RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AGAMREE 40 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 40 mg vamorolooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml suspensioon sisaldab 1 mg naatriumbensoaati (E 211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon.

Valge või valkjas suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AGAMREE on näidustatud Duchenne’i lihasdüstroofia raviks vähemalt 2-aastastel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi AGAMREE-ga tohivad alustada üksnes eriarstid, kellel on kogemus Duchenne’i lihasdüstroofia ravis.

Annustamine

Vamorolooni soovitatav annus on 6 mg/kg üks kord ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel.

Vähemalt 40 kg kaaluvatel patsientidel on soovitatav vamorolooni annus 240 mg (vastab 6 ml-le) üks kord ööpäevas.

Ööpäevast annust võib vähendada annuseni 4 mg/kg ööpäevas või 2 mg/kg ööpäevas olenevalt individuaalsest taluvusest. Patsiente tuleb hoida annusevahemikus suurima talutava annuse juures. Tabel 1. Annustamistabel

Kehamass Annus (mg) Annus (ml) Annus (mg) Annus (ml) Annus (mg) Annus (ml) (kg) 8...9 48 1,2 32 0,8 16 0,4 10...11 60 1,5 40 1 20 0,5

Kehamass Annus (mg) Annus (ml) Annus (mg) Annus (ml) Annus (mg) Annus (ml) (kg) 12…13 72 1,8 48 1,2 24 0,6 14…15 84 2,1 56 1,4 28 0,7 16…17 96 2,4 64 1,6 32 0,8 18…19 108 2,7 72 1,8 36 0,9 20…21 120 3 80 2 40 1 22…23 132 3,3 88 2,2 44 1,1

24…25 144 3,6 96 2,4 48 1,2 26…27 156 3,9 104 2,6 52 1,3 28…29 168 4,2 112 2,8 56 1,4 30…31 180 4,5 120 3 60 1,5 32…33 192 4,8 128 3,2 64 1,6

34…35 204 5,1 136 3,4 68 1,7 36…37 216 5,4 144 3,6 72 1,8 38…39 228 5,7 152 3,8 76 1,9 Vähemalt 40 kg 240 6 160 4 80 2

Vamorolooni annust ei tohi järsult vähendada, kui ravimit on manustatud üle ühe nädala (vt lõik 4.4). Annust tuleb vähendada järk-järgult mitme nädala jooksul, vähendades seda iga kord ligikaudu 20% võrra eelmisest annusest. Iga vähendamisetapi kestust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele taluvusele.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) ei ole vaja annust kohandada.

Vamorolooni soovitatav ööpäevane annus mõõduka maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass B) on kuni 40 kg kaaluvatel patsientidel 2 mg/kg ööpäevas ja vähemalt 40 kg kehamassiga patsientidel 80 mg (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente (Childi-Pugh’ klass C) ei tohi vamorolooniga ravida. Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Lapsed AGAMREE ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis AGAMREE on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks. Ravimit AGAMREE tuleb võtta eelistatavalt koos toiduga (vt lõik 5.2).

Suukaudne suspensioon tuleb enne manustamist pudelit loksutades uuesti dispergeerida.

AGAMREE annuse (ml) mõõtmiseks tohib kasutada ainult ravimiga kaasas olevat suusüstalt. Pärast asjakohase annuse tõmbamist suusüstlasse tuleb see manustada otse suhu.

Suusüstal tuleb pärast kasutamist lahti võtta, loputada külma kraanivee all ja kuivatada õhu käes. Seda tuleb hoida originaalpakendis kuni järgmise kasutamiseni. Suusüstalt tohib kasutada kuni 45 päeva; seejärel tuleb see ära visata ja kasutada pakendis olevat teist suusüstalt.

AGAMREE suukaudse suspensiooni manustamine enteraalse toitmissondi kaudu

AGAMREE suukaudset suspensiooni võib manustada enteraalse toitmissondi kaudu (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C).

Elusate või nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine 6 nädala jooksul enne ravi alustamist ja ravi ajal (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Endokriinfunktsiooni muutused

Vamoroloon põhjustab endokriinfunktsiooni muutusi, eelkõige pikaajalisel kasutamisel.

Lisaks võib kilpnäärme talitlushäire või feokromotsütoomiga patsientidel olla suurem endokriinsete toimete tekke risk.

Neerupealiste puudulikkuse risk

Vamoroloon põhjustab annusest sõltuvat ja pöörduvat hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telje supressiooni, mis võib põhjustada sekundaarset neerupealiste puudulikkust, mis võib püsida mitu kuud pärast pikaajalise ravi lõpetamist. Kroonilise neerupealiste puudulikkuse raskusaste varieerub patsientide seas ning sõltub annusest ja ravi kestusest.

Suurenenud stressi ajal või kui vamorolooni annust vähendatakse või ravi lõpetatakse järsult, võib tekkida äge neerupealiste puudulikkus (adrenaalkriis). See seisund võib lõppeda surmaga. Adrenaalkriisi sümptomid võivad olla näiteks liigväsimus, ootamatu nõrkus, oksendamine, peapööritus või segasus. Riski vähendatakse annuse järkjärgulise vähendamisega ravimi allatiitrimisel või ravi lõpetamisel (vt lõik 4.2).

