RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aciclovir Accord 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab naatriumatsikloviiri, mis vastab 25 mg atsikloviirile. Üks 10 ml kontsentraadiga viaal sisaldab naatriumatsikloviiri, mis vastab 250 mg atsikloviirile. Üks 20 ml kontsentraadiga viaal sisaldab naatriumatsikloviiri, mis vastab 500 mg atsikloviirile. Üks 40 ml kontsentraadiga viaal sisaldab naatriumatsikloviiri, mis vastab 1 g atsikloviirile.

INN. Aciclovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml lahust sisaldab 2,67 mg naatriumi (ligikaudu 0,116 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge, värvitu või peaaegu värvitu lahus klaasviaalis. Visuaalsel vaatlusel on lahus praktiliselt nähtavate osakeste vaba.

pH väärtus on vahemikus 10,7...11,7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Herpes simplex-viiruse infektsiooni ravi ja profülaktika

• patsientidel, kellele tehakse luuüdi siirdamist.
• ägeda leukeemiaga patsientidel remissiooni induktsioonravi ajal.

Esmase ja korduva varicella zoster-viiruse infektsiooni ravi immuunpuudulikkusega patsientidel. Raske vöötohatise (korduv varicella zoster-viiruse infektsioon) ravi normaalse immuunvastusega patsientidel. Raske esmase genitaalherpese ravi. Herpes simplex-viiruse põhjustatud entsefaliidi ravi. Herpes neonatorum’i ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Aciclovir Accordi tuleb manustada ainult aeglase intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul. Aciclovir Accordi ei tohi kunagi manustada boolussüstina (vt ka lõik 6.6).

Ravi kestus Herpes simplex-entsefaliidiga patsientide ravi kestus Aciclovir Accordiga on 10 päeva. Vastsündinu herpesega patsientide ravi kestus Aciclovir Accordiga on tavaliselt 14 kuni 21 päeva.

Teiste Herpes simplex- ja Herpes zoster-viiruse infektsioonidega patsientidel on ravi kestus Aciclovir Accordiga tavaliselt 5 päeva. Siiski sõltub ravi kestus nendel patsientidel patsiendi seisundist ja ravivastusest.

Aciclovir Accordi profülaktilise manustamise määrab riskiperioodi kestus.

Annustamine täiskasvanutel ja noorukitel vanuses > 12 aasta Herpes simplex-viiruse infektsiooniga patsientidele (normaalse või puuduliku immuunvastusega) ja Varicella zoster-viiruse infektsiooniga patsientidele (normaalse immuunvastusega), kellel on normaalne neerufunktsioon, on Aciclovir Accordi annus 5 mg/kg iga 8 tunni järel.

Varicella zoster-viiruse infektsiooniga immuunpuudulikkusega patsientidele ja Herpes simplex- entsefaliidiga patsientidele, kellel on normaalne neerufunktsioon, on Aciclovir Accordi annus 10 mg/kg iga 8 tunni järel.

Annustamine vastsündinutel, imikutel ja lastel vanuses  12 aasta Imikutele ja lastele arvutatakse Aciclovir Accordi annus lapse kehakaalu järgi.

Herpes simplex-viiruse infektsiooniga lastele (normaalse või puuduliku immuunvastusega) ja Varicella zoster-viiruse infektsiooniga lastele (normaalse immuunvastusega), kellel on normaalne neerufunktsioon, on Aciclovir Accordi annus 10 mg/kg iga 8 tunni järel.

Varicella zoster-viiruse infektsiooniga immuunpuudulikkusega lastele ja Herpes simplex- entsefaliidiga lastele, kellel on normaalne neerufunktsioon, on Aciclovir Accordi annus 20 mg/kg iga 8 tunni järel.

Neerukahjustusega patsientidel tuleb atsikloviiri annust kohandada vastavalt neerukahjustuse raskusele (vt „Annustamine neerukahjustuse korral“).

Aciclovir Accordi soovitatav annustamisskeem teadaoleva vastsündinu herpese või selle kahtluse korral on 20 mg/kg iga 8 tunni järel 21 päeva jooksul dissemineerunud ja kesknärvisüsteemi haiguse korral või 14 päeva jooksul naha ja limaskestadega piirduva haiguse korral. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid vajavad annuse kohandamist vastavalt neerukahjustuse raskusele (vt „Annustamine neerukahjustuse korral“).

