RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adoxtar 20 mg/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 20 mg doksütsükliini (doksütsükliinhüklaadina). 5 ml lahust (üks ampull) sisaldab 100 mg doksütsükliini (doksütsükliinhüklaadina).

INN. Doxycyclinum

Abiainete täieliku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Läbipaistev, kollakas kuni merevaigukollane lahus. Lahuse pH on 5,5...6,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Adoxtar on näidustatud järgnevate infektsioonide raviks (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.1) täiskasvanutel ja üle 12 aasta vanustel noorukitel: ▪ kerge olmetekkene pneumoonia, sealhulgas järgmiste ebatüüpiliste patogeenide põhjustatud infektsioonid: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ja Chlamydophila psittaci; ▪ kroonilise bronhiidi ägenemine; ▪ Chlamydia trachomati`se põhjustatud tüsistumata uretriit või Chlamydia trachomatis`e põhjustatud emakakaela infektsioonid täiskasvanutel; ▪ Vibrio cholerae põhjustatud seedetrakti infektsioonid (koolera); ▪ Lyme'i tõbi; ▪ leptospiroos; ▪ Brucella spp. põhjustatud brutselloos; ▪ Coxiella burnetti põhjustatud Q-palavik; ▪ riketsioosid (sh tähniline palavik, tüüfus ja tüüfuse rühma infektsioonid); ▪ pasteurelloos; ▪ siberi katk; ▪ Chlamydia trachomatis'e põhjustatud silmainfektsioonid (trahhoom). Ravimit võib kasutada ägedate infektsioonide ravis 8- kuni 12-aastastel lastel, kui teisi ravimeid ei ole saadaval või kui need arvatakse olevat ebaefektiivsed või on vastunäidustatud (vt lõik 4.2).

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tuleb märkida, et doksütsükliini tavaline annus ja manustamise sagedus erinevad teiste tetratsükliinide annustest ja manustamise sagedusest. Soovitatud annuse ületamine võib suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust.

Annustamine Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid Tavapärane doksütsükliini annus täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele on 200 mg ravi esimesel ööpäeval. Esialgne annus tuleb manustada ühe annusena või jagatud annustena ning sellele järgneb säilitusannus 100 mg ööpäevas. Rakusiseseid infektsioone ja raskemaid infektsioone tuleb ravida 200 mg ööpäevase annusega kogu raviperioodi jooksul.

8- kuni 12-aastased lapsed (vt lõik 4.4) Doksütsükliini kasutamist ägedate infektsioonide raviks 8- kuni 12-aastastel lastel tuleb hoolikalt kaaluda olukordades, kus muud ravimid ei ole kättesaadavad, on kahtlus, et need ei ole efektiivsed, või need on vastunäidustatud.

Laste puhul, kelle kehakaal on 45 kg või vähem – algannus: 4,4 mg/kg (ühe annusena või kaheks jagatud annusena), säilitusannus: 2,2 mg/kg (ühe annusena või kaheks jagatud annusena). Raskemate infektsioonide (sh tähniline palavik ehk puukriketsioosid) raviks manustada kuni 4,4 mg/kg (jagatuna kaheks eraldi annuseks) kogu raviperioodi jooksul.

Laste puhul, kelle kehakaal on üle 45 kg, tuleb kasutada täiskasvanute annust. Patsiente tuleb ravida vähemalt 3 päeva pärast palaviku möödumist ja kuni on näha kliinilist paranemist. Ravikuuri minimaalne kestus on 5...7 päeva.

Alla 8-aastased lapsed Doksütsükliini ei tohi kasutada alla 8-aastastel lastel, kuna see võib põhjustada hammaste värvimuutusi (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ravi kestus Doksütsükliini tuleb manustada vähemalt 24 kuni 48 tundi pärast infektsiooni ja palaviku sümptomite kadumist. Streptokokknakkuste korral tuleb ravi jätkata vähemalt 10 päeva, et vältida ägeda reumatoidartriidi või glomerulonefriidi tekkimist.

