Näidustus: Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest.

õhukese polümeerikattega tablett (14mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Aregalu ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Aregalu Aregalu sisaldab aktiivse toimeainena teriflunomiidi. See on immunomodulatoorne aine, mis mõjutab immuunsüsteemi, et piirata selle võimet närvisüsteemi rünnata.

Milleks Aregalu’t kasutatakse Aregalu’t kasutatakse ägenemiste ja remissioonidega hulgiskleroosi ehk sclerosis multiplex'iga (SM) täiskasvanutel, lastel ning noorukitel (10-aastased ja vanemad).

Mis on hulgiskleroos Hulgiskleroos on kesknärvisüsteemi kahjustav pikaajaline haigus. Kesknärvisüsteem koosneb peaajust ja seljaajust. Hulgiskleroosi korral hävitab põletik närvide ümber oleva kaitseümbrise (müeliinkesta) kesknärvisüsteemis. Müeliini kadu nimetatakse demüeliniseerimiseks. See takistab närvide õiget toimimist.

Ägenemistega kulgeva hulgiskleroosi vormiga inimestel korduvad kehalised sümptomid närvide talitlushäire tõttu hootiste ägenemistega (relapsid). Need sümptomid erinevad patsienditi, kuid hõlmavad tavaliselt järgmist:

• kõndimisraskused,
• nägemishäired,
• tasakaaluhäired.

Sümptomid võivad pärast ägenemise lõppu täielikult kaduda, kuid aja möödudes võivad mõned probleemid ka ägenemiste vahel püsima jääda. See võib põhjustada kehalise puude, mis mõjutab teie igapäevatoiminguid.

Kuidas Aregalu toimib Aregalu aitab kaitsta kesknärvisüsteemi immuunsüsteemi rünnakute eest, piirates mõnede leukotsüütide kasvu (lümfotsüüdid). See piirab põletikku, mis põhjustab hulgiskleroosi puhul närvikahjustusi.

2. Mida on vaja teada enne Aregalu võtmist

Aregalu’t ei tohi võtta

• kui olete teriflunomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on varem pärast teriflunomiidi või leflunomiidi võtmist tekkinud nahal tugev lööve, naha koorumine või villid ja/või suuhaavandid;
• kui teil on raske maksakahjustus;
• kui te olete rase, arvate, et olete rase, või imetate last;
• kui te kannatate tõsise haiguse all, mis mõjutab teie immuunsüsteemi, näiteks omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS);
• kui teil on probleeme oma luuüdiga või kui teil on veres vähe valgevererakke või vereliistakuid;
• kui teil on raske infektsioon;
• kui teil on rasked neeruprobleemid, mille tõttu vajate dialüüsi;
• kui teil on veres väike valgusisaldus (hüpoproteineemia).

Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne ravimi võtmist nõu arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Aregalu võtmist pidage nõu arsti või apteekriga:

• kui teil on maksaprobleemid ja/või kui te tarvitate suures koguses alkoholi. Enne ravi ja ravi ajal teeb arst teile vereanalüüse, et kontrollida, kui hästi teie maks töötab. Kui vereanalüüsidest selgub, et teie maksaga on probleeme, võib teie arst ravi Aregalu’ga peatada. Vt lõik 4;
• kui teil on kõrge vererõhk (hüpertensioon), olenemata sellest, kas see on ravimitega kontrolli all või mitte. Aregalu võib põhjustada vererõhu tõusu. Teie arst kontrollib teie vererõhku enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt. Vt lõik 4;
• kui teil on infektsioon. Enne Aregalu’ga alustamist kontrollib arst teie vererõhku ja teeb kindlaks, kas teie veres on piisavalt leukotsüüte ja trombotsüüte. Aregalu vähendab veres leukotsüütide ja trombotsüütide arvu, mis võib mõjutada teie organismi võimet võidelda infektsioonidega. Kui arvate, et teil esineb mis tahes infektsioon, võib arst selle kinnitamiseks teha vereanalüüse. Teriflunomiidiga ravi korral võivad tekkida herpesviirusinfektsioonid, sealhulgas suu limaskesta herpes või herpes zoster (vöötohatis). Mõnel juhul on esinenud tõsiseid tüsistusi. Te peate viivitamatult teavitama oma arsti, kui kahtlustate, et teil on herpesviirusinfektsiooni sümptomeid. Vt lõik 4;
• kui teil esineb tõsiseid nahareaktsioone;
• kui teil esinevad hingamisteede sümptomid;
• kui teil esineb nõrkust, tuimust ja valu kätes ning jalgades;
• kui teile on plaanis end vaktsineerida;
• kui te tarvitate leflunomiidi koos Aregalu’ga;
• kui te lähete üle Aregalu tarvitamiselt või Aregalu tarvitamisele;
• kui teil tuleb teha spetsiifiline vereanalüüs (kaltsiumisisaldus). Võimalik on tuvastada valesti väike kaltsiumisisaldus.

Hingamisteede reaktsioonid Rääkige oma arstile, kui teil on seletamatu köha ja hingeldus (õhupuudus). Teie arst võib teha lisauuringuid.

Lapsed ja noorukid Aregalu ei ole mõeldud kasutamiseks alla 10-aastastel lastel ja seda ei ole selle vanuserühma hulgiskleroosiga patsientidel uuritud. Eespool loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka laste puhul. Järgnev teave on eriti tähtis lastele ja nende hooldajatele:

• Teriflunomiidiga ravi saavatel patsientidel on esinenud kõhunäärmepõletikku. Teie lapse arst võib võtta vereproovi, kui kahtlustatakse kõhunäärmepõletikku.

Muud ravimid ja Aregalu Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Sinna hulka kuuluvad ka käsimüügiravimid. Öelge kindlasti oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mõnda allpool nimetatud ravimitest:

• leflunomiid, metotreksaat või muud immuunsüsteemi mõjutavad ravimid (kutsutakse tihti immunosupressantideks või immunomodulaatoriteks);
• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja teiste infektsioonide raviks);
• karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin epilepsia raviks;
• liht-naistepuna (depressioonivastane taimne ravim);
• repagliniid, pioglitasoon, nategliniid või rosiglitasoon diabeedi raviks;
• daunorubitsiin, doksorubitsiin, paklitakseel või topotekaan kasvaja raviks;
• duloksetiin depressiooni, kusepidamatuse või diabeediga kaasneva neeruhaiguse raviks;
• alosetroon raske kõhulahtisuse raviks;
• teofülliin astma raviks;
• tisanidiin, mis on lihaseid lõõgastav ravim;
• varfariin, mis on vere hüübimist takistav ravim (antikoagulant);
• suukaudsed rasestumisvastased ravimid (etünüülöstradiool, levonorgestreel);
• tsefakloor, bensüülpenitsilliin või tsiprofloksatsiin infektsiooni raviks;
• indometatsiin, ketoprofeen valu või põletiku raviks;
• furosemiid südamehaiguste raviks;
• tsimetidiin maohappesuse vähendamiseks;
• zidovudiin AIDS-i raviks;
• rosuvastatiin, simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin hüperkolesteroleemia (suure kolesteroolisisalduse) raviks;
• sulfasalasiin põletikulise soolehaiguse või reumatoidartriidi raviks;
• kolestüramiin suure kolesteroolisisalduse või maksahaigusest põhjustatud sügeluse raviks;
• aktiveeritud süsi, et vähendada ravimite või teiste ainete imendumist.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Aregalu’t, kui olete rase või arvate, et olete rase. Kui te olete rase või jääte Aregalu võtmise ajal rasedaks, suureneb oht väärarenditega lapse sünniks. Rasestumisvõimelised naised ei tohi usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata Aregalu’t võtta. Kui teie tütrel algab Aregalu võtmise ajal menstruatsioon, peate sellest teavitama oma arsti, kes annab erialast nõu rasestumisvastaste vahendite ja võimalike riskide kohta raseduse korral.

Öelge oma arstile, kui kavatsete pärast ravi lõpetamist Aregalu’ga rasestuda, sest enne rasestumist peab olema veendunud, et enamik ravimist on organismist väljunud. Loomulik puhastumine võib kesta kuni kaks aastat. Seda aega saab lühendada mõne nädalani, kui võtta teatud ravimeid, mis kiirendavad Aregalu väljauhtmist kehast. Kummalgi juhul tuleb vereanalüüsiga kontrollida, kas Aregalu on teie kehast piisaval hulgal väljunud. Seda peab kinnitama raviarst, et Aregalu sisaldus veres on rasestumiseks piisavalt väike.

Lisateabe saamiseks laborianalüüside kohta võtke ühendust oma arstiga.

Kui kahtlustate, et olete Aregalu võtmise ajal või kahe aasta jooksul pärast ravi lõppu rasestunud, peate rasedustesti tegemiseks kohe ühendust võtma oma arstiga. Kui test kinnitab teie rasedust, võib teie arst soovitada teatud ravimeid Aregalu kehast kiireks ja piisavaks väljauhtmiseks, sest see võib vähendada riski teie lapsele.

Rasestumisvastased vahendid Ravi ajal Aregalu’ga ja pärast seda peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pärast ravimi võtmise lõpetamist jääb teriflunomiid teie verre kauaks. Jätkake tõhusate rasestumisvastaste vahendite kasutamist ka pärast ravi lõpetamist.

• Tehke seda niikaua, kuni Aregalu sisaldus veres on piisavalt väike – seda kontrollib teie arst.
• Arutage oma arstiga, milline rasestumisvastane vahend sobib teile kõige paremini, ja mida teha, kui tekib vajadus rasestumisvastast vahendit vahetada.

Ärge võtke Aregalu’t imetamise ajal, sest teriflunomiid eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Aregalu võib tekitada pearinglust, mis võib halvendada teie keskendumis- ja reageerimisvõimet. Kui see mõjub nii, ärge juhtide autot ega kasutage masinaid.

Aregalu sisaldab laktoosi ja naatriumi Aregalu sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur). Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, konsulteerige enne selle ravimi võtmist oma arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Aregalu’t võtta

Aregalu kasutamise ajal kontrollib teie ravi hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks 14 mg tablett ööpäevas. Lapsed ja noorukid (10-aastased ja vanemad) Annus sõltub kehakaalust.

• Lapsed kehakaaluga üle 40 kg: üks 14 mg tablett ööpäevas.
• Lapsed kehakaaluga kuni 40 kg või 40 kg: üks 7 mg tablett ööpäevas.

Lastele ja noorukitele, kes on saavutanud püsiva kehakaalu üle 40 kg, juhendab arst üleminekut annusele üks 14 mg tablett ööpäevas.

Aregalu ei ole kättesaadav toimeaine sisaldusega 7 mg. Selle annuse jaoks tuleb võtta teriflunomiidi sisaldavaid teisi ravimeid, mis on kättesaadavad. Pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Manustamisviis Aregalu on suukaudne ravim. Aregalu’t võetakse iga päev ühe ööpäevase annusena mis tahes kellaajal. Neelake tablett alla tervelt koos veega. Aregalu tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Aregalu’t rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Aregalu’t, võtke kohe oma arstiga ühendust. Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, mis on sarnased lõigus 4 kirjeldatud toimetega.

Kui te unustate Aregalu’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Aregalu kasutamise Ärge lõpetage Aregalu võtmist ega muutke oma annust enne arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Selle ravimi kasutamisel võivad ilmneda järgmised kõrvaltoimed.

Tõsised kõrvaltoimed

Mõned kõrvaltoimed võivad olla või muutuda tõsisteks. Kui te mõnda neist kogete, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• Kõhunäärmepõletik, millega seoses võib esineda kõhuvalu, iiveldust või oksendamist (esinemissagedus lastel on sage ja täiskasvanutel aeg-ajalt).

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• Allergilised reaktsioonid, mille sümptomiteks on lööve, urtikaaria, huulte, keele või näo turse või äkiline hingamisraskus;
• tõsised nahareaktsioonid, mille hulka võivad kuuluda nahalööve, villid, palavik või suuhaavandid;
• tõsised infektsioonid või sepsis (potentsiaalselt eluohtlik infektsiooni tüüp), mis võib hõlmata sümptomeid, nagu kõrge palavik, värisemine, külmavärinad, vähenenud uriinivool või segasusseisund;
• kopsude põletikuline seisund, mille hulgas on õhupuuduse või püsiva köha sümptomeid.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Tõsine maksahaigus, mis võib hõlmata naha või silmavalgete kollasuse sümptomeid, tavapärasest tumedamat värvi uriini, seletamatut iiveldust ja oksendamist või kõhuvalu.

Teised kõrvaltoimed võivad esineda järgmise sagedusega. Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Peavalu;
• kõhulahtisus, halb enesetunne;
• ALAT-i suurenenud (teatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres) vereanalüüsides;
• juuste hõrenemine.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• Gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon, bronhiit, sinusiit, kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel, tsüstiit, viiruslik gastroenteriit, hambapõletik, larüngiit, jala seeninfektsioon;
• herpesviirusinfektsioonid, sealhulgas suu limaskesta herpes ja herpes zoster (vöötohatis), mille sümptomiteks on villid, põletustunne, sügelus, tuimus või nahavalu, tavaliselt ülakeha või näo ühel küljel, ning muud sümptomid, nagu palavik ja nõrkus;
• laboratoorsed näitajad: punavereliblede arvu vähenemine (aneemia), muutused maksanäitajates ja leukotsüütide analüüsides (vt lõik 2), samuti on täheldatud ka lihasensüümide sisalduse suurenemist (kreatiniini fosfokinaas);
• kerged allergilised reaktsioonid;
• ärevustunne;
• torkiv tunne, nõrkustunne, tuimus, kipitus või valu alaseljas või jalas (ishias); tuimustunne, põletustunne, kipitus või valu kätes ja sõrmedes (karpaalkanali sündroom);
• südamepekslemine;
• vererõhu tõus;
• halb enesetunne (oksendamine), hambavalu, ülakõhuvalu;
• lööve, akne;
• valu kõõlustes, liigestes, luudes ning lihasevalu (muskuloskeletaalne valu);
• sagenenud urineerimisvajadus;
• vererohked menstruatsioonid;
• valu;
• energiapuudus või nõrkustunne (asteenia);
• kehakaalu langus.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• Trombotsüütide arvu vähenemine veres (kerge trombotsütopeenia);
• suurenenud tundlikkus, eriti nahal; torkav või tuikav valu mööda ühte või mitut närvi; probleemid käte või jalgade närvidega (perifeerne neuropaatia);
• küünte kahjustused, rasked nahareaktsioonid;
• posttraumaatiline valu;
• psoriaas;
• suu limaskesta/huulte põletik:
• kõrvalekalded rasvhapete (lipiidide) sisalduses veres;
• käärsoole põletik (koliit).

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• maksapõletik või -kahjustus.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Respiratoorne hüpertensioon.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) ning noorukid Eespool loetletud kõrvaltoimed kehtivad ka laste ja noorukite puhul. Järgnev teave on eriti tähtis lastele ja noorukitele ning nende hooldajatele.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• Kõhunäärmepõletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Aregalu’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja pappkarbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Aregalu sisaldab

• Toimeaine on teriflunomiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.
• Teised koostisosad (abiained) on laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos (E463), mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat (E470b) ja kolloidne veevaba ränidioksiid tableti sisus ning hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool ja indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) õhukeses polümeerikattes.Vt lõik 2 „Aregalu sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Aregalu välja näeb ja pakendi sisu

Sinine ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „14“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

Aregalu 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid on karpides, milles:

• 14, 28, 30, 84, 90 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.
• 14, 28, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites, kalendermärgistusega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

KRKA – FARMA d.o.o. V. Holjevca 20/E 10450 Jastrebarsko Horvaatia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aregalu 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.

INN. Teriflunomidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 72,2 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Sinine ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „14“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest (oluline teave populatsioonide kohta, kellel on tõhusus kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Täiskasvanud patsientidel on teriflunomiidi soovitatav annus 14 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) Lastele (10-aastased ja vanemad) soovitatav annus sõltub kehakaalust.

• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: 14 mg üks kord ööpäevas.
• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: 7 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed, kes on saavutanud stabiilse kehakaalu üle 40 kg, tuleb üle viia annusele 14 mg üks kord ööpäevas.

Aregalu ei ole kättesaadav toimeaine sisaldusega 7 mg. Sellise annuse jaoks tuleb kasutada teisi saadaolevaid ravimeid, mis sisaldavad teriflunomiidi.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad Teriflunomiidi tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja tõhususe kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi. Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei ole uuritud. Teriflunomiid on sellele populatsioonile vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Teriflunomiid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 10-aastased) Teriflunomiidi ohutus ja efektiivsus alla 10 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb vähese veega tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta usaldusväärset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kuni teriflunomiidisisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Enne ravi alustamist tuleb rasedus välistada (vt lõik 4.6).

Imetavad naised (vt lõik 4.6).

Raske immuunpuudulikkusega patsiendid, nagu omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS).

Oluliselt kahjustatud luuüdifunktsiooniga või märkimisväärse aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Monitoorimine

Enne ravi Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmisi näitajaid:

• vererõhk;

• alaniini aminotransferaas / seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaas (ALAT/SGPT);
• täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal Ravi ajal teriflunomiidiga tuleb jälgida järgmisi näitajaid:

• vererõhk. Jälgida regulaarselt
• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT). Maksaensüümide aktiivsust tuleb hinnata esimesel kuuel ravikuul vähemalt iga nelja nädala järel ja seejärel regulaarselt. Kaaluda täiendavat jälgimist juhul, kui teriflunomiidi manustatakse eelneva maksahäirega patsientidele koos potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega või kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nagu selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia, ikterus ja/või tume uriin. Maksaensüümide aktiivsust tuleb hinnata esimesel kuuel ravikuul iga kahe nädala järel ning seejärel iga kaheksa nädala järel vähemalt kahe aasta jooksul pärast ravi alustamist. ALAT-i (SGPT) sisalduse suurenemise korral 2…3 korda üle normväärtuse ülempiiri (upper limit of normal, ULN) on vajalik iganädalane jälgimine.
• Ravi ajal tuleb kliiniliste nähtude ja sümptomite (nt infektsioonid) esinemisel teha täielik hemogramm.

Kiirendatud eritumisprotseduur

Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eritumisprotseduurita kulub keskmiselt kaheksa kuud, et saavutada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eritumine kesta kuni kaks aastat. Kiirendatud eritumisprotseduuri saab kasutada mis tahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (vt protseduuri üksikasju lõikudest 4.6 ja 5.2). Toimed maksale

Teriflunomiidi saavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ilmnes enamasti esimesel kuuel ravikuul.

Ravi ajal teriflunomiidiga on esinenud ravimist indutseeritud maksakahjustust (drug-induced liver injury, DILI) ja see on mõnel juhul olnud eluohtlik. Enamik DILI juhtudest esines mõne nädala või kuu möödudes ravi algusest teriflunomiidiga, kuid DILI võib tekkida ka pikaajalisel ravimi kasutamisel.

Eelneva maksakahjustusega patsientidel ja patsientidel, kes kasutavad kaasuvana teisi hepatotoksilisi ravimeid ja/või suurtes kogustes alkoholi, võib ravi ajal teriflunomiidiga olla suurem risk maksaensüümide sisalduse suurenemiseks ja DILI tekkeks. Patsiente tuleb seetõttu maksakahjustuse sümptomite osas hoolikalt jälgida.

Maksakahjustuse kahtlustamisel tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada ja kaaluda kiirendatud eritumisprotseduuri läbiviimist. Kui maksaensüümide aktiivsuse tõus (rohkem kui kolm korda üle normväärtuse ülemise piiri) on leidnud kinnitust, tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada. Ravi katkestamisel tuleb maksanäitajate analüüse teha kuni transaminaasi sisalduse normaliseerumiseni.

Hüpoproteineemia

Kuna teriflunomiid seondub valkudega ja seondumine oleneb albumiini kontsentratsioonist, suureneb hüpoproteineemiaga patsientidel ootuspäraselt seondumata teriflunomiidi kontsentratsioon plasmas, nt nefrootilise sündroomi korral. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk

Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel korrapäraselt. Enne ravi ja ravi ajal teriflunomiidiga peab tõusnud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine teriflunomiidiga edasi lükata kuni paranemiseni. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud seoses teriflunomiidiga raskete infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). Teriflunomiidiga seoses on teatatud herpesviirusinfektsioonide, sealhulgas suu limaskesta herpese ja herpes zoster’i juhtudest (vt lõik 4.8), kusjuures mõned neist on olnud tõsised, sealhulgas herpeetiline meningoentsefaliit ja herpese levik. Need võivad tekkida igal ajal ravi käigus. Immunomoduleeriva toime tõttu tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga, kui patsiendil tekib mis tahes tõsine infektsioon, ja enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet. Pikenenud poolväärtusaja tõttu võib kaaluda kiirendatud eritumist kolestüramiini või aktiivsöega. Teriflunomiidiga ravi saavatele patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid infektsiooninähtude tekkest oma arstile. Aktiivse ägeda või kroonilise infektsiooniga patsientidel ei tohi ravi teriflunomiidiga alustada enne, kui infektsioon on välja ravitud. Teriflunomiidi ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest tuberkuloosi sõeluuringuid ei ole kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt läbi viidud. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb enne ravi alustamist teriflunomiidiga nõuetekohaselt ravida. Hingamisteede reaktsioonid

Turuletulekujärgselt on ravi ajal teriflunomiidiga teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) ja pulmonaalse hüpertensioooni esinemisest. Eelneva ILD-ga patsientidel on tekkerisk suurem.

ILD võib tekkida igal ajal ravi jooksul ja erinevate sümptomitega. ILD võib lõppeda surmaga. Kopsusümptomite (nagu köha ja düspnoe) teke või süvenemine võib olla ravi lõpetamise ning vajaduse korral edasiste uuringute põhjuseks. Kui ravimi kasutamise katkestamine on vajalik, tuleb kaaluda kiirendatud eritumisprotseduuri kasutamist.

Hematoloogilised toimed

Täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist alla 15% algväärtusest, mis mõjutab leukotsüütide arvu (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga ning ravi ajal peab täielikku hemogrammi kontrollima, kui see on kliiniliste sümptomite ja nähtude alusel näidustatud (nt infektsioonid).

Olemasoleva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurem risk hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete ilmnemisel tuleb kaaluda kiirendatud eritumisprotseduuri (vt ülal) kasutamist, et vähendada teriflunomiidi sisaldust vereplasmas. Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, sh pantsütopeenia tekkel tuleb ravi teriflunomiidiga ning mis tahes muu müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eritumisprotseduuri.

Nahareaktsioonid

Ravi ajal teriflunomiidiga on teatatud tõsiste nahareaktsioonide, mõnikord surmaga lõppeda võiva Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) ning eosinofiilia ja

süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonide (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) esinemisest.

Kui täheldatakse naha- ja/või limaskestareaktsioone, millega seoses tekib raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon) kahtlus, tuleb ravi teriflunomiidiga ja mis tahes muu võimalikult seotud ravi lõpetada ja viivitamata alustada kiirendatud eritumisprotseduuri. Sellistel juhtudel ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Psoriaasi taastekkest (sealhulgas pustulaarne psoriaas) ja eelnevalt esinenud psoriaasi süvenemisest on teatatud ravi ajal teriflunomiidiga. Kaaluda võib ravi katkestamist ja kiirendatud eritumisprotseduur, arvestades patsientide haigust ja haiguslugu.

Perifeerne neuropaatia

Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga paranes enamik patsientidest. Lõplik tulemus varieerus siiski suuresti, st mõnel patsiendil taandus neuropaatia ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui teriflunomiidiga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi lõpetamist teriflunomiidiga ja kiirendatud eritumisprotseduuri läbiviimist.

Vaktsineerimine

Kahes kliinilises uuringus on näidatud, et vaktsineerimised inaktiveeritud neoantigeeniga (esmane vaktsineerimine) või recall-antigeeniga (kordusvaktsineerimine) on ravi ajal teriflunomiidiga ohutu ja tõhus. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida kaasuva infektsiooniohu tõttu. Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Kuna leflunomiid on teriflunomiidi lähteühend, ei soovitata teriflunomiidi ja leflunomiidi koosmanustamist. Koosmanustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samal ajal beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimikombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud.

Üleminek ravile või ravilt teriflunomiidiga

Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga ei ole ooteaeg vajalik, kui alustada ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaadi manustamist või alustada ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga pärast teriflunomiidi manustamist.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda mõlemat ravimit ja võivad avalduda immunoloogilised koostoimed ravi alustamisel teriflunomiidiga kuni 2…3 kuud pärast ravi lõpetamist natalizumabiga. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kui minnakse üle ravilt natalizumabiga ravile teriflunomiidiga.

Fingolimoodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimodiga vajalik kuuenädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1…2-kuuline periood lümfotsüütide normaalse arvu taastumiseks. Alustades sel perioodil ravi teriflunomiidiga on tulemuseks mõlema ravimi samaaegne süsteemne saadavus. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Pärast korduvat manustamist 14 mg annusega hulgiskleroosi patsientidele oli mediaanne t ligikaudu

19 päeva. Kui otsustatakse ravi teriflunomiidiga lõpetada, on teise ravimiga viiekordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see pikem olla) ravi alustamise tulemuseks samaaegne süsteemne saadavus teriflunomiidiga. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Häired ioniseeritud kaltsiumisisalduse määramisel

Ioniseeritud kaltsiumisisalduse määramisel võib esineda ebaõigeid väärtusi ravi ajal leflunomiidi ja/või teriflunomiidiga (leflunomiidi aktiivne metaboliit), olenevalt ioniseeritud kaltsiumi määramiseks kasutatud analüsaatorist (ehk veregaaside analüsaatorist). Seetõttu tuleb ioniseeritud kaltsiumisisalduse vähenemise usutavus leflunomiidiga või teriflunomiidiga ravi saavatel patsientidel kahtluse alla seada. Kahtlaste mõõtmistulemuste korral on soovitatav määrata seerumis albumiiniga seotud kaltsiumi kogusisaldus.

Lapsed

Pankreatiit Lapsi hõlmavas kliinilises uuringus esines teriflunomiidravi saavatel patsientidel pankreatiidi juhte, millest mõned olid ka ägedad (vt lõik 4.8). Kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine. Nendel patsientidel esines seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Tekke aeg oli alates mõnest kuust kuni kolme aastani. Patsientidele tuleb öelda, millised on pankreatiidi iseloomulikud sümptomid. Pankreatiidi kahtlustamisel tuleb teha pankrease ensüümide ja seotud laboratoorsete parameetrite analüüs. Pankreatiidi tuvastamisel tuleb ravi teriflunomiidiga peatada ja alustada kiirendatud eritumisprotseduuriga (vt lõik 5.2). Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga

Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon.

Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning teiste väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähiresistentse valgu (BCRP) indutseerijate koosmanustamisel teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) vähenes teriflunomiidi süsteemne saadavus ligikaudu 40%. Rifampitsiini ja teisi teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid, nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna, peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatusega.

Kolestüramiin või aktiveeritud süsi Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud eritumise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja tuntava vähenemiseni vereplasmas. Mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega Teriflunomiidi mõju CYP2C8 substraadile repagliniidile Teriflunomiidi korduvate annuste järel suurenesid repagliniidi keskmine C ja AUC (vastavalt 1,7 ja

2,4 korda), mis viitab, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades ravi ajal teriflunomiidiga CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni.

Teriflunomiidi toime suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele: 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli Korduvate teriflunomiidi annuste järel suurenesid etünüülöstradiooli keskmine C ja AUC (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli C ja AUC (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi see koostoime teriflunomiidiga ei nõrgenda eeldatavalt suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toimet, tuleb seda arvesse võtta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite valikul või muutmisel kombinatsioonis teriflunomiidiga. Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile kofeiinile Teriflunomiidi korduvate annuste järel suurenesid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine C ja AUC vastavalt 18% ja 55%, mis viitab, et teriflunomiid võib olla CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades ravi ajal teriflunomiidiga CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin), sest nende ravimite tõhusus võib väheneda. Teriflunomiidi toime varfariinile Teriflunomiidi korduvatel annustel ei olnud mõju S-varfariini farmakokineetikale, mis näitab, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi koosmanustamisel varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) maksimaalse väärtuse vähenemist 25% võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikas kontroll ja jälgimine. Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järel suurenesid tsefakloori keskmine C ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu tuleb teriflunomiidi koosmanustamisel OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga olla ettevaatlik. Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/B3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järel suurenesid rosuvastatiini keskmine C ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Siiski ei esinenud plasma rosuvastatiini sisalduse suurenemise järel tuntavat mõju HMG-CoA reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi koosmanustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50%. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Co reduktaasi inhibiitorite (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin) koosmanustamisel teriflunomiidiga tuleb samuti olla ettevaatlik. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimite ülemäärase süsteemse saadavuse sümptomite suhtes ja kaaluda nende ravimite annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel

Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks (vt lõik 5.3).

Rasedus

Andmed teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib teriflunomiid põhjustada tõsiseid väärarendeid. Raseduse ajal on

teriflunomiid vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid nii kaua, kuni teriflunomiidi plasmakontsentratsioon on üle 0,02 mg/l. Selle aja jooksul peavad naised mis tahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga. Tütarlastele ja/või nende vanematele/hooldajatele tuleb öelda, et nad teataksid oma raviarstile, kui ravi ajal teriflunomiidiga algab patsiendil menstruatsioon. Uutele fertiilses eas patsientidele tuleb jagada teavet rasestumisvastaste vahendite ja võimaliku riski kohta lootele. Kaaluda tuleb suunamist günekoloogi vastuvõtule.

Patsiente tuleb teavitada, et menstruatsiooni hilinemisel või raseduse kahtluse korral mis tahes muul põhjusel, peavad nad rasedustesti tegemiseks kohe teavitama oma arsti. Positiivse tulemuse korral peavad arst ja patsient arutama riske rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni vähendamine veres allpool kirjeldatud kiirendatud eritumisprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele. Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda, tuleb ravimi manustamine lõpetada. Soovitatav on kiirendatud eritumisprotseduur, et saavutada rutem kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Ilma kiirendatud eritumisprotseduurita võib teriflunomiidisisaldus vereplasmas püsida üle 0,02 mg/l keskmiselt kaheksa kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l kesta kuni kaks aastat. Niisiis tuleb teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni mõõta enne, kui naine hakkab rasedust planeerima. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla 0,02 mg/l, tuleb seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemad plasmakontsentratsioonid on alla 0,02 mg/l, ei ole oodata riski lootele. Lisateabe saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle kohaliku esindaja poole (vt lõik 7). Kiirendatud eritumisprotseduur

Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga:

• manustatakse 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas osutub talumatuks;
• alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast emba-kumba kiirendatud eritumisprotseduuri on siiski nõutav kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, mõõdetuna kahe eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga, ja pooleteise kuu pikkune ooteaeg enne viljastumist pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset mõõtmist vereplasmas. Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei ole garanteeritud kiirendatud eritumisprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud teriflunomiidi eritumist rinnapiima. Teriflunomiid on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsed pole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriflunomiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimete, nt pearingluse tekkimisel, millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul, võib väheneda patsiendi võime kontsentreeruda ja asjakohaselt reageerida. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad patsientidel esinenud kõrvaltoimed ravi ajal teriflunomiidiga (7 mg ja 14 mg) olid peavalu (17,8%, 15,7%), kõhulahtisus (13,1%, 13,6%), ALAT-i sisalduse suurenemine (13%, 15%), iiveldus (8%, 10,7%) ja alopeetsia (9,8%, 13,5%). Üldiselt olid peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja alopeetsia kerged kuni mõõdukad, mööduvad ning viisid harva ravi katkestamiseni.

Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriidi või psoriaatilise artriidiga patsientidel võib olla tähtis teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Teriflunomiidi hinnati 2267-l täiskasvanud patsiendil, kes said teriflunomiidi (1155 patsiendile manustati 7 mg teriflunomiidi ja 1112 patsiendile manustati 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas mediaankestusega 672 päeva neljas platseebkontrolliga uuringus (1045 ja 1002 patsienti said vastavalt 7 mg ja 14 mg teriflunomiidi) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti igas teriflunomiidi ravirühmas) ning kellel on ägenemiste ja remissioonidega hulgiskleroos (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Allpool on välja toodud teriflunomiidiga seotud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanud patsientidel, millest on teavitatud 7 mg või 14 mg teriflunomiidi tarvitamisel. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed reastatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Har Väga Teadmata klass sage v harv Infektsioonid ja Gripp, ülemiste Rasked infestatsioonid hingamisteede infektsioonid, Vere ja Neutropeeniab, Kerge lümfisüsteemi aneemia trombotsütope

häired enia Immuunsüstee Kerged Ülitundlikkusr mi häired allergilised eaktsioonid Psühhiaatrilised Ärevus häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia, Hüperesteesia, häired ishias, neuralgia, Südame häired Südamepeksle Vaskulaarsed Hüpertensioonb häired Respiratoorsed, Interstitsiaalne Pulmonaalne rindkere ja kopsuhaigus hüpertensioon mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhulah Pankreatiitb, c, Stomatiit, häired tisus, alakõhuvalu, Koliit iiveldus oksendamine, Maksa ja Alaniini Gammaglutamü Äge Ravimindutseeritud sapiteede häired aminotr ültransferaasi hepa maksakahjustus ansferaa (GGT) tiit (DILI) si sisalduse (ALAT) suurenemineb, sisaldus aspartaadi e aminotransferaa suurene di sisalduse mineb suurenemineb Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Naha ja Alopeet Lööve, akne Küünekahjust nahaaluskoe sia used, psoriaas kahjustused (sealhulgas Lihaste, Lihaste, luustiku ja luustiku valu, sidekoe müalgia, kahjustused artralgia Neerude ja Pollakisuuria kuseteede häired Reproduktiivsüs Menorraagia teemi ja

rinnanäärme häired Üldised häired Valu, asteeniaa ja manustamiskoh a reaktsioonid Uuringud Kehakaalu Vigastus, Posttraumaatil mürgistus ja ine valu protseduuri tüsistused

a: vt üksikasjalik kirjelduse lõiku b: vt lõik 4.4 c: laste kontrolliga kliinilise uuringu põhjal on sagedus lastel „sage“; sagedus täiskasvanutel on „aeg- ajalt“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alopeetsia Alopeetsia esines juuste hõrenemisena, juuste tiheduse vähenemisena, juuste väljalangemisena, mis oli või ei olnud seotud juuste tekstuuri muutusega, 13,9%-l patsientidest, kes said ravi 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1% patsientidega, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (ei teavitatud ühestki täielikust juuste väljalangemisest) ning need esinesid kõige sagedamini esimese kuue kuu jooksul. Nähud taandusid 121 patsiendil 139-st (87,1%) 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidest. Alopeetsia tõttu katkestati 14 mg teriflunomiidi annuse rühmas ravi 1,3%-l, võrreldes 0,1%-ga platseeborühmas. Toimed maksale Platseebokontrolliga uuringutes ilmnes täiskasvanud patsientidel järgnev:

ALAT-i sisalduse suurenemine (laborianalüüsides) võrreldes algväärtusega – platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis > 3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) > 5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) > 10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) > 20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALAT > 3 ULN ja TBILI > 2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

Transaminaaside aktiivsuse kerget suurenemist (ALAT väiksem kui kolmekordne normväärtuse ülemine piir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini võrreldes platseeboga. Üle kolmekordse ULN-i ja sellest suuremate väärtuste sagedus oli ravirühmade vahel võrdne. Transaminaaside sisalduse suurenemine esines sagedamini esimesel kuuel ravikuul ja oli

pärast ravi lõpetamist tagasipöörduv. Taastumiseks kuluv aeg varieerus kuudest aastateni.

Toime vererõhule Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanud patsientidel tuvastati järgnev:

• süstoolne vererõhk oli > 140 mm Hg 19,9%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 15,5%-ga platseebot saanud patsientidest;
• süstoolne vererõhk oli > 160 mm Hg 3,8%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud patsientidest;
• diastoolne vererõhk oli > 90 mm Hg 21,4%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 13,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanud patsientidel ei ilmnenud 14 mg teriflunomiidi ravirühmas tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist (2,7%) võrreldes platseeborühmaga (2,2%). Tõsiseid oportunistlikke infektsioone esines 0,2%-l mõlemas rühmas. Turustamisjärgselt on teatatud tõsiste, mõnel juhul surmaga lõppevate infektsioonide, sealhulgas sepsise esinemisest.

Hematoloogilised toimed Platseebokontrolliga uuringutes täheldati vere valgeliblede (WBC) arvu keskmist vähenemist (< 15% algväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide vähenemine) täiskasvanud patsientidel, keda raviti teriflunomiidiga, kuigi mõnel patsiendil oli vähenemine suurem. Vererakkude arvu keskmine vähenemine algväärtusega võrreldes tekkis esimese kuue nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid väiksemal arvul (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide (RBC) arvule (< 2%) ja trombotsüütide arvule (< 10%) oli vähem väljendunud. Perifeerne neuropaatia Platseebokontrolliga uuringutes teatati perifeersest neuropaatiast, sh esines teriflunomiidiga ravitud patsientidel polüneuropaatiat ja mononeuropaatiat (nt karpaalkanali sündroom) sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Platseebokontrolliga uuringutes oli närvijuhtivuse uuringutega kinnitatud perifeerse neuropaatia esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) ravi ajal 14 mg teriflunomiidiga võrreldes 0,4%-ga (4 patsienti 898-st) platseeborühmas. 14 mg teriflunomiidi rühmas lõpetati ravi viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil. Nendest nelja patsiendi puhul teavitati paranemisest pärast ravi lõpetamist.

Hea- ja pahaloomulised ning täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Kliiniliste uuringute põhjal ilmselt ei suurene teriflunomiidiga pahaloomuliste kasvajate tekkerisk. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb teatud teiste immuunsüsteemi mõjutavate ainete kasutamisel (klassiefekt).

Rasked nahareaktsioonid Teriflunomiidi turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest (vt lõik 4.4).

Asteenia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanud patsientidel oli asteenia esinemissagedus vastavalt 2,0%, 1,6% ja 2,2% platseeborühmas, 7 mg teriflunomiidirühmas ning 14 mg teriflunomiidirühmas.

Psoriaas Platseebokontrolliga uuringutes oli psoriaasi esinemissagedus 0,3% platseeborühmas, 0,3% 7 mg teriflunomiidirühmas ja 0,4% 14 mg teriflunomiidirühmas.

Seedetrakti häired Turustamisjärgselt on teriflunomiidiga ravi saanud täiskasvanud patsientidel harva teatatud pankreatiidist, sealhulgas nekrotiseerivast pankreatiidist ja pankrease pseudotsüstist. Pankreasega seotud nähud võivad tekkida igal ajal ravi jooksul teriflunomiidiga, need võivad vajada hospitaliseerimist ja/või ravi.

Lapsed

Vaadeldud ohutusprofiil iga päev teriflunomiidi saavatel lastel (10- kuni 17-aastased) oli üldiselt sarnane täiskasvanud patsientide profiiliga. Siiski teatati laste uuringus topeltpimedas faasis (166 patsienti: 109 teriflunomiidi ravirühmas ja 57 platseeborühmas) pankreatiidi juhtudest 1,8%-l (2/109) teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest, samas kui platseeborühmas ei esinenud ühtegi juhtumit. Üks neist juhtudest viis hospitaliseerimiseni ja vajalik oli korrektiivne ravi. Uuringu avatud faasis teatati teriflunomiidi saanud lastel veel lisaks kahest pankreatiidi juhust (üks nendest oli tõsine, teine mittetõsine ja kerge raskusastmega) ning ühest raskest ägeda pankreatiidi juhust (pseudopapilloomiga). Kolmest patsiendist kaks hospitaliseeriti pankreatiidi tõttu. Nende patsientide kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine ning seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Kõik patsiendid tervenesid pärast ravi lõpetamist, kiirendatud eritumisprotseduuriga alustamist (vt lõik 4.4) ja korrigeerivat ravi.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

• Alopeetsiast teatati 22,0%-l teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest võrreldes 12,3%-ga platseebot saanud patsientidest.
• Infektsioonidest teatati 66,1%-l teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest võrreldes 45,6%-ga platseebot saanud patsientidest. Nende hulgas teatati sagedamini nasofarüngiidi ja ülemiste hingamisteede infektsioonide esinemisest seoses teriflunomiidiga.
• Kreatiniini fosfokinaasi suurenemisest teatati 5,5%-l teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest võrreldes 0%-ga platseebot saanud patsientidest. Enamik juhtumeid oli seotud dokumenteeritud füüsilise treeninguga.
• Paresteesiast teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest võrreldes 1,8%-ga platseebot saanud patsientidest.
• Kõhuvalust teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravi saanud patsientidest võrreldes 1,8%-ga platseebot saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg päevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise või mürgistuse korral on eritumise kiirendamiseks soovitatav manustada kolestüramiini või aktiveeritud sütt. Soovitatav eritumisprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui seda ei hästi taluta, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui kolestüramiin ei ole kättesaadav, võib alternatiivselt manustada 50 g aktiveeritud sütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks ei pea kolestüramiini või aktiveeritud söe manustamise päevad olema järjestikused, kui seda ei taluta (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, divesinikorotaatdehüdrogenaasi (DHODH) inhibiitorid, ATC-kood: L04AK02.

Toimemehhanism Teriflunomiid on põletikuvastaste omadustega immunomoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja tagasipöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi (DHO-DH), mis funktsionaalselt ühendub hingamisahelaga. Inhibeerimise tagajärjel vähendab teriflunomiid üldiselt kiiresti jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi hulgiskleroosile ravitoimet avaldav täpne toimemehhanism ei ole täielikult selge, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu vähenemine.

Farmakodünaamilised omadused

Immuunsüsteem Toimed immuunrakkude arvule veres: platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord ööpäevas vähesel määral lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 × 109/l, mis ilmnes esimesel kolmel ravikuul ning püsis seejärel ravi lõpuni.

QT-intervalli pikendamise potentsiaal Platseebokontrolliga QT-uuringus tervete uuritavatega ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks võrreldes platseeboga: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms. Toime neerude tubulaarfunktsioonile Platseebokontrolliga uuringutes esines teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmine vähenemine vahemikus 20…30% võrreldes platseeboga. Seerumi fosforisisalduse keskmine vähenemine teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10% võrreldes platseeboga. Need toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise suurenemisega neerudes, mitte glomerulaarfunktsiooni muutustega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Teriflunomiidi tõhusus tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus, nn TEMSO- ja TOWE-uuring, milles hinnati 7 mg ja 14 mg teriflunomiidi üks kord ööpäevas manustamise mõju RMS-iga täiskasvanud patsientidel.

Kokku randomiseeriti TEMSO uuringusse 1088 RMS-iga patsienti, kellele manustati 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) teriflunomiidi või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt üks ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt kaks ägenemist uuringule eelneva kahe aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Keskmine vanus uuringupopulatsioonis oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv aasta jooksul enne uuringusse kaasamist oli 1,4, kusjuures 36,2%-l patsientidest oli uuringu alguses gadoliiniumiga esiletulevaid kahjustusi. EDSS-i skoori mediaani algväärtus oli 2,50, 249 patsiendil (22,9%) oli EDSS-i skoori algväärtus ˃ 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei saanud haigust modifitseerivat ravi kahel uuringueelsel aastal. Uuringu tulemused on välja toodud tabelis 1.

Pikaajalised järelkontrolli tulemused TEMSO pikaajalisest pikendatud ohutusuuringust (ravi keskmine kestus ligikaudu 5 aastat, maksimaalne ravi kestus ligikaudu 8,5 aastat) ei näidanud uusi ega ootamatuid ohutusaspekte.

Uuringusse TOWER randomiseeriti kokku 1169 RMS-iga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi randomiseerimist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt üks ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt kaks ägenemist uuringule eelneva kahe aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Keskmine vanus uuringupopulatsioonis oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (0,8%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aasta jooksul oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta uuringu alguses andmed puuduvad. EDSS-i skoori mediaani algväärtus oli 2,50, 298 patsiendil (25,5%) oli EDSS-i skoori algväärtus ˃ 3,5. Keskmine haiguse kestus esimestest sümptomitest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei saanud kahel uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on välja toodud tabelis 1.

Tabel 1. Peamised tulemused (heakskiidetud annuse puhul, ravikavatsusega (ITT) populatsioon)

N 358 363 370 388 Kliinilised tulemused Retsidiivide sagedus aastas 0,37 0,54 0,32 0,50 Riski erinevus (CI ) –0,17 (–0,26; –0,08)*** –0,18 (–0,27; –0,09)**** 95% Ägenemiseta patsiendid 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% nädal Riskitiheduste suhe (CI ) 0,72, (0,58; 0,89)** 0,63, (0,50; 0,79)**** Puude püsiv progresseerumine kolm 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% kuud 108. nädalal Riskitiheduste suhe (CI ) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* Puude püsiv progresseerumine kuus 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% kuud 108. nädalal Riskitiheduste suhe (CI ) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MRT tulemusnäitajad Haiguskoormuse muutus 0,72 2,21 (1) 108. nädalal Muutus võrreldes 67%*** platseeboga Gadoliiniumiga Ei mõõdetud esiletulevate kahjustuste 0,38 1,18 keskmine arv 108. nädalal Muutus võrreldes –0,80 (–1,20; –0,39)**** platseeboga (CI ) 95% Eraldiseisvate aktiivsete 0,75 2,46 kahjustuste arv skaneeringu kohta Muutus võrreldes 69%, (59%; 77%)**** platseeboga (CI ) 95%

****p < 0,0001; ***p < 0,001; **p < 0,01; *p < 0,05 võrreldes platseeboga (1) haiguskoormus – kahjustuse (T2 ja T1 hüpointensiivne) kogumaht milliliitris

Efektiivsus haiguse suure aktiivsusega patsientidel Uuringus TEMSO täheldati haiguse suure aktiivsusega patsientide alarühmas (n = 127) järjepidevat ravitoimet ägenemistele ja kolmekuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse suur aktiivsus oli uuringu ülesehituse tõttu määratletud kui kaks või enam ägenemisepisoodi ühe aasta vältel koos ühe või enama gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. Uuringus TOWER ei tehtud sarnast alarühmaanalüüsi, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel puudus ravivastus täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt aastane ravi), oli eelneval aastal vähemalt üks ägenemisepisood ravi foonil ja vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kahjustust aju MRT-uuringul või vähemalt üks gadoliiniumiga esiletulev kahjustus, samuti patsientide kohta, kelle ägenemisepisoodide sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes võrreldes kahe varasema aastaga.

TOPIC oli topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles hinnati 7 mg ja 14 mg teriflunomiidi üks kord päevas manustamist kuni 108 nädala jooksul patsientidel, kellele esines esimene kliiniline demüeliniseeriv juht (keskmine vanus 32,1 aastat). Esmane tulemusnäitaja oli ajaperioodi kestus teise kliinilise episoodini (retsidiivini). Kokku randomiseeriti 618 patsienti, kellele manustati 7 mg (n = 205) või 14 mg (n = 216) teriflunomiidi või platseebot (n = 197). Teise kliinilise juhu risk kahe aasta jooksul oli 35,9% platseeborühmas ning 24,0% teriflunomiidi annuses 14 mg saanud ravirühmas (riskitiheduste suhe: 0,57, 95% usaldusintervall: 0,38…0,87, p = 0,0087). Uuringu TOPIC tulemused kinnitasid teriflunomiidi tõhusust RRMS-i puhul (sealhulgas varane RRMS koos esimese kliinilise demüeliniseeriva juhuga ning ajas ja ruumis levivad MRT kahjustused). Teriflunomiidi tõhusust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324-l randomiseeritud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine sõltuvalt sellest, kumb juhtus enne). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgmistel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), tõhususe puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgmistel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), tõhususe puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded uuringuplaanist (1%). Teriflunomiid ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplani-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli teriflunomiidi 14 mg rühmas 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p = 0,595). Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 10…17 aastat) EFC11759/TERIKIDS oli rahvusvaheline topeltpime platseebokontrolliga uuring ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10…17-aastastel lastel teriflunomiidi üks kord ööpäevas manustamise hindamiseks (kohandatud, et saavutada ekspositsioon, mis vastab 14 mg annusele täiskasvanutel) kuni 96 nädala jooksul, millele järgneb avatud uuringu pikendus. Kõikidel patsientidel oli esinenud vähemalt üks ägenemine eelneva aasta jooksul või vähemalt kaks ägenemist uuringule eelneva kahe aasta jooksul. Neuroloogilised hindamised toimusid sõeluuringul, iga 24 nädala järel kuni uuringu lõppemiseni ja erakorralistel visiitidel kahtlustatud ägenemiste korral. Patsiendid, kellel esines kliiniline ägenemine või kahel järjestikusel uuringul suur MRT aktiivsus, mis hõlmas vähemalt viit uut või suurenevat T2 kahjustust, viidi enne 96. nädalat aktiivse ravi tagamiseks üle avatud uuringusse. Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kliinilise ägenemiseni pärast randomiseerimist. Esimest korda kinnitatud kliinilise ägenemisepisoodi või MRT suure aktiivsuse esinemise aeg (olenevalt sellest, kumb saabus varem) määratleti enne tundlikkusanalüüsis, sest see hõlmas nii kliinilisi kui ka MRT-d puudutavaid tingimusi, mis kvalifitseeruvad üleminekuks avatud uuringusse.

Kokku randomiseeriti 166 patsienti suhtega 2 : 1, kellele manustati teriflunomiidi (n = 109) või platsebot (n = 57). Uuringusse kaasamisel oli patsientide EDSS-i tulemus ≤ 5,5, keskmine vanus oli

14,6 aastat, keskmine kaal 58,1 kg, keskmine haiguse kestus diagnoosist oli 1,4 aastat ning keskmine T1 gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste arv MRT-uuringul oli algtasemel 3,9 lesiooni. Kõikidel patsientidel oli ägenemisepisoodide ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos EDSS-i skoori mediaani algväärtusega 1,5. Keskmine raviperiood oli 362 päeva platseeborühmas ja 488 päeva teriflunomiidi ravirühmas. Topeltpimedast uuringufaasist avatud uuringusse liikumine MRT suure aktiivsuse tõttu oli eeldatust sagedam ning sagedam ja varasem platseeborühmas võrreldes teriflunomiidi ravirühmaga (26% platseeborühmas, 13% teriflunomiidi ravirühmas).

Teriflunomiid vähendas kliinilise ägenemise ohtu 34% võrreldes platseeboga, saavutamata statistilist olulisust (p = 0,29) (tabel 2). Eelnevalt määratletud tundlikkusanalüüsis saavutati teriflunomiidiga kliinilise ägenemisepisoodi või MRT suure aktiivsuse kombineeritud riski statistiliselt oluline vähenemine 43% võrreldes platseeboga (p = 0,04) (tabel 2).

Teriflunomiid vähendas uuringus oluliselt uute ja suurenevate T2 lesioonide arvu 55% (p = 0,0006) (post hoc analüüs, kohandatud ka algtaseme T2 arvuga: 34%, p = 0,0446) ning gadoliiniumiga esiletulevate T1 lesioonide arvu 75% (p < 0,0001) (tabel 2).

Tabel 2. Uuringu EFC11759/TERIKIDS kliinilised ja MRT tulemused

EFC11759 ITT populatsioon Teriflunomiid Platseebo (n = 57) Kliinilised tulemusnäitajad

Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni Kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 96. nädalal 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) Kinnitatud ägenemise tõenäosus (95% CI) 48. nädalal 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^

Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või kõrge aktiivsus MRT-s Kinnitatud ägenemise või MRT-s kõrge aktiivsuse tõenäosus 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) (95% CI) 96. nädalal Kinnitatud ägenemise või MRT-s kõrge aktiivsuse tõenäosus 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) (95% CI) 48. nädalal Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* Peamised MRT tulemusnäitajad

Uute või uuesti suurenevate T2 kahjustuste arv Hinnanguline (95% CI) 4,74 (2,12; 10,52 (4,71; 23,50) Hinnanguline (95% CI) post hoc analüüs, kohandatud ka 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16) algtaseme T2 arvudega Suhteline risk (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)** Suhteline risk (95% CI), post hoc analüüs, kohandatud ka 0,67 (0,45; 0,99)* algtaseme T2 arvudega

Kohandatud T1 gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste arv, hinnanguline (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Suhteline risk (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***

^p ≥ 0,05 võrreldes platseeboga, *p < 0,05, * p < 0,001, ***p < 0,0001 Tõenäosus põhineb Kaplani-Meieri meetodil ja 96. nädal oli uuringuravi lõpp (EOT).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada teriflunomiidi sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgiskleroosi ravis lastel alates sünnist kuni 10 aasta vanuseni (teave lastel

kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise mediaanaeg on 1…4 tundi pärast suure biosaadavusega (ligikaudu 100%) teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist.

Toidul pole teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste prognoositud farmakokineetiliste parameetrite järgi, milles kasutati tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmeid, saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuuga)) ning hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34- kordne.

Jaotumine

Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalguga (> 99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati elundites ulatuslikku jaotumist.

Biotransformatsioon Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainuke vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüülimist ja konjugatsiooni sulfaadiga.

Eritumine

Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatul kujul ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. Kahekümne ühe päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest rooja (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiiret eritumisprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Kasutades tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsioonil farmakokineetika mudelit, oli teriflunomiidi farmakokineetiliste parameetrite individuaalse prognoosi põhjal t mediaan pärast 14 mg korduvaid annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogukliirens 30,5 ml/h. Kiirendatud eritumisprotseduur: kolestüramiin ja aktiveeritud süsi Teriflunomiidi eritumist vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, häirides eeldatavasti reabsorptsiooniprotsesse sooles. 11-päevase teriflunomiidi eritumise kiirendamise protseduuri ajal (kas 8 g kolestüramiini kolm korda päevas, 4 g kolestüramiini kolm korda päevas või 50 g aktiivsütt kaks korda päevas pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga) mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioon on näidanud, et need raviskeemid olid teriflunomiidi eritumise kiirendamisel tõhusad, vähendades teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas üle 98%; kolestüramiin vähendas kontsentratsiooni aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda ööpäevas, vähenes teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik kolme eritumisprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimitaluvusest. Kui 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas hästi ei taluta, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni pole vaja kiiresti vähendada, ei pea 11 päeva olema järjestikused).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemne saadavus suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7…14 mg proportsionaalselt.

Eri patsiendirühmade omadused

Sugu ja vanus Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini- ja bilirubiinisisaldus. Nende tegurite mõju on siiski piiratud ( 31%).

Maksakahjustus Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ootuspärane. Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus Raske neerukahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel ootuspärane.

Lapsed Lastel kehakaaluga > 40 kg, kelle raviks kasutati annust 14 mg üks kord ööpäevas, olid püsikontsentratsiooni väärtused sarnased sama raviskeemiga täiskasvanud patsientide püsikontsentratsiooni väärtustega. Lastel kehakaaluga > 40 kg, kelle raviks kasutati annust 7 mg üks kord ööpäevas (tuginedes piiratud kliinilistele andmetele ja simulatsioonidele), olid püsikontsentratsiooni väärtused sarnased 14 mg üks kord ööpäevas raviskeemiga täiskasvanud patsientide püsikontsentratsiooni väärtustega. Täheldatud püsiseisundi minimaalsed kontsentratsioonid olid indiviidide lõikes väga erinevad, nagu täheldati hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteem, suuõõs/seedetrakt, reproduktiivsüsteem ning pankreas. Täheldati ka oksüdatiivset toimet erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja mõju immuunsüsteemile, sh leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid, olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemile. Enamik mõjudest peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogia ning seega ka selle toksilisuse suhtes tundlikumad kui inimesed. Seetõttu tekkisid loomadel toksilised toimed inimesele terapeutilise või väiksema sisalduse juures.

Genotoksiline ja kartsinogeenne potentsiaal

Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo.

Rottidel ja hiirtel ei ole leitud tõendeid kartsinogeense toime kohta.

Reproduktsioonitoksilisus Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest meesreproduktiivelunditele, sh spermatosoidide arvu vähenemine. Enne ravimata emasrottidega

paaritumist teriflunomiidi saanud isasrottide järglastel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävates annustes embrüotoksiline ning teratogeenne. Kõrvaltoimeid täheldati järglastel ka siis, kui teriflunomiidi manustati tiinetele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Teriflunomiidravi saanud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks. Naiste plasma kokkupuude ravitud patsiendi sperma kaudu on hinnanguliselt 100 korda väiksem kui plasma kokkupuude pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist.

Juveniilne toksilisus

Juveniilses eas rottidel, kes said suukaudset teriflunomiidi seitsme nädala jooksul alates võõrutamisest kuni suguküpsuseni, ei ilmnenud kahjulikku mõju kasvule, füüsilisele või neuroloogilisele arengule, õppimisvõimele ja mälule, liikumisaktiivsusele, seksuaalsele arengule ega viljakusele. Kõrvaltoimed hõlmasid aneemiat, lümfoidse reaktsiooni vähenemist, annusest sõltuvat vähenenud T-rakkudest sõltuvat antikehade vastust ning märkimisväärselt vähenenud IgM-i ja IgG kontsentratsiooni, mis üldiselt langesid kokku täiskasvanud rottidel korduvannuse toksilisuse uuringute tähelepanekutega. Siiski ei leitud juveniilsetel rottidel esinenud B-rakkude arvu suurenemist täiskasvanud rottidel. Selle erinevuse tähtsus on teadmata, kuid nagu enamiku teiste leidude puhul, ilmnes ka siin täielik tagasipöördumine. Kuna loomad on teriflunomiidi suhtes väga tundlikud, kasutati noortel rottidel väiksemaid annuseid kui lastel ja noorukitel kasutatavad maksimaalsed inimesel soovitatavad annused (MRHD).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/Alu/PVC//alumiiniumpaber): 14, 28, 30, 84, 90 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blisterpakend (OPA/Alu/PVC//alumiiniumpaber), kalendermärgistusega pakend: 14, 28, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1090522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025