Atorvastatin accord - õhukese polümeerikattega tablett (10mg)

ATC Kood: C10AA05
Toimeaine: atorvastatiin
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

ATORVASTATIN ACCORD
õhukese polümeerikattega tablett (10mg)


Pakendiinfoleht:teavekasutajale

Atorvastatin Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Accord 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Accord 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatiin

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehesisukord

  1. Mis ravim on Atorvastatin Accord ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Atorvastatin Accord´i võtmist
  3. Kuidas Atorvastatin Accord´i võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Atorvastatin Accord´i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Atorvastatin Accord ja milleks seda kasutatakse

Atorvastatin Accord kuulub ravimite rühma, mis on tuntud kui statiinid ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Atorvastatin Accord´i kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Atorvastatin Accord´i kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb jätkata vere kolesteroolisisaldust langetavat dieeti.

Mida on vaja teada enne Atorvastatin Accord´i võtmist

Ärge võtke Atorvastatin Accord´i:

-

kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes

 

allergiline.

  • kui teil on või on kunagi olnud maksahaigus.
  • kui teie maksafunktsiooni näitavade vereanalüüsid on olnud teadmata põhjusel normist erinevad.
  • kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.
  • kui te olete rase või plaanite rasestuda.
  • kui te toidate last rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Atorvastatin Accord’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

  • kui teil on raske hingamispuudulikkus;
  • kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suu kaudu või saanud süstina ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (bakteriaalse infektsiooni ravim). Fusidiinhappe ja Atorvastatin Accord’i kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid lihasprobleeme (rabdomüolüüs);
  • kui teil on eelnevalt olnud insult koos ajuverjooksuga või kui teil on eelnevatest insultidest ajus väikesed vedeliku kogumid;
  • kui teil on neeruprobleeme;
  • kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
  • kui teil on esinenud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud probleeme lihastega;
  • kui teil on varem esinenud lihasprobleeme ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust langetavate ravimitega (näiteks teiste statiinide või fibraatidega);
  • kui te joote regulaarselt suures koguses alkoholi;
  • kui teil on esinenud mõni maksahaigus;
  • kui te olete üle 70aastane.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Atorvastatin Accord’iga ja võimalik, et ka ravi ajal, tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine samal ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Atorvastatin Accord“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasnõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Arst jälgib teie tervist tähelepanelikult selle ravimi kasutamise ajal, kui te põete suhkurtõbe või kui teil on soodumus selle haiguse tekkeks. Juhul kui teil on veres kõrge suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk, on teil suur võimalus suhkurtõve tekkeks.

Muud ravimid ja Atorvastatin Accord

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Atorvastatin Accord´i toimet muuta või Atorvastatin Accord võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust.

Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid kahjustava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet:

  • Immuunsüsteemi tegevust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin.
  • Teatud antibiootikumid või seenevastased ravimid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin,telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampiin, fusidiinhape.
  • Teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool.

Mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltaseem, südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon.

  • Ravimid, mida kasutatakse HIV raviks, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jt.
  • Mõned ravimid, mida kasutatakse Chepatiidi raviks, näiteks telapreviir.
  • Teised ravimid, millel on koostoimed Atorvastatin Accord’iga, on esetimiib (mis langetab kolesteroolitaset), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastane ravim epilepsia korral), tsimetidiin (kõrvetiste ja maohaavandite korral), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks), antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid) ja botsepreviir (kasutatakse sellise maksahaiguse nagu Chepatiit raviks).
  • Ravimid, mida ostetakse ilma retseptita: naistepuna.
  • Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu uuesti alustada ravi Atorvastatin Accord’iga. Atorvastatin Accord’i võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt. lõik 4.

Atorvastatin Accord koos toidu, joogi ja alkoholiga

Vt lõik 3 ”Kuidas Atorvastatin Accord´i võtta”.

Pidage meeles järgnevat:

Greipfruudimahl

Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Atorvastatin Accord´i toimet.

Alkohol

Ravi ajal vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 "Hoiatused ja ettevaatusabinõud" täpsema teabe saamiseks.

Rasedusjaimetamine

Ärge võtke Atorvastatin Accord´i, kui te olete rase või plaanite rasestuda.

Ärge võtke Atorvastatin Accord´i kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul kui kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ärge võtke Atorvastatin Accord´i, kui te toidate last rinnaga.

Atorvastatin Accord´i ohutust raseduse ja imetamise ajal pole veel tõestatud. Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtiminejamasinategatöötamine

Tavaliselt see ravim ei mõjuta teie võimet juhtida autot või käsitseda mehhanisme. Ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Atorvastatin Accordsisaldablaktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Kuidas Atorvastatin Accord’i võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida ka ravi ajal Atorvastatin Accord´iga.

