RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma 1000 mg/200 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1000 mg amoksitsilliini (naatriumsoolana) ja 200 mg klavulaanhapet (kaaliumklavulanaadina). INN. Amoxicillinum, acidum clavulanicum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks viaal sisaldab 62,9 mg (2,7 mmol) naatriumi. Üks viaal sisaldab 39,3 mg (1,0 mmol) kaaliumi.

Abiainete täielik loetalu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Valge või peaegu valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1): ▪ rasked kõrva-, nina- ja kurguinfektsioonid (nt mastoidiit, peritonsillaarsed infektsioonid, epiglotiit ja sinusiit, kui kaasnevad rasked süsteemsed sümptomid); ▪ kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud); ▪ keskkonnatekkene pneumoonia; ▪ tsüstiit; ▪ püelonefriit; ▪ naha ja pehmete kudede infektsioonid, eriti tselluliit, loomahammustused, hamba raske abstsess koos edasiareneva tselluliidiga; ▪ luude ja liigeste infektsioonid, eelkõige osteomüeliit; ▪ intraabdominaalsed infektsioonid; ▪ naiste genitaaltrakti infektsioonid. Infektsioonide profülaktika täiskasvanutel suurte kirurgiliste protseduuride korral järgmistes piirkondades: ▪ seedetrakt; ▪ vaagnaõõs; ▪ pea- ja kaelapiirkond; ▪ sapiteed.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annused on läbivalt toodud amoksitsilliini/klavulaanhappe sisaldusena, välja arvatud juhul, kui annused on esitatud üksikkomponentide kohta eraldi.

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma individuaalse annuse valikul tuleb arvestada järgmist: ▪ arvatavaid haigustekitajaid ning nende tõenäolist tundlikkust antibiootikumide suhtes (vt lõik 4.4); ▪ infektsiooni raskust ja asukohta; ▪ patsiendi vanust, kehakaalu ja neerufunktsiooni (vt allpool).

Vajadusel tuleb kaaluda teist amoksitsilliini/klavulaanhappe kombinatsiooni (nt suurema amoksitsilliini annusega ja/või teistsuguse amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtega) kasutamist, (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

See Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma süste-/infusioonilahuse pulber annab ööpäevase koguannuse 3000 mg amoksitsilliini ja 600 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele. Kui vajalikuks osutub amoksitsilliini suurema ööpäevase annuse kasutamine, on soovitatav valida amoksitsilliini/klavulaanhappe kombinatsiooni alternatiivne intravenoosne ravimvorm, et vältida klavulaanhappe liiga suurte ööpäevaste annuste manustamist (vt lõik 4.4).

Ravi kestus oleneb patsiendi ravivastusest. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemaajalist ravi. Ravi pikendamisel üle 14 päeva tuleb patsiendi seisundit eelnevalt hinnata (pikaajalise ravi kohta vt lõik 4.4).

Amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamissageduse osas tuleb järgida kohalikke juhiseid.

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga ≥40 kg Lõigus 4.1 loetletud infektsioonide raviks: 1000 mg/200 mg iga 8 tunni järel

Profülaktikaks kirurgiliste protseduuride korral Lapsed kehakaaluga <40 kg Soovitatavad annused: ▪ 3 kuu vanused ja vanemad lapsed: 25 mg/5 mg/kg iga 8 tunni järel; ▪ lapsed vanuses alla 3 kuu või kehakaaluga alla 4 kg: 25 mg/5 mg/kg iga 12 tunni järel.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada.

Neerukahjustus Annuse kohandamine põhineb amoksitsilliini maksimaalsel soovitataval sisaldusel. Annuseid ei ole vaja kohandada, kui patsiendi kreatiniini kliirens (CrCl) on üle 30 ml/min.

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga ≥40 kg

CrCl: 10…30 ml/min CrCl < 10 ml/min Hemodialüüs Lapsed kehakaaluga <40 kg CrCl: 10…30 ml/min CrCl < 10 ml/min Hemodialüüs Maksakahjustus Annustada ettevaatlikult ning jälgida regulaarselt maksafunktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Manustamisviis Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma`t võib manustada kas aeglase intravenoosse süstimise teel 3...4 minuti jooksul otse veeni või 30...40 minutit kestva veeniinfusiooni teel. Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma ei sobi intramuskulaarseks manustamiseks. Alla 3 kuu vanustele lastele tohib Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma`t manustada ainult infusiooni teel.

Ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega võib alustada intravenoosse preparaadiga ja lõpule viia sobiva suukaudse preparaadiga, kui see on antud patsiendi puhul sobiv.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

▪ Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. ▪ Anamneesis raske kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) mõne teise beetalaktaami suhtes (nt tsefalosporiin, karbapeneem või monobaktaam). ▪ Anamneesis amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamisest tingitud ikterus/maksakahjustus (vt lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist amoksitsilliini/klavulaanhappega tuleb hoolikalt välja selgitada, kas varem on olnud ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Penitsilliiniga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (sh anafülaktoidsed reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid).

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad areneda ka Kounise sündroomiks, tõsiseks allergiliseks reaktsiooniks, mis võib põhjustada müokardiinfarkti (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on anamneesis ülitundlikkus penitsilliinide suhtes ning atoopikutel. Allergilise reaktsiooni tekkides tuleb ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega lõpetada ning alustada vastavat alternatiivset ravi.

Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroomist (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) on teatatud peamiselt amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel lastel (vt lõik 4.8). DIES on allergiline reaktsioon, mille põhiline sümptom on pikaajaline oksendamine (1…4 tundi pärast ravimi manustamist) allergiliste naha- või respiratoorsete sümptomite puudumisel. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, kõhulahtisus, hüpotensioon või leukotsütoos koos neutrofiiliaga. Esinenud on raskeid juhte, sh progresseerumist šokiks.

Kui on kinnitatud, et infektsiooni tekitaja(d) on amoksitsilliinile tundlik(ud), tuleb kaaluda üleminekut amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamiselt amoksitsilliini kasutamisele vastavalt ametlikele juhistele.

See amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaat ei sobi kasutamiseks juhul, kui esineb suur oht, et oletatavad patogeenid on resistentsed beetalaktaamide suhtes, mida ei vahenda klavulaanhappe poolt inhibeerimise suhtes tundlikud beetalaktamaasid. Kuna puuduvad spetsiifilised andmed T>MIK kohta ja andmed võrreldavate suukaudsete ravimvormide kohta on piiripealsed, ei pruugi see ravimvorm (ilma täiendava amoksitsillinita) sobida penitsilliinresistentse S. pneumoniae raviks.

Krambid võivad tekkida neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamise korral (vt lõik 4.8).

Amoksitsilliini/klavulaanhapet tuleb vältida, kui kahtlustatakse infektsioosset mononukleoosi, sest selle haiguse puhul on amoksitsilliini kasutamise järgselt tekkinud morbilliformne lööve.

Samaaegne allopurinooli kasutamine amoksitsilliiniga ravi ajal võib suurendada võimalust allergiliste nahareaktsioonide tekkeks.

Pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamist.

Ravi alguses palavikuga, mädavillilise generaliseerunud erüteemi teke võib viidata ägedale generaliseerunud eksantematoossele pustuloosile (vt lõik 4.8). Sellisel juhul tuleb Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma ära jätta ning amoksitsilliini igasugune edasine kasutamine on vastunäidustatud. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Peamiselt meestel ja eakatel on teatatud maksa kõrvaltoimetest ning see on tõenäoliselt seotud pikaajalise raviga. Neid juhte on väga harva teatatud ka lastel. Igas populatsioonis tekivad nähud ja sümptomid tavaliselt ravi ajal või vahetult pärast ravi, kuid mõningatel juhtudel ei pruugi need ilmneda enne, kui ravi lõpust on möödunud mitu nädalat. Need on tavaliselt pöörduvad. Maksaga seotud kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harvadel juhtudel on teatatud surmajuhtudest. Need on peaaegu alati tekkinud patsientidel, kellel esineb raskekujuline põhihaigus või kes võtavad samaaegselt ravimeid, millel on tõenäoline kahjulik toime maksale (vt lõik 4.8).

Antibiootikumidega seotud koliiti on teatatud peaaegu kõikide antibiootikumide puhul (sh amoksitsilliin) ning selle raskusaste võib olla kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.8). Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib kõhulahtisus antibiootikumravi ajal või järel. Kui peaks tekkima antibiootikumiga seotud koliit, tuleb amoksitsilliin/klavulaanhape kohe ära jätta, pidada nõu arstiga ning alustada sobivat ravi. Sel juhul on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav perioodiliselt hinnata organsüsteemide funktsioone, sh neeru- ja maksafunktsiooni ning vereloomet.

Amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel on harva teatatud protrombiiniaja pikenemisest. Kui samaaegselt määratakse antikoagulante, on vajalik asjakohane jälgimine. Soovitud antikoagulatiivse toime säilitamiseks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annuseid (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsientidel tuleb annust kohandada vastavalt kahjustuse raskusastmele (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellel diurees on vähenenud, on väga harva täheldatud kristalluuriat (sh äge neerukahjustus), peamiselt parenteraalse ravi korral. Amoksitsilliini suurte annuste manustamise ajal on soovitatav tarbida piisavalt vedelikku ja tagada piisav diurees, et vähendada amoksitsilliiniga seotud kristalluuria tekkevõimalust. Põiekateetriga patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida kateetri läbitavust (vt lõik 4.8 ja 4.9).

Ravi ajal amoksitsilliiniga tuleb uriinis glükoosisisalduse määramisel kasutada alati ensümaatilist glükoos-oksüdaasi meetodit, sest mitteensümaatilised meetodid võivad anda valepositiivseid tulemusi.

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma koostises olev klavulaanhape võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist seondumist erütrotsüütide membraanidega, andes valepositiivse Coombsi testi.

Positiivseid testitulemusi on kirjeldatud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi kasutamisel amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel, kes järgnevalt leiti olevat Aspergillus infektsiooni vabad. Teatatud on ristreaktsioone mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranoosidega Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi puhul. Seetõttu tuleb amoksitsilliini/klavulaanhapet kasutavatel patsientidel saadud positiivseid testitulemusi tõlgendada ettevaatusega ja kinnitada muude diagnostiliste meetodite abil.

Ravim sisaldab 62,9 mg naatriumi ühe viaali kohta, mis on võrdne 3,15%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab 1,0 mmol (39,3 mg) kaaliumi ühe viaali kohta. Sellega tuleb arvestada neerufunktsiooni langusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas laialdaselt kasutatud ning koostoimetest ei ole teatatud. Kuid kirjanduses on teateid rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemisest patsientidel, kes kasutasid atsenokumarooli või varfariini koos amoksitsilliiniga. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb amoksitsilliini lisamise või ärajätmise järgselt hoolikalt jälgida protrombiiniaega või rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Lisaks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, suurendades toksilisust.

Probenetsiid Samaaegne probenetsiidi kasutamine ei ole soovitatav. Probenetsiid vähendab amoksitsilliini sekretsiooni neerutorukestes. Probenetsiidi samaaegne kasutamine võib viia amoksitsilliini (kuid mitte klavulaanhappe) sisalduse pikaajalise suurenemiseni veres.

Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliini ja klavulaanhappe kombinatsiooniga teatatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (MPA) annustamiseelse kontsentratsiooni vähenemisest ligikaudu 50% võrra. Annustamiseelse sisalduse muutused ei pruugi adekvaatselt esindada muutusi MPA üldises ekspositsioonis. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine siiriku talitlushäire kliiniliste tõendite puudumisel tavaliselt

vajalik. Siiski tuleb ravi ajal sellise kombinatsiooniga ja pärast antibiootikumravi patsienti tähelepanelikult kliiniliselt jälgida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Amoksitsilliini/klavulaanhappe raseduseaegse kasutamise kohta saadaolevad piiratud andmed inimesel ei viita kaasasündinud väärarengute riski tõusule. Ühes uuringus kirjeldati naistel, kellel tekkis lootekesta enneaegne rebend, et profülaktiline ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega võib olla seotud suurenenud riskiga nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeks vastsündinutel. Ravimi kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui arst seda hädavajalikuks peab.

Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (ei ole teada klavulaanhappe mõju rinnaga toidetavale imikule). Rinnapiimatoidul olevatel imikutel võib tekkida kõhulahtisus ja limaskestade seeninfektsioon, mistõttu tuleb imetamine katkestada. Arvestada tuleb võimaliku sensibiliseerumisega. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tohib rinnaga toitmise ajal kasutada ainult pärast seda, kui arst on hinnanud kasu/riski suhet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimeid autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele ei ole uuritud. Tekkida võivad aga kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine.

Järgnevalt on loetletud kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgsetes uuringutes kogutud kõrvaltoimed, mis on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi termineid: ▪ väga sage (≥1/10); ▪ sage (≥1/100 kuni <1/10); ▪ aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); ▪ harv (≥ 1/10000 kuni <1/1000); ▪ väga harv (<1/10000); ▪ teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Infektsioonid ja infestatsioonid Mukokutaanne kandidiaas Sage

Mittetundlike mikroorganismide vohamine Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Pöörduv leukopeenia (sh neutropeenia) Harv Trombotsütopeenia Harv Pöörduv agranulotsütoos Teadmata Hemolüütiline aneemia Teadmata Veritsusaja ja protrombiiniaja pikenemine1 Teadmata Immuunsüsteemi häired10 Angioneurootiline turse Teadmata Anafülaksia Teadmata Seerumtõve sarnane sündroom Teadmata Ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliit Teadmata

Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Krambid2 Teadmata Aseptiline meningiit Teadmata Südame häired Kounise sündroom Teadmata Vaskulaarsed häired Tromboflebiit3 Harv Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Iiveldus Aeg-ajalt Oksendamine Aeg-ajalt Seedehäired Aeg-ajalt Antibiootikumiga seotud koliit4 Teadmata Ravimitest põhjustatud enterokoliidi sündroom Teadmata Äge pankreatiit Teadmata Maksa ja sapiteede häired ASAT ja/või ALAT sisalduse suurenemine5 Aeg-ajalt Hepatiit6 Teadmata

Kolestaatiline ikterus6 Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused7 Nahalööve Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Multiformne erüteem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata Toksiline epidermaalne nekrolüüs Teadmata Villiline eksfoliatiivne dermatiit Teadmata Äge generaliseerunud eksanteemne pustuloos (AGEP)9 Teadmata Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Teadmata Lineaarne IgA haigus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit Teadmata Kristalluuria8 (sh äge neerukahjustus) Teadmata 1 Vt lõik 4.4. 2 Vt lõik 4.4. 3 Süstekohas. 4 Sealhulgas pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 5 Beetalaktaamantibiootikume saanud patsientidel on täheldatud ASAT ja/või ALAT mõõdukat suurenemist, kuid nende leidude olulisus ei ole teada. 6 Neid kõrvaltoimeid on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul (vt lõik 4.4). 7 Allergilise dermatiidi tekkides tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). 8 Vt lõik 4.9. 9 Vt lõik 4.4. 10 Vt lõigud 4.3 ja 4.4. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid

Tekkida võivad seedetrakti sümptomid ning vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häired. Täheldatud on amoksitsilliiniga seotud kristalluuriat, mis osadel juhtudel on põhjustanud neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamisel võivad tekkida krambid.

Kirjeldatud on amoksitsilliini sadestumist põiekateetrites, seda eelkõige suurte annuste intravenoossel manustamisel. Seetõttu tuleb põiekateetri läbitavust regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.4).

Mürgistuse ravi Seedetrakti sümptomeid ravitakse sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule.

Amoksitsilliini/klavulaanhapet saab vereringest eemaldada hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a. beetalaktamaasi inhibiitorid; ATC- kood: J01CR02.

Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaamantibiootikum), mis pärsib ühte või enamat ensüümi (sageli nimetatud kui penitsilliini siduvad valgud, PBPd) bakteriaalse peptidoglükaani biosünteesi rajal, mis on bakteri rakuseina lahutamatu ehituslik osa. Peptidoglükaani sünteesi pärssimine nõrgendab rakuseina, millele tavaliselt järgneb raku lüüs ja surm.

Amoksitsilliin on tundlik beetalaktamaaside suhtes, mida toodavad resistentsed bakterid ning seetõttu ei toimi ainult amoksitsilliin neid ensüüme tootvatesse haigustekitajatesse.

Klavulaanhape on penitsilliinidega ehituslikult sarnane beetalaktaam. See inaktiveerib osad beetalaktamaasi ensüümid, hoides seeläbi ära amoksitsilliini inaktiveerimise. Klavulaanhape üksi ei anna kliiniliselt kasulikku antibakteriaalset toimet. Farmakokinetika/farmakodünaamika suhe Peamine amoksitsilliini tõhususe hindaja on minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist suurem aeg (T>MIK).

Resistentsuse mehhanismid Amoksitsilliini/klavulaanhappe kaks peamist resistentsuse mehhanismi on: ▪ inaktiveerimine nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mida klavulaanhape ei inhibeeri, sealhulgas klassid B, C ja D; ▪ penitsilliini siduvate valkude muutumine, mis vähendab antibiootikumi afiinsust sihtmärgi suhtes.

Bakterite või väljavoolupumba (efflux pump) mehhanismide mitteläbitavus võib põhjustada või soodustada bakterite, eriti gramnegatiivsete bakterite resistentsust.

Tundlikkusläved Amoksitsilliini/klavulaanhappe MIK tundlikkusläved on pärit EUCASTi (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) testidest.

Mikrorganism

Enterobacterales (kuseteedest lähtuvad infektsioonid)1 0,0012 82 Enterobacterales komplitseerimata kuseteede infektsioonide korral1 Enterobacterales muudel näidustustel1 (8)2,3 (8)2,3 Staphylococcus spp. Märkus4,5,6 Märkus4,5,6 Enterococcus spp.7 42,8 82,8 Streptococcus grupid A, B, C ja G9 Märkus10 Märkus10 Streptococcus pneumoniae9,11 0,52 12 Viridans grupi streptokokid9 Märkus12,13 Märkus12,13 Haemophilus influenzae14 0,0012 22 Moraxella catarrhalis 12 12 Bacteroides spp.15 22 22 Prevotella spp. Märkus16,17 Märkus16,17 Fusobacterium necrophorum 0,52,16 0,52,16 Clostridium perfringens 0,252,16 0,252,16 Cutibacterium acnes Märkus16,17 Märkus16,17 Pasteurella spp. 12 12 Burkholderia pseudomallei 0,0012 82 Liigiga mitteseotud tundlikkusläved 22 82 1 Teavet uue aminopenitsilliini tundlikkusläve rakendamise kohta vt. https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments/. 2 Tundlikkustesti eesmärgil on klavulaanhappe kontsentratsioon fikseeritult 2 mg/l. 3 Teavet selle kohta, kuidas kasutada tundlikkusläve sulgudes, vt. https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments/.

4 Enamik S. aureusi on penitsillinaasitootjad ja mõned neist on metitsilliiniresistentsed. Mõlemad mehhanismid muudavad nad resistentseks bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini, ampitsilliini, amoksitsilliini, piperatsilliini ja tikarsilliini suhtes. Bensüülpenitsilliini ja tsefoksiini suhtes tundlikud isolaadid võivad olla tundlikud kõikide penitsilliinide suhtes. Isolaadid, mis on resistentsed bensüülpenitsilliini suhtes, kuid tundlikud tsefoksiitini suhtes, on tundlikud beetalaktami beetalaktamaasi inhibiitorite kombinatsioonide, isoksasoolüülpenitsilliinide (oksatsilliin, klooksatsilliin, dikloksatsilliin ja flukloksatsilliin) ja naftsilliini suhtes. Suukaudselt manustatavate ainete puhul tuleb hoolitseda piisava kontsentratsiooni saavutamise eest nakkuskohas. Tsefoksiini suhtes resistentsed isolaadid on resistentsed kõikide penitsilliinide suhtes. 5 Enamik stafülokokke on penitsillinaasitootjad ja mõned neist on metitsilliiniresistentsed. Mõlemad mehhanismid muudavad nad resistentseks bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini, ampitsilliini, amoksitsilliini, piperatsilliini ja tikarsilliini suhtes. Ükski praegu olemasolev meetod ei suuda usaldusväärselt tuvastada penitsillinaasi tootmist kõikide stafülokokkide liikide puhul, kuid metitsilliiniresistentsust saab tuvastada tsefoksiini abil, nagu kirjeldatud. 6 Ampitsilliini suhtes tundlik S. saprophyticus on mecA-negatiivne ja tundlik ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini suhtes (ilma beetalaktamaasi inhibiitorita või koos sellega).

7 Aminopenitsilliini tundlikkuslävi enterokokkide puhul põhineb intravenoossel manustamisel. Suukaudse manustamise puhul on tundlikkuslävi asjakohane ainult kuseteede infektsioonide puhul. 8 E. faecalis'e puhul on tundlikkus ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini (koos beetalaktamaasi inhibiitoriga ja ilma) suhtes eedatav fenotüüp, samas kui E. faecium'i puhul on resistentsus tavapärane. Ampitsilliini suhtes resistentseid isolaate võib täheldada resistentsetena ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini (koos inhibiitoriga või ilma) suhtes. E. faecalis'e puhul, mis osutub ampitsilliini suhtes resistentseks kettadifusiooniga, tuleb kinnitada MIK-testiga.

9 Beeta-laktamaasi inhibiitori lisamine ei anna kliinilist kasu. 10 A-, B-, C- ja G-grupi streptokokkide tundlikkust penitsilliinide suhtes tuletatakse bensüülpenitsilliini tundlikkusest (muud näidustused kui meningiit), välja arvatud fenoksümetüülpenitsilliini ja isoksasoolüülpenitsilliinide suhtes B-grupi streptokokkide puhul, mille korral ravi kummagi nimetatud ainega peetakse ebapiisavaks.

11 Beetalaktaamresistentsuse mehhanismide välistamiseks kasutatakse oksatsilliini 1 μg kettadifusiooni sõeltesti või bensüülpenitsilliini MIK-testi. Kui sõeltest on negatiivne (oksatsilliini tsooni läbimõõt ≥20 mm või bensüülpenitsilliini MIK ≤0,06 mg/l), võib kõik beetalaktaamid, mille kliiniline tundlikkuslävi on kättesaadav, sh need, mille puhul on olemas "Märkus", lugeda tundlikuks ilma edasiste testideta, välja arvatud tsefokloor, mille puhul tuleb märkida "tundlik, suurenenud kontsentratsioon" (I).

12 Bensüülpenitsilliini (MIK või kettadifusioon) võib kasutada viridans-grupi streptokokkide beetalaktamiresistentsuse sõeltestiks. Sõeltesti negatiivseteks liigitatud isolaadid võib lugeda tundlikuks beetalaktaamidele, mille puhul on loetletud kliiniline tundlikkuslävi (sh need, mille puhul on märgitud "Märkus"). Positiivseid isolaate tuleb testida tundlikkuse suhtes üksikute toimeainete suhtes või teatada nende resistentsusest. 13 Bensüülpenitsilliini sõeltesti negatiivsete isolaatide puhul võib tundlikkust tuletada bensüülpenitsilliini või ampitsilliini põhjal. Bensüülpenitsilliini sõeltesti positiivsete isolaatide puhul järeldatakse tundlikkus ampitsilliinist.

14 Beetalaktaamresistentsuse mehhanismide välistamiseks kasutatakse bensüülpenitsilliini 1 ühiku kettadifusiooni sõeltesti. Kui sõeltest on negatiivne (tsooni läbimõõt ≥12 mm), võib kõik penitsilliinid, mille kliiniline tundlikkuslävi on kättesaadav, sh need, millel on "Märkus", teatada tundlikuks ilma edasiste testideta, välja arvatud suukaudne amoksitsilliini ja suukaudne amoksitsilliin-klavulaanhappe, mille puhul tuleb teatada "tundlik, suurenenud kontsentratsioon" (I). 15 Aminopenitsilliinid ilma beetalaktamaasi inhibiitorita on harva aktiivsed Bacteroides spp. vastu ning EUCAST on hoidunud inhibiitorita ampitsilliinile ja amoksitsilliinile tundlikkusläve määramisest. 16 Bensüülpenitsilliini suhtes tundlikud isolaadid võib teatada tundlikuks kõigi tundlikkuslävega beetalaktaamide suhtes (sh märkusega) ilma täiendavate testideta. Bensüülpenitsilliini suhtes resistentseid isolaate tuleb testida tundlikkuse suhtes üksikute toimeainete suhtes..

17 Ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini väga madalate kontsentratsioonide korral inhibiitorikombinatsioonides in vitro on inhibiitori fikseeritud kontsentratsiooni (2 mg/l klavulaanhappe puhul ja 4 mg/l sulbaktaami ja tasobaktaami puhul) antimikroobne aktiivsus selline, et võib saada kunstlikult madalaid MIC-väärtusi. Seetõttu ei saa anda mingit tundlikkusläve. See ei mõjuta kettadifusiooni, kus inhibiitori kontsentratsioon väheneb proportsionaalselt toimeaine kontsentratsiooniga. Resistentsuse levimus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul valitud liikide suhtes ja eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav järgida kohalikku informatsiooni resistentsuse kohta. Vajadusel tuleb küsida eksperdi arvamust, kui kohalik resistentsuse levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt mõnda tüüpi infektsiooni korral on küsitav.

Sageli tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliinile tundlik)£ Koagulaasnegatiivsed stafülokokid (metitsilliinile tundlikud) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans grupp

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida

Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Liigid, mille puhul võib tekkida omandatud resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium$ Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Algselt resistentsed organismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Teised mikroorganismid Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Loomulik vahepealne tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. £ Kõik metitsilliinile resistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes. § Kõik beetalaktamaaside poolt mitte vahendatud amoksitsilliinresistentsusega liigid on resistentsed amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes 1 Streptococcus pneumoniae, mis on resistentne penitsilliinile, ei tohi ravida amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaadiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Osades EL riikides on teatatud vähenenud tundlikkusega tüvesid esinemissagedusega üle 10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgnevalt on toodud farmakokineetika tulemused uuringutest, kus amoksitsilliini/klavulaanhapet manustati tervetele vabatahtlikele annuses 500 mg/100 mg või 1000 mg/200 mg intravenoosse boolusena.

Manustatud T AUC Eritumine uriiniga annus (h) (h•mg/l) (%, 0…6 h) Amoksitsilliin AMX/CA 500 mg/100 mg

AMX/CA 1000 mg/200 mg Klavulaanhape AMX/CA 500 mg/100 mg AMX/CA 1000 mg/200 mg AMX – amoksitsilliin, CA - klavulaanhape Jaotumine Ligikaudu 25% kogu klavulaanhappest ja 18% kogu amoksitsilliinist seondub plasmavalkudega. Jaotusruumala on amoksitsilliinil 0,3…0,4 l/kg ja klavulaanhappel 0,2 l/kg. Pärast intravenoosset manustamist on nii amoksitsilliini kui ka klavulaanhapet leitud sapipõies, kõhupiirkonna kudedes, nahas, rasvkoes, lihaskudedes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikes, sapis ja mädas. Amoksitsilliin ei jaotu piisavalt tserebrospinaalvedelikku. Loomkatsetes ei ole kummagi komponendi suhtes viiteid olulisele ravimist pärit ainete koeretentsioonile. Sarnaselt enamikele penitsilliinidele on amoksitsilliin tuvastatav rinnapiimast. Rinnapiimas on ka klavulaanhapet minimaalsetes kogustes (vt lõik 4.6). On näidatud, et nii amoksitsilliin kui ka klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6).

Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriiniga inaktiivse penitsillaanhappena kogustes, mis moodustavad algannusest 10…25%. Klavulaanhape metaboliseeritakse inimorganismis ulatuslikult ning väljutatakse uriini ja väljaheidetega ning väljahingatava õhuga süsinikdioksiidina.

Eritumine Amoksitsilliini väljutatakse peamiselt neerude kaudu, klavulaanhappe eritub nii renaalselt kui ka mitterenaalselt.

Amoksitsilliini/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ja keskmine kogukliirens ligikaudu 25 l/tunnis. Ligikaudu 60...70% amoksitsilliinist ja ligikaudu 40...65% klavulaanhappest eritub muutumatul kujul uriiniga esimese 6 tunni jooksul pärast ühekordset 500/100 mg või ühekordset 1000/200 mg intravenoosset boolust. Erinevates uuringutes on leitud, et uriiniga eritub 50...85% amoksitsilliinist ja 27...60% klavulaanhappest 24-tunnise perioodi jooksul. Klavulaanhappe puhul eritub suurim kogus ravimist esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist.

Probenetsiidi samaaegsel manustamisel amoksitsilliini eritumine viivitub, kuid klavulaanhappe eritumine neerude kaudu ei muutu (vt lõik 4.5).

Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3 kuu kuni 2 aasta vanustel ja suurematel lastel ning täiskasvanutel sarnane. Väga väikestele lastele (sh enneaegsed vastsündinud) ei tohi esimesel elunädalal manustada sagedamini kui kaks korda ööpäevas, sest renaalne eritumistee ei ole veel küps. Et eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega neerufunktsioon halvenenud, tuleb annuseid valida hoolikalt ning võib olla kasulik neerufunktsiooni jälgida. Neerukahjustus Amoksitsilliini/klavulaanhappe kogukliirens seerumis langeb proportsionaalselt neerufunktsiooni halvenemisega. Ravimi kliirensi langus on rohkem väljendunud amoksitsilliini suhtes, sest suurem osa amoksitsilliinist väljutatakse neerude kaudu. Seetõttu tuleb neerupuudulikkuse korral vältida amoksitsilliini põhjendamatut kuhjumist, hoides klavulaanhappe taseme piisava (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse korral tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Amoksitsilliini/klavulaanhappega tehtud kordusannse toksilisuse uuringud koertel näitasid maoärritust, oksendamist ning keele värvuse muutust.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole amoksitsilliini/klavulaanhappe ega selle komponentidega tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lõigus 6.6 nimetatud ravimid.

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma't ei tohi segada verepreparaatidega, teiste valgurikaste vedelikega, nagu valguhüdrolüsaadid, ega intravenoossete lipiidemulsioonidega. Kui ravimit määratakse samaaegselt aminoglükosiidiga, ei tohi antibiootikume segada süstlas, intravenoosse vedeliku konteineris või manustamiskomplektis, sest aminoglükosiidi toime väheneb nendes tingimustes.

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma lahuseid ei tohi segada glükoosi, dekstraani või vesinikkarbonaati sisaldavate infusioonilahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber viaalides 3 aastat. Manustamiskõlblikuks muudetud viaalid (intravenoosseks süstimiseks või enne lahjendamist infusiooniks) Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma manustamiskõlblikuks muudetud steriilse süsteveega lahused on stabiilsed toatemperatuuril (25 °C) 20 minutit.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb mikrobioloogilisest seisukohast ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Intravenoosseks infusiooniks lahjendatud lahus Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma 9 mg/ml naatriumkloriidi süstelahusega või steriilse süsteveega lahjendatud lahused on stabiilsed 3 tundi toatemperatuuril (25 °C) ja 6 tundi külmkapis (2...8°C).

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma Ringeri laktaatlahusega (Hartmanni lahus), Ringeri lahusega või 3 mg/ml kaaliumkloriidi ja 9 mg/ml naatriumkloriidi lahusega lahjendatud lahused on stabiilsed toatemperatuuril (25 °C) 2 tundi.

Kui lahjendamise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma 1000 mg/200 mg süste-/infusioonilahuse pulber (1200 mg viaal) on pakendatud läbipaistvast klaasist (II tüüp) 20 ml viaalidesse, millel on punane klorobutüülist punnkork ja alumiiniumkate koos polüpropuleenist violetse ülaosaga.

Pakendis on 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

Manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida võõrosakeste suhtes. Lahust võib kasutada ainult juhul, kui see on selge ja ei sisalda võõrosakesi.

Intravenoosse süstelahuse valmistamine Tavaliselt kasutatakse lahustina süstevett. Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma tuleb lahustada 20 ml lahustis. Sellega saab ligikaudu 20,9 ml lahust ühekordse annusena kasutamiseks.

Manustamiskõblikuks muutmisel võib tekkida või mitte tekkida ajutine roosa värvus. Manutamiskõblikuks muudetud lahused on tavaliselt värvitud kuni kollase värvusega.

Pärast manustamiskõblikuks muutmist tuleb Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma`t manustada 20 minuti jooksul.

Intravenoosse infusiooni valmistamine: Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma viaalid ei sobi mitme annusena kasutamiseks. Amoxicillin/Clavulanic acid Unifarma manustamiskõlblikuks muuta nagu eespool kirjeldatud süstelahuse valmistamise juures. Manustamiskõblikuks muudetud lahus tuleb viivitamatult lisada 100 ml infusioonivedelikule, kasutades selleks minikotti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Unifarma SIA, Vangažu iela 23, Rīga, LV-1024, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1202025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025