Annustamine eakatel (vanemad kui 65-aastased) Annuse määramisel eakatele peab arvestama võimaliku neerukahjustusega ning annust tuleb vastavalt kohandada (vt „Annustamine neerukahjustuse korral“). Säilitada tuleb piisav vedeliku tasakaal. Annustamine neerukahjustuse korral Aciclovir Accordi manustamisel neerukahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Säilitada tuleb piisav vedeliku tasakaal.

Neerukahjustusega patsientidel põhineb annuse kohandamine kreatiniini kliirensil, täiskasvanutel ja noorukitel ühikutes ml/min ning imikutel ja alla 13-aastastel lastel ühikutes ml/min/1,73 m2. Soovitatavad on järgmised annuse kohandamised.

Tabel 1. Soovitatav annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanutel ja üle 12-aastatel noorukitel Herpes simplex või Varicella zoster-viiruse infektsioonide raviks

Kreatiniini Annus Herpes simplex või Annus Herpes simplex-entsefaliidi või kliirens Varicella zoster-viiruse Varicella zoster-viiruse infektsiooniga 25...50 ml/min 5 mg/kg iga 12 tunni järel 10 mg/kg iga 12 tunni järel

10...25 ml/min 5 mg/kg iga 24 tunni järel 10 mg/kg iga 24 tunni järel 0...10 ml/min 2,5 mg/kg iga 24 tunni järel 5 mg/kg iga 24 tunni järel Hemodialüüsi 2,5 mg/kg iga 24 tunni järel pärast 5 mg/kg iga 24 tunni järel pärast dialüüsi patsiendid dialüüsi Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on suurem kui 50 ml/min.

Tabel 2. Soovitatav annuse kohandamine vastsündinutel, imikutel ja kuni 12-aastastel lastel (kaasa arvatud neerukahjustusega) Herpes simplex või Varicella zoster-viiruse infektsioonide raviks

Kreatiniini kliirens Annus Herpes simplex või Annus Herpes simplex-entsefaliidi või 25...50 ml/min/1,73 m2 10 mg/kg, kaks korda ööpäevas 20 mg/kg, kaks korda ööpäevas 10...25 ml/min/1,73 m2 5 mg/kg, kaks korda ööpäevas 10 mg/kg, kaks korda ööpäevas 0...10 ml/min/1,73 m2 2,5 mg/kg, kaks korda ööpäevas 5 mg/kg, kaks korda ööpäevas Hemodialüüsi 2,5 mg/kg, kaks korda ööpäevas 5 mg/kg, kaks korda ööpäevas pärast patsiendid pärast dialüüsi dialüüsi Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on suurem kui 50 ml/min.

Rasvunud patsientidel, kes saavad atsikloviiri intravenoosselt tegeliku kehakaalu järgi, võidakse saavutada suuremad plasmakontsentratsioonid (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist rasvunud patsientidel, eriti neerukahjustusega patsientidel või eakatel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus atsikloviiri, valatsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerudesse sadenemise vältimiseks võib intravenoosse annuse manustada ainult infusioonina tunni aja jooksul; ravimit ei tohi manustada kiire või boolussüstena. Atsikloviir eritub neerude kaudu, mistõttu peab annust vähendama neerukahjustusega patsientidel. Samuti eakatel patsientidel, kellel on neerukahjustuse risk suurem, tuleb alati annust vähendada neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2). Sellel patsientide grupil on suurem oht neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks ning neid tuleb hoolikalt jälgida nende kõrvaltoimete nähtude suhtes. Teatatud juhtudel olid need kõrvaltoimed tavaliselt pöörduvad ja taandusid kohe, kui ravi Aciclovir Accordiga lõpetati (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse Aciclovir Accordiga, tuleb tagada piisav hüdratsioon. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka neerufunktsioonile patsientidel, kes saavad Aciclovir Accordi suurtes annustes (nt herpes entsefaliidi korral), eriti kui patsiendid on dehüdreeritud või neil esineb neerukahjustus.

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkerisk suureneb kasutamisel koos teiste nefrotoksiliste ainetega. Kui intravenoosset atsikloviiri manustatakse koos teiste nefrotoksiliste ravimitega, on soovitatav ettevaatus.

Atsikloviiri pikaajaline või korduv manustamine raske immuunpuudulikkusega patsientidele võib põhjustada teatud viirusetüvede tundlikkuse vähenemist, mis ei pruugi enam edasisele atsikloviiri ravile reageerida (vt lõik 5.1).