Tavaline atorvastatiini algannus täiskasvanutel ja 10 aastastel või vanematel lastel on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst kohandab teie annust 4- nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Atorvastatin Accord´i maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Atorvastatin Accord tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega, tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul, koos toiduga või ilma. Siiski püüdke võtta tablette iga päev ühel ja samal ajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

RavikestuseüleAtorvastatin Accord´igaotsustabteiearst.

Kui teil on tunne, et Atorvastatin Accord´i toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Atorvastatin Accord´i rohkem kui ette nähtud

Kui te olete eksikombel võtnud Atorvastatin Accord´i liiga palju (rohkem kui on teie tavaline ööpäevane annus), siis võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kuite unustate Atorvastatin Accord´ivõtta

Kui te unustasite annuse võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Atorvastatin Accord´ivõtmise

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või te soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kuiteilpeakstekkimamõnijärgnevatesttõsistestkõrvaltoimetest,lõpetageomatablettide võtmine ja rääkige sellest otsekohe oma arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel kasutajal 1000-st:

 

võib põhjustada tõsist hingamisraskust.

-

tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse; naha, suu, silmade- ja genitaalide

 

limaskesta

villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti

 

peopesadel

ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.

-

lihasnõrkus, lihaste hellus või valu ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või teil on

 

kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs).

  • tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis

Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima, isegi juhul, kui te olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ja see võib olla eluohtlik ning viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel kasutajal 10 000-st:

  • kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või veritsust, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.

Teised võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Atorvastatin Accord´i kasutamisel

Sage: võivad esineda kuni ühel kasutajal 10-st:

  • ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks
  • allergilised reaktsioonid
  • veresuhkru taseme tõus (kui teil on suhkurtõbi, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaasi taseme tõus veres
  • peavalu
  • iiveldus, kõhukinnisus, kõhugaasid, seedehäire, kõhulahtisus
  • liigesevalu, lihasvalu ja seljavalu
  • vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel kasutajal 100-st:

  • anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on suhkurtõbi, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)
  • luupainajad, unetus
  • pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kihelus, valu või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälukaotus
  • nägemise ähmastumine
  • kõrvade ja/või pea kumisemine
  • oksendamine, röhatused, üla ja alakõhu valu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis põhjustab kõhuvalu)
  • hepatiit (maksapõletik)
  • lööve, nahalööve ja sügelemine, nõgestõbi, juuste väljalangemine
  • kaelavalu, lihasväsimus
  • väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rinnus, tursed (ödeemid) eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus
  • vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel kasutajal 1000-st:

  • nägemishäired
  • ootamatu verejooks või veritsus
  • kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine)
  • kõõlusevigastus.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel kasutajal 10 000-st:

  • allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rinnus, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõriturset, raskenenud hingamist, kollapsit
  • kuulmislangus
  • günekomastia (rindade suurenemine meestel ja naistel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel:

  • püsiv lihasnõrkus.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid) kasutamisel teatatud:

  • seksuaalfunktsiooni häired
  • depressioon
  • hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik
  • suhkrutõbi. Selle tekke tõenäosus on suurem kui teil on veres kõrge suhkru ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Atorvastatin Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast {Kõlblik kuni}. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Atorvastatin Accord sisaldab

Toimeaine on atorvastatiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini

(atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Teised koostisosad on:

Tableti sisus: kaltsiumkarbonaat, laktoosmonohüdraat, M ikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, H üdroksüpropüültselluloos, polüsorbaat 80, magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos 2910 (E464), makrogool 8000, titaandioksiid (E171) ja talk.

Kuidas Atorvastatin Accord välja näeb ja pakendi sisu

Atorvastatin Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 5,6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FUI” ja teine külg on sile.

Atorvastatin Accord 20 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 7,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FU2” ja teine külg on sile.

Atorvastatin Accord 40 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 9,6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FU3” ja teine külg on sile.

Atorvastatin Accord on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti, mis on pakendatud karpidesse.

Haiglapakendites on 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloahoidjajatootja

Müügiloahoidja

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

Tootja

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

Infolehton viimati uuendatud septembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Accord 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Accord 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

20 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

40 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks Atorvastatin Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 23,38 mg laktoosmonohüdraati.

Üks Atorvastatin Accord 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 46,76 mg laktoosmonohüdraati.

Üks Atorvastatin Accord 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 93,52 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Atorvastatin Accord 10 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 5,6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FUI” ja teine külg on sile.

Atorvastatin Accord 20 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 7,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FU2” ja teine külg on sile.

Atorvastatin Accord 40 mg õhukese polümeerikattega tablett:

Valge kuni peaaegu valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett diameetriga ligikaudu 9,6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “FU3” ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või

kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist Atorvastatin Accord’iga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust langetaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Accord’i ravi jooksul.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-C kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia

Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Accord´i annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Accord´i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Saadaval on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust langetava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Esmastes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et saavutada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Atorvastatin Accord´i tuleb maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidel on Atorvastatin Accord vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel patsientidel

Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samasugune kui üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia:

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsientidel tuleb ravi edukust regulaarselt uuesti hinnata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 80 mg-ni ööpäevas. Annust tuleb individuaalselt kohaldada vastavalt soovitud ravi eesmärgile. Annuse tiitrimise vahe peab olema 4 nädalat või rohkem. Annuse tiitrimist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel saadud uuringu andmed ja heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga laste kliiniliste uuringute piiratud andmed (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Avatud kliinilistes uuringutes saadud ohutus- ja efektiivsusandmed ravimi kasutamise kohta heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Olemasolevad andmed on toodud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik teha.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis

Atorvastatin Accord on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga, ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Atorvastatin Accord on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
  • äge maksahaigus või ebaselge põhjusega seerumi transaminaaside aktiivsuse püsiv tõus, mis ületab 3 korda normi ülemise piiri,
  • raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsuse tõus püsib 3 või enam korda üle normi ülemise piiri, on näidustatud annuse vähendamine või Atorvastatin Accord-ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatin Accord´i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarvitavad väga palju alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack

(TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Uuringusse lülitamisel oli eriti märgatav suurenenud risk patsientidel, kellel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele

Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Enne ravi

Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes olukordades:

  • Neerukahjustus
  • Hüpotüreoidism
  • Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekondlikus anamneesis
  • Varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
  • Varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi
  • Eakatel patsientidel (>70aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust.
  • Olukorrad, kus võib tekkida CK taseme tõus plasmas, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb tulemuste kinnitamiseks sisaldust uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

  • Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
  • Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil atorvastatiiniga ravi ajal, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
  • Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
  • Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või

mõne teise statiini taasmanustamist, väikseima annusega ja hoolika arstliku järelvalve all.

  • Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini kasutamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir ja teised). Müopaatia tekkeoht võib suureneda ka samaaegsel gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, botsepreviiri, erütromütsiini, niatsiini, esetimiibi, telapreviiri või tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid (koostoime puudub) ravimeetodeid.

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul kaaluda atorvastatiini madalama algannuse kasutamist ning soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel süsteemse fusidiinhappe kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega (vt lõik 4.5) saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda kohe arsti poole, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid.

Ravi statiinidega võib uuesti alustada pärast seitsme päeva möödumist viimasest fusidiinhappe annusest. Erandolukordades, kus pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Atorvastatin Accord'i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomite hulka võib kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik).

Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb statiinravi lõpetada.

Suhkurtõbi

Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klass tõstavad vere glükoosisisaldust ning mõningatel patsientidel, kellel on suur oht diabeedi tekkeks, võib põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on vajalik diabeedi ravi. Võrreldes vaskulaarse riski vähenemisega, mis saavutatakse statiinraviga, on see risk vähemtähtis ja seetõttu et tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskigrupi patsiente (tühja kõhuga glükoos 5,6...6,9 mmol/l, KMI> 30 kg/m, tõusnud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk), tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt kohalikele kehtivatele ravijuhistele.

Lapsed

3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju laste kasvule ja seksuaalsele küpsemisele (vt lõik 4.8).

Abiained

Atorvastatin Accord sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,

laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite toime atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on substraadiks transportvalkudele nagu maksa tagasihaarde transporter OATP1B1. Kui atorvastatiini manustatakse koos CYP3A4 või transportvalkude inhibiitoritega , võib atorvastatiini plasmakontsentratsioon suureneda ja müopaatia risk tõusta. Risk võib tõusta ka atorvastatiini koosmanustamisel teiste ravimitega, mis võivad esile kutsuda müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad atorvastatiini kontsentratsiooni märkimisväärselt (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir ja teised) samaaegset manustamist tuleks võimalusel vältida. Juhul kui nende ravimite koosmanustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini madalamat alg- ja maksimaalset annust ning vajalik on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad tõsta atorvastatiini plasmakonsentratsiooni (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamine kombinatsioonis statiinidega võib viia müopaatia tekkeriski suurenemisele. Koostoimeuuringuid amiodarooni või verapamiili toime kohta atorvastatiinile pole läbi viidud. Teadaolevalt nii amiodaroon kui verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võivad tõsta atorvastatiini plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb samaaegsel mõõdukate CYP3A4 inibiitorite kasutamisel kaaluda madalamat atorvastatiini maksimaalset annust ja soovitav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine. Pärast ravi alustamist inhibeeriva ravimiga või pärast annuse kohandamist on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib vähendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses. Rifampiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja maksarakkude tagasihaardetransporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampiiniga manustada üheaegselt, sest atorvastatiini hilisem manustamine pärast rifampiini toob kaasa atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemise. Rifampiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides on teadmata ja kui samaaegset manustamist ei saa vältida tuleb patsiente toime tõhususe suhtes hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Maksa tagasihaardetransporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini konsentratsioonile hepatotsüütides on teadmata. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav annuse vähendamine ja toime tõhususe kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid

Fibraatide monoteraapiat seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud tüsistustetekkimisega, sh rabdomüolüüs. Nende tüsistuste tekkerisk võib suureneda fibriinhappe derivaatide koosmanustamisel atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamisi ei saa vältida, tuleb ravieesmärgi saavutamiseks kasutada tmadalaimat atorvastatiini annust ja patsienti tuleb sobivalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud tüsistuste tekkimisega, sh rabdomüolüüs.

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende tüsistuste tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga olid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid madalamad (atorvastatiini kontsentratsiooni suhe 0,74). Samas oli toime lipiididele atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel tugevam kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape

Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk. Selle koostoime aluseks olevat mehhanismi (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) ei tunta veel. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud).

Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin

Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimeuuringuid ei ole teostatud, on atorvastatiini ja kolhitsiini koosmanustamisel teatatud müopaatia juhtudest, mistõttu tuleb atorvastatiini määramisel koos kolhitsiiniga olla ettevaatlik.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin

10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas tõusis vähesel määral. Patsiente, kes võtavad digoksiini tuleb asjakohaselt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid

Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin

Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaaegset ravi varfariiniga, koosmanustatuna ööpäevas 80 mg atorvastatiiniga, kaasnes ravi esimesel 4 päeval kerge protrombiiniaja lühenemine ligikaudu 1,7 sekundit, mis normaliseerus atorvastatiin-ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga harvadel juhtudel on teateid kliiniliselt olulistest koostoimetest antikoagulantidega, tuleb patsientidel, kes võtavad kumariini

tüüpi antikoagulante, protrombiini aega määrata enne atorvastatiiniga ravi alustamist ja ravi

alguses

piisava sagedusega, tagamaks, et protrombiini ajas ei esine märkimisväärseid muutusi. Kui

stabiilne

protrombiini aeg on ükskord dokumenteeritud, võib protrombiini aega jälgida selliste intervallidega, mida tavaliselt soovitatakse kumariin-tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi lõpetatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes ei võta antikoagulante, ei ole atorvastatiin-ravi seostatud veritsusega või protrombiiniaja muutustega.

Lapsed

Ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud koostoimeid täiskasvanutel ja hoiatusi lõigus 4.4.

Koostoimed

Tabel 1: Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale.

Samaaegselt manustatav

Atorvastatiin

ravimprepraraat ja

Annus (mg)

Muutus

Kliiniline soovitus#

annustamise režiim

 

AUC&

 

 

 

 

 

Tipranaviir 500 mg 2 korda

40 mg 1. päeval,

9,4

Kui koosmanustamine

ööpäevas/Ritonaviir 200

10 mg 20. päeval

 

atorvastatiiniga on vajalik, ei

mg 2 korda ööpäevas, 8

 

 

tohi ületada 10 mg atorvastatiini

päeva (14. kuni 21. päeval)

 

 

ööpäevas. Soovitatav on

Telapreviir 750 mg iga 8

20 mg, ühekordne

7,9

patsientide kliiniline jälgimine.

tunni järel, 10 päeva

annus

 

 

Tsüklosporiin 5,2 mg/kg

10 mg 1 kord

8,7

 

ööpäevas, ühtlase annusena

ööpäevas, 28 päeva

 

 

Lopinaviir 400 mg 2 korda

20 mg 1 kord

5,9

Kui koosmanustamine

ööpäevas/Ritonaviir 100

ööpäevas, 4 päeva

 

atorvastatiiniga on vajalik,

mg 2 korda ööpäevas, 14

 

 

soovitatakse kasutada

päeva

 

 

madalamat atorvastatiini

Klaritromütsiin 500 mg 2

80 mg 1 kord

4,4

säilitusannust. Kui atorvastatiini

korda ööpäevas, 9 päeva

ööpäevas, 8 päeva

 

annus ületab 20 mg, on

 

 

 

soovitatav patsiente kliiniliselt

 

 

 

jälgida.

Sakvinaviir 400 mg 2 korda

40 mg 1 kord

3,9

Juhtudel kus koosmanustamine

ööpäevas/Ritonaviir (300

ööpäevas, 4 päeva

 

atorvastatiiniga on vajalik,

mg 2 korda ööpäevas alates

 

 

soovitatakse kasutada

5...7 päevast, tõsta 400 mg

 

 

madalamat atorvastatiini

2 korda ööpäevas alates 8

 

 

säilitusannust. Kui atorvastatiini

päevast), päevad 4...18, 30

 

 

annus ületab 40 mg, on

min pärast atorvastatiini

 

 

soovitatav patsiente kliiniliselt

manustamist

 

 

jälgida.

Darunaviir 300 mg 2 korda

10 mg 1 kord

3,4

 

ööpäevas/Ritonaviir 100

ööpäevas, 4 päeva

 

 

mg 2 korda ööpäevas, 9

 

 

 

päeva

 

 

 

Itrakonasool 200 mg 1 kord

40 mg ühekordne

3,3

 

ööpäevas, 4 päeva

annus

 

 

 

 

 

 

Fosamprenaviir 700 mg 2

10 mg 1 kord

2,5

 

korda ööpäevas/Ritonaviir

ööpäevas, 4 päeva

 

 

100 mg 2 korda ööpäevas,

 

 

 

14 päeva

 

 

 

Fosamprenaviir 1400 mg 2

10 mg 1 kord

2,3

 

korda ööpäevas, 14 päeva

ööpäevas, 4 päeva

 

 

 

 

 

 

Nelfinaviir 1250 mg 2

10 mg 1 kord

1,74

Spetsiifiline soovitus puudub.

korda ööpäevas, 14 päeva

ööpäevas, 28 päeva

 

 

 

 

 

 

Greipfruudimahl, 240 ml 1

40 mg, ühekordne

1,37

Ei ole soovitatav juua suurtes

kord ööpäevas*

annus

 

kogustes greipfruudimahla ja

 

 

 

võtta atorvastatiini.

Diltiaseem 240 mg 1 kord

40 mg, ühekordne

1,51

Pärast diltiaseemiga ravi

ööpäevas, 28 päeva

annus

 

alustamist või annuse

 

 

 

kohandamist on soovitatav

 

 

 

patsientide asjakohane kliiniline

 

 

 

jälgimine.

 

 

 

 

Erütromütsiin 500 mg 4

10 mg, ühekordne

1,33

Soovitatav on madalam

korda ööpäevas, 7 päeva

annus

 

maksimaalne annus ja

 

 

 

patsientide kliiniline

 

 

 

jälgimine.

 

 

Amlodipiin 10 mg,

80 mg, ühekordne

1,18

Spetsiifiline soovitus puudub.

 

 

üksikannusena

annus

 

 

 

 

Tsimetidiin 300 mg 4 korda

10 mg 1 kord

1,00

Spetsiifiline soovitus puudub.

 

 

ööpäevas, 2 nädalat

ööpäevas, 2 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolestipool 10 mg 2 korda

40 mg 1 kord

0,74

Spetsiifiline soovitus puudub.

 

 

ööpäevas, 28 nädalat

ööpäevas, 28 nädalat

korda**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antatsiidi suspensioon

10 mg 1 kord

0,66

Spetsiifiline soovitus puudub.

 

 

(magneesium- ja

ööpäevas, 15 päeva

 

 

 

 

alumiiniumhüdroksiid), 30

 

 

 

 

 

ml 4 korda ööpäevas,

 

 

 

 

 

17 päeva

 

 

 

 

 

Efavirens 600 mg 1 kord

10 mg 3 päeva

0,59

Spetsiifiline soovitus puudub.

 

 

ööpäevas, 14 päeva

 

 

 

 

 

Rifampiin 600 mg 1 kord

40 mg, ühekordne

1,12

Kui samaaegset manustamist ei

 

 

ööpäevas, 7 päeva

annus

 

saa vältida, on soovitatav

 

 

(koosmanustatuna)

 

 

manustada atorvastatiini ja

 

 

Rifampiin 600 mg 1 kord

40 mg, ühekordne

0,20

rifampiini üheaegselt, koos

 

 

ööpäevas, 5 päeva (eraldi

annus

 

kliinilise jälgimisega.

 

 

annustena)

 

 

 

 

 

Gemfibrosiil 600 mg 2

40 mg, ühekordne

1,35

Soovitatav on madalam

 

 

korda ööpäevas, 7 päeva

annus

 

algannus ja patsientide kliiniline

 

 

 

 

 

jälgimine.

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenofibraat 160 mg 1 kord

40 mg, ühekordne

1,03

Soovitatav on madalam

 

 

ööpäevas, 7 päeva

annus

 

algannus ja patsientide kliiniline

 

 

 

 

 

jälgimine.

 

 

 

 

 

 

 

 

Botsepreviir 800 mg 3

40 mg, ühekordne

2,3

Soovitatav on madalam

 

 

korda ööpäevas, 7 päeva

annus

 

algannus ja patsientide kliiniline

 

 

 

 

 

jälgimine. Atorvastatiini

 

 

 

 

 

ööpäevane annus ei tohi

 

 

 

 

 

koosmanustamisel

 

 

 

 

 

botsepreviiriga ületada 20 mg.

&

 

Ravide suhtarv (samaaegselt manustatav ravim pluss atorvastatiin versus atorvastatiini

 

 

monoteraapia).

 

 

 

#Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliiniline olulisus.

* Sisaldab ühte või enamat komponenti mis inhibeerib CYP3A4 ja võib tõsta plasmakonsentratsiooni ravimitel, mida metaboliseeritakse CYP3A4 poolt. Ühe 240 ml klaasitäie greipfruudimahla joomine vähendab aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4%. Suurte koguste greipfruudimahla joomine (ligikaudu 1,2 l ööpäevas 5 päeva jooksul) tõstis atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhe, mis põhineb ühel võetud proovil 8…16 tundi pärast annuse võtmist.

Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja

Samaaegselt manustatav ravim

annustamise režiim

Ravim/Annus (mg)

Muutus

Kliiniline soovitus

 

 

AUC&

 

 

 

 

 

80 mg 1 kord ööpäevas,

Digoksiin 0,25 mg 1 kord

1,15

Patsiente kes võtavad

10 päeva

ööpäevas, 20 päeva

 

digoksiini tuleb asjakohaselt

 

 

 

jälgida.

40 mg 1 kord ööpäevas,

Suukaudsed kontratseptiivid 1

1,28

Spetsiifiline soovitus

22 päeva

kord ööpäevas, 2 kuud

1,19

puudub.

 

- noretindroon 1 mg

 

 

 

 

 

- etünüülöstradiool 35

 

 

 

 

 

mikrogrammi

 

 

 

 

80 mg 1 kord ööpäevas,

* Fenasoon, 600 mg ühekordne

1,03

Spetsiifiline soovitus

 

 

15 päeva

annus

 

puudub.

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg, ühekordne

Tipranaviir 500 mg kaks korda

1,08

Spetsiifiline soovitus

 

 

annus

ööpäevas/ritonaviir 200 mg 2

 

puudub.

 

 

 

korda ööpäevas, 7 päeva

 

 

 

 

10 mg 1 kord ööpäevas,

Fosamprenaviir 1400 mg 2

0,73

Spetsiifiline soovitus

 

 

4 päeva

korda ööpäevas, 14 päeva

 

puudub.

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg 1 kord ööpäevas,

Fosamprenaviir 700 mg 2 korda

0,99

Spetsiifiline soovitus

 

 

4 päeva

ööpäevas/ritonaviir 100 mg 2

 

puudub.

 

 

 

korda ööpäevas, 14 päeva

 

 

 

 

 

 

 

 

&

Ravide suhtarv (samaaegselt manustatav ravim pluss atorvastatiin versus atorvastatiini

 

 

monoteraapia).

 

 

 

*

Atorvastatiini ja fenasooni korduvannuste koosmanustamisel oli väike või märkamatu toime

fenasooni kliirensis.

 

 

 

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus

Atorvastatin Accord on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. Harva on teatatud kaasasündinud anomaaliate tekkest peale intrauteriinset kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinravi emal võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja üldiselt peaks rasedusaegne lipiidide taset langetava ravi katkestamine omama vähest mõju pikaajalisele primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Accord´i kasutada naistel, kes on rasedad, kes proovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Accord´iga tuleb raseduse ajaks katkestada, või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid imenduvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini plasmakonsentratsioon ja tema aktiivsed metaboliidid sarnased sellele, mis on piimas (vt lõik 5.3). Tõsiste kõrvaltoimete võimaliku ohu tõttu ei tohi naised, kes võtavad Atorvastatin Accord´i oma imikuid imetada (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes puudus atorvastatiinil toime isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Atorvastatin Accord mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliiniliste uuringute andmebaasi kuulub 16 066 patsienti (8755

atorvastatiini, 7311 platseebo rühmas), kes said ravi keskmiselt 53 nädala jooksul. Kõrvaltoimete tõttu katkestas 5,2% patsientidest ravi atorvastatiiniga ja 4,0% patsientidest platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergilised reaktsioonid.

Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperglükeemia.

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu.

Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia.

Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.

Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: tinnitus.

Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.

Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhu valu, röhatused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hepatiit.

Harv: kolestaas.

Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, kihelus, alopeetsia.

Harv: angioneurootiline turse, bulloosne dermatiit, sh multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni

sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.

Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendinopaatia, mõnikord koos rebendiga. Esinemissagedus teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud

Sage: maksafunktsiooni analüüsides kõrvalekalded, kreatiinkinaasi taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele, on ka atorvastatiiniga ravitud patsientidel täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus esines 0,8%-l atorvastatiiniga ravitud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele kliinilistes uuringutes manustati atorvastiini, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Atorvastatiinravi saanud lastel vanuses10…17 aastat oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane platseeboga ravitud patsientide omaga. Kõige levinumad kõrvaltoimed mõlemas rühmas olid infektsioonid, sõltumata põhjusliku seose hinnangust. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsemise ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju kasvule ja seksuaalsele küpsemisele. Ohutuse ja talutavuse profiil lastel oli sarnane täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 250 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat.

Olemasolevate andmete alusel olid laste ja taiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Järgmiseid kõrvaltoimeid on täheldatud mõnede statiinidega:

  • Seksuaalfunktsiooni häired
  • Depressioon
  • Üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
  • Suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskifaktorite esinemisest või nende puudumisest (tühja kõhuga vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/ m, tõusnud triglütseriidide sisaldus, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb kontrollida maksafunktsiooni ja jälgida seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid. ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A mevalonaadiks (steroolide, sh kolesterool, eelühend) muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDLpartiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning samal ajal suurendab erinevalt HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

8 nädalases avatud mitmekeskuselises ravimi tasuta kasutamise uuringu muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C keskmine vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos

Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise (80 mg atorvastatiini) ja lipiidide standardse langetamise (40 mg pravastatiini) toimet koronaarateroskleroosile intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)) angiograafia ajal. Selles randomiseeritud

topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi läbi IVUS 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Kogu ateroomi mahu (uuringu esmane kriteerium) protsentuaalse muutuse mediaan võrreldes esialgsega oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom

MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) 3086 patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiini annusega 80 mg ööpäevas pikendas aega esmase kombineeritud tulemusnäitaja saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu taashospitaliseerimise vähenemisest (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus

Suhtelise

Tüsistuste arv

Absoluutse

(p väärtus)

 

riski

(Atorvastatiin

riski

 

 

vähenemine

vs platseebo)

vähenemine

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Fataalne CHD + mittefataalne MI

36%

100 vs 154

1,1%

0,0005

Üldised kardiovaskulaarsed

20%

389 vs 483

1,9%

0,0008

tüsistused ja

 

 

 

 

revaskularisatsiooniprotseduurid

 

 

 

 

Üldised koronaarsed tüsistused

29%

178 vs 247

1,4%

0,0006

Põhinedes mediaanselt 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste töötlemata esinemismäärade erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Soopõhise (81% mehed, 19% naised) A larühma analüüsimisel täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime uuringueelsete hüpertensioonivastaste ravimitega. Atorvastatiin vähendas oluliselt esmast tulemusnäitajat (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) mediaanse jälgimisajaga 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

 

Suhtelise

Tüsistuste arv

Absoluutse

 

Tüsistus

riski

(Atorvastatiin

riski

(p-väärtus)

 

vähenemine

vs platseebo)

vähenemine

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Raske kardiovaskulaarne tüsistus

37%

83 vs 127

3,2%

0,0010

(fataalne ja mittefataalne AMI,

 

 

 

 

sümptomiteta MI, äge CHD surm,

 

 

 

 

ebastabiilne stenokardia, CABG,

 

 

 

 

PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI

 

 

 

 

(fataalne ja mittefataalne AMI,

42%

38 vs 64

1,9%

0,0070

sümptomiteta MI)

 

 

 

 

Insuldid (fataalne ja mittefataalne)

48%

21 vs 39

1,3%

0,0163

Põhinedes mediaanselt 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste töötlemata esinemismäärade erinevusel.

AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult

Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati ööpäevas 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-I algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL- kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Uuringujärgse jälgimisperioodi mediaan oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas 80 mg atorvastatiini manustamine esmase tulemusnäitaja (fataalne või mittefataalne insult) tekkeohtu 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

  • Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).
  • Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

Atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse 8-nädalane avatud uuring viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane

mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teises avatud, ühe rühmaga uuringus said 271 mees- ja naissoost heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses 6…15 aastat atorvastatiini kuni kolm aastat. Uuringusse kaasati kinnitatud heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed, kelle LDL-C kolesterooli tase ≥ 4 mmol/L (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 Tanneri 1. staadiumiga last (üldine vanusevahemik 6…10 aastat). Alla 10-aastastele lastele manustati atorvastatiini algannus 5 mg närimistablett üks kord ööpäevas. Üle 10-aastastele lastele manustati atorvastatiini algannus 10 mg atorvastatiini üks kord päevas. Kõikidel lastel võidi tiitrida annust suuremaks, et saavutada ravitulemus <3,35 mmol/L LDL-C. Keskmine annus 6…9 aastastel lastel oli 19,6 mg ja keskmine annus üle 10-aastastel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- SD) LDL-C kolesterooli algväärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allpool tabelis 3.

Andmetes ei ilmnenud ravimi toimet ühelegi kasvu ja arengu parameetrile (need olid pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri areguskaala, uurija hinnang üldisele küpsemisele ja arengule) heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said atorvastatiini ravi 3-aastase uuringu ajal. Uuringu ajal ei täheldatud visiitidel ravimi toimet pikkusele, kehakaalule, ega KMI-le (vanuse ja soo järgi).

Tabel 3. Atorvastatiini lipiide langetav toime teismelistel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Aeg

N

TC (S.D.)

LDL-C

HDL-C

TG (S.D.)

Apo B

 

 

 

(S.D.)

(S.D.)

 

(S.D.)#

Algväärtus

7,86(1,30)

6,12(1,26)

1,314(0,2663)

0,93(0,47)

1,42(0,28)**

Kuu 30

4,95(0,77)*

3,25(0,67)

1,327(0,2796)

0,79(0,38)*

0,90(0,17)*

Kuu 36/ET

5,12(0,86)

3,45(0,81)

1,308(0,2739)

0,78(0,41)

0,93(0,20)***

TC= üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega kolesterool-C; HDL-C = suure tihedusega kolesterool-C; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; “Kuu 36/ET” sisaldab visiitide andmeid isikikute kohta, kes lõpetasid uuringus osalemise enne 36 kuud ning isikute kohta, kes osalesid 36 kuud; “*”= Kuu 30 - selle parameetri algväärtus oli 207; “**”= Selle parameetri algväärtus N oli 270; “***” = Kuu 36/ET - selle parameetri algväärtus oli 243; “#”=g/l Apo B.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootne

hüperkolesteroleemia) patsientidel hõlmas 46 atorvastatiiniga ravitud last, kelle annus tiitriti vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumismäär suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed

Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL- C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane

täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Soolised erinevused

Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem CMAX ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerupuudulikkus

Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksapuudulikkus

Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (CMAX ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism

Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, kaasa arvatud atorvastatiin, haaramises maksarakkudesse osaleb OATP1B1 transporter. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib suurendada rabdomüolüüsi ohtu (vt lõik 4.4). Polümorfism geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui indiviididel, kellel selline genotüüp (c.521TT) puudub. Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini hepaatilise tagasihaarde kahjustumine. Võimalikud tõhususe põhjused on teadmata.

Prekliinilised ohutusandmed

  1. Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, aga suurte annuste manustamisel hiirtele (annus andis 6...11 korda suurema AUC0-24H kui inimestel , kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel.

Loomkatsetes ilmnes, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo ja loote arengut. Atorvastatiinil ei olnud toimet rottide, jäneste ja koerte fertiilsusele ja ei olnud teratogeenne, kuigi rottidel ja jänestel ilmnes lootetoksilisus emasloomale toksiliste annuste puhul. Rottidel järglaste areng peetus ja lühenes postnataalne elulemus, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. On tõendeid rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini konsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased. Pole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaat

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Hüdroksüpropüültselluloos

Polüsorbaat 80

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910

Makrogool 8000

Titaandioksiid (E171)

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendis (OPA/Al/PVC-Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Haiglapakendites on 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 946917

20 mg: 947017

40 mg: 947117

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017