Suurenenud stressi, nt akuutse infektsiooni, traumavigastuste või kirurgiaprotseduuride perioodil tuleb patsiente jälgida ägeda neerupealiste puudulikkuse tunnuste suhtes ning adrenaalkriisi riski ennetamiseks tuleb regulaarset ravi AGAMREE-ga ajutiselt täiendada süsteemse hüdrokortisooniga. Andmed AGAMREE annuse suurendamise toime kohta suurenenud stressi korral puuduvad.

Patsiendile tuleb soovitada kanda kaasas patsiendi hoiatuskaarti, mis sisaldab olulist ohutusteavet, et toetada adrenaalkriisi varast tuvastamist ja ravi. Pärast glükokortikoididega ravi järsku katkestamist võib tekkida ka nn steroidi ärajätusündroom, mis ei näi olevat seotud neerupealiste koore puudulikkusega. Selle sündroomi sümptomid on näiteks isutus, iiveldus, oksendamine, letargia, peavalu, palavik, liigesevalu, ketendus, lihasevalu ja/või kaalulangus. Arvatakse, et need toimed on pigem tingitud glükokortikoidide kontsentratsiooni järsust muutusest kui glükokortikoidide väiksest sisaldusest.

Üleminek glükokortikoidravilt ravile AGAMREE-ga

Patsiente tohib üle viia ravilt suukaudsete glükokortikoididega (nt prednisoon või deflasakort) ravile AGAMREE-ga, ilma et oleks vaja ravi katkestada või eelnevat glükokortikoidide annuse vähendamise perioodi. Varem pikaajaliselt glükokortikoide saanud patsiendid tuleb üle viia ravile AGAMREE-ga annuses 6 mg/kg ööpäevas, et minimeerida adrenaalkriisi riski.

Kehamassi suurenemine

Vamorolooni seostatakse isu ja kehamassi annusest sõltuva suurenemisega, peamiselt ravi esimestel kuudel. Eakohased toitumisnõuanded tuleb anda enne ravi alustamist AGAMREE-ga ja ravi ajal kooskõlas üldiste toitumissoovitustega Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsientidel. Kaalutlused kasutamisel kilpnäärmetalitluse häiretega patsientidel

Glükokortikoidide metaboolne kliirens võib väheneda hüpotüreoosiga patsientidel ja suureneda hüpertüreoosiga patsientidel. Ei ole teada, kas see mõjutab vamorolooni samamoodi, kuid patsiendi kilpnäärme seisundi muutuste tõttu võib olla vaja annust kohandada.

Oftalmoloogilised toimed

Glükokortikoidid võivad põhjustada posterioorset subkapsulaarset katarakti, glaukoomi koos nägemisnärvide võimaliku kahjustusega ning suurendada bakterite, seente või viiruste põhjustatud sekundaarsete silmainfektsioonide riski.

AGAMREE-ga seotud oftalmoloogiliste toimete risk ei ole teada.

Suurem infektsioonirisk

Põletikureaktsiooni ja immuunfunktsiooni pärssimine võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele ja nende raskust. Varjatud infektsioonid võivad aktiveeruda või kaasuvad infektsioonid ägeneda. Kliiniline pilt võib sageli olla ebatüüpiline ja rasked infektsioonid võivad kulgeda varjatult ning jõuda enne diagnoosimist kaugelearenenud staadiumisse. Need infektsioonid võivad olla rasked ja mõnikord surmavad.

Kuigi vamorolooni kliinilistes uuringutes ei täheldatud infektsioonide esinemissageduse ega raskusastme suurenemist, ei saa vähese pikaajalise kogemuse põhjal välistada infektsiooniriski suurenemist.

Infektsioonide teket tuleb jälgida. Diagnostilisi ja terapeutilisi strateegiaid tuleb kohaldada patsientidel, kellel ilmnevad infektsioonisümptomid pikaajalise ravi ajal vamorolooniga. Hüdrokortisooni täiendavat manustamist tuleb kaalutleda mõõduka või raske infektsiooniga patsientidel, keda ravitakse vamorolooniga.

Melliitdiabeet

Pikaajaline ravi kortikosteroididega võib suurendada melliitdiabeedi (suhkurtõve) riski. Vamorolooni kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud glükoosi metabolismi kliiniliselt olulisi muutusi ning pikaajalised andmed on piiratud. Pikaajaliselt vamorolooniga ravitavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida vere glükoosisisaldust.

Vaktsineerimine

Glükokortikoididega ravitavatel patsientidel võib vastus elusvaktsiinidele või nõrgestatud elusvaktsiinidele muutuda. AGAMREE-ga seotud risk ei ole teada.

Nõrgestatud elusvaktsiine või elusvaktsiine tuleb manustada vähemalt 6 nädalat enne AGAMREE-ga ravi alustamist.

Patsiente, kellel ei ole anamneesis tuulerõugeid ega vaktsineerimist, tuleb enne ravi alustamist AGAMREE-ga vaktsineerida tuulerõugeviiruse vastu.

Trombemboolilised tüsistused

Glükokortikoidide vaatlusuuringud on tõendanud, et trombemboolia (sh venoosse trombemboolia) risk on suurenenud, eriti glükokortikoidide suuremate kumulatiivsete annuste korral. AGAMREE-ga seotud risk ei ole teada. AGAMREE-d tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on või võib olla eelsoodumus trombembooliliste häirete tekkeks.

Anafülaksia

Glükokortikoidravi saavatel patsientidel on harva esinenud anafülaksiat.