Borrelia infektsioonid Neid võib ravida 200 mg ööpäevas 10 kuni 21 päeva jooksul (haiguse varajases staadiumis) või kuni 1 kuu, kui sümptomid on ilmnenud hiljem.

Tähniline palavik Doksütsükliini soovitatakse kasutada täiskasvanutel ja igas vanuses lastel. Täiskasvanute annus on 100 mg iga 12 tunni järel. Patsiente tuleb ravida vähemalt 3 päeva pärast palaviku möödumist ja kuni kliinilise paranemise täheldamiseni. Ravikuuri minimaalne kestus on 5 kuni 7 päeva. Siberi katk ▪ Ennetamine pärast kokkupuudet: 100 mg kaks korda ööpäevas 60 päeva jooksul ▪ Antraksi nahavorm: 100 mg kaks korda ööpäevas 60 päeva jooksul ▪ antraksi kopsuvorm/antraksi soolevorm: esialgu kombinatsioonravi osana, 100 mg kaks korda ööpäevas, ravi kogukestus 60 päeva.

Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel Adoxtar on vastunäidustatud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, välja arvatud rasketes või eluohtlikes olukordades, kui potentsiaalsed eelised ületavad riske, eriti alternatiivsete ravimeetodite puudumisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Uuringud ei näidanud olulist erinevust doksütsükliini poolväärtusajas (ligikaudu 20 tundi) normaalse või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seetõttu ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Doksütsükliini tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada eriti ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Adoxtar on mõeldud ainult intravenoosseks manustamiseks. Adoxtar ei sobi intramuskulaarseks ega subkutaanseks süstimiseks. Süste tuleb manustada vähemalt kahe minuti jooksul iga 100 mg annuse kohta. Eakatel, nõrgenenud ja raskelt haigetel inimestel ei tohi süstimisaeg olla lühem kui 3 minutit.

Infusiooni kestus võib varieeruda sõltuvalt annusest (100 kuni 200 mg ööpäevas), kuid tavaliselt on see üks kuni neli tundi. Soovitatav minimaalne infusioonikestus 100 mg 0,5 mg/ml lahuse puhul on üks tund.

Ravimi lahjendamise juhised enne manustamist on esitatud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

▪ Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. ▪ Ülitundlikkus teiste tetratsükliinide suhtes. ▪ Adoxtar on vastunäidustatud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, välja arvatud rasketel või eluohtlikel juhtudel, kui potentsiaalne kasu ületab riski, eriti kui alternatiivseid ravivõimalusi ei ole. ▪ Adoxtar`i ei tohi manustada myasthenia gravis'ega patsientidele, kuna see sisaldab magneesiumi. ▪ Rasedus: doksütsükliin on raseduse ajal vastunäidustatud. Tetratsükliinide kasutamisega raseduse ajal seotud riskid tunduvad olevat peamiselt seotud nende mõjuga hammaste ja lapse luustiku arengule. (Vt lõik 4.4 kasutamise kohta hammaste arengu ajal). ▪ Imetamine: tetratsükliinid erituvad inimese rinnapiima ja on seetõttu imetavatele emadele vastunäidustatud. (Vt lõik 4.4 kasutamise kohta hammaste arengu ajal).

4.4 Erilisedhoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed Tetratsükliinide kasutamine hammaste arengu ajal (raseduse viimane pool, imikueas ja kuni 8-aastastel lastel) võib põhjustada hammaste püsivat värvimuutust (kollakas-hallikas-pruuniks). See kõrvaltoime esineb sagedamini ravimite pikaajalise kasutamise korral, kuid on täheldatud ka korduvate lühiajaliste ravikuuride järel. On teatatud ka hammaste emaili hüpoplaasiast. Doksütsükliini kasutamine alla 8- aastastel lastel on näidustatud ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab riski rasketes või eluohtlikes seisundites (nt tähniline palavik), eriti kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravimeetodid. Kuigi püsivate hammaste värvimuutuste risk on 8...12-aastastel lastel harvaesinev, tuleb doksütsükliini kasutamist hoolikalt põhjendada olukordades, kus muud ravimid ei ole kättesaadavad, ei ole tõenäoliselt efektiivsed või on vastunäidustatud. Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel Adoxtar on vastunäidustatud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, välja arvatud rasketes või eluohtlikes olukordades, kui potentsiaalsed kasud ületavad eeldatavad riskid, eriti kui alternatiivseid ravimeid ei ole ja suukaudne doksütsükliin ei ole sobiv (vt lõik 4.3).

