RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aripiprazole STADA 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Aripiprazole STADA 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aripiprazole STADA 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab 300 mg aripiprasooli (monohüdraadina).

Aripiprazole STADA 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab 400 mg aripiprasooli (monohüdraadina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml suspensiooni 200 mg aripiprasooli.

INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Pulber: valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber

Lahusti: selge, värvitu vedelik ilma nähtavate osakesteta, pH = 5,0…7,0

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia säilitusravi suukaudse aripiprasooliga stabiliseeritud täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsientidel, kes ei ole kunagi võtnud aripiprasooli, peab suukaudse aripiprasooli talutavuse kindlaks tegema enne Aripiprazole STADA’ga ravi alustamist.

Aripiprazole STADA annuse tiitrimine ei ole vajalik.

Algannus manustatakse vastavalt järgmisele raviskeemile:

Alustamispäeval tuleb manustada üks Aripiprazole STADA 400 mg süste ja jätkata ravi suukaudse aripiprasooliga 10 mg kuni 20 mg ööpäevas 14 järjestikusel päeval aripiprasooli terapeutiliste kontsentratsioonide säilitamiseks ravi alustamisel.

Aripiprazole STADA soovitatav säilitusannus pärast süstimisega alustamist on 400 mg. Aripiprazole STADA 400 mg peab manustama kord kuus ühekordse süstena (mitte varem kui 26 päeva pärast eelmist süstet). Kui 400 mg annuse kasutamisel esineb kõrvaltoimeid, peab kaaluma annuse vähendamist 300 mg-ni üks kord kuus.

Vahelejäänud annused

Vahelejäänud annuse aeg Tegevus Kui 2. või 3. annus on vahele jäänud ja aega on viimasest süstest kulunud:

> 4 nädalat ja < 5 nädalat Süste tuleb teha niipea kui võimalik ja seejärel jätkata igakuise > 5 nädalat Samaaegselt järgmise süstega peab uuesti alustama suukaudse

Kui 4. või järgmised annused on vahele jäänud (st pärast tasakaaluseisundi saavutamist) ja aega on viimasest süstest kulunud:

> 4 nädalat ja < 6 nädalat Süst tuleb teha niipea kui võimalik ja seejärel jätkata igakuise > 6 nädalat Samaaegselt järgmise süstega peab uuesti alustama suukaudse

Erirühmad

Eakad Aripiprazole STADA toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ohutus ja efektiivsus skisofreenia ravis 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta on soovituste andmiseks ebapiisavalt andmeid. Neile patsientidele annustamisel tuleb olla ettevaatlik. Eelistama peab suukaudset ravimivormi (vt lõik 5.2).

Teadaolevad CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad:

• Algannus peab olema Aripiprazole STADA 300 mg ja ravi tuleb jätkata suukaudse aripiprasooli

ööpäevase määratud annusega 14 järjestikusel päeval. Säilitusannus peab olema Aripiprazole STADA 300 mg üks kord kuus.

Patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad ja kasutavad samaaegselt tugevat CYP3A4 inhibiitorit:

• Algannus tuleb vähendada 200 mg-ni (vt lõik 4.5) ja ravi tuleb jätkata suukaudse aripiprasooli

ööpäevase määratud annusega 14 järjestikuse päeva jooksul.

Pärast süstimisega alustamist vt tabelist allpool Aripiprazole STADA soovitatavat säilitusannust. Aripiprazole STADA’t tuleb manustada üks kord kuus ühe süstena (mitte varem kui 26 päeva pärast eelmist süstet). Säilitusannuse kohandamine koostoimete tõttu CYP2D6 ja/või CYP3A4 inhibiitorite ja/või CYP3A4

indutseerijatega Säilitusannust peab kohandama patsientidel, kes võtavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid või tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid rohkem kui 14 päeva. Kui lõpetatakse ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, võib olla vajalik aripiprasooli annust suurendada esialgse annuseni (vt lõik 4.5). Kui hoolimata Aripiprazole STADA annuse kohandamisest tekivad kõrvaltoimed, peab uuesti hindama CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitori samaaegse kasutamise vajalikkust.

CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist koos Aripiprazole STADA’ga rohkem kui 14 päeva tuleb vältida, sest aripiprasooli tase veres on langenud ja võib olla allpool efektiivset taset (vt lõik 4.5).

Aripiprazole STADA säilitusannuse kohandamine patsientidel, kes võtavad samaaegselt tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid, tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid ja/või CYP3A4 indutseerijaid rohkem kui 14 päeva

Patsiendid, kes võtavad Aripiprazole STADA 400 mg Tugevad CYP2D6 või tugevad CYP3A4 inhibiitorid 300 mg Tugevad CYP2D6 ja tugevad CYP3A4 inhibiitorid 200 mg* CYP3A4 indutseerijad Vältida kasutamist Patsiendid, kes võtavad Aripiprazole STADA 300 mg Tugevad CYP2D6 või tugevad CYP3A4 inhibiitorid 200 mg* Tugevad CYP2D6 ja tugevad CYP3A4 inhibiitorid 160 mg* CYP3A4 indutseerijad Vältida kasutamist *200 mg ja 160 mg annust on võimalik saavutada ainult süstemahu kohandamise teel, kasutades Aripiprazole STADA toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulbrit ja lahustit.