Ravim sisaldab 26,7 mg naatriumi ühes 10 ml viaalis, mis on võrdne 1,41%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g; 53,4 mg naatriumi ühes 20 ml viaalis, mis on võrdne 2,82%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g ning 106,8 mg naatriumi ühes 40 ml viaalis, mis on võrdne 5,65%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atsikloviir eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu aktiivse renaalse tubulaarse sekretsiooni teel. Kõik samaaegselt kasutatavad ravimid, mis selle mehhanismiga konkureerivad, võivad suurendada atsikloviiri plasmakontsentratsiooni. Probenetsiid ja tsimetidiin suurendavad atsikloviiri kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) selle mehhanismi kaudu ja aeglustavad atsikloviiri renaalset kliirensit. Kuid atsikloviiri laia terapeutilise indeksi tõttu ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Patsientidel, kellele manustatakse atsikloviiri intravenoosselt, peab ettevaatlik olema atsikloviiriga konkureeriva eritumismehhanismiga ravimite samaaegsel kasutamisel, kuna selle tulemusena võib suureneda ühe või mõlema ravimi või nende metaboliitide plasmakontsentratsioon. Atsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili inaktiivse metaboliidi AUC suurenemist on täheldatud nende ravimite samaaegsel kasutamisel transplantatsioonipatsientidel.

Kui liitiumit manustatakse koos suure annuse intravenoosse atsikloviiriga, tuleb liitiumi seerumikontsentratsiooni hoolikalt jälgida, sest on oht liitiumi toksilisuse tekkeks.

Samuti peab ettevaatlik olema (ja neerufunktsiooni muutusi jälgima) intravenoosse atsikloviiri manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad muid neerufüsioloogia aspekte (nt tsüklosporiin, takroliimus).

Eksperimentaalne uuring viie meessoost isikuga näitas, et kaasuv ravi atsikloviiriga suurendab kogu manustatud teofülliini AUC-d ligikaudu 50%. Samaaegse ravi ajal atsikloviiriga on soovitatav määrata plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Puudub teave atsikloviiri toime kohta naiste fertiilsusele.

20-l normaalse seemnerakkude arvuga mehel läbiviidud uuringus, mille käigus manustati suukaudselt atsikloviiri annuses kuni 1 g ööpäevas 6 kuu jooksul, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet seemnerakkude arvule, liikuvusele ega morfoloogiale (vt lõik 5.2).

Rasedus Andmed atsikloviiri intravenoosse kasutamise kohta rasedatel on puudlikud. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et atsikloviiri suukaudsel kasutamisel ei esine kahjulikku toimet rasedusele ega lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimesele on teadmata, kuid tõenäoliselt on see väike. Nii palju kui on teada, ei ole atsikloviiri lühiajaline kasutamine raskete näidustuste korral ohtlik. Atsikloviiri kasutamist raseduse ajal tuleb kaaluda ainult siis, kui oodatav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine Atsikloviir eritub inimese rinnapiima piiratud koguses. Maksimaalne kogus, mida imik saab rinnapiima kaudu, on ainult väike protsent imikule lubatud annusest. Seetõttu ei ole lühiajaline ravi

imetamise ajal vastunäidustatud. Pikaajalise kasutamise korral on soovitatav rinnaga toitmine katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna atsikloviiri intravenoosset infusiooni kasutatakse peamiselt haiglatingimustes, siis toime reaktsioonikiirusele ei oma erilist tähtsust. Ravimi toime kohta autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused on hinnangulised. Enamike kõrvaltoimete puhul puudusid sobivad andmed esinemissageduse hindamiseks. Lisaks võib kõrvaltoimete esinemissagedus varieeruda sõltuvalt ravimi kasutamise näidustusest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: hematoloogiliste näitajate langus (aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia).

Immuunsüsteemi häired Väga harv: anafülaksia.

Psühhiaatrilised ja närvisüsteemi häired Väga harv: peavalu, pearinglus, agiteeritus, segasus, treemor, ataksia, düsartria, hallutsinatsioonid, psühhootilised sümptomid, krambid, unisus, entsefalopaatia, kooma.

Ülalnimetatud kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad ning tekkisid tavaliselt neerukahjustuse või muude soodustavate tegurite olemasolul (vt lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired Sage: flebiit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: düspnoe.