Üldine Doksütsükliini kasutavatel patsientidel on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, nagu eksfoliatiivne dermatiit, multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom (ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) (vt lõik 4.8). Tõsiste nahareaktsioonide korral tuleb doksütsükliini kasutamine viivitamatult lõpetada ja alustada asjakohast ravi.

Mõnikord võib esineda valgustundlikkus, mis avaldub ülemäärase päikesepõletuse reaktsioonina. Patsiente, kes võivad olla otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirguse käes, tuleb teavitada, et ravi tuleb katkestada esimeste nahapõletiku tunnuste ilmnemisel.

Tetratsükliinide antianaboolne toime võib põhjustada vere jääklämmastiku taseme tõusu. Seni tehtud uuringud näitavad, et neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel doksütsükliini kasutamisel seda anti- anaboolset toimet ei esine.

Maksafunktsiooni häirega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Doksütsükliini tuleb kasutada eriti ettevaatlikult maksafunktsiooni häirega patsientidel või patsientidel, kes saavad potentsiaalselt maksatoksilisi ravimeid.

Võimalik on risttundlikkus ja ristresistentsus teiste tetratsükliinidega.

Antibiootikumide kasutamine võib põhjustada nende antibiootikumide suhtes resistentsete mikroorganismide, sh Candida ja Clostridioides difficile, ülemäärast kasvu. Kui kahtlustatakse superinfektsiooni, tuleb antibiootikumravi katkestada ja alustada asjakohast ravi. Kui ravi ajal tekib tõsine palavikuga kaasnev kõhulahtisus, tuleb kaaluda pseudomembranoosse koliidi või stafülokokk- enteriidi diagnoosi ja alustada asjakohast ravi. Sellises olukorras ei tohi kasutada motoorikat pärssivaid ravimeid.

Healoomulist intrakraniaalne hüpertensiooni (pseudotumor cerebri) on seostatud tetratsükliinide, sealhulgas doksütsükliini kasutamisega (vt lõik 4.8). Sellega võivad kaasneda järgmised sümptomid: peavalu, ähmane nägemine, kahekordne nägemine, nägemise kaotus, iiveldus, oksendamine, tinnitus, retrobulbaarne valu, valgustundlikkus. Papillaarne ödeem on diagnoositav fundoskoopia abil. Healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon on tavaliselt ravi lõppedes pöörduv. Siiski on teatatud püsiva nägemise kaotuse juhtudest. Kui ravi ajal tekivad nägemishäired, on näidustatud viivitamatu oftalmoloogiline konsultatsioon. Kuna intrakraniaalne rõhk võib pärast ravi lõpetamist jääda kõrgenenuks mitmeks nädalaks, tuleb patsiente regulaarselt jälgida, kuni nende seisund on stabiliseerunud. Isotretinoiini ja doksütsükliini samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna isotretinoiin võib samuti põhjustada healoomulist intrakraniaalse hüpertensiooni (pseudotumor cerebri).

Tetratsükliinid võivad põhjustada süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) ägenemist (vt lõik 4.8). Tetratsükliinid võivad mõjutada vere hüübimist (pikendades protrombiiniaega). Seetõttu tuleb tetratsükliine manustada eriti ettevaatlikult patsientidele, kellel on hüübimishäired.

Pikaajalise ravi korral tuleb perioodiliselt kontrollida elundite funktsiooni näitajaid. See hõlmab vereloome süsteemi, neerude ja maksa funktsiooni kontrollimist. Ravi tuleb katkestada, kui leitakse väärtused, mis ületavad normi. Pikaajalise tetratsükliinide manustamise korral on täheldatud kilpnäärme pruuni-musta mikroskoopilist värvimuutust. Ühes uuritud juhus ei täheldatud kilpnäärme funktsiooni häireid.