Lapsed Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Aripiprazole STADA on mõeldud ainult intramuskulaarseks kasutamiseks ja seda ei tohi manustada intravenoosselt või subkutaanselt. Seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Suspensiooni tuleb süstida aeglaselt ühe süstena (annuseid ei tohi jagada) tuhara- või deltalihasesse. Tuleb olla ettevaatlik ja hoiduda süstimast veresoonde.

Täielik informatsioon Aripiprazole STADA kasutamise ja käsitsemise kohta on pakendi infolehel (teave tervishoiutöötajatele).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliiniline seisund paraneda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Kasutamine patsientidel, kellel on äge agiteeritus või raske psühhootiline seisund Aripiprazole STADA’t ei tohi kasutada ägeda agiteerituse või raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on vajalik kohene sümptomite vähendamine.

Suitsidaalsus

Psühhootilistele haigustele on omane suitsidaalne käitumine ja mõningatel juhtudel on sellest teatatud varsti pärast antipsühhootilise ravi alustamist või muutmist, kaasa arvatud aripiprasooliga ravi puhul (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi ajal peab kõrge riskiastmega patsiente hoolikalt jälgida.

Kardiovaskulaarsed häired Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarhaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensiooni teket soodustava seisundiga (dehüdratsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga patsientidel. Antipsühhootiliste ravimite puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada nii enne aripiprasooliga ravi alustamist kui ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemise esinemissagedus kliinilistes uuringutes suukaudse aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia Aeg-ajalt on kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes teatatud düskineesia ilmnemisest ravi ajal aripiprasooliga. Kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) MNS on antipsühhootikumide kasutamisega kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS-i kirjeldatud harva. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on hüperpüreksia, lihasrigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS-iga. Kõikide antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS-i tunnused või sümptomid või täiendavate MNS-i kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik (vt lõik 4.8).

Krambihood Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krambihoogudest. Seetõttu tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või krambihoogudega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Suremuse sagenemine Kolmes platseebokontrolliga suukaudse aripiprasooli uuringus eakatel Alzheimeri tõvega seotud psühhoosiga patsientidel (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik 56 kuni 99 aastat) oli aripiprasooliga ravitud patsientide surmarisk suurenenud võrreldes platseeboga. Suremus suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli 3,5% võrreldes platseeborühma 1,7%-ga. Kuigi surmapõhjused olid erinevad, oli enamiku surmade põhjus kas kardiovaskulaarne (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosne (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Samades uuringutes suukaudse aripiprasooliga teatati patsientidel (keskmine vanus 84 aastat, vahemik 78 kuni 88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, mööduv isheemiline atakk), sealhulgas surmajuhtumitest. Kokku teatas neis uuringutes tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest 1,3%

suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebot saanud patsientide seas. Statistiliselt ei olnud erinevus märkimisväärne. Siiski täheldati ühes fikseeritud annustega uuringus aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet Aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos, hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad soodustada patsiendil tõsiste tüsistuste teket. Aripiprasooliga ravi saavaid patsiente peab jälgima hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi tekkeriskiga patsiente peab regulaarselt jälgima veresuhkru kontrolli halvenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus Aripiprasooli puhul võib esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu suurenemine

Skisofreeniaga patsientidel on sagedamini täheldatud kehakaalu suurenemist, mis on tingitud kehakaalu suurenemist põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest, kaasnevatest haigustest, halvasti korraldatud elustiilist ja mis võib põhjustada tõsiseid tüsistusi. Turuletulekujärgselt on kehakaalu suurenemisest teatatud patsientidel, kes kasutavad suukaudset aripiprasooli. See on tavaliselt esinenud patsientidel, kellel on olulised riskifaktorid nagu diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom. Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool põhjustanud kliiniliselt olulist kehakaalu suurenemist (vt lõik 4.8). Düsfaagia

Söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni on seostatud aripiprasooli kasutamisega. Aripiprasooli peab kasutama ettevaatlikult aspiratsioonipneumoonia ohuga patsientidel.

Hasartmängusõltuvus ja teised impulsi kontrolli häired Aripiprasooli võtmise ajal võivad patsientidel tekkida suurenenud tungid, eriti hasartmängude osas, ja suutmatus kontrollida neid ihasid. Teised teatatud ajed võivad olla: suurenenud seksuaaltung, kompulsiivne ostlemine, liig- või kompulsiivne söömine ja teised impulsiivsed ja kompulsiivsed käitumised. Aripiprasooli ravi ajal on tähtis, et ravimi ordineerijad küsiksid patsientidelt või nende hooldajatelt eriti uute tungide tekke või nende tugevnemise kohta – hasartmängu- ja seksuaaltungide, kompulsiivse ostlemise, liig- või kompulsiivse söömise või teiste tungide arengu kohta. Tuleb märkida, et impulsi kontrolli sümptomid võivad olla seotud olemasoleva haigusega, kuigi mõnel juhul on täheldatud tungide lõppemist, kui ravi annust vähendati või ravi lõpetati. Impulsi kontrolli häired võivad põhjustada kahju nii patsiendile kui ka teistele, kui neid õigeaegselt ära ei tunta. Kaaluda tuleb annuse vähendamist või ravimi võtmise lõpetamist, kui patsiendil tekivad sarnased tungid (vt lõik 4.8).

Kukkumised Aripiprasool võib põhjustada somnolentsust, posturaalset hüpotensiooni, motoorset ja sensoorset ebastabiilsust, mis võivad viia kukkumisteni. Kõrge riskiga patsiente (nt eakad või kurnatud patsiendid; vt lõik 4.2) tuleb ravida ettevaatusega ning kaaluda tuleb väiksemat algannust.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga ei ole koostoime uuringuid läbi

viidud. Järgnev teave saadi uuringutest suukaudse aripiprasooliga.