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine. Väga harv: kõhulahtisus, kõhuvalu. Maksa ja sapiteede häired Sage: maksaensüümide aktiivsuse pöörduv suurenemine. Väga harv: bilirubiinisisalduse pöörduv suurenemine, ikterus, hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: sügelus, urtikaaria, lööbed (sh valgustundlikkus). Väga harv: angioödeem.

Neerude ja kuseteede häired Sage: vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine.

Vere uurea- ja kreatiniinisisalduse kiire suurenemine on arvatavasti seotud maksimaalse plasmakontsentratsiooniga ning patsiendi hüdratsiooniseisundiga. Selle toime vältimiseks ei tohi ravimit manustada intravenoosse boolussüstena, vaid aeglase infusioonina ühe tunni jooksul.

Väga harv: neerukahjustus, äge neerupuudulikkus ja neeruvalu.

Tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon. Neerukahjustust saab tavaliselt kiiresti korrigeerida patsiendi rehüdreerimise ja/või annuse vähendamise või ravi lõpetamisega. Erandjuhtudel võib äge neerupuudulikkus siiski süveneda.

Neeruvalu võib olla seotud neerupuudulikkuse ja kristalluuriaga.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga harv: väsimus, palavik, paiksed põletikulised reaktsioonid.

Atsikloviiri tahtmatul manustamisel rakuvälistesse kudedesse on tekkinud rasked paiksed põletikulised reaktsioonid, mis mõnedel juhtudel viisid naha lagunemiseni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Veenisisene atsikloviiri üleannustamine on põhjustanud seerumi kreatiniini- ja vere jääklämmastiku sisalduse tõusu ning sellele järgnevat neerupuudulikkust. Üleannustamisega seoses on kirjeldatud neuroloogilisi reaktsioone, nagu segasus, hallutsinatsioonid, agiteeritus, krambihood ja kooma.

Patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Hemodialüüs suurendab märgatavalt atsikloviiri eemaldamist verest, mistõttu võib seda kaaluda ühe ravimeetodina üleannustamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained; nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB01.

Toimemehhanism Atsikloviir on sünteetiline puriini nukleosiidi analoog, mis on in vitro ja in vivo tugeva inhibeeriva toimega inimese Herpes-viiruse, sh I ja II tüübi Herpes simplex–viiruse ning Varicella zoster-viiruse (VZV), Epsteini-Barri viiruse (EBV) ja tsütomegaloviiruse (CMV) suhtes. Rakukultuuris on atsikloviiril kõige tugevam antiviraalne aktiivsus HSV-1 suhtes, millele järgnevad (vähenevas järjekorras) HSV-2, VZV, EBV ja CMV. Atsikloviiri inhibeeriv aktiivsus HSV-1, HSV-2, VZV ja EBV suhtes on väga selektiivne. Normaalse mittenakatatud raku ensüüm tümidiinkinaas (TK) ei kasuta atsikloviiri efektiivselt substraadina, mistõttu toksilisus teistele imetaja normaalsetele rakkudele on madal. Samal ajal tümidiinkinaas, mis on kodeeritud HSV, VZV ja EBV poolt, konverteerib atsikloviiri atsikloviirmonofosfaadiks, nukleosiidi analoogiks, mis konverteeritakse rakkude ensüümide poolt edasi atsikloviirdifosfaadiks ja lõpuks trifosfaadiks. Atsikloviirtrifosfaat inhibeerib herpesviiruse DNA-polümeraasi ning seondumine toob kaasa ahela lõppemise, mis takistab seega viirusliku DNA edasist replikatsiooni.

Resistentsusmehhanism Resistentsus on tavaliselt tingitud TK-defitsiitsest fenotüübist, kuid on teatatud ka muutustest viiruse TK-s või viiruse DNA-polümeraasis.