Tetratsükliinide pikaajalise manustamise korral võib tekkida B-vitamiini puudus, kuna B-vitamiini tootvad bakterid hävivad.

Mõnedel spiroheedi infektsiooniga patsientidel võib varsti pärast doksütsükliinravi alustamist tekkida Jarisch-Herxheimeri reaktsioon. Patsientidele tuleb kinnitada, et see on spiroheedi infektsiooni ravi tagajärg, mis möödub iseenesest.

Adoxtar sisaldab atsetüültsüsteiini (50 mg ühe ampulli kohta). Suurtes annustes on atsetüültsüsteiinil mukolüütiline toime, samuti antikoagulantne ja trombotsüütide inhibeeriv toime. Atseetüültsüsteiini kogus Adoxtar`is on kliiniliselt aktsepteeritav, kuid kui Adoxtar`i kasutatakse koos mukolüütilise ravimiga, võib arst otsustada selle annust vähendada. Lisaks tuleb pikaajalise doksütsükliiniga ravi ja/või antikoagulantide samaaegse kasutamise korral regulaarselt kontrollida hüübimise parameetreid (enamik kirjanduses kirjeldatud atsetüültsüsteiiniga seotud veritsuste juhtumeid puudutasid antikoagulantidega, peamiselt kumariini derivaatidega ravitud patsiente).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna doksütsükliin võib pikendada protrombiiniaega, tugevdab selle samaaegne kasutamine antikoagulantide toimet. Võib olla vaja vähendada antikoagulandi annust.

Kuna bakteriostaatilised ravimid võivad mõjutada beetalaktaamantibiootikumide, nagu penitsilliinide bakteritsiidset toimet, on soovitatav vältida doksütsükliini ja beetalaktaamantibiootikumide samaaegset kasutamist.

Ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, barbituraadid, karbamasepiin, difenüülhüdantoiin, primidoon, fenütoiin ja krooniline alkoholi kuritarvitamine, võivad kiirendada doksütsükliini maksa metabolismi, vähendades selle poolväärtusaega. See võib viia doksütsükliini subteraapiliste kontsentratsioonideni. Tuleb kaaluda doksütsükliini ööpäevase annuse suurendamist.

On teatatud, et tetratsükliinide ja metoksüfuraani samaaegne kasutamine võib põhjustada surmaga lõppevat neerutoksilisust.

Tetratsükliinide kasutamist on seostatud östrogeeni kontsentratsiooni langusega plasmas suukaudsete kontratseptiivide kasutajatel. See võib põhjustada läbimurdeverejooksu ja harvadel juhtudel rasedust.

Tetratsükliinide ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegne kasutamine võib viia viimaste efektiivsuse vähenemiseni.

Doksütsükliin võib suurendada tsüklosporiini kontsentratsiooni plasmas; seda tuleb samaaegsel kasutamisel hoolikalt jälgida.

On näidatud, et doksütsükliin tugevdab sulfonüüluurea preparaatide hüpoglükeemilist toimet. Kui neid ravimeid kasutatakse samaaegselt, tuleb hoolikalt jälgida veresuhkru taset ja vajadusel vähendada sulfonüüluurea preparaatide annuseid.

Kui doksütsükliini manustatakse vahetult enne, ajal või pärast retinoidide (nt atsetretiin, isotretinoiin) ravikuuri, on võimalik ravimite toime tugevnemine, mis põhjustab pöörduvat intrakraniaalse rõhu tõusu (intrakraniaalne hüpertensioon). Seetõttu tuleb samaaegset kasutamist vältida.

Tetratsükliinid mõjutavad uriini glükoosi taseme mõõtmise teste.

Koostoimed laboratoorsete analüüsidega: fluorestsentsi testi häirimise tõttu võib tekkida vale uriinis katehhoolamiini sisalduse tõus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Adoxtar`i kasutamine on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Risk on eriti suur raseduse teisel ja kolmandal trimestril, kuna tetratsükliinide klassi ravimite kasutamine hammaste arengu ajal (raseduse viimane pool; imikueas ja lapsepõlves kuni 8-aastaseks saamiseni) võib põhjustada hammaste püsivat värvimuutust (kollakas-hallikas-pruun). See kõrvaltoime esineb sagedamini ravimite pikaajalise kasutamise korral, kuid on täheldatud ka korduvate lühiajaliste ravikuuride järel (vt lõigud 4.4 ja 4.3). Raseduse esimesel trimestril doksütsükliini kasutanud naistel ei ole seni suure arvu raseduste põhjal täheldatud suurenenud riski kaasasündinud väärarengute tekkeks. Raseduse teisel ja viimasel trimestril manustatud tetratsükliinid põhjustavad järglaste piimahammaste püsivat värvimuutust ja võivad aeglustada luude kasvu. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust, kuid teratogeensuse kohta tõendeid ei ole (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida Adoxtar`i kasutamist raseduse esimesel trimestril.

Imetamine

Doksütsükliin on imetavatele emadele vastunäidustatud. Tetratsükliinid erituvad rinnapiima. Tetratsükliinidega ravitud naiste imetatavatel vastsündinutel/imikutel on teoreetiliselt võimalikud sellised kõrvaltoimed nagu hammaste värvimuutus ja luude kasvu aeglustumine (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilsus Doksütsükliini suukaudne manustamine Sprague-Dawley isas- ja emasrottidele avaldas kahjulikku mõju viljakusele ja reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Doksütsükliini mõju inimeste fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Adoxtar mõjutab mõõdukalt sõidukite juhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Aeg-ajalt esineva pearingluse, ähmase nägemise või kahekordse nägemise korral ei ole soovitatav autot juhtida ega masinaid käsitseda (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamisel kasutati järgmisi sagedusi: Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik hinnata)

Organsüsteeni Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja parasiitidest Vaginiit, kandidiaas põhjustatud haigused Vere- ja aneemia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired trombotsütopeenia, Ülitundlikkus (sh anafülaktiline šokk, anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, angioödeem, süsteemse erütematoosse Immuunsüstee süsteemsete luupuse ägenemine (vt mi häired sümptomitega), lõik 4.4), perikardiit, seerumitõvi, Henochi- Schönleini purpur, hüpotensioon, düspnoe, tahhükardia, perifeerne ödeem, urtikaaria) Endokriinsed häired

Organsüsteeni Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Ainevahetuse ja Söögiisu toitumishäired vähenemine Närvisüsteemi Peavalu paisuminea, häired Kõrva- ja labürindi Tinnitus häired Silmahäired Nägemishäirede Südamehäired Perikardiit Tahhükardia Veresoonkonna häired Iiveldus/oksendamine, hüpoplaasia, Seedeelundite päraku sügelus, must keel, hammaste häired stomatiit, anogenitaalne värvimuutusb, põletik hammaste Maksaja sapiteede häired Naha ja Valgustundlikkusreaktsio nahaalusekoe on, makulopapulaarne kahjustused lööve ja erüteem