Vamoroloonil on struktuursed sarnasused glükokortikoididega ning ravimit tuleb kasutada ettevaatlikult nende patsientide ravimisel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus glükokortikoidide suhtes.

Maksakahjustus

Vamorolooni ei ole olemasoleva raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimitega

UGT inhibiitorid UDP-glükuronosüültransferaasidega (UGT) seoses ei ole veel täielikult hinnatud ravimite võimalikke koostoimeid, mistõttu tuleb samaaegsete ravimitena vältida kõiki UGT-inhibiitoreid ning meditsiinilise vajaduse korral kasutada neid ettevaatusega.

Abiained

Naatriumbensoaat Ravim sisaldab 1 mg naatriumbensoaati 1 ml kohta, mis vastab kontsentratsioonile 100 mg/100 ml.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 7,5 ml kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Vamoroloon toimib mineralokortikoidide retseptori antagonistina. Vamorolooni kasutamine koos mineralokortikoidide retseptori antagonistiga võib suurendada hüperkaleemia riski. Hüperkaleemia juhtumeid ei ole täheldatud patsientidel, kes kasutasid vamorolooni ainuravimina või koos eplerenooni või spironolaktooniga. Soovitatav on jälgida kaaliumisisaldust üks kuu pärast kombinatsioonravi alustamist vamorolooni ja mineralokortikoidide retseptori antagonistiga. Hüperkaleemia korral tuleb kaalutleda mineralokortikoidide retseptori antagonisti annuse vähendamist.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toime vamoroloonile Samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooliga põhjustas tervetel isikutel vamorolooni kontsentratsiooni kõveraaluse pindala suurenemist 1,45 korda. Soovitatav vamorolooni annus manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt telitromütsiin, klaritromütsiin, vorikonasool, greibimahl) on 4 mg/kg ööpäevas.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad või tugevad pregnaani X retseptori (PXR) indutseerijad (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna) võivad vähendada vamorolooni plasmakontsentratsiooni ja põhjustada efektiivsuse puudumist, mistõttu tuleb kaalutleda alternatiivseid ravimeid, mis ei ole tugevad CYP3A4 aktiivsuse indutseerijad. Samaaegset ravi mõõduka PXRi või CYP3A4 indutseerijaga tuleb kasutada ettevaatlikult, sest vamorolooni plasmakontsentratsioon võib vastavalt oluliselt väheneda. Transporteri vahendatud koostoimed Vamoroloon ei ole P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ega BSEP inhibiitor. Vamoroloon inhibeerib vähesel määral OAT3 ja MATE2-K transportereid in vitro. Vamoroloon ei ole P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ega BSEP substraat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vamorolooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Reproduktiivtoksilisuse loomkatsed vamorolooniga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Glükokortikoide on loomkatsetes seostatud mitmesuguste malformatsioonidega (suulaelõhe, luustiku malformatsioonid).

AGAMREE-d ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi vamorolooniga.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal AGAMREE-ga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Andmed vamorolooni või selle metaboliitide eritumisest inimese rinnapiima puuduvad. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal AGAMREE-ga.

Fertiilsus

Kliinilised andmed vamorolooni toimest viljakusele puuduvad.

Pikaajaline ravi vamorolooniga pärsib koertel isas- ja emasloomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AGAMREE ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed seoses vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas on Cushingi sündroomi nähud (28,6%), oksendamine (14,3%), kehamassi suurenemine (10,7%) ja ärrituvus (10,7%). Need reaktsioonid sõltuvad annusest ja neist teatatakse tavaliselt ravi esimestel kuudel ning neil on kalduvus pideva ravi korral aja jooksul väheneda või stabiliseeruda.

Vamoroloon põhjustab hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje supressiooni, mis korreleerub annuse ja ravi kestusega. Äge neerupealiste puudulikkus (adrenaalkriis) on raske kõrvaltoime, mis võib tekkida suurenenud stressi ajal või kui vamorolooni annust vähendatakse või see lõpetatakse järsku (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Tabelis on kõrvaltoimed patsientidel, keda raviti platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus, ja patsientidel, keda raviti vamorolooniga annuses 6 mg/kg ööpäevas. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) (sh üksikjuhud), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime (eelistermin) Esinemissagedus Endokriinsüsteemi häired Cushingi sündroomi nähud Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Kehamassi suurenemine Väga sage Psühhiaatrilised häired Ärrituvus Väga sage Seedetrakti häired Oksendamine Väga sage Närvisüsteemi häired Peavalu Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Cushingi sündroomi nähud Kõige sagedam kõrvaltoime (28,6%) vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas olid Cushingi sündroomi nähud (hüperkortisolism). Cushingi sündroomi nähtude esinemissagedus oli väiksem vamorolooni annuses 2 mg/kg ööpäevas saanute rühmas (6,7%). Kliinilises uuringus teatati Cushingi sündroomi nähtudest kui kergest kuni mõõdukast „kaalutõusust näos“ või „ümarast näost“. Ravi esimesel 6 kuul ilmnesid enamikul patsientidest (28,6%-l patsientidest 0. …6. kuul ja 3,6%-l patsientidest 6. …12. kuul) vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas Cushingi sündroomi nähud ja need ei põhjustanud ravi katkestamist.