Tundlikkus

Pikaajalised või korduvad ravikuurid atsikloviiriga raske immuunpuudulikkusega patsientidel võivad põhjustada vähenenud tundlikkusega viiruste selektsiooni, mis ei allu enam ravile atsikloviiriga. Herpes simplex-viiruste in vitro kokkupuude atsikloviiriga võib samuti põhjustada vähem vastuvõtlike tüvede teket. Seos HSV-isolaatide in vitro tundlikkuse ja atsikloviiriga ravi kliinilise vastuse vahel ei ole selge.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Täiskasvanul on ühetunnise infusiooni 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg ja 15 mg/kg manustamise järgselt maksimaalne plasma püsikontsentratsioon (C max) vastavalt 22,7 mikromooli (5,1 mikrogrammi/ml), 43,6 mikromooli (9,8 mikrogrammi/ml), 92 mikromooli (20,7 mikrogrammi/ml) ja 105 mikromooli (23,6 mikrogrammi/ml). Minimaalsed tasemed (C ) 7 tundi hiljem olid vastavalt 2,2 mikromooli (0,5 mikrogrammi/ml), 3,1 mikromooli (0,7 mikrogrammi/ml), 10,2 mikromooli (2,3 mikrogrammi/ml) ja 8,8 mikromooli (2,0 mikrogrammi/ml). Üle üheaastastel lastel olid C ja C sarnased, kui võrdsustada lapse annus 250 mg/m2 täiskasvanu 5 mg/kg annusega ning lapse annus 500 mg/m2 täiskasvanu 10 mg/kg annusega. Vastsündinutel (0…3 kuu vanused), kellele manustati iga 8 tunni järel ühetunnise infusioonina 10 mg/kg, olid C 61,2 mikromooli (13,8 mikrogrammi/ml) ja C 10,1 mikromooli (2,3 mikrogrammi/ml). Eraldi vastsündinute rühmas, kes said raviks 15 mg/kg ssmin iga 8 tunni järel, ilmnes ravimi kontsentratsiooni suurenemine ligikaudu proportsionaalselt annusega: C 83,5 mikromooli (18,8 mikrogrammi/ml) ja C 14,1 mikromooli (3,2 mikrogrammi/ml). max min Jaotumine Keskmine jaotusruumala on 26 l, mis viitab, et atsikloviir jaotub kogu kehavees. Näivad väärtused (V ) pärast suukaudset manustamist olid vahemikus 2,3...17,8 l/kg. Seondumine plasmavalkudega on d/F suhteliselt vähene (9...33%), mistõttu koostoimeid seondumiskohtadelt väljatõrjumise tõttu ei eeldata. Püsikontsentratsioonil on sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 50% vastavast plasmakontsentratsioonist. Biotransformatsioon Atsikloviir eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Ainus teadaolev metaboliit uriinis on 9- karboksümetoksümetüülguaniin ja moodustab 10...15% uriiniga erituvast annusest. Eritumine Atsikloviiri poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanul on ligikaudu 2,9 tundi. Pärast intravenoosset manustamist eritub suurem osa ravimist muutumatul kujul neerude kaudu. Atsikloviiri renaalne kliirens on märkimisväärselt suurem kui kreatiniini kliirens, mis viitab sellele, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile on tubulaarsekretsioonil renaalsel eritumisel oluline roll. 9- karboksümetoksümetüülguaniin on ainus oluline atsikloviiri metaboliit ning moodustab 10...15% uriiniga erituvast annusest. Vastsündinutele (vanuses 0…3 kuud) 10 mg/kg atsikloviiri manustamisel oli poolväärtusaeg plasmas 3,8 tundi. Patsientide erirühmad Eakatel väheneb organismi kogukliirens vanuse kasvades ja seda seostatakse kreatiniini kliirensi langusega, kuid lõplik poolväärtusaeg plasmas muutub vähe. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel oli keskmine lõplik poolväärtusaeg 19,5 tundi. Hemodialüüsi korral oli atsikloviiri keskmine poolväärtusaeg 5,7 tundi. Dialüüsiga vähenes atsikloviiri sisaldus plasmas ligikaudu 60%. Rasvunud patsientidel, kellele manustati atsikloviiri intravenoossed annused vastavalt kehakaalule, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon suurem kui normaalse kehakaaluga patsientidel, kellele manustati annus vastavalt kehakaalule. Eluohtlikult rasvunud patsientidel (n = 7), kellele manustati atsikloviiri intravenoosselt pigem ideaalse kehakaalu kui tegeliku kehakaalu alusel, olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid aga 29,3% madalamad kui normaalse kehakaaluga patsientidel, kes said

tegelikul kehakaalul põhineva annuse. Madalamate maksimaalsete kontsentratsioonide tagajärjed

efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus Ulatuslike in vitro ja in vivo mutageensusuuringute andmetel ei oma atsikloviir tõenäoliselt geneetilist ohtu inimorganismile.