Organsüsteeni Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Lihaste, Ebanormaalne luude süsteemse luustiku ja areng erütematoosse sidekoe häired Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja Nahaärritus manustamiskoh a reaktsioonid a Need kõrvaltoimed võivad olla seotud ühe või mitme järgmise sümptomiga: peavalu, ähmane nägemine, kahekordne nägemine, nägemise kaotus, skotoomid, iiveldus, oksendamine, tinnitus, retrobulbaarne valu või fotopsia. Kliinilised sümptomid, sealhulgas peavalu või nägemishäired, viitavad võimalikule intrakraniaalse hüpertensiooni diagnoosile. Kui tetratsükliiniga ravi ajal kahtlustatakse intrakraniaalse rõhu tõusu, tuleb ravimi kasutamine lõpetada, vt lõik 4.4. b Laste puhul vt lõik 4.4. Täiskasvanutel on doksütsükliini kasutamisel täheldatud pöörduvat ja pindmist hammaste värvimuutust, kuid selle esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik hinnata. c Doksütsükliiniga ravitud spiroheedi infektsioonide kontekstis. d Doksütsükliini kroonilise kasutamise korral. e Seotud healoomulise intrakraniaalse hüpertensiooniga (pseudotumor cerebri), vt lõik 4.4. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõikidest võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Maksakahjustus, mille sümptomiteks on oksendamine, palavikuga krambid, ikterus, hematoom, melena, atsoteemia, transaminaaside aktiivsuse tõus, protrombiiniaja pikenemine. Ravi Kui doksütsükliini on võetud suu kaudu, tuleb pärast manustamist anda vett, esile kutsuda oksendamine, teha maoloputus (suurte koguste puhul) (soovitavalt ühe tunni jooksul pärast manustamist) ja kasutada lahtistit. Imendumise vähendamiseks tuleb manustada antatsiide, kuid doksütsükliini puhul on selle mõju tõenäoliselt väike. Hemodialüüs ei mõjuta doksütsükliini eliminatsiooni. Ravi peab olema sümptomaatiline, sealhulgas vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu säilitamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, tetratsükliinid. ATC-kood: J01AA02 Toimemehhanism Doksütsükliin pärsib bakterite valgusünteesi, seondudes 30S ribosomaalse alarühmaga. Doksütsükliin on bakteriostaatiline paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete organismide suhtes.

Resistentsuse mehhanism Resistentsus on tavaliselt vahendatud plasmiidide või transposoonide poolt. Peamine mehhanism on tetratsükliini väljavoolu suurenemine bakterirakust.

Loomulikult tundlike liikide resistentsete tüvede protsent võib olla suures ulatuses kohalikult muutuv. Mõned Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ja Enterococcus faecalis tüved on osutunud resistentseteks tetratsükliinide suhtes. Seetõttu ei tohi tetratsükliine kasutada streptokokkide põhjustatud infektsioonide raviks, kui mikroobide tundlikkus ei ole kindlaks tehtud. Muud ravimid on näidustatud A-grupi beeta-hemolüütiliste streptokokkide põhjustatud ülemiste hingamisteede infektsioonide raviks (samuti ägeda reumatoidartriidi profülaktikaks).

Ristresistentsus Ristresistentsus tetratsükliinide klassis on reegel.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on doksütsükliini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Resistentsuse levimus võib valitud mikroorganismide puhul varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt. Kohalik teave omandatud resistentsuse kohta on eriti kasulik raske infektsioonide ravis. Kui resistentsuse levimus kohalikul tasandil on nii suur, et doksütsükliini kasutamine teatud infektsioonide puhul on küsitav, võib olla vaja eksperdi nõuanne.

Tavaliselt tundlikud mikroorganismid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid:

• Bacillus cereus

• Bacillus anthracis
• Staphylococcus aureus

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid:

• Brucella spp.
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catharrhalis
• Vibrio cholerae

• Yersinia pestis

Muud:

• Borrelia burgdorferi
• Bartonella spp.

• Burkholderia pseudomallei
• Chlamydia trachomatis
• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci

• Coxiella burnettii
• Francisella tularensis
• Leptospira spp.
• Mycoplasma pneumoniae
• Rickettsia spp.

• Treponema pallidum
• Ureaplasma urealyticum

Mikroorganismid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleemiks Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid:

• Enterococcus spp.
• Streptococcus pneumoniae

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid:

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Pasteurella multocida

Anaeroobsed bakterid: Propionibacterium acnes

Loomulikult resistentsed mikroorganismid

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

• Acinetobacter spp.
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas spp.

• Serratia spp.

Muu teave Loomkatses, kus reesusahvidele manustati sissehingamisel Bacillus anthracis'i, 9/10-st jäi ellu, kui neid raviti doksütsükliiniga 30 päeva jooksul kaks korda päevas, alates 1. päevast pärast kokkupuudet. Kui reesusahve raviti doksütsükliini ja inimese siberi katku vaktsiiniga 1. ja 15. päeval, jäid kõik 9 ellu. Doksütsükliini efektiivsuse kohta siberi katku ravis inimestel ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Raviarst peab järgima kehtivaid riiklikke ja/või rahvusvahelisi juhiseid siberi katku ravi kohta. Puuduvad piisavad kliinilised andmed doksütsükliini efektiivsuse kohta inimeste katku (põhjustab Yersinia pestis) ja tulareemia (põhjustab Francisella tularensis) ravis. Raviarst peab tutvuma kehtivate riiklike ja/või rahvusvaheliste juhenddokumentidega katku ja tulareemia ravi kohta. Doksütsükliini võib määrata suukaudse malaariaprofülaktika ravimina. Raviarst peab tutvuma kehtivate riiklike ja rahvusvaheliste juhenddokumentidega malaaria kemoprofülaktika kasutamise kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Adoxtar`i manustatakse intravenoosselt ja on seetõttu 100% biosaadav.

Jaotumine Doksütsükliin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmaproteiinidega. Jaotumise maht on 1,6 l/kg. Doksütsükliin difundeerub hästi kudedesse, kuid tungib halvasti läbi vere- aju barjääri. Meningiidi korral suureneb doksütsükliini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus. Doksütsükliin koguneb hammastesse ja luudesse (ka lootele). Doksütsükliin läbib platsenta ja eritub rinnapiima. Selle kontsentratsioon loote veres on ligikaudu 0,3 korda madalam kui ema veres. Doksütsükliini kontsentratsioon lootevees on ligikaudu 0,3 korda madalam kui ema veres. Kontsentratsioon rinnapiimas on 30...40% seerumi kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon Doksütsükliini peamisi metaboolseid teid ei ole kindlaks tehtud, kuid ensüümi indutseerijad lühendavad doksütsükliini poolestusaega.

Eritumine

Doksütsükliini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 20 tundi. Rohkem kui 40% imendunud doksütsükliini annusest eritub neerude kaudu glomerulaarse filtratsiooni teel. Lisaks eritub see väljaheites, kus see seondub väljaheiteainetega, moodustades inaktiivse kompleksi. Kuigi ainult väike osa annusest eritub sapiga, on sapikontsentratsioonid tavaliselt 5...10 korda kõrgemad kui plasmas saavutatavad kontsentratsioonid.

Farmakokineetika erirühmades Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientide puhul ei ole teada konkreetseid farmakokineetilisi andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid Doksütsükliini eritumine neerude kaudu on normaalse neerufunktsiooniga patsientidel umbes 40%/72 tunni jooksul. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 10 ml/min) võib see väärtus langeda 1...5% 72 tunni jooksul. Uuringud on näidanud, et doksütsükliini poolväärtusaeg plasmas ei erine oluliselt normaalse ja märkimisväärselt kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel, kuna neerude kaudu eritumise vähenemine kompenseeritakse soolestiku kaudu eritumise suurenemisega. Hemodialüüs ei muuda doksütsükliini poolväärtusaega.

Lapsed (2- kuni 18-aastased) 44 lapse (vanuses 2 kuni 18 aastat) standardravi intravenoosse ja suukaudse annustamise järel doksütsükliini kontsentratsiooni ja aja kohta kogutud andmete populatsiooni farmakokineetiline (PopPK mudel) analüüs näitas, et doksütsükliini allomeetriliselt skaleeritud kliirens lastel vanuses ≥2 kuni ≤8 aastat (mediaan [vahemik] 3,58 [2,27 kuni 10,82] l/h/70 kg, N = 11) ei erinenud oluliselt lastest vanuses >8 kuni 18 aastat (3,27 [1,11 kuni 8,12] l/h/70 kg, N = 33). Kuni 45 kg kaaluvate laste puhul ei erinenud kehakaalu järgi kohandatud doksütsükliini kliirens vanuses ≥2 kuni ≤8 aastat (mediaan [vahemik] 0,071 [0,041 kuni 0,202] L/kg/h, N=10) oluliselt üle 8-aastaste kuni 18-aastaste patsientide omast (0,081 [0,035 kuni 0,126] L/kg/h, N=8). Väga piiratud andmete põhjal, mis on saadud üle 45 kg kaaluvate laste kohta, ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kehakaalu järgi kohandatud doksütsükliini kliirensis ≥2-aastaste kuni ≤8-aastaste (0,050 L/kg/h, N=1) ja üle 8-aastaste kuni 18- aastaste (0,044 [0,014 kuni 0,121] L/kg/h, N=25) vahel. Väikeses laste rühmas, kes said ainult suukaudset (N=19) või intravenoosset (N=21) ravimvormi, ei täheldatud kliiniliselt olulist erinevust kliirensis suukaudse ja intravenoosse manustamise vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomadel mitmekordse annustamise uuringutes täheldatud kõrvaltoimed hõlmavad kilpnäärme värvimuutust ja neerutoru degeneratsiooni. Neid toimeid täheldati inimeste ravis kasutatava annusega sarnase ekspositsiooni korral. Nende leidude kliiniline tähtsus on veel teadmata. Doksütsükliin ei ole mutageenne ja selle klastogeense toime kohta ei ole veenvaid tõendeid. Rottidel läbi viidud kantserogeensuse uuringus täheldati emastel isenditel healoomuliste rinnanäärme (fibroadenoom), emaka (polüüp) ja kilpnäärme (C-rakkude adenoom) kasvajate esinemissageduse suurenemist. Rottidel põhjustas doksütsükliin 50 mg/kg ööpäevas sperma sirgjoonelise kiiruse langust, kuid ei mõjutanud isaste ega emaste viljakust ega sperma morfoloogiat. Annustega üle 50 mg/kg päevas mõjutas ravim rottide viljakust ja reproduktiivset võimekust negatiivselt. Rottidel läbi viidud perinataalse ja postnataalse toksilisuse uuringus ei täheldatud terapeutiliselt oluliste annuste puhul märkimisväärset mõju. Doksütsükliin läbib platsenta ja kirjanduse andmetel võib tetratsükliinidel olla arengufaasis olevale lootele toksiline mõju (hammaste värvimuutus ja loote kasvu aeglustumine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidon K-17 Magneesiumkloriidheksahüdraat

Atsetüültsüsteiin Etanoolamiin Süstevesi

6.2 Sobimatus

Adoxtar`i ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lõigus 6.6 nimetatud juhtudel. Adoxtar`i sisaldavasse infusioonilahusesse ei tohi lisada teisi ravimeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahjendamist:

Doksütsükliini 20 mg/ml süste/infusioonilahuse sobivuse katsete tulemuste kokkuvõte lahjendajatega:

Lahjendaja Temperatuur kontsentratsioon Pakend manustamiskõlblikuks 0,9% NaCl 5% dekstroos PO 10% dekstroos kott) 20% dekstroos 0,9% NaCl 5% dekstroos PO 10% dekstroos kott) 20% dekstroos Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

6.4 Säilitamise eritingimised

Hoida külmkapis (2C...8C). Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud läbipaistvatesse merevaigukollastesse 5 ml ampullidesse, mis on valmistatud I hüdrolüütilise klassi boorsilikaatklaasist, termiliselt avatud kitsa kaelaga, punktiga märgitud sisselõikega (OPC-punkt) ja ühe valge rõngaga. 10 ampulli kartongkarbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Intravenoosne infusioon

Valmistamine: 100 mg doksütsükliini (5 ml ampull) tuleb segada 100 ml sobiva infusioonilahusega – 0,9% naatriumkloriidi või dekstroosilahusega (5%, 10% või 20%). Selline lahjendus annab kontsentratsiooni 1 mg/ml. Lahuseid, mille kontsentratsioon on madalam kui 0,1 mg/ml või kõrgem kui 1 mg/ml, ei tohi kasutada. Lisamine infusioonilahusele peab alati toimuma vahetult enne infusiooni. Infusioonikestus: vt lõik 4.2. Lahuse stabiilsus pärast valmistamist: vt lõik 6.3 (tabel).

Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema läbipaistev ja praktiliselt osakesteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Varssavi Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1247126

9. ESIMESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026