Käitumisprobleemid Ravi esimese 6 kuu jooksul teatati ravi korral vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas (21,4%) sagedamini kui ravi korral vamorolooni annusega 2 mg/kg ööpäevas (16,7%) või platseeboga (13,8%) käitumisprobleemidest kerge ärrituvusena kirjeldatud juhtumite suurema sageduse tõttu (10,7% annusega 6 mg/kg ööpäevas, 0 patsienti annusega 2 mg/kg ööpäevas ja platseeboga). Enamik käitumisprobleeme tekkis ravi esimese 3 kuu jooksul ja need lahenesid ravi katkestamata. 6. kuu ja 12. kuu vahel vähenes käitumisprobleemide sagedus mõlema vamorolooni annusega (10,7% vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas ja 7,1% vamorolooni annusega 2 mg/kg ööpäevas).

Kehamassi suurenemine Vamorolooni seostatakse isu ja kehamassi suurenemisega. Enamik kehamassi suurenemise juhtudest vamorolooni annuse 6 mg/kg ööpäevas rühmas teatati ravi esimesel 6. kuul (17,9% 0. …6. kuul vs. 0% 6. …12. kuul). Kehamassi suurenemine oli sarnane vamorolooni annuse 2 mg/kg ööpäevas (3,3%) ja platseebo (6,9%) vahel. Eakohased toitumisnõuanded tuleb anda enne ravi AGAMREE-ga ja selle ajal kooskõlas üldiste toitumissoovitustega Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsientidel (vt lõik 4.4).

Ärajätunähud ja -sümptomid Vamorolooni ööpäevase annuse järsk vähendamine või lõpetamine pärast üle nädala kestnud pikaajalist ravi võib põhjustada adrenaalkriisi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus 2...< 4-aastastel või üle 7-aastastel patsientidel olid sarnased 4…< 7-aastastel patsientidel teatatutega. Vamorolooni mõju puberteediea arengule ei ole uuritud.

Pooltel vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas ravitud 2...< 4-aastastel patsientidel teatati asümptomaatilisest neerupealiste supressioonist lähtudes 12. nädala hommikustest kortisooli väärtustest. Keskses uuringus täheldati vamorolooni annusega 2…6 mg/kg ööpäevas ravimisel < 5-aastastel patsientidel suuremat käitumisprobleemide esinemissagedust kui ≥ 5-aastastel patsientidel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise raviks kasutatakse kohest toetavat ja sümptomaatilist ravi. Võib kaaluda maoloputust või oksendamise esilekutsumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Glükokortikoidid, ATC-kood: H02AB18

Toimemehhanism

Vamoroloon on dissotsiatiivne kortikosteroid, mis seondub selektiivselt glükokortikoidide retseptoriga ja avaldab põletikuvastast toimeid NF-κB vahendatud geenitranskriptide inhibeerimise kaudu, kuid põhjustab ka teiste geenide transkriptsiooni väiksemat aktiveerimist. Lisaks pärsib vamoroloon mineralokortikoidide retseptori aktiveerimist aldosterooni poolt. Oma spetsiifilise struktuuri tõttu ei ole vamoroloon tõenäoliselt 11β-hüdroksüsteroid-dehüdrogenaaside substraat ja seetõttu ei teki toime lokaalset võimendumist kudedes. Täpne mehhanism, mille abil vamoroloon avaldab ravitoimet Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsientidele, ei ole teada.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes põhjustas vamoroloon annusest sõltuvat kortisooli hommikuse sisalduse vähenemist. Vamorolooni kliinilistes uuringutes täheldati hemoglobiini ja hematokriti väärtuste ning erütrotsüütide, leukotsüütide ja lümfotsüütide arvu annusest sõltuvat suurenemist. Neutrofiilide ega ebaküpsete granulotsüütide keskmise arvu olulisi muutusi ei täheldatud. Suure tihedusega lipoproteiini (high density lipoprotein, HDL) kolesterooli ja triglütseriidide väärtused suurenesid annusest sõltuvalt. Kuni 30 kuud kestnud ravi jooksul ei täheldatud olulist mõju glükoosi metabolismile.

Erinevalt kortikosteroididest ei põhjustanud vamoroloon kliinilistes uuringutes pärast 48 nädalat luu ainevahetuse vähenemist mõõdetuna luutekke ja -lagunemise markeritega ega nimmelülide mineraliseerumise parameetrite olulist vähenemist mõõdetuna luudensitomeetriaga (Dual-Energy X- Ray Absorptiometry, DXA). Vamorolooniga ravitud Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsientidel ei ole luumurdude riski kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

AGAMREE efektiivsust Duchenne’i lihasdüstroofia ravis hinnati uuringus 1, mis on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, paralleelrühmadega, platseebo ja aktiivse kontrolliga uuring kestusega 24 nädalat, millele järgnes topeltpime jätku-uuring. Uuringus osales 121 poissi (4…7 a), kes ei olnud enne uuringusse kaasamist saanud kortikosteroide ja olid ambulatoorsed patsiendid ning kellel oli kinnitatud Duchenne’i lihasdüstroofia diagnoos.