Tingituna antagonismist α1-adrenoretseptoritega võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Kuna aripiprasool toimib peamiselt kesknärvisüsteemile (KNS), peab olema ettevaatlik selle kasutamisel koos alkoholi või teiste KNS-i mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik peab olema aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT- intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid.

Teised ravimid, mis võivad mõjutada aripiprasooli

Kinidiin ja teised tugevad CYP2D6 inhibiitorid Tervetel inimestel tehtud kliinilises uuringus suukaudse aripiprasooliga suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC väärtusi 107%, kuid C ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja C vähenesid vastavalt 32% ja 47%. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel, nagu fluoksetiinil ja paroksetiinil, on sarnane toime ja seetõttu on vajalik samasugune annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Ketokonasool ja teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid Tervetel inimestel tehtud kliinilises uuringus suukaudse aripiprasooliga suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC-d ja C -i vastavalt 63% ja 37%. Dehüdroaripiprasooli AUC ja C suurenesid vastavalt 77% ja 43%. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine max võib aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel põhjustada aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega (vt lõik 4.2). Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile, kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise (vt lõik 4.2). CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamisel tuleb aripiprasooli annust suurendada tasemeni, nagu see oli enne samaaegse ravi alustamist. Kui nõrku CYP3A4 inhibiitoreid (nt diltiaseem) või CYP2D6 inhibiitoreid (nt estsitalopraam) kasutatakse koos aripiprasooliga, võib oodata aripiprasooli plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist. Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist koos suukaudse aripiprasooliga skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidele olid aripiprasooli C ja AUC geomeetrilised keskmised väärtused vastavalt 68% ja 73% madalamad võrreldes ainult suukaudse aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Sarnaselt olid dehüdroaripiprasooli C ja AUC geomeetrilised keskmised väärtused pärast karbamasepiiniga koosmanustamist vastavalt 69% ja 71% madalamad võrreldes ainult suukaudse aripiprasoolravi puhul esinenud väärtustega. Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni manustamisel koos teiste CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja liht-naistepuna ürt) võib oodata sarnast toimet. CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist koos aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga peab vältima, sest aripiprasooli sisaldus veres on langenud ja võib olla allpool efektiivset sisaldust. Serotoniini sündroom Aripiprasooli võtnud patsientidel on täheldatud serotoniini sündroomi ning selle seisundi võimalikke tunnuseid ja sümptomeid võib eriti esineda võtmisel koos teiste serotoniinergiliste ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid / serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d/SNRI-d), või ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Pärast aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni ühekordse annuse manustamist püsib aripiprasooli plasmakonsentratsioon eeldatavalt kuni 34 nädalat (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta ravi alustamisel rasestumisvõimelistel naistel, pidades silmas võimalikku tulevast rasedust või imetamist. Rasestuda soovival naisel võib Aripiprazole STADA’t kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik.

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga asjakohaseid ja kontrolliga uuringuid tehtud. On teatatud kaasasündinud väärarengutest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomkatsete põhjal ei saa välistada võimalikku arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid oma arstile, kui rasestuvad või kavatsevad rasestuda ravi ajal aripiprasooliga.

Arstid peavad olema teadlikud Aripiprazole STADA pikatoimelistest omadustest. Aripiprasooli on leitud täiskasvanud patsientide vereplasmas kuni 34 nädalat pärast toimeainet prolongeeritult vabastava suspensiooni ühekordse annuse manustamist. Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasooliga) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajäämanähtude tekkeks, mis sünnitusjärgselt võivad erineda raskusastme ja kestuse poolest. On olnud teateid agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, hingamishäiretest ja toitumishäiretest. Järelikult tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Ema kokkupuude aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga enne rasedust ja raseduse ajal võib tekitada vastsündinul kõrvaltoimeid. Aripiprazole STADA’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine Kui Aripiprazole STADA’t manustada imetavale naisele, erituvad aripiprasool/metaboliidid rinnapiima sellisel määral, mis tõenäoliselt mõjutab rinnapiimaga toidetavat imikut. Kuna aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni ühekordne annus püsib vereplasmas eeldatavalt kuni 34 nädalat (vt lõik 5.2), võib imikuid ohustada ka Aripiprazole STADAa manustamine ammu enne imetamist. Aripiprazole STADA’ga ravitavad või viimase 34 nädala jooksul ravitud patsiendid ei tohi last rinnapiimaga toita.

Fertiilsus Aripiprasooli reproduktsioonitoksilisuse uuringutest saadud andmete põhjal ei kahjusta aripiprasool fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Aripiprasool mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike närvisüsteemile ja nägemisele avalduvate toimete tõttu, nagu sedatsioon, unisus, minestus, ähmane nägemine, diploopia (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga 400 mg / 300 mg läbiviidud kahes topeltpimedas pikaajalises uuringus kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mida esines ≥ 5%-l patsientidest, olid kehakaalu suurenemine (9,0%), akatiisia (7,9%), unetus (5,8%) ja valu süstekohas (5,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Aripiprasoolraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis. Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedusega „teadmata“ esitatud kõrvatoimetest teatati turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Vere ja Neutropeenia Leukopeenia lümfisüsteemi Aneemia häired Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Allergiline reaktsioon (nt häired anafülaktiline reaktsioon,

Endokriinsüsteemi Prolaktiinisisalduse Diabeetiline häired vähenemine veres hüperosmolaarne kooma

Ainevahetus- ja Kehakaalu suurenemine Hüperglükeemia Anoreksia toitumishäired Suhkurtõbi Hüperkolesteroleemia Hüponatreemia Psühhiaatrilised Agiteeritus Suitsidaalsed mõtted Suitsiid häired Ärevus Psühhootiline häire Suitsiidikatse

Närvisüsteemi Ekstrapüramidaalsed Düstoonia Maliigne neuroleptiline häired häired Hilisdüskineesia sündroom

Silma kahjustused Okulogüüriline kriis Südame häired Ventrikulaarsed Ebaselge põhjusega Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Minestus Respiratoorsed, Köha Orofarüngeaalne spasm rindkere ja Luksumine Larüngospasm mediastiinumi Aspiratsioonipneumoonia häired

Seedetrakti häired Suukuivus Gastroösofageaalne Pankreatiit

Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded Maksapuudulikkus häired maksafunktsiooni Ikterus Naha ja Alopeetsia Lööve nahaaluskoe Akne Valgustundlikkuse kahjustused Rosaatsea reaktsioon Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku jäikus Lihasrigiidsus Rabdomüolüüs sidekoe kahjustused Lihasspasmid

Neerude ja Nefrolitiaas Uriinipeetus kuseteede häired Glükosuuria Uriinipidamatus

Rasedus, Ravimi ärajätusündroom sünnitusjärgsed ja vastsündinul (vt lõik 4.6) perinataalsed seisundid

Reproduktiivse Erektsioonihäired Galaktorröa Priapism süsteemi ja Günekomastia rinnanäärme häired Rindade hellus

Üldised häired ja Süstekoha valu Püreksia Termoregulatsiooni häire manustamiskoha Süstekoha induratsioon Asteenia (nt hüpotermia, püreksia) reaktsioonid Väsimus Kõnnaku häired Valu rindkeres

Uuringud Vere kreatiini fosfokinaasi Vere glükoosisisalduse Vere glükoosisisalduse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Kahe pikaajalise uuringu topeltpimedas kontrolliga faasis täheldati süstekoha reaktsioone. Need olid üldiselt kerge kuni mõõduka raskusega ja taandusid aja jooksul. Süstekoha valu (esinemissagedus 5,1%) alguse mediaan oli 2 päeva pärast süstimist ja kestuse mediaan oli 4 päeva.

Avatud uuringus, mis võrdles aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg biosaadavust delta- või tuharalihasesse manustamisel, olid süstekohaga seotud reaktsioonid pisut sagedasemad deltalihasesse süstimisel. Enamik neist olid kerged ning vähenesid järgnevate süstidega. Võrreldes uuringutega, kus aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg süstiti tuharalihasesse, oli süstekoha valu korduv esinemine sagedasem deltalihasesse süstimise puhul.

Neutropeenia Neutropeeniast on teatatud aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg kliinilises programmis ja tavaliselt algas see ligikaudu 16 päeva pärast esimest süstimist ning kestuse mediaan oli 18 päeva.

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS) Uuringutes stabiilsete skisofreenia patsientidega seostati aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg EPS-i suurema esinemissagedusega (18,4%) kui suukaudset aripiprasooli (11,7%). Akatiisia oli kõige sagedamini täheldatud sümptom (8,2%), mis tavaliselt algas ligikaudu 10 päeva pärast esimest süstimist ja mille kestuse mediaan oli 56 päeva. Akatiisiaga patsiendid said tavaliselt raviks antikoliinergilisi ravimeid, peamiselt bensatropiinmesülaati ja triheksüfenidüüli. Harvem manustati akatiisia ohjamiseks selliseid ravimeid nagu propranolool ja bensodiasepiinid (klonasepaam ja diasepaam). Sageduselt järgnesid parkinsonismi juhtumid sagedustega 6,9% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg, 4,15% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg

tablettide rühma ja 3,0% platseeborühma puhul.

Düstoonia Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihasrühmade kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, neelamisraskused, hingamisraskused ja/või keele protrusioon. Kuigi sümptomid võivad esineda ka väikeste annuste korral, esineb neid sagedamini ning raskemal kujul suure tugevusega esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite ja suuremate annuste kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on suurem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Kehakaal 38-nädalase pikaajalise uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis (vt lõik 5.1) oli kehakaalu  7% suurenemise esinemissagedus uuringu algusest kuni viimase visiidini 9,5% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja 11,7% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettide puhul. Kaalukaotuse ≥ 7% esinemissagedus ravi algusest kuni viimase visiidini oli 10,2% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja 4,5% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettide puhul. 52-nädalase pikaajalise uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga faasis (vt lõik 5.1) oli kehakaalu  7% suurenemise esinemissagedus uuringu algusest kuni viimase visiidini 6,4% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja 5,2% platseebo puhul. Kaalukaotuse ≥ 7% esinemissagedus algmomendist kuni viimase visiidini oli 6,4% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja 6,7% platseebo puhul. Topeltpimeda ravi ajal oli keskmine kehakaalu muutus algmomendist kuni viimase visiidini −0,2 kg aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja −0,4 kg platseebo puhul (p = 0,812). Prolaktiin Heakskiidetud näidustustega ravimi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinisisalduse tõusu kui langust (lõik 5.1).

Hasartmängusõltuvus ja muud impulsi kontrolli häired Patsientidel, keda ravitakse aripiprasooliga, võivad esineda hasartmängusõltuvus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne ostlemine ning liig- või kompulsiivne söömine (vaata lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid ei esinenud. Tuleb olla ettevaatlik ja hoiduda selle ravimi veresoonde süstimisest. Kindla või võimaliku juhusliku üleannustamise / tahtmatu intravenoosse manustamise korral on vaja patsienti hoolikalt jälgida ja kui ilmneb potentsiaalselt tõsine tunnus või sümptom, on vajalik jälgimine, mis peab sisaldama pidevat elektrokardiograafilist monitooringut. Meditsiiniline jälgimine ja kontroll peavad jätkuma kuni patsiendi taastumiseni.

Löökannuse simuleerimine näitas, et prognoositav aripiprasooli kontsentratsiooni mediaan saavutab maksimumi 4500 ng/ml juures, mis on ligikaudu 9-kordne terapeutilise vahemiku ülempiir. Löökannuse korral ennustatakse, et aripiprasooli kontsentratsioonid hakkavad kiiresti vähenema kuni raviakna ülemise piirini ligikaudu 3 päeva pärast. 7. päevaks langeb aripiprasooli kontsentratsiooni mediaan edasi kontsentratsioonideni, mis saavutatakse intramuskulaarsete depoo-annustega ilma löökannuseta. Kuigi üleannustamine on vähem tõenäoline süstitava kui suukaudse ravimi kasutamisel, esitatakse täiendav teave suukaudse aripiprasooli üleannustamise kohta allpool.

Tunnused ja sümptomid Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku

ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg (41 korda suurem aripiprasooli soovitatavast ööpäevasest annusest) ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalselt meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel, olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Üleannustamise ravi Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohasele toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit hoolikalt kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Hemodialüüs Kuigi puuduvad andmed hemodialüüsi toime kohta aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC kood: N05AX12 Toimemehhanism Arvatakse, et aripiprasooli toime skisofreenia korral on tingitud dopamiini D2- ja serotoniini 5-HT1A- retseptorite osalise agonismi ja serotoniin 5-HT2A-retseptorite antagonismi kombineerumisest. Aripiprasool avaldas antagonistlikku toimet dopamiinergilise hüperaktiivsusega loommudelitel ja dopamiinergilise hüpoaktiivsuse agonistlikku toimet. In vitro on aripiprasoolil suur afiinsus dopamiini D2- ja D3-, serotoniini 5-HT1A- ja 5-HT2A-retseptoritega seondumise suhtes ja mõõdukas afiinsus dopamiini D4-, serotoniini 5-HT2C- ning 5-HT7-, alfa-1 adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes. Aripiprasoolil on ka mõõdukas afiinsus serotoniini tagasihaarderetseptoritega seondumise suhtes, kuid puudub märkimisväärne afiinsus kolinergiliste muskariini retseptorite suhtes. Mõningaid teisi aripiprasooli kliinilisi toimeid võib seletada koostoimega teiste retseptoritega peale dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide.

Tervetele uuritavatele 2 nädala jooksul üks kord ööpäevas manustatud aripiprasooli suukaudsed annused vahemikus 0,5 mg kuni 30 mg põhjustasid annusest sõltuva 11 C-raklopriidi, D2- / D3-retseptori ligandi seondumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis, mis tuvastati positronemissioontomograafia abil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia säilitusravi täiskasvanutel

Aripiprasooli toimeainet prolongeeritud vabastav suspensioon 400 mg / 300 mg Aripirasooli toimeainet prolongeeritud vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg efektiivsus skisofreeniaga patsientide säilitusravis tõestati kahes randomiseeritud topeltpimedas, pikaajalises uuringus.

Keskne uuring oli 38-nädalane randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga säilitusravi uuring skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel, määramaks selle ravimi efektiivsust, ohutust ja talutavust, kui seda manustati igakuise süstena võrreldes üks kord ööpäevas manustatavate suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettidega. Uuring koosnes sõelumisfaasist ja 3 ravifaasist: üleminekufaas,

suukaudne stabiliseerimisfaas ja topeltpime aktiivse kontrolliga faas.

38-nädalase topeltpimeda aktiivse kontrolliga faasi jaoks sobilikud 662 patsienti määrati juhuvaliku põhimõttel suhtes 2 : 2 : 1 saama topeltpimedat ravi ühes 3 rühmast: 1) aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon 400 mg / 300 mg 2) suukaudne aripiprasooli stabiliseerimisannus 10 mg kuni 30 mg või 3) süstitav pikatoimeline aripiprasool 50 mg/25 mg. Süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg/25 mg annusega toodi sisse kui aripiprasooli väike annus, et testida analüüsi tundlikkust samaväärsuse suhtes.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (patsientide osakaal, kellel tekkisid ägenemise märgid 26. nädala lõpuks topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis) analüüsi tulemused näitasid, et aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon 400 mg / 300 mg on samaväärne aripiprasooli suukaudsete 10 mg kuni 30 mg tablettidega. Hinnanguline ägenemise esinemissagedus 26. nädala lõpuks oli 7,12% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg puhul ja 7,76% suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettide puhul (erinevus −0,64%).

95% usaldusvahemik (−5,26, 3,99) 26. nädala lõpuks ptognoositava ägenemisega patsientide hinnangulise osakaalu erinevuse kohta välistas eelnevalt määratletud mittehalvemuse piiri 11,5%. Järelikult on aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav süsteinfusioon 400 mg / 300 mg mitte halvem aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg suukaudsetest tablettidest.

26. nädala lõpuks tekkiva prognoositava ägenemisega patsientide hinnanguline osakaal aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg rühmas, oli 7,12%, mis oli statistiliselt oluliselt väiksem kui süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg / 25 mg annuse rühmas (21,80%; p = 0,0006). Seega oli aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg paremus süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg / 25 mg annuse ees tõestatud ja uuringu usaldusväärsus kinnituse saanud. Kaplani-Meieri ajakõverad randomiseerimisest kuni eelseisva ägenemiseni 38-nädalase uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg, suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg ja süstitava pikatoimelise aripiprasooli 50 mg / 25 mg annuse puhul on esitatud joonisel 1.

Joonis 1 Preparaatide psühhootiliste sümptomite / eelseisva ägenemiseni kulunud aja Kaplani-Meieri graafik

la ARIP 10…30 mg a ARIP IMD 50/25 mg k a s o 1,0 e d itn e 0,8 is ta p a 0,6 te s im e 0,4 n e g ä a 0,2 ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10...30 mg: p väärtus 0,9920 v s ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: p väärtus < 0,0001 ie s le 0,0 E Riskirühma kuuluvate patsientide arv IMD 400/300 mg ARIP 10…30 mg IMD 50/25 mg MÄRKUS: ARIP IMD 400/300 mg = aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon 400 mg / 300 mg; ARIP 10 mg kuni 30 mg = suukaudne aripiprasool; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprasool pikatoimeline, süstitav

Täiendavalt toetavad aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg samaväärsust võrreldes 10 mg kuni 30 mg suukaudse aripiprasooliga positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala skoori (positive and negative syndrome scale score, PANSS) analüüsi tulemused.

Tabel 1 PANSS-i üldskoor – muutus algmomendist kuni 38. nädalani – LOCF (viimane edasikantud väärtus): randomiseeritud efektiivsuse valima, b

PANSS-i üldskoor - muutus algmomendist kuni 38. nädalani - LOCF: randomiseeritud

Keskmine algväärtus 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) (SD) Keskmine muutus (SD) −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45)

P-väärtus NA 0,0272 0,0002 a Negatiivne muutus viitab paranemisele. b Arvestati ainult neid patsiente, kelle kohta oli olemas algväärtus ja vähemalt üks hilisem väärtus. P-väärtused saadi algväärtuse muutuse võrdlemisel kovariatsiooni mudeli analüüsis, kusjuures ravi oli liige ja algväärtus kovariaat.

Teine oli 52-nädalane randomiseeritud väljajätmisega topeltpime uuring, mis viidi läbi olemasoleva skisofreenia diagnoosiga täiskasvanud USA patsientide seas. See uuring koosnes sõelumisfaasist ja 4 ravifaasist: üleminek, suukaudne stabiliseerimine, stabiliseerimine aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga 400 mg / 300 mg ja topeltpime platseebokontrolliga faas. Patsiendid, kes täitsid suukaudse stabiliseerimise nõude suukaudse stabiliseerimise faasis, määrati saama üksikpimemenetluse teel aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ja alustasid aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg stabiliseerimisfaasi kestusega minimaalselt 12 nädalat ja maksimaalselt 36 nädalat. Topeltpimeda platseebokontrolliga faasi jaoks sobilikud patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama topeltpimedat ravi vastavalt aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg/ 300 mg või platseeboga.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas 403 randomiseeritud patsienti ja 80 psühhootiliste sümptomite ägenemise / oodatava ägenemise juhtumit. Platseeborühmas oli 39,6%-l patsientidest tekkinud ägenemine, samal ajal kui aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg rühmas esines ägenemist 10%-l patsientidest; seega oli platseeborühma patsientidel 5,03 korda suurem risk ägenemise tekkeks. Prolaktiin 38-nädalase uuringu topeltpimedas aktiivse kontrolliga faasis algmomendist kuni viimase visiidini oli prolaktiini sisalduse keskmine vähenemine aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg rühmas −0,33 ng/ml võrreldes keskmise suurenemisega suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablettidega rühmas (0,79 ng/ml; p < 0,01). Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg saavate patsientide protsent, kelle prolaktiini sisaldus oli > 1 korra suurem normivahemiku ülemisest piirist (Upper Limit of Normal, ULN), oli igal hindamisel 5,4% võrreldes 3,5%-ga suukaudse aripiprasooli 10 mg kuni 30 mg tablette saanud patsientidel. Üldiselt oli igas ravirühmas meespatsientidel täheldatud esinemissagedus suurem kui naispatsientidel.

52-nädalase uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga faasis algmomendist kuni viimase visiidini oli

prolaktiini sisalduse keskmine vähenemine aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg rühmas −0,38 ng/ml võrreldes keskmise suurenemisega platseeborühmas (1,67 ng/ml). Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg saavate patsientide protsent, kelle prolaktiini sisaldus oli > 1 korra suurem kui ULN, oli 1,9% võrreldes 7,1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Skisofreenia akuutne ravi täiskasvanutel Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg efektiivsust akuutselt ägenenud skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel tõestati lühiajalises (12 nädalat) randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (n = 339). Esmane tulemusnäitaja (PANSS-i üldskoori muutus algmomendist kuni 10. nädalani) näitas aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspeniooni 400 mg / 300 mg (n = 167) paremust platseeboga võrreldes (n = 172). Sarnaselt PANSS-i üldskoorile paranesid (vähenesid) nii PANSS-i positiivse kui negatiivse alaskaala tulemused aja jooksul võrreldes ravi algusega.

Tabel 2 PANSS-i üldskoor – muutus ravi algusest kuni 10. nädalani: randomiseeritud efektiivsusevalim

PANSS-i üldskoor – muutus ravi algusest kuni 10. nädalani: randomiseeritud efektiivsusevalima

Keskmine algväärtus (SD) 102,4 (11,4) 103,4 (11,1) Vähimruutude keskmise muutus (SE) −26,8 (1,6) −11,7 (1,6) P-väärtus < 0,0001 Ravierinevusb (95% CI) −15,1 (−19,4, −10,8) a Andmeid analüüsiti kasutades korduvmõõtmiste segamudelit (mixed model repeated measures, MMRM) abil. Analüüsiti ainult uuritavaid, kellele määrati ravi juhuvaliku põhimõttel, keda süstiti vähemalt korra ja kellele tehti algmomendi ning vähemalt 1 algmomendi-järgne efektiivsuse hinnang. b Vähimruutude keskmise muutuse erinevus (aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav suspensioon miinus platseebo) algmomendiga võrreldes. Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon 400 mg / 300 mg näitas ka statistiliselt olulist sümptomite paranemist, mida iseloomustas raskusastme kliinilise üldmulje skoori (Clinical Global Impressions Severity, CGIS-S) muutus ravi algusest kuni 10. nädalani.

Isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist hinnati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (Personal and Social Performance, PSP) skaala abil. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (nt töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ja häirivad ning agressiivsed käitumised. 10. nädalal olid aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ravi tulemused statistiliselt olulisel määral paremad võrreldes platseeboga (+7,1, p < 0,0001, 95% CI: 4,1; 10,1, kasutades ANCOVA mudelit (LOCF)).

Ohutusandmed vastasid aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg puhul seni teadaolevale. Siiski täheldati erinevusi võrreldes skisofreenia säilitusraviga. Lühiajalises (12 nädalat) randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus arpiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg-ga olid uuritavate sümptomid kehakaalu suurenemine ja akatiisia, mille esinemissagedus oli platseeboga võrreldes vähemalt kahekordne. Kehakaalu ≥ 7% suurenemise esinemissagedus ravi algusest kuni viimase visiidini (12. nädal) oli 21,5% aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg rühmas ja 8,5% platseeborühmas. Akatiisia oli kõige sagedamini täheldatud EPS-i sümptom (polongeeritult vabanev süstitav aripiprasool 11,4% ja platseeborühm 3,5%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama prolongeeritult vabaneva süstitava aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Aripiprasooli imendumine vereringesse aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg manustamise järgselt on aeglane ja pikaajaline aripiprasooli osakeste vähese lahustuvuse tõttu. Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg imendumise keskmine poolväärtusaeg on 28 päeva. Aripiprasooli imendumine intramuskulaarselt (i.m) manustatavast depoovormist oli täielik võrreldes i.m. (toimeainet kiiresti vabastava) standardvormiga. Annuse järgi kohandatud C väärtused depoovormi puhul olid ligikaudu 5% i.m. standardvormi C väärtustest. Pärast aripiprasoooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg ühekordset manustamist delta- ja tuharalihasesse oli imendumise ulatus (AUC) mõlema süstekoha puhul sarnane, kuid imendumise kiirus (C ) oli suurem deltalihasesse manustamise järgselt. Pärast korduvat lihasesisest manustamist tõusid aripiprasooli plasmakontsentratsioonid järk-järgult maksimaalse plasmakontsentratsioonini: t mediaan 7 päeva tuharalihase puhul ning 4 päeva deltalihase puhul. Keskmise uuritava puhul saavutati stabiilsed kontsentratsioonid neljandaks annuseks mõlema manustamiskoha puhul. Vähem kui annusega proportsionaalset aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli kontsentratsioonide ning AUC väärtuste suurenemist täheldatakse pärast üks kord kuus 300 kuni 400 mg aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni süstimist. Jaotumine Aripiprasooli suukaudse manustamise uuringute tulemuste alusel jaotub aripiprasool laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumi valkudega, peamiselt albumiiniga. Biotransformatsioon Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerimine ja N-dealküleerimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine ensüümide CYP3A4 ja CYP2D6 vahendusel ning N-dealküleerimist katalüüsib CYP3A4. Ravimpreparaadi peamise osa süsteemses vereringes olevast aktiivsusest moodustab aripiprasool. Pärast aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg korduvate annuste manustamist moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool plasmas ligikaudu 29,1...32,5% aripiprasooli AUC-st. Eritumine Pärast aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg või 300 mg korduvat manustamist on aripiprasooli keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg vastavalt 46,5 ja 29,9 päeva eeldatavasti tänu imendumise kiirust piiravale kineetikale. Pärast ühekordse [14C]- märgistatud aripiprasooli suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% väljaheitega. Alla 1% aripiprasoolist eritus muutumatul kujul uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatul kujul väljaheitega. Farmakokineetika patsientide erirühmades

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg populatsiooni farmakokineetilisel hindamisel oli aripiprasooli kogukeha kliirens 3,71 l/h CYP2D6 normaalsetel metaboliseerijatel ja ligikaudu 1,88 l/h (ligikaudu 50% väiksem) CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel (annustamissoovitust vt lõik 4.2).

Eakad Pärast aripiprasooli suukaudset manustamist ei ole aripiprasooli farmakokineetika erinev tervete eakate ja nooremate täiskasvanute vahel. Sarnaselt ei olnud skisofreeniaga patsientide vanusel mingit märgatavat mõju aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg populatsiooni farmakokineetika analüüsis.

Sugu Pärast aripiprasooli suukaudset manustamist ei ole aripiprasooli farmakokineetika erinev tervete meeste ja naiste vahel. Sarnaselt polnud kliinilistes uuringutes skisofreeniaga patsientide sool mingit kliiniliselt olulist mõju aripiprasooli toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni 400 mg / 300 mg populatsiooni farmakokineetika analüüsis.

Suitsetamine Suukaudse aripiprasooli populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei ole andnud tõendeid suitsetamise kliiniliselt olulisest mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass Populatsiooni farmakokineetika hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus Suukaudse aripiprasooli ühekordse annuse manustamise uuringus olid aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused raske neeruhaigusega patsientidel sarnased noorte tervete inimestega.

Maksakahjustus Erineva raskusega maksatsirroosiga (Childi-Pugh’ klassid A, B ja C) patsientidel tehtud ühekordse suukaudse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti C-klassi maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse võimekuse kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadele intramuskulaarselt manustatud aripiprasooli toksikoloogiline profiil on üldiselt sarnane suukaudse manustamise järgse pildiga võrreldavate plasmasisalduste korral. Siiski täheldati intramuskulaarse süstimise korral süstekohal põletikulist reaktsiooni, mis sisaldas granulomatoosset põletikukollet (deponeeritud ravim), rakulist infiltraati, ödeemi (turse) ja ahvidel fibroosi. Manustamise lõpetamisel need mõjud järk-järgult taandusid.

Suukaudse aripiprasooli farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Suukaudne aripiprasool Suukaudse aripiprasooli toksikoloogiliselt olulisi toimeid täheldati ainult annuste või plasmasisalduse korral, mis olid märkimisväärselt suuremad inimese maksimaalsest annusest või plasmasisaldusest, mis viitab nende mõjude vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus rottidel pärast 104 nädalat väldanud suukaudset manustamist ligikaudu 3- kuni 10-kordse inimestele maksimaalse soovitatud annuse manustamisel tasakaalukontsentratsioonil saadava keskmise AUC juures ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel ligikaudu 10-kordse inimestele maksimaalse soovitatud annuse manustamisel tasakaalukontsentratsioonil saadava keskmise AUC juures. Suurim mittetumorigeenne plasmasisaldus emastel rottidel oli ligikaudu 7 korda suurem soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast plasmakontsentratsioonist inimestel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliitide sulfaatkonjugaatide pretsipitatsioonist ahvide sapis korduva suukaudse annuse 25 mg/kg ööpäevas kuni

125 mg/kg ööpäevas manustamisel, mis on 16 kuni 81 korda suurem inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest mg/m2 alusel.

Kuid 39 nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel inimestele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaatide kontsentratsioon inimese sapis mitte rohkem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist ja tunduvalt alla (6%) in vitro lahustuvuse piirnormi.

Korduvate annuste manustamise uuringutes noortel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellega, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi nõutavate standardsete genotoksilisuse uuringute alusel võib aripiprasooli pidada mittegenotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool fertiilsust.

Arengutoksilisust, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid, täheldati rottidel subterapeutilist plasmasisaldust (AUC alusel) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis ligikaudu 3 ja 11 korda suurema plasmasisalduse kui kliiniliselt soovitatava maksimaalse annuse manustamisel saavutatav keskmine tasakaaluseisundi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasuguste annuste kasutamisel, mis põhjustasid arengutoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: naatriumkarmelloos, mannitool, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid

Lahusti: Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

Suspensiooni peab süstima kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist, aga seda võib hoida viaalis temperatuuril alla 25 °C kuni 4 tundi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul 25 °C juures. Kui pakendi avamise / manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ärge hoidke manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni süstlas.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Aripiprazole STADA 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Viaal I tüüpi klaasviaal, mis on suletud lamineeritud kummist punnkorgiga ja kaetud kollase eemaldatava alumiiniumkattega.

Lahusti 3 ml. I tüüpi klaasviaal, mis on suletud lamineeritud kummist punnkorgiga ja kaetud eemaldatava alumiiniumkattega.

Aripiprazole STADA 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Viaal I tüüpi klaasviaal, mis on suletud lamineeritud kummist punnkorgiga ja kaetud tumesinise eemaldatava alumiiniumkattega.

Lahusti 3 ml. I tüüpi klaasviaal, mis on suletud lamineeritud kummist punnkorgiga ja kaetud eemaldatava alumiiniumkattega.

Üksikpakend Täidetud kinnised viaalid (pulber ja lahusti) on pakendatud plastik-kandikule koos ühe 3 ml luer lock süstlaga eelkinnitatud 38 mm 21 G hüpodermilise turvanõelaga, ühe 3 ml ühekordse luer lock süstlaga, ühe viaali adapteriga ning kolme hüpodermilise turvanõelaga: üks 25 mm 23 G, üks 38 mm 22 G ja üks 51 mm 21 G.

Mitmikpakend 3 üksikpakendist koosnev komplekt.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Aripiprazole STADA 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti Aripiprazole STADA 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

Loksutage viaali tugevasti vähemalt 30 sekundit, kuni suspensioon on ühetaoline, tuhm, piimjasvalge või valkjas. Kui süstimine ei toimu kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist, loksutage seda intensiivselt vähemalt 60 sekundit, et segu enne süstimist uuesti suspendeerida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Täielik informatsioon Aripiprazole STADA kasutamise ja käsitsemise kohta on pakendi infolehel (teave tervishoiutöötajatele).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

300 mg: 1224025 400 mg: 1224625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025