Kartsinogeensus Pikaajalistes loomuuringutes hiirtel ja rottidel ei omanud atsikloviir kartsinogeenset toimet.

Teratogeensus Rahvusvaheliselt aktsepteeritud standardsetes testides ei ilmnenud atsikloviiri süsteemsel manustamisel küülikutel, rottidel ega hiirtel embrüotoksilist ega teratogeenset toimet.

Ühes mittestandardses testis esines rottidel loote väärarenguid, kuid neid täheldati ainult sedavõrd suurte annuste nahaalusel manustamisel, mille korral ilmnes ka toksilisus emasloomale. Nimetatud leidude kliiniline tähendus on ebaselge.

Fertiilsus Atsikloviiri terapeutiliste annuste ületamisel teatati rottidel ja koertel üldise toksilisuse foonil ka suurel määral pöörduvate kõrvaltoimete tekkest spermatogeneesile. Kaht hiirte põlvkonda hõlmanud uuringutes ei ilmnenud atsikloviiril (suukaudsel manustamisel) fertiilsusele mingisuguseid toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on nimetatud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril (20…25 °C). Kui pakendi avamise/preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Hoiatus: teiste sarnaste müügiloaga ravimite lahjendatud lahuste kõlblikkusaeg võib olla erinev.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 20 või 50 ml läbipaistvad klaasviaalid (mahuga vastavalt 10, 20 ja 40 ml), mis on suletud kummikorgi ja äratõmmatava alumiiniumkorgiga. Pakendi suurused: 1 viaal, 5 viaali või 10 viaali pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Arvutatud annuse põhjal määratakse sobiv viaalide arv ja tugevus.

Manustamine Atsikloviiri infusioonilahuse kontsentraadi vajaminev annus tuleb manustada aeglase intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul. Aciclovir Accordi võib manustada kontrollitud kiirusega infusioonipumba abil.

Alternatiivina võib Aciclovir Accordi infusiooni teel manustamiseks lahjendada nii, et atsikloviiri kontsentratsioon ei ületaks 5 mg/ml (0,5% w/v).

Lisada vajaminev kogus Aciclovir Accordi infusioonilahuse kontsentraati valitud infusioonilahusesse, nagu allpool soovitatud, ning raputada hoolikalt, et tagada täielik segunemine.

Laste ja vastsündinute puhul, kellel on soovitatav hoida infusioonilahuse hulk minimaalne, on soovitav 4 ml lahus (100 mg atsikloviiri) lahjendada 20 ml infusioonilahusega.

Täiskasvanutel on soovitatav kasutada 100 ml infusioonilahust sisaldavaid infusioonikotte, isegi juhul, kui tekib lahus atsikloviiri kontsentratsiooniga alla 0,5% w/v. Seega võib ühte 100 ml infusioonikotti kasutada mis tahes annuse jaoks vahemikus 250 kuni 500 mg atsikloviiri (10 ja 20 ml lahus), kuid peab kasutama teist kotti, kui on vajalik annus vahemikus 500 kuni 1000 mg.

Lahjendamisel vastavalt soovitatavale skeemile on atsikloviir sobiv järgmiste infusioonilahustega ja püsib stabiilsena kuni 24 tundi toatemperatuuril (kuni 25 °C).

Naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus (0,45% w/v ja 0,9% w/v). Naatriumkloriidi (0,18% w/v) ja glükoosi (4% w/v) intravenoosne infusioonilahus. Naatriumkloriidi (0,45% w/v) ja glükoosi (2,5% w/v) intravenoosne infusioonilahus. Naatriumlaktaadi intravenoosne liitlahus (Hartmanni lahus).

Kui atsikloviiri lahjendatakse vastavalt ülaltoodud skeemile, ei ole atsikloviiri kontsentratsioon suurem kui 0,5% w/v.

Kuna see ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, tuleb ravimi lahjendamine läbi viia täielikes aseptilistes tingimustes, vahetult enne kasutamist ning kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kui enne infusiooni või infusiooni ajal tekib nähtav sade või kristallid, tuleb lahus hävitada.

Kokkusobivus on tõendatud polüpropüleenist (PP) süstalde, mitte-polüvinüülkloriidist (PVC) intravenoossete manustamiskomplektide ja mitte-polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikottidega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1005720

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.05.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025