Uuringus 1 randomiseeriti 121 patsienti ühte järgmistest ravirühmadest: vamoroloon 6 mg/kg ööpäevas (n = 30), vamoroloon 2 mg/kg ööpäevas (n = 30), aktiivne võrdlusravim prednisoon 0,75 mg/kg ööpäevas (n = 31) või platseebo (n = 30). 24 nädala järel (1. periood, esmane efektiivsusanalüüs) määrati prednisooni või platseebot saanud patsiendid ümber täiendavaks 20- nädalaseks raviks (2. periood) algselt määratletud randomiseerimisskeemi järgi saama kas vamorolooni 6 mg/kg ööpäevas või 2 mg/kg ööpäevas. Uuringus 1 hinnati efektiivsust, hinnates muutust algtasemest 24. nädalani püstitõusmise kiiruses (Time to Stand Test, TTSTAND) vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas võrreldes platseeboga. Asjaomaste teiseste tulemusnäitajate eelmääratletud hierarhiline analüüs hõlmas vamorolooni 2 mg/kg ööpäevas TTSTAND-kiiruse muutust algtasemest võrreldes platseeborühmaga, 6 minuti kõnnitesti (6 Minute Walk Test, 6MWT) kauguse muutust algtasemest vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas ja seejärel annusega 2 mg/kg ööpäevas võrreldes platseeboga.

Ravi vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas ja 2 mg/kg ööpäevas aitas statistiliselt oluliselt parandada TTSTAND-kiiruse muutust ning 6 MWT-kauguse muutust uuringu algusest kuni 24. nädalani võrreldes platseeboga (vt tabel 3). Uuring 1 ei olnud kavandatud säilitama iga vamoroloonirühma ja prednisoonirühma võrdlemisel I tüüpi vea kogumäära, mistõttu on joonisel 1 üldine ravierinevuste hinnang tulemusnäitajate järgi, mis on väljendatud protsentuaalse muutusena algtasemest koos 95% usaldusvahemikega.

Tabel 3. Muutuste analüüs algtaseme suhtes vamorolooni annusega 6 mg/kg/ööpäev või vamorolooni annusega 2 mg/kg/ööpäev võrreldes platseeboga 24. nädalal (uuring 1)

TTSTAND-kiirus (püstitõusmist/s) / TTSTAND Platseebo sekundites (s/püstitõusmine) Algtaseme keskmine: püstitõusmist/s 0,20 0,18 0,19 0,22 Algtaseme keskmine: 5,555 6,07 5,97 4,92 s/püstitõusmine Keskmine muutus 24. nädalal Püstitõusmist/s Näitaja s/püstitõusmine paranemine Vahe platseeboga* 0,043 0,059 Püstitõusmist/s - (0,007; 0,079) (0,022; 0,095) ei antud s/püstitõusmine 0,927 (0,042; 1,67 (0,684; ei antud p-väärtus - 0,020 0,002 ei antud 6MWT kaugus (m) Platseebo Keskmine algtase (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Keskmine muutus 24. nädalal –11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Vahe platseeboga* - ei antud p-väärtus - 0,011 0,012 ei antud Keskmised muutused ja vahed on mudelipõhised vähimruutude keskmised (least-squares means, LSM) ja keskmised vahed. Positiivsed arvud näitavad paranemist võrreldes algväärtusega. *Vähimruutude keskmise vahed koos 95% usaldusvahemikuga

Joonis 1. Vamorolooni ja prednisooni võrdlus motoorse funktsiooni ajastatud testides, mida analüüsiti protsentuaalsete muutustena algtaseme suhtes (mITT-1- populatsioon)

TTSTANDV (VAM6 vs. PDN)

6MWT (VAM6 vs. PDN)

TTSTANDV (VAM2 vs. PDN)

6MWT (VAM2 vs. PDN)

Testiandmed on standarditud, kasutades tulemusnäitajana protsentuaalset muutust algtasemest. Protsentiili muutused arvutatakse järgmiselt (väärtus arstivisiidi ajal – algtaseme väärtus) / algtaseme väärtus × 100%. VAM: vamoroloon, PDN: prednisoon Kõik kahe tulemusnäitaja protsentuaalse muutuse väärtused sisestatakse ainsasse statistikamudelisse (korduvmõõtmiste segamudel; mixed model for repeated measures, MMRM). Vamorolooni annuse 6 mg/kg ööpäevas korral säilisid kõigi 24 nädala järel tehtud alajäseme funktsiooni mõõtmiste paranenud tulemused suuresti 48 ravinädala jooksul, samas kui vamorolooni annusega 2 mg/kg ööpäevas olid efektiivsusnäitajate tulemused pigem vastuolus asjakohaste funktsionaalsete tulemusnäitajate, st TTSTAND-kiiruse ja 6MWT vähenemisega 48. nädalal, saavutades kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes vamorolooni annusega 6 mg/kg ööpäevas, kuid NSAA-skoori vähenemine oli minimaalne.

Patsientidel, kes viidi 1. uuringu 1. perioodi prednisooni annuselt 0,75 mg/kg ööpäevas üle vamoroloonile 6 mg/kg ööpäevas 2. perioodil, näis nende motoorse funktsiooni tulemusnäitajate osas kasulikkus säilivat, samas täheldati langust patsientidel, kes viidi üle vamoroloonile annuses 2 mg/kg ööpäevas.

