiini in vitro uuringus inimese maksa fraktsioonidega leiti, et asatsitidiin ei metaboliseeru tsütokroom P450 isovormide (CYP-id) vahendusel. Seega peetakse koostoimeid CYP indutseerijate või inhibiitoritega ebatõenäoliseks (vt lõik 5.2). Asatsitidiini kliiniliselt oluline tsütokroom P450 substraatide metabolismi inhibeeriv või indutseeriv toime on ebatõenäoline (vt lõik 5.2). Kui Azacitidine Accord’i manustatakse koos P-glükoproteiini (P-gp) substraatide, rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), orgaaniliste anioonide transportvalkude (organic anion transporters, OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 ja OATP1B3 või orgaaniliste katioonide transportvalgu (organic cation transporter, OCT) OCT2-ga, ei ole raviainete kliiniliselt olulisi omavahelisi koostoimeid oodata.

Asatsitidiin ei ole P-gp substraat, seega ei ole oodata koostoimeid P-gp indutseerijate ega inhibiitoriga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel ei ole soovitatav ravi ajal last eostada ja nad peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus Azacitidine Accord’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed hiirte ja rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Loomkatsete tulemuste ja toimemehhanismi põhjal ei ole Azacitidine Accord soovitatav raseduse ajal (eelkõige esimesel trimestril, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik) ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikku riski lootele. Kui patsient või tema partner rasestub Azacitidine Accord’i võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas asatsitidiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on imetamine ravi ajal Azacitidine Accord’iga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus Puuduvad andmed asatsitidiini mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomadel on dokumenteeritud asatsitidiini kõrvaltoimeid isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3). Patsiendid, kes soovivad last saada, tuleb enne Azacitidine Accord’iga ravi alustamist suunata viljakusnõustaja juurde ja soovitada munarakkude või sperma krüokonserveerimist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Azacitidine Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seoses Azacitidine Accord’i kasutamisega on teatatud väsimusest. Seega on soovitatav autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on iiveldus (64,8%), oksendamine (59,7%), kõhulahtisus (50,4%), neutropeenia (44,5%), väsimus/asteenia (44,1%)5, kõhukinnisus (38,6%), trombotsütopeenia

(33,5%), kõhuvalu (21,6%)4, hingamisteede infektsioon (17%)2, liigesevalu (13,6%), vähenenud söögiisu (12,7%), febriilne neutropeenia (11,9%), seljavalu (11,9%), leukopeenia (10,6%), jäsemevalu (10,6%) ja pneumoonia (10,2%)1.

Rasked kõrvaltoimed tekkisid 16,1%-l Azacitidine Accord’i saavatest patsientidest. Kõige sagedamini esinevad rasked kõrvaltoimed on febriilne neutropeenia (6,8%) ja pneumoonia (5,1%)1.

Ravi Azacitidine Accord’iga lõpetati kõrvaltoime tõttu püsivalt 6,8%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravi püsivalt lõpetada, on iiveldus (2,1%), kõhulahtisus (1,7%) ja oksendamine (1,3%).

Ravi Azacitidine Accord’iga tuli kõrvaltoime tõttu ajutiselt katkestada 36,4%-l patsientidest. Kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravi ajutiselt katkestada, olid muu hulgas neutropeenia (19,9%), trombotsütopeenia (8,5%), iiveldus (5,5%), kõhulahtisus (4,2%), oksendamine (3,8%), pneumoonia (3,4%)1, leukopeenia (2,5%), febriilne neutropeenia (2,1%) ja kõhuvalu (2,1%)4.

Kõrvaltoime tõttu tuli annust vähendada 14%-l Azacitidine Accord’i saanud patsientidest. Kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja annust vähendada, olid muu hulgas neutropeenia (5,5%), kõhulahtisus (3,4%), trombotsütopeenia (1,7%) ja iiveldus (1,7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 2 on esitatud Azacitidine Accord’i keskses III faasi uuringus teatatud kõrvaltoimed esinemissageduse kategooriate kaupa. Azacitidine Accord’i sai kokku 236 patsienti. Azacitidine Accord’i rühmas oli ravi kestuse mediaan 11,6 kuud (vahemik: 0,5...74,3 kuud).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimed on allolevas tabelis esitatud suurima täheldatud esinemissageduse järgi.

Tabel 2. Kõrvaltoimed Azacitidine Accord’i säilitusraviks saavatel ÄML-iga patsientidel Organsüsteemi klass Kõik esinemissageduseda Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Psühhiaatrilised häired Sage

Seedetrakti häired Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage kahjustused Liigesevalu, seljavalu, jäsemevalu

Organsüsteemi klass Kõik esinemissageduseda Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage reaktsioonid Väsimus/asteenia5 Uuringud Sage a Kõik kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 5,0% patsientidest Azacitidine Accord’i rühmas ja vähemalt 2,0% suurema esinemissagedusega kui platseeborühmas. 1 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad pneumoonia, bronhopulmonaalne aspergilloos, kopsuinfektsioon, Pneumocystis jirovecii-pneumoonia, atüüpiline pneumoonia, bakteriaalne pneumoonia ja fungaalne pneumoonia. 2 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad ülemiste hingamisteede infektsioon, hingamisteede infektsioon ja hingamisteede viirusinfektsioon. 3 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad kuseteede infektsioon, kuseteede bakteriaalne infektsioon, Escherichia tekkene kuseteede infektsioon ja tsüstiit. 4 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus ja mao-soolevalu. 5 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad väsimus ja asteenia. 6 Kõrvaltoimed, millest vähemalt ühte peeti eluohtlikuks (kui kõrvaltoime tulemus oli surmlõpe, lisati see surmajuhtude hulka). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogiline toksilisus Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidel olid sageli teatatud kõrvaltoimed esmane või halvenev 3. või kõrgema astme neutropeenia (41,1%), trombotsütopeenia (22,5%) või febriilne neutropeenia (11,4%). Esimese kahe tsükli jooksul avaldus 3. või 4. astme neutropeenia, trombotsütopeenia või febriilne neutropeenia esmakordselt vastavalt 19,9%, 10,6% ja 1,7%-l Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidest. Jälgimis- ja ravijuhised vt lõik 4.2. Gastrointestinaalne toksilisus Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed seotud gastrointestinaalse toksilisusega. Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidel teatati iiveldusest (64,8%), oksendamisest (59,7%) ja kõhulahtisusest (50,4%). Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidest tekkis 3. või kõrgema astme kõhulahtisus 5,1%-l ning 3. või kõrgema astme oksendamine ja iiveldus vastavalt 3,0%-l ja 2,5%-l. Esimese kahe tsükli jooksul avaldus 3. või 4. astme iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus esmakordselt vastavalt 1,7%, 3,0% ja 1,3%-l Azacitidine Accord’iga ravitud patsientidest. Jälgimis- ja ravijuhised vt lõik 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsiendi verepilti ning rakendada vastavalt vajadusele ja kohalikele soovitustele toetavat ravi. Teadaolevalt ei ole Azacitidine Accord’i üleannustamisele spetsiifilist antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC07

Toimemehhanism Asatsitidiin on DNA metüültransferaasi inhibiitor ja epigeneetiline modifikaator. Pärast rakku haaramist ja ensümaatilist biotransformatsiooni nukleotiid-trifosfaatideks liitub asatsitidiin DNA ja RNA-ga. Asatsitidiini liitumine ÄML-i rakkude DNA-ga modifitseeris DNA metüültransferaasi inhibeerimise teel epigeneetilisi radu ja vähendas DNA metüleerimist. See põhjustas geeniekspressiooni muutusi, sealhulgas kasvaja supressiooni, immuunradu, rakutsüklit ja rakkude diferentseerumist reguleerivate geenide taasavaldumist. Asatsitidiini liitumine ÄML-i rakkude RNA-ga pärssis RNA metüültransferaasi, vähendas RNA metüleerimist, RNA stabiilsust ja valkude sünteesi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Azacitidine Accord’i efektiivsust ja ohutust uuriti ühes mitmekeskuselises platseebokontrolliga III faasi uuringus QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), mille ülesehitus oli topeltpime, randomiseeritud ja paralleelrühmadega ning kus hinnati Azacitidine Accord’i kui ÄML-iga patsientide säilitusravi võrreldes platseeboga. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli de novo ÄML, teisene ÄML eelnevalt diagnoositud müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) korral või krooniline müelomonotsüütleukeemia; patsientide vanus oli ≥ 55 aastat ja nad olid pärast intensiivset induktsioonkeemiaravi (kas koos konsolideeriva raviga või ilma) 4 kuuga (+/- 7 päeva) saavutanud esimese täieliku remissiooni (complete remission, CR) või täieliku remissiooni koos verepildi mittetäieliku taastumisega (CRi). Randomiseerimise ajal ei olnud patsiendid vereloome tüvirakkude siirdamiseks sobilikud ning kaasati ainult patsiendid, kellel ei olnud tüvirakkude doonorit või kes olid otsustanud vereloome tüvirakkude siirdamisest loobuda.

Mõlema ravirühma patsiendid said vajaduse korral uuringuarsti äranägemisel parimat toetavat ravi. Parima toetava ravi hulka kuulusid muu hulgas, aga mitte ainult, erütrotsüütide ülekanded, trombotsüütide ülekanded, erütropoeesi stimuleerivad ained, antibiootiline, viirusevastane ja/või seenevastane ravi, GCSF, antiemeetiline ravi ja ravitoitmine.

Patsientidele, kes olid pärast intensiivse induktsioonravi lõpuleviimist (koos konsolideeriva raviga või ilma) saavutanud täieliku remissiooni või täieliku remissiooni koos verepildi mittetäieliku taastumisega, manustati iga 28-päevase tsükli 1. kuni 14. päevani üks kord ööpäevas Azacitidine Accord’i 300 mg (N = 236) või platseebot (N = 233). Haiguse retsidiivi korral (perifeerses veres või luuüdis 5% kuni 15% blaste) pikendati kliinilise otsuse põhjal korduvate 28-päevaste ravitsüklite annustamisperioodi 21 päevani. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni (perifeerses veres või luuüdis täheldati rohkem kui 15% blaste) või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Azacitidine Accord’i ja platseebo ravirühmadesse randomiseeriti kokku 472 patsienti suhtega 1 : 1. Ravirühmade ravieelsed demograafilised ja ÄML-iga patsientide haigusega seotud näitajad tasakaalustati, nagu näidatud tabelis 3. Azacitidine Accord’i rühmas oli ravi kestuse mediaan 11,6 kuud (vahemik: 0,5...74,3 kuud) võrreldes 5,7 kuuga (vahemik: 0,7...68,5 kuud) platseeborühmas. ÄML-i retsidiivi tõttu pikendati annustamisperioodi (300 mg üks kord ööpäevas) 21 päevani kokku 51 patsiendil (21%), kes said Azacitidine Accord’i, ja 40 patsiendil (17%), kes said platseebot. III faasi uuringus ravi saanud 469 patsiendist olid 61% (285/469) 65 aasta vanused või vanemad ja 11% (51/469) 75 aasta vanused või vanemad. Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud Azacitidine Accord’i ohutuses ega efektiivsuses mingeid üldisi erinevusi.

Tabel 3. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus CC-486-AML-001

Parameeter (N = 238) (N = 234) Vanus (aastad) Mediaan (min, max) 68,0 (55, 86) 68,0 (55, 82) Vanusekategooria, n (%) < 65 aastat 66 (27,7) 68 (29,1)

≥ 65 aastat < 75 aastat 144 (60,5) 142 (60,7) ≥ 75 aastat 28 (11,8) 24 (10,3) Sugu, n (%) Mees 118 (49,6) 127 (54,3)

Naine 120 (50,4) 107 (45,7) Rass, n (%) Valgenahalised 216 (90,8) 197 (84,2) Mustanahalised või afroameeriklased 2 (0,8) 6 (2,6) Asiaadid 6 (2,5) 20 (8,5)

Muu 12 (5,0) 11 (4,7) Kogumata/registreerimata 2 (0,8) 0 (0) Sooritusvõime ECOG järgi n (%) 0 116 (48,7) 111 (47,4)

1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4) 3 0 (0) 2 (0,9) Tsütogeneetilise riski staatus diagnoosimisel, n (%)

Keskmine risk1 203 (85,3) 203 (86,6) Suur risk2 35 (14,7) 31 (13,2) Esialgne ÄML-i klassifikatsioon, n (%) Korduvate geneetiliste häiretega ÄML 39 (16,4) 46 (19,7) Müelodüsplastiliste muutustega ÄML 49 (20,6) 42 (17,9)

Raviga seotud müeloidsed kasvajad 2 (0,8) 0 (0) Teisiti täpsustamata ÄML 148 (62,2) 145 (62,0) Puudub 0 (0) 1 (0,4) ÄML-i tüüp, n (%)

Esmane (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Teisene 25 (10,5) 18 (7,7) MRD staatus randomiseerimisel3, n (%) Negatiivne 133 (55,9) 111 (47,4) Positiivne 103 (43,3) 116 (49,6)

Puudub 2 (0,8) 7 (3,0) ÄML = äge müeloidne leukeemia, MDS = müelodüsplastiline sündroom, CMML = krooniline müelomonotsüütleukeemia, ECOG = Ida onkoloogiaalane koostöörühm (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = morfoloogiliselt täielik remissioon (Morphologic Complete Remission), CRi = morfoloogiliselt täielik remissioon koos verepildi mittetäieliku taastumisega (Morphologic complete remission with incomplete blood count recovery) 1 Keskmine risk määratleti kui normaalne tsütogeneetika +8, t(9;11), või määratlemata muu.

2 Ebasoodne risk määratleti kui kompleks (≥ 3 anomaaliat): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - mitte t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); või t(9;22). Keskmise ja ebasoodsa riski määratluse allikas: „National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML“. 3 MRD staatus luuüdis mõõdeti sõelumisperioodil voolutsütomeetrilisel analüüsil tundlikkustasemega 0,1%.

Pärast induktsioonravi sai enamik patsientidest konsolideerivat ravi nii Azacitidine Accord’i ravirühmas (78%) kui ka platseeborühmas (82%); rohkem kui 90% neist patsientidest kummaski ravirühmas said pärast induktsioonravi 1 või 2 tsüklit konsolideerivat ravi (tabel 4).

Tabel 4. Konsolideeriv ravi uuringus CC-486-AML-001 Parameeter Azacitidine Platseebo Said pärast induktsioonravi konsolideerivat ravi Jah, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1)

1 tsükkel, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 tsüklit, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 tsüklit, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Ei, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)

CR/CRi staatus randomiseerimisel CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8) Mitte CR/CRi a, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Puudub, n (%) 0 (0) 2 (0,9)

CR = täielik remissioon (Complete Remission), CRi = morfoloogiline CR koos verepildi mittetäieliku taastumisega (Morphologic CR with incomplete blood count recovery). a Neil patsientidel oli ravieelselt luuüdis vähem kui 5% blaste ning neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109 ja trombotsüütide arv < 100 x 109. Azacitidine Accord’i efektiivsus ÄML-iga täiskasvanud patsientidel tõestati üldise elulemuse (overall survival, OS) ja retsidiivivaba elulemuse (relapse-free survival, RFS) põhjal.

Efektiivsustulemuste kokkuvõte on tabelis 5.

Tabel 5. CC-486-AML-001 efektiivsustulemused (ravikavatsuslik (intention to treat, ITT) populatsioon) Tulemusnäitajad Azacitidine Platseebo Üldine elulemus Üldise elulemuse juhud, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1)

Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,69 (0,55; 0,86) p-väärtus 0,0009 Retsidiivivaba elulemus Juhud, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4)

Retsidiivivaba elulemuse mediaan kuudes 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,65 (0,52; 0,81) p-väärtus 0,0001

Tulemusnäitajad Azacitidine Platseebo Aeg retsidiivini Retsidiiv, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Mediaanaeg retsidiivini kuudes (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4) Aeg ravi katkestamiseni

Ravi katkestatud, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) Mediaanaeg ravi katkestamiseni, kuudes 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4) (95% CI) Ravi katkestatud – haiguse retsidiiv, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) CI (confidence interval)= usaldusvahemik

Eelmääratletud alarühmade üldise elulemuse ja retsidiivivaba elulemuse analüüsid näitasid, et Azacitidine Accord’il oli demograafiliste näitajate ja haiguse järgi (sealhulgas tsütogeneetiline risk, eelnevalt saadud konsolideeriva ravi tsüklite arv ja CR/CRi staatus) jaotatud alarühmades ühtlane ravivastus.

Kaplani-Meieri kõver kujutab üldise elulemuse (vt joonis 1) ja retsidiivivaba elulemuse (vt joonis 2) tulemusi.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver: Azacitidine Accord versus platseebo (ITT-populatsioon) 1,0 0,9 p-väärtus: 0,8 s 0,7 u s o ä 0,6 n e Üldise elulemuse mediaan 24,7 õ t e s 0,5 Üldise elulemuse u m mediaan: 14,8 e 0,4 lu lE 0,3 0,2 0,1 0,0 Asatsitidiin Platseebo

Joonis 2. Retsidiivivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver: Azacitidine Accord versus platseebo (ITT-populatsioon)

1,0 0,9 0,8 0,7 s u s o ä 0,6 n e Mediaanne retsidiivivaba õ t e 0,5 elulemus: 10,2 s u m Mediaanne e lu 0,4 retsidiivivaba lE elulemus: 4,8 0,3 0,2 0,1 0,0 Asatsitidiin Platseebo Patsientidel, kellel haiguse retsidiivi tõttu 300 mg annustamisperioodi 21 päevani pikendati, olid üldise elulemuse mediaan (22,8 kuud Azacitidine Accord’iga ja 14,6 kuud platseeboga) ning retsidiivivaba elulemuse mediaan (7,4 kuud Azacitidine Accord’iga ja 4,6 kuud platseeboga) võrreldavad uuringu üldtulemustega. Nii minimaalse residuaalse haigusega patsientidel (MRD-positiivsed) kui ka MRD-negatiivsetel patsientidel tõestati Azacitidine Accord-ravi soodne mõju üldisele elulemusele. Ravi soodne mõju üldisele elulemusele oli märgatavam MRD-positiivsetel patsientidel (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) kui MRD-negatiivsetel patsientidel (HR = 0,81; 95% CI: (0,59; 1,12). Tervisega seotud elukvaliteet (Health Related Quality of Life, HRQoL) HRQoL-i hinnati kroonilise haiguse funktsionaalse hindamise väsimuse skaalal (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-fatigue scale, FACIT – fatigue scale) ning tervishoiuteenuste kasutamise indeksi viiemõõtmelisel ja kolmeastmelisel skaalal (Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index) ja visuaalsel analoogskaalal (VAS). Ravieelselt oli patsientidel madal väsimustase ja hea HRQoL, mis olid üldiselt võrreldavad samas vanuses üldpopulatsiooniga. Azacitidine Accord’i kasutamisel püsis see HRQoL tase ajas nii ravieelsega kui ka platseeboga võrreldes. Nii aeg seisundi lõpliku halvenemiseni kui ka kliiniliselt olulise halvenemisega patsientide osakaal leiti Azacitidine Accord’i ja platseebo saajate vahel olevat sarnane. Üldiselt näitavad leiud, et Azacitidine Accord’i rühmas ja platseeborühmas oli tervisega seotud elukvaliteet sarnane ning kliiniliselt olulist halvenemist aja jooksul ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ekspositsioon oli üldiselt lineaarne ja süsteemne ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt; täheldati suurt individuaalset varieeruvust. C -i ja AUC väärtuste geomeetrilised keskmised (variatsioonikordaja [%CV]) pärast ühekordse 300 mg annuse suukaudset manustamist olid vastavalt 145,1 ng/ml (63,7) ja 241,6 ng h/ml (64,5). Korduv annustamine soovitatava raviskeemi järgi ei põhjustanud raviaine kumulatsiooni. Asatsitidiini imendumine oli kiire, mediaanaeg T -ini oli 1 tund pärast annust. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel võrreldes subkutaanse (s.c.) manustamisega oli ligikaudu 11%.

Toidu mõju Toidu mõju Azacitidine Accord’i ekspositsioonile oli minimaalne. Seega võib Azacitidine Accord’i manustada nii koos toiduga kui ka ilma.

Jaotumine Pärast suukaudset manustamist oli geomeetriline keskmine näiline jaotusruumala 70 kg inimese puhul 12,6 l/kg. Asatsitidiini seonduvus plasmavalkudega oli 6...12%.

Biotransformatsioon In vitro andmete põhjal ei paista asatsitidiini metabolism toimuvat tsütokroom P450 isoensüümide (CYP-id) vahendusel. Asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiini deaminaasi vahendusel.

Eritumine Geomeetriline keskmine näiline kliirens oli 1242 l/h ja geomeetriline keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 0,5 tundi. Pärast 14C-asatsitidiini intravenoosset manustamist viiele vähkkasvajaga patsiendile eritus uriiniga kumulatiivselt 85% radioaktiivsest annusest. Roojaga eritus kolme päeva jooksul < 1% manustatud radioaktiivsusest. Pärast 14C-asatsitidiini subkutaanset manustamist eritus uriiniga keskmiselt 50% radioaktiivsusest. Pärast subkutaanset või suukaudset manustamist leiti uriinist muutumatul kujul asatsitidiini annusega võrreldes < 2%. Pärast suukaudset manustamist ei ole roojaga eritumist mõõdetud.

Farmakodünaamilised toimed Müeloidsete vähkkasvajatega, sealhulgas I/II faasi uuringutes osalenud ÄML-iga, patsientidel jäi veres DNA üldist metüleerumist vähendav asatsitidiini epigeneetiline regulatoorne toime püsima pikaajalise ekspositsiooni korral ööpäevasele annusele 300 mg, mida manustati 28-päevase tsükli jooksul 14 või 21 päeva. Asatsitidiini plasmakontsentratsiooni ja veres üldist DNA metüleerumist vähendava farmakodünaamilise toime vahel täheldati positiivset korrelatsiooni.

Patsientide erirühmad

Eakad 286 ÄML-iga patsiendi populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud vanusel (46...93 aastat) Azacitidine Accord’i farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Seepärast ei ole vaja Azacitidine Accord’i annust patsiendi vanuse tõttu muuta. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid läbi viidud. Kuna asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiini deaminaasi vahendusel, on maksakahjustuse kliiniliselt oluline mõju asatsitidiini farmakokineetikale ebatõenäoline. Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga tehti kindlaks, et ASAT (8...155 U/l), ALAT (5...185 U/l) ja kerge maksakahjustus (BIL ≤ ULN ja ASAT > ULN, või BIL 1...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) ei avaldanud asatsitidiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Mõõduka kuni raske maksakahjustuse (BIL > 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) mõju asatsitidiini farmakokineetikale on teadmata.

Neerukahjustus Asatsitidiini farmakokineetikat võrreldi vähkkasvajaga patsientidel pärast selle subkutaanset manustamist annuses 75 mg/m2 ööpäevas (1. kuni 5. päevani) 6 patsiendile, kellel oli normaalne neerufunktsioon (CLcr > 80 ml/min), ja 6 patsiendile, kellel oli raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min). Raske neerukahjustus suurendas asatsitidiini ekspositsiooni pärast ühekordset subkutaanset manustamist ligikaudu 70% ja pärast mitut subkutaanset manustamist 41%. Ekspositsiooni suurenemine ei olnud korrelatsioonis kõrvalnähtude sagenemisega.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga tehti kindlaks, et pärast Azacitidine Accord’i 300 mg annuse manustamist kerge (CLcr ≥ 60...< 90 ml/min), mõõduka (CLcr ≥ 30...< 60 ml/min) ja raske

(CLcr < 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele suurenes asatsitidiini AUC plasmas vastavalt 19%, 25% ja 38%. Raske neerukahjustuse mõju Azacitidine Accord’ile oli sarnane eespool viidatud, süstitava asatsitidiiniga tehtud kliinilises neerukahjustuse uuringus täheldatule (~ 40% AUC suurenemine). Pärast suukaudset manustamist on asatsitidiini ekspositsioon (AUC) ligikaudu 75% väiksem võrreldes subkutaanse manustamisega saavutatava ekspositsiooniga; seetõttu peetakse ligikaudu 40%-list suurenemist pärast suukaudset manustamist siiski ohutuks ja talutavaks. Seega ei soovitata kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel Azacitidine Accord’i annust kohandada.

Rass/rahvus Rassi/rahvuse mõju Azacitidine Accord’i farmakokineetikale on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertega tehtud 14-päevases suukaudse toksilisuse uuringus tekkis suremus annustega 8 ja 16 mg/m2 ööpäevas. Maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) oli 4 mg/m2 ööpäevas. Ühe või kõigi annuste korral täheldati luuüdi hüpoplaasiaga seotud pantsütopeeniat, lümfoidrakkude hävimist, peen- ja jämesoole limaskesta krüptides näärmete suurenemist / valendike laienemist ja üksikrakkude nekroosi ja/või maksasagariku keskosa rakkude vakuolisatsiooni. MTD kasutamisel möödusid need nähud kolme nädala pärast kas osaliselt või täielikult. Närilistel, koertel ja ahvidel täheldati pärast võrreldavas annusevahemikus asatsitidiini parenteraalset manustamist suremust ja sarnast toksilist toimet sihtelunditele. Asatsitidiiniga tehtud korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Asatsitidiin kutsub in vitro nii bakterite kui ka imetaja rakusüsteemides esile geenimutatsioone ja kromosoomide kõrvalekaldeid. Asatsitidiini potentsiaalset kantserogeensust hinnati hiirtel ja rottidel. Asatsitidiin kutsus esile tuumorite teket emaste hiirte vereloomesüsteemis pärast intraperitoneaalset manustamist 3 korda nädalas 52 nädala jooksul. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini intraperitoneaalselt 50 nädala jooksul, suurenes lümforetikulaarse süsteemi, kopsude, rinnanäärme ja naha tuumorite esinemissagedus. Tumorigeensuse uuringus rottidega suurenes munandituumorite esinemissagedus.

Varase embrüotoksilisuse uuringutes hiirtega oli embrüo emakasiseste surmajuhtumite (resorptsiooni suurenemise) esinemissagedus 44% pärast asatsitidiini ühekordset intraperitoneaalset süsti organogeneesi ajal.Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini kõva suulae sulgumise ajal või enne seda, avastati aju arenguhäireid. Rottidel asatsitidiin enne implantatsiooni manustamisel kõrvaltoimeid ei tekitanud, kuid organogeneesi ajal manustatuna oli see selgelt embrüotoksiline. Organogeneesi ajal tekkisid rottide loodetel järgmised häired: kesknärvisüsteemi anomaaliad (eksentsefaalia või entsefalotseele), jäsemete anomaaliad (mikromeelia, lampjalg, sündaktüülia, oligodaktüülia) vms (mikroftalmia, mikrognaatia, gastroskiis, ödeem ja roiete kõrvalekalded). Asatsitidiini manustamine isastele hiirtele enne nende paaritamist ravimata emaste hiirtega vähendas nende viljakust ja põhjustas järglaste kaotust edasise embrüonaalse ja sünnijärgse arengu käigus. Isaste rottide ravi tulemusena vähenes nende munandite ja munandimanuste kaal, vähenes spermatosoidide arv, vähenes tiinestumise sagedus ning suurenes paaritatud emasloomadel ebanormaalsete embrüote ja embrüote kaotuse sagedus (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum mannitool mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat

Tableti kate 200 mg tablett: hüpromelloos (E464) laktoosmonohüdraat polüetüleenglükool (E1521) triatsetiin (E1518) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

300 mg tablett: hüpromelloos (E464) laktoosmonohüdraat polüetüleenglükool (E1521) triatsetiin (E1518) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tabletid on karbis, mis sisaldab 7 ja 14 õhukese polümeerikattega tabletti alu-alu blistrites või läbisurutava alumiiniumfooliumiga alu-PVC/PCTFE blistrites ning karbis, mis sisaldab 7 × 1 või 14 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti risti perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Azacitidine Accord on tsütotoksiline ravim. Õhukese polümeerikattega tablettidest pärineva pulbri sattumisel nahale tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputada piirkonda põhjalikult veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona

Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

alu-alu blistrid

EU/1/19/1413/003 7 tabletti EU/1/19/1413/004 14 tabletti EU/1/19/1413/005 7 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/19/1413/006 14 x 1 tabletti (üksikannus)

alu/PVC/PCTFE blistrid

EU/1/19/1413/007 7 tabletti EU/1/19/1413/008 14 tabletti EU/1/19/1413/009 7 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/19/1413/010 14 x 1 tabletti (üksikannus)

Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

alu-alu blistrid

EU/1/19/1413/011 7 tabletti EU/1/19/1413/012 14 tabletti EU/1/19/1413/013 7 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/19/1413/014 14 x 1 tabletti (üksikannus)

alu/PVC/PCTFE blistrid

EU/1/19/1413/015 7 tabletti EU/1/19/1413/016 14 tabletti EU/1/19/1413/017 7 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/19/1413/018 14 x 1 tabletti (üksikannus)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17 september 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. ul. Lutomierska 50 95-200, Pabianice Poola

Laboratori Fundació Dau (ainult Azacitidine Accord 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber) C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040 Hispaania

Accord Healthcare B.V. (ainult Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid) Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber azacitidinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini.

Üks viaal sisaldab 150 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensiooni pulber.

100 mg 150 mg

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist loksutage suspensiooni tugevasti. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Azacitidine Accord 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber azacitidinum Subkutaanne (s.c)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg 150 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid azacitidinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendis olevat infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 7 tabletti 14 tabletti 7 × 1 tabletti 14 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

alu-alu blistrid

EU/1/19/1413/003 EU/1/19/1413/004 EU/1/19/1413/005 EU/1/19/1413/006

alu/PVC/PCTFE blistrid

EU/1/19/1413/007 EU/1/19/1413/008 EU/1/19/1413/009 EU/1/19/1413/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Azacitidine Accord 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID või PERFOREERITUD ÜKSIKHEANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 200 mg tabletid azacitidinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid azacitidinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 300 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendis olevat infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett 7 tabletti 14 tabletti 7 × 1 tabletti 14 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

alu-alu blistrid

EU/1/19/1413/011 EU/1/19/1413/012 EU/1/19/1413/013 EU/1/19/1413/014

alu/PVC/PCTFE blistrid

EU/1/19/1413/015 EU/1/19/1413/016 EU/1/19/1413/017 EU/1/19/1413/018

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Azacitidine Accord 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID või PERFOREERITUD ÜKSIKANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Accord 300 mg tabletid azacitidinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne.