RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg: 1 viaal sisaldab 500 mg ampitsilliini (naatriumampitsilliinina) ja 250 mg sulbaktaami (naatriumsulbaktaamina). Ravimi naatriumisisaldus on ligikaudu 53,5 mg (2,38 mmol).

Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg: 1 viaal sisaldab 1000 mg ampitsilliini (naatriumampitsilliinina) ja 500 mg sulbaktaami (naatriumsulbaktaamina). Ravimi naatriumisisaldus on ligikaudu 107 mg (4,65 mmol).

Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg: 1 viaal sisaldab 2000 mg ampitsilliini (naatriumampitsilliinina) ja 1000 mg sulbaktaami (naatriumsulbaktaamina). Ravimi naatriumisisaldus on ligikaudu 210 mg (9,13 mmol).

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Valge või peaaegu valge pulber. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse pH on 8,0...10,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ampitsilliini ja sulbaktaami kombinatsioonile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide ravi täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates sünnist (vt lõik 5.1): ▪ ülemiste ja alumiste hingamisteede infektsioonid, sh sinusiit (pärast asjakohast diagnoosi), keskkõrvapõletik, epiglotiit ja bakteriaalne kopsupõletik; ▪ kuseteede infektsioonid (püelonefriit); ▪ kõhuõõne infektsioonid, sealhulgas peritoniit, kolestüstiit, endometriit ja väikese vaagna bakteriaalne põletik; ▪ naha ja pehmete kudede infektsioonid; ▪ bakterieemia ravi patsientidel, kelle bakterieemia on seotud või kahtlustatakse seost mõne eespool loetletud infektsiooniga.

Operatsioonijärgsete haavainfektsioonide profülaktika pärast kõhu- ja vaagnapiirkonna operatsioone, nt keisrilõige. Oluline: ampitsilliin/sulbaktaam ei ole efektiivne Pseudomonas aeruginosa vastu.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ampicillin/Sulbactam TZF`i võib manustada nii intravenoosselt kui ka intramuskulaarselt.

Annustamine Konkreetse infektsiooni ravimiseks valitud Ampicillin/Sulbactam TZF`i annust määrates tuleb arvesse võtta järgmist: ▪ eeldatavad patogeenid ja nende eeldatav tundlikkus antibakteriaalsete ravimite suhtes; ▪ infektsiooni raskusaste ja asukoht; ▪ patsiendi vanus, kehakaal ja neerufunktsioon, nagu allpool näidatud.

Ampitsilliinile/sulbaktaamile tundlike bakterite põhjustatud infektsioonide ravi.

Täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga 40 kg või rohkem Ööpäevane annus 1,5 (1 g ampitsilliini/0,5 g sulbaktaami) kuni 12 g (8 g ampitsilliini/4 g sulbaktaami) Ampicillin/Sulbactam TZF`i vastavalt infektsiooni raskusastmele, jagatuna sobivateks üksikannusteks, manustatuna iga 6...8 tunni järel, kergemate infektsioonide korral iga 12 tunni järel; ööpäevast annust 12 g (8 g ampitsilliini/4 g sulbaktaami) ei tohi ületada. Eespool nimetatust suurema annuse jaoks on saadaval 3 g (2 g ampitsilliini/1 g sulbaktaami) ravimvormid.

Noorukid kehakaaluga kuni 40 kg, lapsed, imikud ja vastsündinud Noorukitele kehakaaluga kuni 40 kg, lastele, imikutele ja alates 2-nädalasest vanusest vastsündinutele manustatav soovitatav ööpäevane annus 150 mg/kg (mis vastab 100 mg/kg ööpäevas ampitsilliini ja 50 mg/kg/ööpäevas sulbaktaami), jagatuna üksikannusteks iga 6 või 8 tunni järel. Vastsündinutele (eriti enneaegsed) esimesel elunädalal on soovitatav ööpäevane annus 75 mg/kg (mis vastab 50 mg/kg ööpäevas ampitsilliini ja 25 mg/kg ööpäevas sulbaktaami ) kahes eraldi annuses, mida manustatakse 12-tunnise vahega. Laste maksimaalne annus raske infektsiooni korral on 300 mg/kg ööpäevas (200 mg ampitsilliini/100 mg sulbaktaami).

Kirurgiliste infektsioonide profülaktika Kirurgiliste infektsioonide profülaktikaks manustage anesteesia indutseerimisel 1,5...3 g (1 g ampitsilliini/0,5 g sulbaktaami kuni 2 g ampitsilliini/1 g sulbaktaami) Ampicillin/Sulbactam TZF`i. Neid annuseid võib korrata iga 6...8 tunni järel; manustamine lõpetatakse tavaliselt 24 tunni pärast, välja arvatud juhul, kui Ampicillin/Sulbactam TZF`i kasutamiseks on näidustus.

Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähemalt 30 ml/min) on sulbaktaami ja ampitsilliini eritumine sarnane. Nendele patsientidele tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`i manustada pikemate intervallide järel vastavalt nagu ampitsilliini monoteraapia korral. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Dialüüsi saavad patsiendid Ampitsilliin ja sulbaktaam erituvad vereringest hemodialüüsi abil võrdses koguses. Seetõttu tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`i manustada vahetult pärast dialüüsi ja seejärel 48-tunniste intervallidega kuni järgmise dialüüsini.

Eakad patsiendid Kui neerupuudulikkust ei esine, ei ole eakatel patsientidel vaja Ampicillin/Sulbactam TZF`i annust kohandada.

Ravi kestus Ravi kestus sõltub infektsiooni kulust; ravi tavaline kestus on 5...14 päeva, kuid seda võib ka pikendada. Pärast palaviku taandumist ja teiste bakteriaalse põletiku kliiniliste sümptomite taandumist tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`i manustada veel 2 päeva.

Hemolüütiliste streptokokkide põhjustatud infektsiooni ravi on vähemalt 10 päeva, et vältida ägedat reumaatilist palavikku ja glomerulonefriiti.

Manustamisviis Ampicillin/Sulbactam TZF`i lahust võib manustada lihasesse või veenisiseselt süste või infusioonina. Intramuskulaarne süste tehakse sügavale suurde lihasesse. Süstevalu vältimiseks võib lahuse valmistamiseks kasutada 0,5% steriilset veevaba lidokaiinvesinikkloriidi lahust. Ampitsilliini/sulbaktaami lihasesse manustamise ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud. Lihasesse manustamine lastel on võimalik, kuid seda tuleb vältida. Intravenoosse süste tuleb manustada aeglaselt vähemalt 3 minuti jooksul. Intravenoosne infusioon tuleb manustada 15...30 minuti jooksul.

Juhised ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks enne manustamist on esitatud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või penitsilliinide suhtes. Võib esineda ka ristsensitiivsus tsefalosporiinide suhtes.

Ampicillin/Sulbactam TZF on samuti vastunäidustatud infektsioosse mononukleoosi ja lümfotsütaarse leukeemia korral, kuna nendel patsientidel on suurem tõenäosus leetrite sarnaste nahareaktsioonide tekkeks.

Lihasesse manustamisel tuleb vajaduse korral järgida lidokaiini vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonide risk on suurenenud patsientidel, kellel on teadaolevad allergilised haigused, nagu heinapalavik, urtikaaria või bronhiaalastma.

Nagu teiste penitsilliinide puhul, võib ravi Ampicillin/Sulbactam TZF`iga mõnikord põhjustada anafülaktilist šokki. Sellise reaktsiooni oht on eriti suur patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus penitsilliini suhtes või muud allergilised haigused. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Ampicillin/Sulbactam TZF`iga veenduda, et patsient ei ole ülitundlik penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste ainete suhtes. Kui tekivad allergilised reaktsioonid, tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`iga ravi katkestada. Raskeid anafülaktilisi reaktsioone tuleb ravida adrenaliiniga. Vajaduse korral tuleb kasutada hapnikku, võimalusel pärast intubatsiooni, ja intravenoosselt glükokortikoidide manustamist.

Ampitsilliini/sulbaktaamiga ravitud patsientidel on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), eksfoliatiivne dermatiit, multiformne erüteem ja äge generaliseerunud eksanteemiline pustuloos (ÄGEP). Raske nahareaktsiooni ilmnemisel tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`i manustamine katkestada ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8).

Oluline on hoolikalt jälgida resistentsete mikroorganismide, sealhulgas seente põhjustatud infektsioone. Kui tekib superinfektsioon, tuleb ravimi kasutamine lõpetada ja/või alustada asjakohast ravi.

Antibiootikumide ja glükokortikoidide samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna infektsioonivastase vastupanuvõime vähenemise tõttu võib tekkida superinfektsioon.

Clostridioides difficile`ga seotud kõhulahtisust (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) on täheldatud peaaegu kõigi antibiootikumide, sealhulgas ampitsilliini/sulbaktaami kasutamisel, ning selle raskusaste on varieerunud kergest kõhulahtisusest eluohtliku koliidini. Ravimine antibakteriaalsete ravimitega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, põhjustades Clostridioides difficile liigkasvu.

Clostridioides difficile toodab A- ja B-toksiine, mis aitavad kaasa CDAD-i tekkimisele. Hüpertoksiini tootvate Clostridioides difficile tüvede korral on haigestumus ja suremus suurenenud, sest Clostridioides difficile tüved on sageli resistentsed antimikroobsele ravile, mistõttu nende infektsioonide raviks võib vajalikuks osutuda kolektoomia. CDAD-ile tuleb mõelda kõigi patsientide puhul, kellel esineb pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus. Vajalik on hoolikas anamneesi võtmine, kuna on teatatud CDAD-i esinemisest ka üle kahe kuu pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. Raske ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb Ampicillin/Sulbactam TZF`i manustamine viivitamatult lõpetada ja alustada sobivat ravi (nt suukaudse vankomütsiiniga). Peristaltikat pärssivad ravimid on vastunäidustatud.

Vastsündinutel, imikutel ja alla 2-aastastel lastel tuleb intramuskulaarset manustamist kaaluda ainult juhul, kui teised manustamisviisid ei anna eeldatavasti soovitud tulemust.

Ampitsilliini/sulbaktaami kasutamisega on seostatud ravimist tingitud maksakahjustusi, nagu kolestaatiline hepatiit ja kollatõbi. Patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma arsti poole, kui ilmnevad maksahaiguse tunnused ja sümptomid (vt lõik 4.8).

Pikaajalise ravi ajal on soovitatav jälgida maksa, neerude ja vereloome funktsiooni, eriti enneaegsetel ja vastsündinud imikutel ning väikelastel.

Resistentsuse tekke ja kõrvaltoimete vältimiseks tuleb ampitsilliini ja sulbaktaami kombinatsiooni kasutada ainult juhul, kui ühe toimeaine efektiivsusest ei piisa.

Ampicillin/Sulbactam TZF sisaldab naatriumi (vt lõik 2). Seda tuleb arvesse võtta neerufunktsiooni häirega patsientidel ja neil, kes jälgivad naatriumi sisaldust oma toidus.

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg Ravim sisaldab ligikaudu 53,5 mg (2,38 mmol) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,68%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg Ravim sisaldab ligikaudu 107 mg (4,65 mmol) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 5,35%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg Ravim sisaldab ligikaudu 210 mg (9,13 mmol) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 10,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Ravimi maksimaalne ööpäevane annuse 12 g (8 g ampitsilliini ja 4 g sulbaktaamnaatriumi) (vt lõik 4.2) kasutamisel on naatriumi tarbimine 920,8 mg, mis moodustab 46% WHO poolt soovitatud maksimaalsest ööpäevasest naatriumi kogusest. Ravim on klassifitseeritud kõrge naatriumisisaldusega ravimiks. Ravimi naatriumisisaldust tuleb arvesse võtta neerufunktsiooni häirega patsientidel ja neil, kes jälgivad oma toidu naatriumisisaldust.

Lahusti naatriumisisaldust tuleb arvesse võtta lahustatud ravimi lahjenduse kogu naatriumisisalduse arvutamisel (vt lõik 6.6). Täpsema teabe saamiseks lahjendamiseks kasutatava lahuse naatriumisisalduse kohta vaadake kasutatava lahusti ravimi omaduste kokkuvõtet.

Seda tuleb arvesse võtta.

Laboratoorsete analüüside häirumine On täheldatud valepositiivseid tulemusi mitteensümaatilistes uriini glükoositestides (Fehlingi test, Benedicti glükoositest, Clinitest®). Sellistel juhtudel tuleb glükoosi määramine läbi viia ensümaatilise meetodiga. Urobilinogeeni määramise tulemused võivad samuti olla valed.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmised ravimid võivad Ampicillin/Sulbactam TZF`iga samaaegsel manustamisel mõjutada Ampicillin/Sulbactam TZF 'i toimet või Ampicillin/Sulbactam TZF võib mõjutada nende toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, indometatsiin ja fenüülbutasoon aeglustavad penitsilliinide eritumist.

Probenetsiid Probenetsiid vähendab ampitsilliini ja sulbaktaami eritumist neerude kaudu, kui neid kasutatakse samaaegselt; see toime põhjustab plasmakontsentratsiooni suurenemist ja pikenemist, eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist ning toksiliste reaktsioonide ohu suurenemist. Seda toimet võib kasutada ka mõne haiguse ravis, et pikendada toimeainete sisaldust seerumis või toime kestust.

Antikoagulandid Parenteraalselt manustatavad penitsilliinid võivad põhjustada muutusi trombotsüütide agregatsiooni või koagulatsioonitestides. Need mõjud võivad olla kumulatiivsed samaaegsel kasutamisel antikoagulantidega.

Metotreksaat Penitsilliinide ja metotreksaadi samaaegne kasutamine on põhjustanud metotreksaadi kliirensi vähenemist ning see toime suurendab metotreksaadi toksilisust. Sellistel juhtudel tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning võib olla vajalik manustada leukovoriini (foolhape) suuremates annustes ja pikema aja jooksul.

Allopurinool Allopurinooli ja ampitsilliini samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt nahalööbe esinemissagedust võrreldes ainult ampitsilliini kasutamisega.

Aminoglükosiidid In vitro uuringud on näidanud, et ampitsilliini ja aminoglükosiidide segamine põhjustab märkimisväärset vastastikust inaktiveerimist; seetõttu tuleb neid kahte ravimirühma samaaegsel kasutamisel manustada erinevatesse kohtadesse ja vähemalt 1-tunnise vahega (vt lõik 6.2).

Bakteriostaatilised ravimid Kombinatsioon bakteriostaatiliste kemoterapeutikumidega (nt tetratsükliinid, erütromütsiin, kloramfenikool või sulfonamiidid) võib põhjustada antibiootikumide antagonismi; seetõttu tuleb võimaluse korral vältida nende koos kasutamist. Mõju laboratoorsetele näitajatele (rasedatel naistel) Rasedatele naistele ampitsilliini manustamise järel on täheldatud konjugeeritud östrogeenide, östrioolglükuroniidi, konjugeeritud östrooni ja östradiooli plasmakontsentratsiooni mööduvat langust. See toime võib esineda ka ampitsilliini/sulbaktaami puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sulbaktaam ja ampitsilliin läbivad platsentabarjääri. Ampitsilliini/sulbaktaami ravi ohutust raseduse ajal ei ole veel lõplikult kindlaks tehtud. Kuigi loomkatsetes ei ole täheldatud väärarenguid ega lootetoksilisi toimeid, tohib Ampicillin/Sulbactam TZF 'i raseduse ajal kasutada ainult pärast hoolikat kasu ja ohu hindamist.

Imetamine Sulbaktaam ja ampitsilliin erituvad rinnapiima väikeses kontsentratsioonis (sulbaktaam (ligikaudu 0,13…2,8 mg/l) ja ampitsilliin (ligikaudu 0,11….3 mg/l). Sulbaktaami/ampitsilliini kasutamine imetaval emal võib põhjustada lapsel kõrvaltoimena kõhulahtisust. Ampitsiliini/sulbaktaami võib imetamise ajal kasutada ainult pärast hoolikat kasu ja riski hindamist.

Fertiilsus

Loomadel läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei ole näidanud mingeid tõendeid sulbaktaami ja ampitsilliini poolt põhjustatud fertiilsuse languse või fertiilsust kahjustavate mõjude kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ampicillin/Sulbactam TZF mõju sõidukite juhtimisele ja masinate kasutamisele on teadmata.

Siiski tuleb patsiente hoiatada, et harva esinevate kõrvaltoimete, nagu pearinglus, väsimus või uimasus, võimalik esinemine võib vähendada reageerimisvõimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kuna Ampicillin/Sulbactam TZF sisaldab ampitsilliini ja sulbaktaami, võivad kõrvaltoimed olla sama tüüpi ja esineda sama sagedusega, nagu on teada mõlema toimeaine puhul. Kõrvaltoimed on loetletud järgmiste organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000), väga harv (<1/10 000), esinemissagedus teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik hinnata).

Kõrvaltoimed

Esinemissage dus Organsüstee m Infektsioonid ja infestatsiooni d Aneemia Neutropee Agranulotsütoos Vere ja Trombotsüt nia Vere Hemolüütiline aneemia lümfisüsteem opeenia Leukopeen hüübimishäire Trombotsütopeeniline i häired Eosinofiilia ia purpura Immuunsüst Anafülaktoidne eemi häired reaktsioon Ainevahetuse ja toitumise Hüpokaleemia häired Närvisüstee Krambihood mi häired Sedatsioon Flebiit (pärast Vaskulaarse intravenoos d häired set manustamis t) Respiratoors ed, rindkere Düspnoe ja

mediastiinu mi häired Kõhulahtisu Pseudomembranoosne s koliit Kõhuvalu Enterokoliit Seedetrakti Oksendami valu Söögiisu Veriroe häired ne Iiveldus kadu Düspepsia Kõhupuhitu Stomatiit s Keele värvuse muutus Maksa- ja Hüperbiliru sapiteede bineemia (vt häired lõik 4.4) Naha ja Sügelus nahaalusekoe Muud kahjustused nahareaktsi Lihaste, luustiku ja Liigesev sidekoe alud häired Neerude ja kuseteede * häired Üldised häired ja Väsimus Valu manustamisk Halb Reaktsioonid süstekohas süstekohas oha enesetunne reaktsioonid Transamina aside Uuringud (ALAT, ASAT) tõus (vt lõik 4.4) Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ampitsilliini ja sulbaktaami ägeda toksilisuse kohta inimestel on olemas vaid piiratud andmed. Ampitsilliini/sulbaktaami üleannustamise korral tuleb arvestada lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimete sagedasema esinemisega. Tuleb arvestada, et beetalaktaamantibiootikumide kõrge kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus võib põhjustada neuroloogilisi kõrvaltoimeid, sealhulgas krambihooge. Krampidede korral soovitatakse kasutada diasepaami. Kuna nii ampitsilliin kui ka sulbaktaam erituvad hemodialüüsi, võib see protseduur kiirendada eritumist üleannustamise korral neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; beetalaktaamantibiootikumid, penitsilliinid; penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid ATC-kood: J01CR01

Toime Ampitsilliini toime põhineb bakterite rakuseina sünteesi (kasvufaas) pärssimisel, blokeerides penitsilliini siduvaid valke, nagu transpeptidaase. Selle tulemuseks on bakteritsiidne toime. Kui ampitsilliini manustatakse koos sulbaktaamiga, pärsitakse selle inaktiveerimist teatud beetalaktamaaside poolt. Sulbaktaam kaitseb ampitsilliini lagunemise eest enamiku stafülokokkide beetalaktamaaside poolt, samuti mõnede plasmiididest kodeeritud beetalaktamaaside (nt TEM, OXA, SHV, CTX-M) ja teatavate gramnegatiivsete bakterite kromosoomidest kodeeritud beetalaktamaaside poolt. Neid beetalaktamaase leidub näiteks Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis ja Haemophilus influenzae bakterites. Ampitsilliini antibakteriaalne spekter laieneb, hõlmates ka baktereid, mille beetalaktamaase sulbaktaam suudab inhibeerida.

Farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline seos Ravimi efektiivsus sõltub üldiselt ajavahemikust, mille jooksul ampitsilliini tase on kõrgem kui haigust tekitava mikroorganismi minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC).

Resistentsuse mehhanismid Resistentsus ampitsilliini/sulbaktaami suhtes võib põhineda järgmistel mehhanismidel: ▪ inaktiveerimine beetalaktamaaside poolt: ampitsilliin/sulbaktaam ei ole piisavalt aktiivne beetalaktamaase tootvate bakterite vastu, mille beetalaktamaase sulbaktaam ei inhibeeri; ▪ penitsilliini siduvate valkude vähene afiinsus ampitsilliini suhtes: pneumokokkide ja teiste streptokokkide omandatud resistentsus ampitsilliini/sulbaktaami suhtes põhineb mutatsiooni tagajärjel toimunud olemasolevate penitsilliini siduvate valkude modifikatsioonidel. Metitsilliini (oksatsilliin) suhtes resistentsed stafülokokid on resistentsed ampitsilliini ja kõigi teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, kuna neis moodustub täiendav penitsilliini siduv valk, millel on vähene afiinsus nende ainete suhtes; ▪ gramnegatiivsetes bakterites võib ampitsilliini ebapiisav tungimine läbi välimise rakuseina põhjustada penitsilliini sisaldavate valkude ebapiisavat inhibeerimist; ▪ ampitsilliini saab aktiivselt transportida rakust välja väljavoolupumpade kaudu. Ampitsilliini/sulbaktaami suhtes esineb osaline või täielik ristresistentus penitsilliinide, tsefalosporiinide ja muude beetalaktaam-/beetalaktamaasi inhibiitorite kombinatsioonidega.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on ampitsilliini/sulbaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Omandatud resistentsuse levimus Omandatud resistentsuse levimus üksikute liikide puhul võib varieeruda geograafiliselt ja ajas. Seetõttu on (eriti raskete infektsioonide adekvaatseks raviks) vajalik kohalik teave resistentsuse olukorra kohta. Kui kohalik resistentsuse olukord on selline, et ampitsilliini/sulbaktaami efektiivsus on küsitav, tuleb küsida nõu ravieksperdilt. Eriti raske infektsiooni või ravi ebaõnnestumise korral tuleb teha mikrobioloogiline diagnoos, mille käigus tuvastatakse mikroorganism ja selle tundlikkus ampitsilliini/sulbaktaami suhtes.

Omandatud resistentsuse levimus Saksamaal viimase 5 aasta andmete põhjal riiklikest resistentsuse seireprojektidest ja uuringutest (seisuga mai 2025):

Tavaliselt tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis° Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (metitsilliinile tundlik)£,° Streptococcus agalactiae° Streptococcus pneumoniae°

Streptococcus pyogenesº Viridans-grupi streptokokid°^ Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Citrobacter koseri° Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalisϴ,° Neisseria gonorrhoeae° Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis°

Fusobacterium nucleatum° Fusobacterium necrophorum Prevotella spp.° Liigid, mille puhul võib ravimi kasutamise käigus tekkida resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Enterococcus faecium+ Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii Escherichia coli Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Loomulikult resistentsed liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Staphylococcus aureus (metitsilliiniresistentne) Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Citrobacter freundii Enterobacter cloacae

Legionella pneumophila Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Muud mikroorganismid Chlamydia spp.

Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum ° Selle tabeli avaldamise ajal ei olnud kättesaadavaid andmeid. Tundlikkus on eeldatud esmases kirjanduses, standardtöödes ja ravijuhendites. £ Kõik metitsilliiniresistentsed stafülokokid on resistentsed ampitsilliini/sulbaktaami suhtes. + Resistentsus on vähemalt ühes piirkonnas üle 50%. ^ Streptokokkide heterogeense rühma ühine nimetus. Resistentsuse määr võib varieeruda sõltuvalt esinevast streptokokkide liigist. ϴ Praegu andmed puuduvad; uuringutes (vanemad kui 5 aastat) on resistentsete tüvede osakaal <10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine/jaotumine Ampitsilliini/sulbaktaami intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise järel saavutatakse kõrged seerumisisaldused. Ampitsilliini/sulbaktaami intravenoosse manustamise korral saavutatakse kõrgemad seerumi tippkontsentratsioonid kui intramuskulaarse manustamise korral, kusjuures ampitsilliini/sulbaktaami biosaadavus on pärast intramuskulaarset manustamist praktiliselt täielik. Lisaks jaotuvad ampitsilliin ja sulbaktaam kiiresti mitmesugustesse kudedesse (sh luud ja kõhrekude), kehavedelikesse (sh sünooviaalvedelikud) ja eritistesse. Tungimine aju- ja seljaajuvedelikku on madal, välja arvatud juhul, kui ajukelmed on põletikulised.

Biotransformatsioon Sulbaktaami ja ampitsilliini metaboliite ei ole seni kindlaks tehtud.

Eritumine Sulbaktaami ja ampitsilliini poolväärtusaeg on noortel täiskasvanutel ligikaudu 1 tund. Üle 65-aastastel patsientidel on poolväärtusaeg ligikaudu 2...3 tundi. 1..1,5-aastastel lastel on eliminatsiooni poolväärtusaeg vaid veidi lühem (ligikaudu 50 minutit), kuid vastsündinutel ja enneaegsetel imikutel on see oluliselt pikem (8...9 tundi). Ligikaudu 80% mõlemast ainest eritub muutumatul kujul neerude kaudu 8 tunni jooksul pärast sulbaktaami/ampitsilliini ühekordse annuse manustamist. Sulbaktaami ja ampitsilliini samaaegne manustamine ei põhjusta kliiniliselt olulisi kõrvalekaldeid mõlema aine kineetilistest parameetritest, kui neid manustatakse eraldi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sulbaktaami ja ampitsilliini/sulbaktaami subakuutse toksilisuse uuringuid on läbi viidud rottidel ja koertel; sulbaktaami või ampitsilliini/sulbaktaami manustati intravenoosselt, subkutaanselt või suukaudselt 17 päeva kuni 10 nädala jooksul. Sulbaktaami ja ampitsilliini/sulbaktaami kroonilise toksilisuse uuringuid on läbi viidud ka rottidel ja koertel. Sulbaktaami või ampitsilliini/sulbaktaami manustati naha alla 6 kuu jooksul. Sulbaktaami manustamise mõju on täheldatud maksas. Lisaks maksaensüümide (ASAT, ALAT, LDH) taseme tõusule leiti maksas annusest, ajast ja soost sõltuvat glükogeeni ladestumist, mis näis olevat pöörduv ravimi kasutamise lõpetamisel. Seda glükogeeni ladestumist ei saanud seostada ühegi teadaoleva glükogeeni ladustumishäirega. Seda nähtust ei ole oodata raviannuste ja vastavate plasmakontsentratsioonide juures, mis saavutatakse ampitsilliini/sulbaktaami suhteliselt lühikese kombinatsioonravi jooksul inimestel. Sulbaktaam ei põhjustanud nendes uuringutes olulist muutust glükoosi ainevahetuses. Ampitsilliini/sulbaktaami kasutamisel shkurtõvega patsientidel ei olnud ka kliiniliselt olulist mõju glükoosi kättesaadavusele ravi kestusega üle 2 nädala. Loomkatsetes kogutud andmete põhjal ei tohi maksimaalne ööpäevane annus inimestel ületada 12 g Ampicillin/Sulbactam TZF`i, st 4 g sulbaktaami. Nii sulbaktaam kui ka ampitsilliin ei näidanud mitmesugustes uuringutes märkimisväärset mutageenset toimet. Kantserogeensuse hindamiseks ei ole loomadel läbi viidud pikaajalisi uuringuid.

Hiirtel ja rottidel on läbi viidud reproduktsiooniuuringud annustega, mis ületavad inimestele manustatavaid annuseid. Tõendeid viljakuse halvenemise või lootele kahjuliku mõju kohta ei leitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Naatriumsulbaktam on sobiv enamiku intravenoossete lahustitega; naatriumampitsilliin ja seega ka Ampicillin/Sulbactam TZF on aga süsivesikuid sisaldavates lahustes vähem stabiilsed ning neid ei tohi seetõttu segada verepreparaatide või valgu hüdrolüsaatidega.

Ampitsilliin ja seega ka Ampicillin/Sulbactam TZF ei sobi kokku aminoglükosiididega ning neid ei tohi segada samas mahutis.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

Avatud viaal ja manustamiskõlblikuks muudetud lahus Lihasesse süstitavat kontsentreeritud lahust tuleb kasutada 1 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Intravenoosseks süstimiseks ja infusiooniks mõeldud lahused on stabiilsed sõltuvalt kasutatud lahjendajast ja säilitustemperatuurist.

Lahjendaja kontsentratsioon Pakend Süstevesi vahetult pärast Süstevesi (eelnevalt manustamiskõlblikuks 45 (30/15) Polüolefiinid 1 muudetud 3,2 või 6,4 ml süstevees) 0,5% 375 (250/125) vahetult pärast valmistamist lidokaiinvesinikkloriidi Klaas süste NaCl 0,9% 187,5 (125/62,5) vahetult pärast valmistamist NaCl 0,9 % (eelnevalt manustamiskõlblikuks 45 (30/15) Polüolefiinid vahetult pärast valmistamist muudetud 3,2 või 6,4 ml süstevees) Ringeri laktaadilahus 45 (30/15) Polüolefiinid 1 vahetult pärast

(eelnevalt valmistamist manustamiskõlblikuks muudetud 3,2 või 6,4 ml süstevees) Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamisel on tõestatud eespool tabelis esitatud aja jooksul ja tingimustes. Mitte hoida külmkapis.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ravimi säilitamistingimused pärast lahuse valmistamist on esitatud lõigus 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitud, läbipaistvad viaalid, valmistatud III tüüpi naatrium-kaltsium-silikaatklaasist, nominaalmahuga 20 ml. Viaalid on suletud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumkattega. Karbis on 1 viaal või 10 viaali või 50 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema läbipaistev ja praktiliselt osakesteta. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ampicillin/Sulbactam TZF`i võib manustada lihasesse või veeni järgmiste lahjendustega:

Ampitsilliini/sulbaktaami Koguannus kogus ampitsilliini/sulbaktaami [mg] lahusti lõppkontsentratsioon 750 500/250 20 ml 1,6 250/125 1500 1000/500 20 ml 3,2 250/125 3000 2000/1000 20 ml 6,4 250/125 Intrmuskulaarne süste Lahustada Ampicillin/Sulbactam TZF sobivas koguses (vt eespool olevat tabelit) steriilses süstevees või muus sobivas lahuses (nt isotooniline naatriumkloriidilahus) (vt tabelit lõigus 6.3). Süstimisvalu vältimiseks võib lahuse valmistamiseks kasutada 0,5% steriilset veevaba lidokaiinvesinikkloriidi lahust. Lahust tuleb manustada sügavale suurde lihasesse. Intravenoosne süste Lahustada Ampicillin/Sulbactam TZF sobivas koguses (vt eespool olevat tabelit) steriilses süstevees või muus sobivas lahuses (nt isotooniline naatriumkloriidilahus) (vt tabelit lõigus 6.3) ja manustage aeglaselt (vähemalt 3 minuti jooksul). Intravenoosne infusioon Lahustada intravenoosseks süstimiseks valmistatud lahus ühes lõigus 6.3 esitatud tabelis nimetatud sobivast lahusest (ärge kasutage süstimiseks mõeldud vett) 50...100 ml mahus. Manustage intravenoosse infusioonina 15...30 minuti jooksul.

Et ravim täielikult lahustuks, oodake mõni minut, kuni toimeained on täielikult lahustunud ja vaht on kadunud.

Naatriumsulbaktaam on ühilduv enamiku intravenoossete lahustitega; naatriumampitsilliin ja seega Ampicillin/Sulbactam TZF on aga vähem stabiilne süsivesikuid sisaldavates lahustes ning seetõttu ei tohi seda kombineerida verepreparaatide või valkude hüdrolüsaatidega.

Ampitsilliin ja seega Ampicillin/Sulbactam TZF ei sobi kokku aminoglükosiididega ning neid ei tohi segada samas mahutis.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne “Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

500 mg/250 mg: 1268026 1000 mg/500 mg: 1268226 2000 mg/1000 mg: 1270626

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026