Uuringu alguses olid vamorolooni rühmades lapsed kasvult lühemad (pikkuse z-skoori mediaan – 0,74 SD ja –1,04 SD annuste korral vastavalt 2 mg/kg/ööpäev ja 6 mg/kg/ööpäev) kui platseebot (– 0,54 SD) või prednisooni annuses 0,75 mg/kg/ööpäev (–0,56 SD) saanud lapsed. Pikkuse protsentiili ja pikkuse z-skoori muutus oli sarnane lastel, keda raviti vamorolooni või platseeboga 24 nädala jooksul, kuid see vähenes prednisooni korral. Uuringus 1 ei vähenenud pikkuse protsentiilid ja z- skoorid vamorolooni kasutamisel 48-nädalase uuringuperioodi jooksul. Üleminek 24 nädala järel 1. perioodi ravilt prednisooniga ravile vamorolooniga 2. perioodil põhjustas keskmise ja mediaanpikkuse z-skoori suurenemist kuni 48. nädalani.

)suldrõv( ajatiänsumeluT

AGAMREE efektiivsust on ühe uurimusliku eesmärgina hinnatud 2...< 4-aastastel ja 7...< 18-aastastel patsientidel 12-nädalases avatud korduva annustamisega II faasi uuringus (uuring 2). Uuringupopulatsioon hõlmas 54 meespatsienti: 20 patsienti vanuses 2...< 4 aastat, keda ei olnud varem üldse kortikosteroidiga ravitud, ja 34 patsienti vanuses 7...< 18 aastat, kes kas ei olnud (vähemalt 3 kuu jooksul enne vamorolooniga ravi alustamist) kortikosteroide saanud või keda oli kortikosteroididega ravitud. Patsiendid suutsid kas iseseisvalt liikuda või mitte ning neil oli kinnitatud Duchenne’i lihasdüstroofia diagnoos. Kui igas vanuserühmas oli 6 esimesel patsiendil hinnatud ööpäevase annuse 2 mg/kg farmakokineetikat ja ohutust, annustati järgmistele patsientidele kas 2 mg/kg või 6 mg/kg ööpäevas. Kokku said vamorolooni annuses 2 mg/kg ööpäevas 10 patsienti vanuses 2...< 4 aastat ja 12 patsienti vanuses 7...< 18 aastat. Ülejäänud 10 patsienti vanuses 2...< 4 aastat ja 22 patsienti vanuses 7...< 18 aastat said vamorolooni annuses 6 mg/kg ööpäevas.

Selles uuringus kasutati efektiivsuse hindamisel 2...< 4 aastaste vanuserühmas muutust ravi algusest kuni 12. nädalani Bayley imiku ja väikelapse arenguskaala III väljaande (Bayley Scales of Infant and Toddler Development III, Bayley-III) motoorse arengu koguskooris ning 7...< 18-aastaste vanuserühmas muutust ravi algusest kuni 12. nädalani ainult ülajäseme jõudluse (Performance of Upper Limb, PUL) skaalal.

Kirjeldava statistika kohaselt täheldati enamikul 2...< 4-aastastest vamorolooni 6 mg/kg ööpäevas saanud rühma patsientidest (9/10) ravi algusest kuni 12. nädalani paranemist Bayley-III motoorse arengu koguskooris võrreldes vamorolooni 2 mg/kg ööpäevas saanud rühma patsientidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Vamoroloon imendub hästi ja jaotub kiiresti kudedesse. Pärast suukaudset manustamist koos toiduga on T -i mediaan ligikaudu 2 tundi (vahemik 0,5...5 tundi). max Toidu toime Vamorolooni manustamisel koos toiduga vähenes C kuni 8% võrra ja T hilines 1 tunni võrra võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Üldine süsteemne imendumine, mida mõõdeti kõveraaluse pindala (AUC) põhjal, suurenes kuni 14% võrra, kui vamorolooni manustati koos toiduga. Hiina täiskasvanud elanikkonna puhul suurenesid AUC ja C vastavalt 24 % ja 25 % ning mediaanne T saabus rasvase toiduga 3 tundi hiljem. On ebatõenäoline, et see toidu mõju tekitab ohutuse max probleeme. Kuigi toit ei muuda oluliselt vamorolooni üldist biosaadavust, võib pidev koosmanustamine toiduga vähendada biosaadavuse varieeruvust. Jaotumine Vamorolooni näiv jaotusruumala Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsiendil, kelle kehamass on 20 kg ja kes võtab vamorolooni, on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal 28,5 l. Valgu seondumine in vitro on 88,1%. Vere ja plasma suhe on ligikaudu 0,87. Biotransformatsioon Vamoroloon metaboliseerub mitme I ja II etapi raja, nt glükuronidatsiooni, hüdroksüülimise ja redutseerimise kaudu. Peamised plasma- ja uriinimetaboliidid tekivad vahetul glükuronidatsioonil, samuti hüdrogeenimisel koos järgneva glükuronidatsiooniga. Spetsiifiliste UGT- ja CYP-ensüümide osalust vamorolooni metabolismis ei ole lõplikult tõendatud.

Eritumine

Peamine eritumisviis on metaboliseerumine, millele järgneb metaboliitide eritumine uriini ja väljaheitesse. Vamorolooni kliirens Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsiendil, kelle kehamass on 20 kg ja kes võtab vamorolooni, on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal 58 l/h. Vamorolooni eritumise lõplik poolväärtusaeg Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on ligikaudu 2 tundi. Ligikaudu 30% vamorolooni annusest eritub roojaga (15,4% muutumatuna) ja 57% vamorolooni annusest eritub uriiniga metaboliitidena (< 1% muutumatuna). Peamised metaboliidid uriinis on glükuroniidid.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Farmakokineetika on lineaarne ja vamorolooni ekspositsioon suureneb proportsionaalselt nii üksik- kui korduvannustega. Vamoroloon ei akumuleeru korduval manustamisel.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Vamorolooni toimet mõõduka maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ B klass) uuriti inimestel. Vamorolooni C ja AUC väärtused olid mõõduka maksakahjustusega isikutel ligikaudu 1,7 ja max 0inf 2,6 korda suuremad kui vanuse, kehamassi ja soo alusel vastavatel tervetel täiskasvanutel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel kehamassiga kuni 40 kg tuleb AGAMREE annust vähendada annuseni 2 mg/kg ööpäevas ning annuseni 80 mg patsientidel kehamassiga vähemalt 40 kg. Olemasolevate andmete põhjal on vamorolooni ekspositsiooni suurenemine proportsionaalne maksatalitluse häire raskusega. Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) ei eeldata ravimi ekspositsiooni olulist suurenemist ning seetõttu ei soovitata annust kohandada. Vamorolooni kasutamise kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) puudub ja nendele patsientidele ei tohi vamorolooni manustada (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidega kliinilised kogemused puuduvad. Vamoroloon ei eritu muutumatuna neerude kaudu ning ekspositsiooni suurenemist neerukahjustuse tõttu peetakse ebatõenäoliseks.

Lapsed

Vamoroloonil on suukaudsel manustamisel 2...< 18-aastastele patsientidele annusest sõltuv farmakokineetika. Annuse suurenedes ekspositsioon (C ja AUC) suureneb, kuid üks kord ööpäevas annustamisel ei ole toimeaine kumuleerumist täheldatud. T on kõigis vanuserühmades 2 tundi. Eritumise poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 2 tundi, mis viitab ühtlasele ja kiirele kliirensile. Farmakokineetilised näitajad on kokku võetud tabelites 5 ja 6. Tabel 5. Farmakokineetilised näitajad vanuserühmade lõikes pärast ühekordset annustamist Vanuserühm Annus (mg/kg) Keskmine Mediaan Keskmine 2...< 4 aastat1 4...< 7 aastat2 3279 7...< 18 aastat1 2 318 [221] (12) 1387 2 [1...6] (12) 2,4 [0,9] (5)

1 Andmed saadud uuringust 2, mis oli avatud korduva annustamisega II faasi uuring, milles hinnati vamorolooni ohutust, talutavust, farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja esialgset efektiivsust Duchenne'i lihasdüstroofiaga 2...< 4-aastastel ja 7...< 18-aastastel poistel. 2 Andmed saadud uuringust 3, mis oli avatud korduva suureneva annusega IIa faasi uuring, milles hinnati vamorolooni farmakokineetikat Duchenne'i lihasdüstroofiaga poistel. 3 Vanuserühmas 2...< 4 aastat võeti proove harva, seetõttu on AUC-na toodud AUC . ND – (not determined) määramata. Tabel 6. Farmakokineetilised näitajad vanuserühmade lõikes pärast mitmekordset annustamist (2 nädalat) Vanuserühm Annus (mg/kg) Keskmine Mediaan Keskmine 2...< 4 aastat1 4...< 7 aastat2 7...< 18 aastat1 1 Andmed saadud uuringust 2, mis oli avatud korduva annustamisega II faasi uuring, milles hinnati vamorolooni ohutust, talutavust, farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja esialgset efektiivsust Duchenne'i lihasdüstroofiaga 2...< 4-aastastel ja 7...< 18-aastastel poistel. 2 Andmed saadud uuringust 3, mis oli avatud korduva suureneva annusega IIa faasi uuring, milles hinnati vamorolooni farmakokineetikat Duchenne'i lihasdüstroofiaga poistel. 3 Vanuserühmas 2...< 4 aastat võeti proove harva, seetõttu on AUC-na toodud AUC . ND – (not determined) määramata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisus Korduv vamorolooni manustamine põhjustas hiirtel ja koertel triglütseriidide ja kolesterooli ning ka maksaensüümide sisalduse ajutist suurenemist. Mõlemal liigil täheldatud fokaalne maksapõletik/- nekroos võis olla tekkinud sekundaarselt hepatotsellulaarse hüpertroofia ja glükogeeni- ja lipiidikogumeid sisaldavate vakuoolide tekke tõttu, mis tõenäoliselt kajastab glükoneogeneesi stimuleerimist. Pikaajaline vamorolooni manustamine põhjustas hiirtel ja koertel ka neerupealiste koore atroofiat, mis on seostatav hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telje teadaoleva supressiooniga glükokortikoidide poolt. Lisaks põhjustas vamorolooni primaarne põletikuvastane toime mõlemal liigil kerge kuni mõõduka lümfotsüütide lagunemise põrnas, tüümuses ja lümfisõlmedes. Maksa ja neerupealiste kõrvaltoimete ning lümfoidsete muutuste tõttu hiirtel ja koertel ei saanud AUC põhjal välja töötada ohutuspiiri maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures. Genotoksilisus ja kantserogeensus Vamoroloon ei avaldanud standardtestides genotoksilist potentsiaali. Kantserogeensuse uuringuid ei ole vamorolooniga tehtud, kuid preneoplastiliste kahjustuste puudumine pikaajalise toksilisuse uuringutes ja kogemused teiste glükokortikoidravimitega ei viita konkreetsele kantserogeensuse ohule. Reproduktiiv- ja arengutoksilisus Reproduktiivtoksilisuse ja arengutoksilisuse standarduuringuid ei ole tehtud. Vamorolooniga läbi viidud esialgne embrüofetaalse arengu uuring hiirtel näitas maksimaalse inimesele soovitatava

annusega saavutatava kontsentratsiooniga sarnase kontsentratsiooni korral suulaelõhe suuremat esinemissagedust loodetel ja järglastel, mis viitab vamorolooni teratogeensele toimele. Kroonilise toksilisuse uuringus hiirtel ei mõjutanud vamoroloon sperma ja reproduktiivsete kudede arengut. Pärast pikaajalist manustamist täheldati koertel munandites mittetäielikult pöörduvat spermatotsüütide/spermatiidide degeneratsioone, mis põhjustasid munandimanustes oligospermiat ja sugurakkude jääke. Lisaks vähenes eesnäärme näärmekude ja see sisaldas vähem sekreeti. Emasloomadel põhjustas pikaajaline korduvannuste manustamine koertel lisaks osaliselt pöörduvat kahepoolset kollaskehade puudumist munasarjades. Isas- ja emasloomade viljakuse pärssimine on seostatav pikaajalise glükokortikoidravi teadaoleva häiriva toimega hüpotalamuse-hüpofüüsi- sugunäärmete teljel ja see tekkis maksimaalse inimesele soovitatud annuse AUC-põhise ohutuspiirita.

Toksilisus noorloomadele

Noortel isas- ja emashiirtel ning täiskasvanud hiirtel kattuvad vamorolooni peamised sihtelundid nagu neerupealiste kortikaalne atroofia ja vamorolooniga seotud hepatotsellulaarse degeneratsioon/nekroos.

Vamorolooniga seotud toimed, mida täheldati üksnes noortel hiirtel, olid mittekahjulik sääreluu ja kehapikkuse vähenemine isas- ja emasloomadel ning seda seostati aeglasema kasvu indutseerimisega. Lisaks täheldati emasloomadel alalõualuu süljenäärmete atsinaarrakkude hüpertroofiat. Kuigi kasvupeetus on teadaolev toime, mida seostatakse laste glükokortikoidraviga, ei ole süljenäärme leidude asjakohasus laste jaoks teada. Noorte isas- ja emashiirte üldise toksilisuse täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldava annuse tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) ei ole kehtestatud inimese kokkupuute ohutuspiiri maksimaalse inimesele soovitatud annuse juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Dinaatriumvesinikfosfaat (E 339) Glütserool (E 422) Apelsini lõhna- ja maitseaine Puhastatud vesi Naatriumbensoaat (E 211) Sukraloos (E 955) Ksantaankummi (E 415) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist

4 aastat.

Pärast esmast avamist

3 kuud. Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) püstasendis

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaiguvärvi klaaspudel, mis sisaldab 100 ml suukaudset suspensiooni ja on suletud pitseeritud lastekindla polüpropüleenkorgiga, millel on väikese tihedusega polüetüleenist tihend.

Üks pakend sisaldab üht pudelit, üht (väikese tihedusega polüetüleenist) pudeliadapterit ja kaht identset (väikese tihedusega polüetüleenist) suusüstalt, mis on gradueeritud 0,1 ml kaupa vahemikus 0…8 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Üht AGAMREE-ga suusüstalt võib kasutada kuni 45 päeva.

Kasutamine enteraalse toitmissondiga AGAMREE-d võib manustada enteraalse toitmissondi kaudu (12…24 Fr) ilma tavalist väljakirjutatud annust muutmata või lahjendamata. AGAMREE-d ei tohi segada toiteseguga ega teiste ravimitega. Enteraalne toitmissond tuleb enne ja pärast AGAMREE manustamist loputada vähemalt 20 ml veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie-Strasse 8 D-79539 Lörrach SAKSAMAA See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1776/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie-Strasse 8 D-79539 Lörrach SAKSAMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Patsiendi hoiatuskaart

See patsient saab pikaajalist ravi AGAMREE-ga (vamoroloon), mis on dissotsiatiivne kortikosteroid Duchenne’i lihasdüstroofia pikaajaliseks raviks, ning on seetõttu füüsiliselt sõltuv igapäevasest steroidravist kui kriitilise tähtsusega ravimist.

Kui patsient tunneb end halvasti (liigväsimus, ootamatu nõrkus, oksendamine, kõhulahtisus, peapööritus või segasus), tuleb kaalutleda ägedat neerupealiste puudulikkust või adrenaalkriisi.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AGAMREE 40 mg/ml suukaudne suspensioon vamoroloon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg vamorolooni.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon

1 pudel, mis sisaldab 100 ml suukaudset suspensiooni. 1 sissevajutatav pudeliadapter. Kaks 8 ml suusüstalt.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Loksutage hoolikalt enne kasutamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmast avamist hoida pudelit külmkapis püstasendis. Järelejäänud suspensioon tuleb ära visata 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.

Esmase avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie-Straße 8 D-79539 Lörrach Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1776/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

AGAMREE

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AGAMREE 40 mg/ml suukaudne suspensioon vamoroloon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg vamorolooni.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon

100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Loksutage hoolikalt enne kasutamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmast avamist hoida pudelit külmkapis püstasendis. Järelejäänud suspensioon tuleb ära visata 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie-Straße 8 D-79539 Lörrach Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1776/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ei kohaldata

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata