Abacavirlamivudine zentiva - õhukese polümeerikattega tablett (300mg +600mg)

ATC Kood: J05AR02
Toimeaine: lamivudiin +abakaviir
Tootja: Zentiva k.s.

Artikli sisukord

ABACAVIRLAMIVUDINE ZENTIVA
õhukese polümeerikattega tablett (300mg +600mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Abacavir/Lamivudine Zentiva 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid abakaviir/lamivudiin

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

TÄHTIS – Ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab abakaviiri (mis on toimeaineks ka ravimites, nagu Kivexa,

Trizivir, Triumeq ja Ziagen). Mõnedel inimestel, kes võtavad abakaviiri, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon), mis võib abakaviiri sisaldavate ravimite võtmise jätkamisel olla eluohtlik. Te peate hoolikalt lugema kogu informatsiooni , mis on toodud lõigus 4 alapealkirja all „Ülitundlikkusreaktsioonid”.

Abacavir/Lamivudine Zentiva pakendisse kuulub ka hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde abakaviiriga seotud ülitundlikkuse ohtu. Võtke see kaart pakendist välja ja kandke endaga kogu aeg kaasas.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Abacavir/Lamivudine Zentiva ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmist
  3. Kuidas Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Abacavir/Lamivudine Zentiva’t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Abacavir/Lamivudine Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Abacavir/Lamivudine Zentiva’t kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg.

Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab kahte toimeainet, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks: abakaviir ja lamivudiin. Need kuuluvad retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriteks (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI-d).

See ravim ei ravi teid HIV-infektsioonist täielikult terveks, vaid vähendab viiruse hulka teie organismis ja hoiab seda madalal tasemel. Ravim suurendab ka CD4 rakkude arvu teie veres. CD4 rakud on teatud tüüpi valged verelibled, millel on tähtis roll infektsiooni vastu võitlemisel.

Kõik inimesed ei reageeri Abacavir/Lamivudine Zentiva-ravile ühtemoodi. Teie arst jälgib teie ravi tõhusust.

Mida on vaja teada enne Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmist

Ärge võtke Abacavir/Lamivudine Zentiva’t:

  • kui olete abakaviiri (või muude abakaviiri sisaldavate ravimite, nt Kivexa, Trizivir, Triumeq või Ziagen), lamivudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik).

Lugege hoolikalt kogu ülitundlikkusreaktsioonide kohta käivat informatsiooni lõigus 4.

Kui te arvate, et see kehtib teie puhul, rääkige oma arstiga. Ärge võtke Abacavir/Lamivudine Zentiva’t.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Abacavir/Lamivudine Zentiva

Mõnedel inimestel, kes võtavad Abacavir/Lamivudine Zentiva’t või teisi kombineeritud HIV- ravimeid, on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks. Te peate olema teadlik väga ohtlikest riskiteguritest:

  • kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus
  • kui teil on kunagi olnud maksahaigus, sh B või Chepatiit (kui te põete Bhepatiidi viiruse infektsiooni, ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmist ilma arsti soovituseta, kuna hepatiit võib ägeneda)
  • kui te olete tugevalt ülekaaluline (eriti kui te olete naine)
  • kui teil on probleeme neerudega.

Kui mõni nendest kehtib teie puhul, rääkige enne selle ravimi kasutamist oma arstiga. Te võite ravimi võtmise ajal vajada lisauuringuid, sh vereanalüüse. Lisainformatsiooniks vt lõiku 4.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioon (tõsine allergiline reaktsioon) võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel.

Lugege hoolikalt kogu ülitundlikkusreaktsioonide kohta käivat informatsiooni selle infolehe lõigus 4.

Südamelihaseinfarkti oht

Ei saa välistada võimalikku seost abakaviiri ja südamelihaseinfarkti suurenenud riski vahel. Kui teil esineb probleeme südamega, kui te suitsetate või põete haigusi, mis võivad

suurendada südamehaiguse riski (nagu kõrge vererõhk või suhkurtõbi), rääkige sellest oma arstile. Ärge lõpetage ravimi võtmist, kui seda ei ole soovitanud teie arst.

Jälgige ennast oluliste sümptomite tekkimise suhtes

Mõnedel patsientidel, kes võtavad HIV-infektsiooni ravimeid, tekivad teised seisundid, mis võivad olla tõsised. Te peate selle ravimi võtmise ajal olema teadlik olulistest nähtudest ja sümptomitest, mida jälgida.

Lugege selle infolehe lõigust 4 informatsiooni „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis”.

Kaitske teisi inimesi

HIV levib sugulisel kontaktil inimesega, kellel on infektsioon, või kandub üle nakatunud verega (nt sama süstlanõela kasutades). Selle ravimi võtmise ajal võite siiski HIV-nakkust edasi anda, kuigi efektiivne retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga, milliseid ettevaatusabinõusid kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist.

Muud ravimid ja Abacavir/Lamivudine Zentiva.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Pidage meeles rääkida oma arstile või apteekrile, kui te hakkate selle ravimi kasutamise ajal võtma mõnda uut ravimit.

Neid ravimeid ei tohi kasutada koos Abacavir/Lamivudine Zentiva’ga:

  • emtritsitabiin, mida kasutatakse HIVnakkuse raviks
  • teised lamivudiini sisaldavad ravimid, mida kasutatakse HIVnakkuse või Bhepatiidi raviks
  • antibiootikum trimetoprimi/sulfametoksasooli suured annused

- kladribiin, mida kasutatakse karvrakulise leukeemia raviks. Kui teid ravitakse mõnega nendest ravimitest, rääkige seda oma arstile.

Mõned ravimid annavad Abacavir/Lamivudine Zentiva’ga koostoimeid

Need on:

  • epilepsiaravim fenütoiin.

Kui te võtate fenütoiini, öelge seda oma arstile. Teie arst võib pidada vajalikuks teid Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmise ajal jälgida.

  • metadoon, mida kasutatakse heroiini asendusravis. Abakaviir suurendab metadooni organismist eemaldamise kiirust. Kui te võtate metadooni, kontrollitakse teid võõrutusnähtude suhtes. Arst võib teie metadooni annust muuta.

Öelge oma arstile, kui te võtate metadooni.

  • sorbitooli ja teisi suhkuralkohole (nt ksülitool, mannitool, laktitool või maltitool) sisaldavad ravimid (tavaliselt vedelikud), mida kasutatakse regulaarselt.

Öelge oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda neist ravimitest.

Rasedus

Abacavir/Lamivudine Zentiva’t ei soovitata raseduse ajal kasutada. Abacavir/Lamivudine Zentiva ja teised sarnased ravimid võivad sündimata lastel tekitada kõrvaltoimeid.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Abacavir/Lamivudine Zentiva’t, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus kaitse HIV-i eest üles kõrvaltoimete riski.

Imetamine

HIV-positiivsed naised ei tohi last rinnaga toita, sest HIV-infektsioon võib rinnapiimaga kanduda üle lapsele. Selles ravimis sisalduvad koostisained võivad samuti väikeses koguses erituda rinnapiima.

Kui te toidate last rinnaga või mõtlete rinnaga toitmise peale:

Rääkige sellest koheselt oma arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Abacavir/Lamivudine Zentiva võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

Rääkige oma arstiga autojuhtimise või masinatega töötamise võimest selle ravimi võtmise ajal.

Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumit ühe tabletis, seega loetakse seda naatriumivabaks.

Kuidas Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Abacavir/Lamivudine Zentiva soovitatav annus täiskasvanutele, noorukitele ja lastele kehakaaluga 25 kg või rohkem on üks tablett üks kord ööpäevas.

Neelake tablett alla tervelt koos veega. Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Pidage regulaarselt ühendust oma arstiga

Abacavir/Lamivudine Zentiva aitab teie seisundit kontrolli all hoida. Te peate seda võtma iga päev, et teie seisund ei halveneks. Teil võivad siiski tekkida teised infektsioonid ja haigused, mis on seotud HIV-infektsiooniga.

Pidage ühendust oma arstiga ja ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma tema soovituseta.

Kui te võtate Abacavir/Lamivudine Zentiva’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate kogemata liiga palju Abacavir/Lamivudine Zentiva’t, peate edasiste nõuannete saamiseks kontakteeruma oma arsti või apteekriga või pöörduma lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea kui meelde tuleb. Seejärel jätkake nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Tähtis on seda ravimit võtta regulaarselt, kuna ebaregulaarse kasutamise korral võib suureneda ülitundlikkusreaktsiooni tekke risk.

Kui te lõpetate Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmise

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Zentiva-ravi mingil põhjusel lõpetanud - eriti kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu:

Rääkige oma arstiga enne ravi taasalustamist. Teie arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui arst otsustab, et need võivad olla seotud, palub ta teil enam mitte kunagi võtta Abacavir/Lamivudine Zentiva’t või abakaviiri sisaldavaid teisi ravimeid (nt Trizivir või Ziagen). On tähtis, et te järgiksite seda nõuannet.

Kui teie arst soovitab teil Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kiiresti kättesaadav.

Võimalikud kõrvaltoimed

HIV-ravi ajal võib tekkida kehakaalu tõus ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV-ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

HIV-infektsiooni ravimisel ei ole alati võimalik öelda, kas sümptom on tingitud Abacavir/Lamivudine Zentiva’st, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest või HIV-infektsioonist endast. Seetõttu on väga tähtis, et te informeeriksite oma arsti kõigist oma tervisliku seisundi muutustest.

Ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon) võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel. Seda kirjeldatakse käesoleva infolehe lõigus pealkirjaga „Ülitundlikkusreaktsioonid”.

On väga tähtis, et te loeksite ja mõistaksite kogu infot sellest tõsisest reaktsioonist.

Lisaks allpool loetletud Abacavir/Lamivudine Zentiva kõrvaltoimetele võivad HIV kombineeritud ravi ajal tekkida ka teised seisundid.

On oluline, et te loeksite sellest lõigus allpool toodud informatsiooni pealkirjaga „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis”.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab abakaviiri (mis on toimeaineks ka ravimites, nagu Kivexa,

Trizivir, Triumeq ja Ziagen). Abakaviir võib põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks. Neid ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini täheldatud abakaviiri sisaldavaid ravimeid võtvatel inimestel.

Kellel see reaktsioon esineb?

Igaühel, kes võtab Abacavir/Lamivudine Zentiva’t, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon abakaviirile, mis võib selle ravimi võtmise jätkamisel osutuda eluohtlikuks.

Teil võib selline reaktsioon tekkida suurema tõenäosusega, kui teil esineb geen, mida nimetatakse HLA-B*5701 (aga teil võib reaktsioon tekkida ka siis, kui teil see geen puudub). Enne teile selle ravimi väljakirjutamist tuleb teilt võtta analüüse selle geeni tuvastamiseks. Kui te teate, et teil esineb see geen, öelge seda enne Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmist oma arstile.

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon ligikaudu 3...4-l igast 100-st abakaviiriga ravitud patsiendist, kellel puudus HLA-B*5701 geen.

Millised on sümptomid?

Kõige sagedasemad sümptomid on:

  • palavik (kõrge kehatemperatuur) ja nahalööve.

Teised sagedased sümptomid on:

  • iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, tugev väsimus.

Muud sümptomid on:

liigese- või lihasevalu, kaela turse, hingeldus, kurguvalu, köha, aeg-ajalt esinevad peavalud, silmapõletik (konjunktiviit), suuhaavandid, madal vererõhk, käte või jalgade surisemine või tuimus.

Millal need reaktsioonid tekkivad?

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida igal ajal Abacavir/Lamivudine Zentiva-ravi käigus, kuid tõenäolisemalt esimesel 6 ravinädalal.

Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga:

  1. kui teil tekib nahalööve VÕI
  2. kui teil tekib vähemalt 2 sümptomit järgmisest loetelust:
  • palavik
  • hingeldamine, kurguvalu või köha
  • iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu
  • tugev väsimus või valutunne või üldine halb enesetunne.

Teie arst võib soovitada teil Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmine lõpetada.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Zentiva võtmise lõpetanud

Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Zentiva’ga katkestanud ülitundlikkusreaktsiooni tõttu, ei tohi te

ENAM KUNAGI UUESTI KASUTADA Abacavir/Lamivudine Zentiva’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit (nt Kivexa,Trizivir, Triumeq või Ziagen). Kui te seda teete, võib teil tundide jooksul tekkida eluohtlik vererõhu langus, mille tagajärjeks võib olla surm.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Zentiva-ravi mingil põhjusel lõpetanud eriti kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu:

Rääkige oma arstiga enne ravi taasalustamist. Teie arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui arst otsustab, et need võivad olla seotud, palub ta teil enam mitte kunagi võtta Abacavir/Lamivudine Zentiva’t või abakaviiri sisaldavaid teisi ravimeid (nt Kivexa, Trizivir, Triumeq või Ziagen). On tähtis, et te järgiksite seda nõuannet.

Mõnikord on pärast abakaviiri sisaldava ravi taasalustamist ülitundlikkusreaktsioonid tekkinud inimestel, kellel esines enne ravi katkestamist ainult üks hoiatuskaardil loetletud sümptomitest.

Väga harva on abakaviiri sisaldava ravi taasalustamisel ülitundlikkusreaktsioon tekkinud patsientidel, kellel ei esinenud abakaviiri sisaldava ravi eelneval kasutamisel ühtegi ülitundlikkuse sümptomit.

Kui teie arst soovitab teil ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kiiresti kättesaadav.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Zentiva suhtes ülitundlik, tagastage kõik kasutamata jäänud Abacavir/Lamivudine Zentiva tabletid nende ohutuks hävitamiseks. Küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Abacavir/Lamivudine Zentiva pakendisse kuulub hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkusreaktsioonide ohtu. Võtke see kaart pakendist välja ja kandke endaga kogu aeg kaasas.

Sageli esinevad kõrvaltoimed:

Võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st:

ülitundlikkusreaktsioon

peavalu

oksendamine

iiveldus

kõhulahtisus

kõhuvalu

söögiisu kadumine

väsimus, energiapuudus

palavik

üldine halb enesetunne

unetus

valu ja ebamugavustunne lihastes

liigesevalu

köha

ninaärritus või vesine nohu

nahalööve

juuste väljalangemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

Võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st ja on tuvastatavad vereanalüüsiga:

punaste või valgete vereliblede madal arv (aneemia või neutropeenia)

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres

vere hüübimise eest vastutavate rakkude arvu vähenemine (trombotsütopeenia).

Harva esinevad kõrvaltoimed

Võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st:

maksahäired, nagu kollatõbi, maksa suurenemine või rasv-maks, maksapõletik (hepatiit)

kõhunäärmepõletik (pankreatiit)

lihaskoe lagunemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed, mis on tuvastatavad vereanalüüsiga:

ensüüm amülaasi aktiivsuse suurenemine veres.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed

Võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st:

tuimus, kihelustunne (nõelatorketunne) nahal

nõrkustunne jäsemetes

nahalööve, mis võib kujuneda villideks ja meenutada välimuselt väikesi märklaudu (keskel tumedad laigud, mida ümbritseb kahvatum ala ja tume ring serva ümber) (multiformne erüteem)

laialdaselt leviv lööve, millega kaasnevad villid ja ketendav nahk, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom) ja raskem vorm, mis põhjustab naha ketendamist rohkem kui 30% kehapinnast (toksiline epidermaalne nekrolüüs)

laktatsidoos (piimhappe liig veres).

Kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest, pöörduge viivitamatult arsti poole.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed, mis on tuvastatavad vereanalüüsiga:

luuüdi häire uute punaste vereliblede tootmisel (täielik punaste vereliblede aplaasia).

Kui teil tekivad kõrvaltoimed:

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis

Kombineeritud ravi, nagu Abacavir/Lamivudine Zentiva, võib põhjustada teisi seisundeid, mis võivad tekkida HIV-ravi ajal.

Infektsiooni- ja põletikunähud

Eelnevad infektsioonid võivad ägeneda

Kaugelearenenud HIV-nakkusega (AIDS) inimestel on nõrk immuunsüsteem ja neil võivad suurema tõenäosusega tekkida tõsised infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid). Need infektsioonid võivad olla olnud varjatud ja nõrk immuunsüsteem ei ole neid avastanud enne ravi alustamist. Kui aga alustatakse ravi, muutub immuunsüsteem tugevamaks ning võib võidelda infektsioonidega, mis võib omakorda põhjustada infektsiooni- või põletikunähtusid. Sümptomiteks on tavaliselt palavik ja mõned järgnevalt loetletud nähud:

peavalu

kõhuvalu

hingamisraskus.

Harvadel juhtudel võib immuunsüsteem tugevamaks muutudes rünnata ka organismi terveid kudesid (autoimmuunsed häired). Autoimmuunsete häirete sümptomid võivad tekkida mitu kuud pärast HIV- nakkuse ravi alustamist. Sümptomid võivad olla järgmised:

südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südametegevus) või värinad

hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine)

nõrkus, mis algab kätest ja jalgadest ning levib edasi kehatüve poole.

Kui teil tekivad infektsiooni- ja põletikunähud või kui te märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest:

Rääkige sellest kohe oma arstile. Ärge võtke ilma arsti soovituseta mingeid teisi infektsioonivastaseid ravimeid.

Teil võib tekkida probleeme luudega

Mõnedel kombineeritud HIV-ravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. See on luukoe hävimine, mille põhjuseks on luu kahjustunud verevarustus. See haigus võib tõenäolisemalt tekkida inimestel:

kes on saanud kombineeritud ravi pikka aega

kes võtavad samaaegselt ka põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks

kes tarbivad alkoholi

kelle immuunsüsteem on väga nõrk

kes on ülekaalulised.

Osteonekroosi sümptomid on:

liigeste jäikus

valud (eriti puusas, põlves või õlas)

liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni neist sümptomitest:

Rääkige oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Abacavir/Lamivudine Zentiva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab

Iga Abacavir/Lamivudine Zentiva õhukese polümeerikattega tablett sisaldab toimeainetena 600 mg abakaviiri (sulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.

Teised koostisosad on: povidoon, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, hüpromelloos, makrogool 300, titaanidoksiid (E171), polüsorbaat 80, kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Abacavir/Lamivudine Zentiva välja näeb ja pakendi sisu

Abacavir/Lamivudine Zentiva tabletid on helekollased, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid, suurusega ligikaudu 20 mm x 10 mm. Tablette turustatakse 30 tableti kaupa blisterpakendis.

Müügiloa hoidja ja tootjad:

Müügiloa hoidjda: ZENTIVA k.s., U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

Tootjad: ZENTIVA k.s., U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

Pharmadox Healthcare Ltd.,

KW20A,

Kordin Industrial Park,

Paola PLA3000,

Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2018.

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA TABLETTIDE HOIATUSKAART

TÄHTIS - HOIATUSKAART

  1. külg:

Abacavir/Lamivudine Zentiva (abakaviir/lamivudiin) tabletid

Kandke seda kaarti alati endaga kaasas

Kuna Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab abakaviiri, võib see mõnedel Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võtvatel patsientidel tekitada ülitundlikkusreaktsiooni (tõsine allergiline reaktsioon), mis võib Abacavir/Lamivudine Zentiva edasisel võtmisel osutuda eluohtlikuks. VÕTKE VIIVITAMATULT ÜHENDUST OMA ARSTIGA, et küsida nõu Abacavir/Lamivudine Zentiva-ravi lõpetamise kohta:

1)kui teil tekib nahalööve VÕI

2)kui teil tekib vähemalt 2 sümptomit järgmisest loetelust:

  • palavik
  • hingeldamine, kurguvalu või köha
  • iiveldus või oksendamine või kõhulahtisus või kõhuvalu
  • tugev väsimus või valutunne või üldine haiglane enesetunne

Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Zentiva’ga katkestanud selle reaktsiooni tõttu, EI TOHI TE ENAM MITTE KUNAGI KASUTADA Abacavir/Lamivudine Zentiva’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit (nt Kivexa, Ziagen, Triumeq või Trizivir), sest tundide jooksul võib tekkida eluohtlik vererõhu langus või surm.

(vt kaardi teist külge)

  1. külg

Kontakteeruge kohe oma arstiga, kui te arvate, et teil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon Abacavir/Lamivudine Zentiva suhtes. Kirjutage siia oma arsti andmed:

Arsti nimi:.......................…………………… Telefoni nr:...................…………

Kui te ei saa oma arstiga ühendust, peate kohe pöörduma abi saamiseks mõne meditsiiniasutuse poole (nt lähima haiga erakorralise meditsiini osakonda).

Kui soovite ravimi Abacavir/Lamivudine Zentiva kohta lisatavet, võtke palun ühendust müügiloa hoidja kohaliku esindajaga:

Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abacavir/Lamivudine Zentiva 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (sulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.

INN. Abacavirum, lamivudinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 9,36 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Helekollased piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, suurusega 20 mm x 10 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Retroviirusvastane kombineeritud ravi inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud infektsiooni korral täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne ravi alustamist abakaviiriga tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil, sõltumata rassilisest päritolust, määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on kogenud HIV-infektsiooni ravis.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg

Abacavir/Lamivudine Zentiva soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga alla 25 kg

Abacavir/Lamivudine Zentiva’t ei tohi manustada alla 25 kg kehakaaluga lastele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist.

Abacavir/Lamivudine Zentiva on fikseeritud annustega tablett ja seda ei tohi määrata patsientidele, kes vajavad annuse kohandamist. Ainult abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse kohandamine. Sellistel juhtudel peab arst tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsientide erirühmad

Eakad

Hetkel puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel. Selle vanuserühma ravimisel on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus

Abacavir/Lamivudine Zentiva’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta, mistõttu ei soovitata abakaviiri/lamivudiini kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5...6) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning võimalusel kontrollida abakaviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Abakaviiri/lamivudiini ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 25 kg ei ole tõestatud.

Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Abacavir/Lamivudine Zentiva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See lõik sisaldab hoiatusi ja ettevaatusabinõusid abakaviiri ja lamivudiini kasutamisel. Abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni puhul täiendavad ettevaatusabinõud ja hoiatused puuduvad.

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt ka lõik 4.8)

Abakaviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8), mida iseloomustavad palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Abakaviiri kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone, millest mõned on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudub asjakohane ravi.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on kõrge patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioone väiksema sagedusega esinenud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad.

Seetõttu tuleb järgida järgnevat:

  • Enne ravi alustamist tuleb alati dokumenteerida HLAB*5701 alleeli staatus.
  • Ravi abakaviiri/lamivudiiniga ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLAB*5701alleeli kandlus, ega ilma HLAB*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri sisaldava raviskeemi (nt Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamisel abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.
  • Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLAB*5701 alleeli puudumisel ravi abakaviiri/lamivudiiniga viivitamatult lõpetada. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist abakaviiri/lamivudiin–ravi lõpetamisega hilinetakse, võib tekkida eluohtlik reaktsioon.
  • Pärast abakaviiri/lamivudiinravi lõpetamist ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu ei tohi kunagi uuesti alustada abakaviiri/lamivudiini ega ühegi teise abakaviiri sisaldava ravimi

(nt Kivexa, Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamist.

  • Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.
  • Vältimaks abakaviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad hävitaksid abakaviiri/lamivudiini allesjäänud tabletid.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul.

Peaaegu kõikide abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide puhul tekib palavik ja/või lööve. Lõigus 4.8 (“Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”) on üksikasjalikult kirjeldatud muid nähtusid ja sümptomeid, mida on täheldatud osana abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonist, sealhulgas respiratoorseid ja seedetrakti sümptomeid. Need sümptomid võivad viia ülitundlikkusreaktsiooni asemel respiratoorse haiguse (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidi valediagnoosini.

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad enamasti pärast abakaviiri ärajätmist.

Harva on patsientidel, kes on ravi abakaviiriga lõpetanud muudel põhjustel kui ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite tõttu, samuti tekkinud eluohtlikud reaktsioonid tundide jooksul pärast abakaviirravi taasalustamist (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Abakaviirravi taasalustamine peab nendel patsientidel toimuma tingimustes, kus arstiabi on kiiresti kättesaadav.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu tõusu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Pankreatiit

Teatatud on pankreatiidi tekkest, kuid selle põhjuslik seos lamivudiini ja abakaviiriga ei ole kindel.

Viroloogilise ravivastuse puudumise risk

  • Kolmikravi nukleosiididega: kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise suurt esinemissagedust ja resistentsuse teket varajases staadiumis, kui abakaviiri ja lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiiliga üks kord ööpäevas manustatava raviskeemina.
  • Abakaviiri/lamivudiini kasutamisel võib viroloogilise ravivastuse puudumise risk olla suurem kui teiste ravivõimaluste puhul (vt lõik 5.1).

Maksahaigus

Väljendunud maksahaigusega patsientidel ei ole abakaviiri/lamivudiini ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Abakaviir/lamivudiin ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui nimetatud patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusvastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B-või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusvastast ravi, tutvuge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käiva informatsiooniga.

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja B-hepatiidi viiruse (hepatitis B virus, HBV) infektsiooni raviks, võib täiendavat informatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi raviks leida lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui abakaviir/lamivudiin jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt HBV-infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiinravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine (vt lamivudiini sisaldavate ja HBV-raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõte).

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipaseemia). Need toimed on sageli mööduvad. Harva on teatatud ka hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusvastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (combination antiretroviral therapy, CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia (mida sageli nimetatakse Pneumocystis carinii-pneumooniaks, PCP). Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassiindeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et abakaviiri/lamivudiini või muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV- infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV- infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

Müokardiinfarkt

Jälgimisuuringud on näidanud seost müokardiinfarkti ja abakaviiri kasutamise vahel. Põhiliselt uuriti varem retroviirusvastast ravi saanud patsiente. Kliinilistest uuringutest saadud andmete põhjal on müokardiinfarkti juhtude arv olnud piiratud ning need ei välistanud riski vähest suurenemist. Üldiselt esineb jälgimisuuringutest ja randomiseeritud uuringutest saadud andmetes teatav vastuolulisus, seega ei saa kinnitada ega ümber lükata põhjuslikku seost abakaviir-ravi ja müokardiinfarkti riski vahel. Seni ei ole kindlaks tehtud bioloogilist mehhanismi, mis selgitaks riski võimalikku suurenemist. Abacavir/Lamivudine Zentiva määramisel tuleb rakendada meetmeid, et püüda viia miinimumini kõik modifitseeritavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Ravimite koostoimed

Abakaviiri/lamivudiini ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

Naatrium

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, seega on ravim praktiliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Abacavir/Lamivudine Zentiva sisaldab abakaviiri ja lamivudiini, mistõttu võivad kummagi nimetatud toimeainega seotud koostoimed ilmneda ka Abacavir/Lamivudine Zentiva kasutamisel. Kliiniliste uuringute andmetel ei esine abakaviiri ja lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Abakaviir metaboliseerub UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ühenditega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (organic cation transporters, OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitoritega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Abakaviir ja lamivudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) kaudu, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Seetõttu võimalus koostoimete tekkeks retroviirusvastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste põhiliste P450 ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega on väike.

Abakaviiri/lamivudiini ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimpreparaadiga (vt lõik 4.4). Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade järgi

Koostoime

Soovitus seoses

 

Geomeetriline keskmine

koosmanustamisega

 

muutus (%) (võimalik

 

 

mehhanism)

 

 

 

 

RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID

 

Didanosiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud

Annuse muutmine ei ole vajalik.

Didanosiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud

 

Zidovudiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud

 

Zidovudiin/Lamivudiin

Lamivudiin: AUC ↔

 

Zidovudiini 300 mg ühekordne

Zidovudiin : AUC ↔

 

annus

 

 

Lamivudiini 150 mg ühekordne

 

 

annus

 

 

Emtritsitabiin/Lamivudiin

 

Sarnasuste tõttu ei tohi

 

 

avakaviiri/lamivudiini manustada

 

 

samaaegselt teiste tsütidiini

 

 

analoogidega, näiteks

 

 

emtritsitabiiniga.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

 

Trimetoprim/sulfametoksasool

Koostoimeid ei ole uuritud

Abakaviiri/lamivudiini annuse

(kotrimoksasool)/Abakaviir

 

muutmine ei ole vajalik.

 

 

 

Trimetoprim/sulfametoksasool

Lamivudiin: AUC ↑40%

Kui vajalik on samaaegne

(kotrimoksasool)/Lamivudiin

 

 

manustamine koos

(160 mg/800 mg üks kord ööpäevas

Trimetoprim: AUC ↔

kotrimoksasooliga, tuleb patsiente

5 päeva jooksul/300 mg ühekordse

Sulfametoksasool: AUC ↔

kliiniliselt jälgida.

annusena)

 

 

Trimetoprimi/sulfametoksasooli

 

(orgaanilise

 

suurte annuste kasutamist

 

katioontransportsüsteemi

 

Pneumocystis jirovecii

 

inhibeerimine)

 

pneumoonia ja toksoplasmoosi

 

 

 

 

raviks ei ole uuritud ja seda tuleb

 

 

vältida.

 

 

 

ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID

 

Rifampitsiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et

 

 

soovitada annuse kohandamist.

 

UGT indutseerimise tõttu võib

 

 

vähesel määral väheneda

 

 

abakaviiri

 

 

plasmakontsentratsioon.

 

 

 

 

Rifampitsiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

Fenobarbitaal/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et

 

 

soovitada annuse kohandamist.

 

UGT indutseerimise tõttu võib

 

 

vähesel määral väheneda

 

 

abakaviiri

 

 

plasmakontsentratsioon.

 

 

 

 

Fenobarbitaal/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Fenütoiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et

 

 

soovitada annuse kohandamist.

 

UGT indutseerimise tõttu võib

 

 

vähesel määral väheneda

Jälgida fenütoiinisisaldust.

 

abakaviiri

 

 

plasmakontsentratsioon.

 

 

 

 

Fenütoiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

ANTIHISTAMIINID (HISTAMIINI H2-RETSEPTORITE BLOKAATORID)

Ranitidiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse muutmine ei ole vajalik.

Ranitidiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Kliiniliselt olulised koostoimed

 

 

ei ole tõenäolised. Ranitidiin

 

 

eritub ainult osaliselt renaalse

 

 

orgaanilise

 

 

katioontransportsüsteemi

 

 

kaudu.

 

 

 

 

Tsimetidiin/Abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse muutmine ei ole vajalik

 

 

 

Tsimetidiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Kliiniliselt olulised koostoimed

 

 

ei ole tõenäolised. Tsimetidiin

 

 

eritub ainult osaliselt renaalse

 

 

orgaanilise

 

 

katioontransportsüsteemi

 

 

kaudu.

 

 

 

 

TSÜTOTOKSILISED RAVIMID

 

 

Kladribiin/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja

 

 

kladribiini samaaegne

 

Lamivudiin inhibeerib in vitro

kasutamine soovitatav (vt lõik

 

kladribiini intratsellulaarset

4.4).

 

fosforüülimist ning sellega võib

 

 

nende ravimite kombineeritud

 

 

kasutamisel kliinilises praktikas

 

 

kaasneda kladribiini toime

 

 

kadumise oht. Mõned

 

 

kliinilised leiud toetavad samuti

 

 

võimalikku koostoimet

 

 

lamivudiini ja kladribiini vahel.

 

 

 

 

OPIOIDID

 

 

Metadoon/Abakaviir

Abakaviir: AUC ↔

Abakaviiri/lamivudiini annuse

(40...90 mg üks kord ööpäevas 14

CMAX ↓35%

muutmine ei ole vajalik.

päeva jooksul/600 mg ühekordse

 

 

annusena, seejärel 600 mg kaks

Metadoon: CL/F ↑22%

Enamikul patsientidel ei ole

korda ööpäevas 14 päeva jooksul)

 

tõenäoliselt vaja metadooni

 

 

annust kohandada; mõnikord võib

 

 

olla vajalik metadooni annuse

Metadoon/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

uuesti tiitrimine.

 

 

 

RETINOIDID

 

 

Retinoidid (nt isotretinoiin)

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et

/Abakaviir

 

soovitada annuse kohandamist.

 

Võimalikud koostoimed ühise

 

 

alkoholdehüdrogenaasi kaudu

 

 

toimuva eliminatsioonitee tõttu.

 

 

 

 

Retinoidid (nt isotretinoiin)/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Lamivudiin

 

 

Koostoimete uuringud puuduvad.

 

 

 

 

 

MUUD

 

 

Etanool/Abakaviir

Abakaviir: AUC ↑41%

Annuse muutmine ei ole vajalik.

(0,7 g/kg ühekordne annus/600 mg

Etanool: AUC ↔

 

ühekordne annus)

 

 

 

(alkoholdehüdrogenaasi

 

 

inhibeerimine)

 

Etanool/Lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Sorbitooli lahus (3,2 g, 10,2 g,

Lamivudiini suukaudse lahuse

Võimaluse korral vältida

13,4 g)/Lamivudiin

üksikannus 300 mg

sorbitooli või muid osmootset

 

Lamivudiin:

rõhku mõjutavaid polüalkohole

 

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

või monosahhariidalkohole (nt

 

CMAX↓ 28%; 52%, 55%.

ksülitool, mannitool, laktitool,

 

 

maltitool) sisaldavate ravimite

 

 

pikaajalist koosmanustamist

 

 

lamivudiiniga. Kui pikaajalist

 

 

koosmanustamist ei ole võimalik

 

 

vältida, kaaluda HIV-1

 

 

viiruskoormuse sagedamat

 

 

kontrollimist.

 

 

 

Lühendid: ↑ = tõus; ↓ = langus; ↔ = olulise muutuseta; AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala; CMAX = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F = oraalne kliirens

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Loomkatsed abakaviiriga on näidanud toksilist toimet arenevale embrüole ja lootele rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). Abacavir/Lamivudine Zentiva toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA-replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. On tõestatud, et inimestel läbivad abakaviir ja lamivudiin platsentaarbarjääri.

Abakaviiriga ravitud rasedatelt saadud enam kui 800 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Lamivudiiniga ravitud rasedatelt saadud enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Abakaviir/lamivudiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid, nagu Abacavir/Lamivudine Zentiva, ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Abakaviir ja selle metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima.

Enam kui 200 HIV-ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV-ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (<4% ravimi kontsentratsioonist ema

seerumis) ja see väheneb järjest mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed on 24 nädala vanused. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta nende manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et abakaviir ega lamivudiin ei avalda mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võime hindamisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja abakaviiri/lamivudiini kõrvaltoimete profiili.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Abakaviiri/lamivudiini kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses abakaviiri ja lamivudiini teadaolevate ohutusprofiilidega nende ravimite eraldi manustamisel. Paljude loetletud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud toimeaine, mitmesuguste teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena.

Paljusid allpool tabelis loetletud kõrvaltoimeid esineb sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) abakaviiriga seotud ülitundlikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomi ilmnemisel hinnata patsienti hoolikalt ülitundlikkuse suhtes (vt lõik 4.4). Väga harva on multiformset erüteemi, Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi kirjeldatud juhul, kui abakaviiriga seotud ülitundlikkust ei õnnestunud välistada. Sellistel juhtudel tuleb abakaviiri sisaldavate ravimite kasutamine püsivalt lõpetada.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos abakaviiri või lamivudiiniga on hinnatud vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on defineeritud: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Organsüsteem

Abakaviir

Lamivudiin

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia

 

 

(mõlemad mõnikord rasked),

 

 

trombotsütopeenia

 

 

Väga harv: isoleeritud punaliblede

 

 

aplaasia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkus

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Sage: isutus

Väga harv: laktatsidoos

toitumishäired

Väga harv: laktatsidoos

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Sage: peavalu, unetus.

 

 

Väga harv: teatatud on perifeersest

 

 

neuropaatiast (või paresteesiast)

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Sage: köha, nasaalsed sümptomid

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine,

Sage: iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus

kõhuvalu või -krambid,

 

Harv: teatatud on pankreatiidist,

kõhulahtisus

 

kuid selle põhjuslik seos

Harv: seerumi amülaasisisalduse

 

abakaviirraviga ei ole kindel

suurenemine.

 

 

Teatatud on pankreatiidi juhtudest

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

Aeg-ajalt: maksaensüümide

 

 

(ASAT, ALAT) aktiivsuse

 

 

mööduv suurenemine

 

 

Harv: hepatiit

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage: lööve (ilma süsteemsete

Sage: lööve, alopeetsia

kahjustused

sümptomiteta)

Harv: angiödeem

 

Väga harv: multiformne erüteem,

 

 

Stevensi-Johnsoni sündroom ja

 

 

toksiline epidermaalne nekrolüüs

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Sage: liigesevalu, lihassümptomid

kahjustused

 

Harv: rabdomüolüüs

 

 

 

Üldised häired ja

Sage: palavik, letargia, väsimus

Sage: väsimus, halb enesetunne,

manustamiskoha reaktsioonid

 

palavik.

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus

Järgnevalt on loetletud selle ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Paksus kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10%-l ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk

Lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne)

Seedetrakt

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed

Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi

 

sündroom, hingamispuudulikkus

Muud

Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede suurenemine,

 

vererõhu langus, konjunktiviit, anafülaksia

Närvisüsteem/psüühika

Peavalu, paresteesia

Verepilt

Lümfopeenia

Maks/pankreas

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit, maksapuudulikkus

Lihas-skeletisüsteem

Lihasevalu, harva müolüüs, liigesevalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Urotrakt

Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ning võivad olla eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppeda surmaga.

Abakaviirravi taasalustamine pärast abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib olla tegemist eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Abakaviirravi taasalustamise järgselt on harva sarnased reaktsioonid tekkinud ka patsientidel, kellel esines enne abakaviirravi lõpetamist ainult üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (vt eespool). Väga harvadel juhtudel on sarnaste reaktsioonide teket kirjeldatud pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele ei eelnenud mingeid ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel üks kord ööpäevas manustamist toetav ohutusandmebaas on saadud uuringust ARROW (COL105677), kus 669 HIV-1 infektsiooniga last (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Selles populatsioonis said 104 HIV-1 infektsiooniga last, kes kaalusid vähemalt 25 kg, abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas. Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täiskasvanutega võrreldes täiendavaid ohutusalaseid leide ilmnenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR02.

Toimemehhanism

Abakaviir ja lamivudiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ning tugevad selektiivsed HIV- 1 ja HIV-2 (LAV2 ja EHO) replikatsiooni inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad intratsellulaarsete kinaaside toimel järjestikuliselt vastavateks aktiivseteks 5’-trifosfaatideks (TP).

Lamivudiin-TP ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm) on HIV pöördtranskriptaasi (reverse transcriptase, RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusvastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA-ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviir- ja lamivudiintrifosfaatide afiinsus peremeesorganismi DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (testitud ravimid: didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin). Abakaviiri viirusvastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI-d) didanosiini, emtritsitabiini, stavudiini, tenofoviiri või zidovudiini, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) nevirapiini või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga.

Viirusvastane aktiivsus in vitro

  1. Nii abakaviiril kui lamivudiinil on näidatud replikatsiooni inhibeeriv toime HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ja perifeerse vere aktiveeritud lümfotsüütide (peripheral blood lymphocytes, PBL-s) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Ravimi kontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (EC) või 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC50 ) varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist.
  2. Abakaviiri keskmine EC50 HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede korral oli vahemikus 1,4 kuni 5,8 µM. Lamivudiini EC50 mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007 kuni 2,3 µM. Abakaviiri keskmine EC50 HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57 kuni 7,5 µM ja lamivudiinil vahemikus 0,16 kuni 0,51 µM.
  3. Abakaviiri EC50 väärtused HIV-1 rühma M-alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,002 kuni 1,179 µM, rühma O korral vahemikus 0,022 kuni 1,21 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus
  4. ,024 kuni 0,49 µM. Lamivudiini EC50 väärtused HIV-1 alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,001 kuni 0,170 µM, rühma O korral vahemikus 0,030 kuni 0,160 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002 kuni 0,120 µM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes.
  5. Uuringu alguse HIV-1 proove ravi mittesaanud uuritavatel ilma resistentsusega seostavate aminohappeasendusteta hinnati kas multitsüklilise Virco Antivirogram™ analüüsi abil (n=92 uuringust COL40263) või ühetsüklilise Monogram Biosciences PhenoSense™ analüüsi abil (n=138 uuringust ESS30009). Nende abil saadi tulemuseks keskmised EC50 väärtused 0,912 µM (vahemik: 0,493 kuni 5,017 µM) ja 1,26 µM (vahemik: 0,72 kuni 1,91 µM) vastavalt abakaviiri korral ja EC50 mediaanväärtused 0,429 µM (vahemik: 0,200 kuni 2,007 µM) ja 2,38 µM (1,37 kuni 3,68 µM) vastavalt lamivudiini korral.

Antiretroviirusravi mittesaanud patsientide HIV-1 rühma M mitte-B alatüüpide kliiniliste isolaatide fenotüübilised tundlikkusanalüüsid näitasid kolmes uuringus, et kõik viirused olid täiesti tundlikud nii abakaviiri kui ka lamivudiini suhtes. Üks 104 isolaadiga uuring sisaldas alatüüpe A ja A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ja tsirkuleerivaid rekombinantseid vorme (circulating recombinant form, CRF) AD (n=9), CD (n=1) ja keerukat subtüüpidevahelist rekombinanti_cpx (n=1); teine 18 isolaadiga uuring Nigeerias sisaldas alatüüpe G (n=14) ja CRF_AG (n=4) ja kolmas 6 isolaadiga uuring (n=4 CRF_AG, n=1 A ja n=1 määramata tüvi) toimus Abidjan’is (Côte d'Ivoire’is).

  1. ravimata patsiendilt Aafrikas ja Aasias isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n=13) olid tundlikud abakaviiri (IC50 kordsed muutused <2,5) ja lamivudiini (IC50 kordsed muutused <3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millele

abakaviiri suhtes esinesid kordsed muutused 2,9 ja 3,4. Rühma O isolaadid viirusvastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud.

Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusvastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatide ja HIV-2 isolaatide rakukultuuris kui B-alatüübi isolaatide rakukultuuris.

Resistentsus

In vivo resistentsus

  1. In vitro on selekteeritud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate metsikut tüüpi HIV-1 (HXB2) tüvede hulgast ja see on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT-geenis (koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115). Selektsioon M184V mutatsiooni suhtes tekkis esimesena ja see põhjustas IC50 kahekordse suurenemise. Ravimi kontsentratsioonide suurenemise jätkuv surve põhjustas topelt-RT mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT mutantide 74V/115Y/184V selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7- kuni 8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks. Zidovudiinresistentse kliinilise isolaadi RTMC kasvatamisel selekteeriti 184V mutatsioon.
  2. HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või sagedamini M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. HIV-1 (HXB2) kasvatamine 3TC suurenevate kontsentratsioonide juures annab tulemuseks tugevalt (>100 kuni >500 korda) lamivudiinresistentsed viirused; kiiresti selekteeritakse välja RT M184I või V mutatsioonid. IC50 metsikut tüüpi HXB2 korral on 0,24 kuni 0,6 µM, ja IC50 M184V sisaldava HXB2 tüve korral >100 kuni 500 µM.

Viirusvastane ravi vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele

In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid)

M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi.

Isolaatides, mis saadi enamikult patsientidelt, kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes kliinilistes uuringutes, täheldati NRTI-ga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni (vt allpool olevat tabelit). On leitud, et zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V and K65R selektsiooni sagedus abakaviiri juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%).

 

Abakaviir +

Abakaviir +

Abakaviir +

 

 

Ravi

lamivudiin +

lamivudiin + PI

Kokku

Combivir

 

 

NNRTI

(või PI/ritonaviir)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuritavate isikute arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viroloogiliste

 

 

 

ebaõnnestumiste arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegsete

40 (100%)

51 (100%)

(100%)

(100%)

genotüüpide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

K65R

(2%)

(1%)

(1%)

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

(4%)

 

(1%)

M184V/I

34 (85%)

(43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs

3 (8%)

(4%)

(3%)

(4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

  1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon.
  2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist.
  3. ≥1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv.

TAM-id võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAM-e abakaviiri ilma zidovudiinita sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%).

In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid)

M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi ja kellel esineb kõrge resistentsus lamivudiini suhtes. In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusvastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusvastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleb lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimatu viiruse replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir lisati ravitoime tugevdamiseks) metaanalüüsi põhjal esines 166 patsiendist 123-l (74%) M184V/I, 50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%) M41L, 30-l (18%) K70R ja 25 (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines aeg-ajalt (≤3 %). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusvastaste ravikuuride arvu ja kestuse järgi) näitas 3 või enama NRTI-resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p=0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p≤ 0,012). Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks 69 insertsiooni kompleks või Q151M mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja Y116F.

 

 

4. nädal (n = 166)

Ravieelne pöördtranskriptaasi

 

 

 

 

 

 

mutatsioon

n

Keskmine muutus

Protsent, kellel on <400

 

vRNA (log10 k/ml)

koopiat/ml vRNA

 

 

 

 

 

 

Puudub

-0,96

40%

Ainult M184V

-0,74

64%

Ükskõik milline NRTI mutatsioon

-0,72

65%

 

 

 

 

Ükskõik millised kaks NRTI-ga seotud

-0,82

32%

mutatsiooni

 

 

 

 

 

 

 

Ükskõik millised kolm NRTI-ga seotud

-0,30

5%

mutatsiooni

 

 

 

 

 

 

 

Neli või enam NRTI-ga seotud

-0,07

11%

mutatsiooni

 

 

 

Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus

Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V koos mitme TAM-iga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTI-de suhtes on ainult M184V või M184I mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusvastane aktiivsus selliste HIV-1 variantide suhtes. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri,

didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel. Kergelt kättesaadavad genotüübilised ravimiresistentsuse tõlgendamise algoritmid ja kommertsiaalselt kättesaadavad tundlikkuseanalüüsid on määranud kliinilised läviväärtused eraldi abakaviiri ja lamivudiini vähenenud aktiivsuse kohta, mis ennustavad tundlikkust, osalist tundlikkust või resistentsust vastavalt kas tundlikkuse vahetu mõõtmise põhjal või HIV-1 resistentsuse fenotüübi kalkuleerimise põhjal viiruse genotüübi järgi. Abakaviiri ja lamivudiini õigel kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest.

Ristuv resistentsus abakaviiri või lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ainete, nagu proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on ebatõenäoline.

Kliiniline kogemus

Kliiniline kogemus abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga, manustatuna üks kord ööpäevas, põhineb peamiselt neljal ravinaiivsetel isikutel tehtud uuringul: CNA30021, EPZ104057 (HEAT uuring), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT uuring) ja kahel ravikogemustega isikutel tehtud uuringul: CAL30001 ja ESS30008.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi üks kord ööpäevas manustatav raviskeem toetub 48- nädalasele multitsentrilisele topeltpimedale kontrolliga uuringule (CNA30021), kus osales 770 HIV- infektsiooniga varem ravi mittesaanud täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt asümptomaatiliste HIV- infektsiooniga patsientidega (CDC staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri (ABC) annuses 600 mg üks kord ööpäevas või 300 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis lamivudiini (300 mg üks kord ööpäevas) ja efavirensiga (600 mg üks kord ööpäevas). Tulemuste kokkuvõte on alarühmiti esitatud alljärgnevas tabelis:

Efektiivsuse tulemused 48. nädalal uuringus CNA30021 uuringu alguse HIV-1 RNA ja CD4 kategooriate järgi (ITTe TLOVR retroviirusvastast ravi varem mitte saanud isikutel)

 

ABC QD

ABC BID +3TC+EFV

 

+3TC+EFV (n=384)

(n=386)

 

 

 

ITT-E populatsioon

Isikute osakaal, kellel oli HIV-1 RNA <50 koopiat/ml

TLOVR analüüs

 

 

 

 

 

Kõik isikud

253/384 (66%)

261/386 (68%)

 

 

 

Uuringu alguse RNA kategooria

141/217 (65%)

145/217 (67%)

<100 000 koopiat/ml

 

 

 

 

 

Uuringu alguse RNA kategooria

112/167 (67%)

116/169 (69%)

>=100 000 koopiat/ml

 

 

 

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria <50

3/ 6 (50%)

4/6 (67%)

 

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria

21/40 (53%)

23/37 (62%)

50…100

 

 

 

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria

57/85 (67%)

43/67 (64%)

101…200

 

 

 

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria

101/143 (71%)

114/170 (67%)

201…350

 

 

 

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

 

 

 

>1 logaritmiline HIV RNA vähenemine

372/384 (97%)

373/386 (97%)

või <50 koopiat/ml

 

 

Kõik patsiendid

 

 

 

 

 

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang: -1,7; 95% Cl -8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda ööpäevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord ööpäevas manustamine ei ole vähem efektiivne abakaviiri kaks korda ööpäevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk >50 koopiat/ml) madal üldine esinemissagedus oli sarnane nii üks kui kaks korda ööpäevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikesemahulises genotüübilise analüüsi valimis esines nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone sagedamini üks kord ööpäevas kui kaks korda ööpäevas manustatava abakaviiri raviskeemi puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi.

Mõnedes abakaviiri/lamivudiini võrdlusuuringutes, nt HEAT, ACTG5202 ja ASSERT, on saadud vastuolulisi andmeid:

EPZ104057 (uuring HEAT) oli randomiseeritud, topeltpime, platseeboga sobitatud, 96-nädalane mitmekeskuseline uuring, kus esmane eesmärk oli hinnata abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) suhtelist efektiivsust, kui kumbagi manustati üks kord ööpäevas kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga (LPV/r, 800 mg/200 mg) HIV-infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutele. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 48. nädalal ning uuring jätkus 96. nädalani ja demonstreeris samaväärsust. Järgnevalt on toodud tulemuste kokkuvõte:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA <50 koopiat/ml alusel ITT-populatsioon M=N üleminek kaasa arvatud

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Viroloogiline ravivastus

(N = 343)

(N = 345)

 

48. nädal

96. nädal

48. nädal

96. nädal

Üldine ravivastus (stratifitseeritud

231/343

205/343

232/345

200/345

HIV-1 RNA algtaseme järgi)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme

134/188

118/188

141/205

119/205

<100 000 k/ml järgi

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme

97/155

87/155

91/140

81/140

≥100 000 k/ml järgi

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Sarnast viroloogilist ravivastust täheldati mõlema raviskeemi puhul (punkthinnang ravierinevusele 48. nädalal: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

Uuring ACTG 5202 oli mitmekeskuseline, randomiseeritud võrdlusuuring, kus topeltpimedat abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviiri kasutati kombinatsioonis avatud sildiga efavirensi või atasanaviiri/ritonaviiriga varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid stratifitseeriti skriiningu ajal plasma HIV-1 RNA taseme <100 000 ja ≥100 000 koopiat/ml alusel.

Uuringu ACTG 5202 vaheanalüüs näitas, et ravi abakaviiri/lamivudiiniga oli emtritsitabiini/tenofoviiriga võrreldes seotud statistiliselt oluliselt suurema viroloogilise ravivastuse puudumise riskiga (mida määratleti kui viiruse hulka >1000 koopiat/ml 16. nädalal või pärast seda ja enne 24. nädalat või HIV-RNA taset >200 koopiat/ml 24. nädalal või pärast seda) uuritavatel, kellel oli skriiningu ajal viiruse hulk ≥100 000 koopiat/ml (hinnanguline riskisuhe: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). Täheldatud efektiivsuse erinevuste tõttu soovitas andmete ohutuse jälgimiskomisjon (Data Safety Monitoring Board, DSMB) kaaluda kõikide kõrge viiruse hulga alagruppi kuuluvate uuritavate ravi muutmist. Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvad uuritavad jätkasid uuringu raames pimeravi.

Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvatelt uuritavatelt saadud andmete analüüs ei näidanud tõestatavat erinevust nukleosiidi analoogide vahel patsientide osas, kellel ei puudunud 96. nädalal viroloogiline ravivastus. Tulemused on toodud järgnevalt:

  • 88,3% ABC/3TC vs. 90,3% TDF/FTC puhul, kui atasanaviiri/ritonaviiri kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus 2,0% (95% CI 7,5%, 3,4%),
  • 87,4% ABC/3TC vs. 89,2% TDF/FTC puhul, kui efavirensi kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus 1,8% (95% CI 7,5%, 3,9%).

CNA109586 (uuring ASSERT) oli mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud uuring, kus abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtrtsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), mida kumbagi manustati üks kord ööpäevas koos efavirensiga (EFV, 600 mg), kasutati retroviirusvastast ravi mittesaanud, HLA-B*5701 negatiivsetel, HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Viroloogiliste tulemuste kokkuvõte on esitatud järgnevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus 48. nädalal ITT-populatsioon <50 koopiat/ml TLOVR

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

 

 

 

Üldine ravivastus

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

 

 

 

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme

61/95

62/83

<100 000 k/ml järgi

(64%)

(75%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme

53/97

75/110

≥100 000 k/ml järgi

(55%)

(68%)

 

 

 

48. nädalal täheldati väiksemat viroloogilise ravivastuse määra ABC/3TC puhul TDF/FTC-ga võrreldes (punkthinnang ravierinevusele: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Varem ravi saanud patsiendid

Kahe uuringu, CAL30001 ja ESS30008, andmed näitasid, et abakaviiri/lamivudiini manustamisel üks kord ööpäevas on ravikogemusega patsientidel samasugune viroloogiline tõhusus kui abakaviiril annuses 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiinil 300 mg üks kord ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas.

  1. Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ja nad said raviks kas abakaviiri/lamivudiini üks kord ööpäevas või abakaviiri 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord ööpäevas, mõlemat kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga 48 nädala jooksul. Täheldati HIV-1 RNA taseme sarnast langust, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus, näidates, et abakaviiri/lamivudiini rühm ei olnud halvem abakaviir pluss lamivudiin kaks korda ööpäevas rühmast (AAUCMB, vastavalt -1,65 log10 koopiat/ml versus -1,83 log10 koopiat/ml, 95% usaldusintervall -0,13, 0,38). Patsientide arv, kellel HIV-1 RNA tase oli 48. nädalal <50 koopiat/ml (50% versus 47%) ja <400 koopiat/ml (54% versus 57%), oli samuti mõlemas grupis sarnane (ITT- populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini kaks korda ööpäevas ja proteaasi inhibiitorit või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, jätkama seda raviskeemi või üle minema abakaviir/lamivudiin pluss proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamisele 48 nädala jooksul. 48. nädala tulemused näitasid, et abakaviir/lamivudiini grupis saavutati sarnane viroloogiline ravivastus kui abakaviir pluss lamivudiin grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli <50 koopiat/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall -2,7, 13,5).

Müügiloa hoidja ei ole abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni jaoks välja selgitanud genotüübilise tundlikkuse skoori (genotypic sensitivity score, GSS). Tabelis on esitatud CAL30001 uuringus ravikogemusega patsientidel, kellel 48. nädalal oli HIV-RNA <50 koopiat/ml, genotüübilise

tundlikkuse skoori järgi määratud optimeeritud baasravi (optimized background therapy, OBT). Hinnati ka peamiste IAS-USA määratletud mutatsioonide mõju abakaviiri või lamivudiini ravivastusele ja mitme mitte-pöördtranskriptaasi inhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonide arvule uuringu alguses olemasolevatest mutatsioonidest. GSS saadi Monogrami aruannetest, milles tundlikele viirustele määrati väärtused 1...4, tuginedes raviskeemi ravimite arvule, ja vähenenud tundlikkusega viirustele määrati väärtus 0. Genotüübilise tundlikkuse skoore ei saadud uuringu alguses kõigi patsientide kohta. CAL30001 uuringus saadi üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas abakaviiri kasutatavate ravimite rühmades samasugusel hulgal patsientidel GSS skoorid <2 või ≥2, mis 48. nädalaks vähendasid viiruskoopiate arvu edukalt <50 koopiale/ml.

Patsientide osakaal CAL30001 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid <50 koopiat/ml genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

 

 

ABC/3TC FDC QD (n=94)

 

ABC BID

 

 

 

 

 

 

+3TC QD

 

Uuringu alguse mutatsioonide arv

 

(n=88)

Genotüübiline tundlikkuse

Kõik

 

0…1

2…5

6+

Kõik

skoor OBT korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤2

10/24 (42%)

 

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

 

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Teadmata

8/14 (57%)

 

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Kõik

47/94 (50%)

 

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

  1. Peamised IAS-USA määratletud abakaviiri või lamivudiini mutatsioonid ja mitme mitte-pöördtranskriptaasi inhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonid

CNA109586 (ASSERT) ja CNA30021 uuringutes saadi ravi mittesaanud patsientide genotüübi andmed patsientide alarühma skriinimisel või uuringu alguses ja nende patsientide kohta, kes vastasid ravi ebaõnnestumise viroloogilistele kriteeriumitele. CNA30021 uuringu patsiendi alarühma osalised andmed on esitatud alltoodud tabelis, kuid neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravimi tundlikkuse skoorid määrati iga patsiendi viiruse genotüübi kohta, kasutades ANRS 2009 HIV-1 genotüübilise ravimiresistentsus algoritmi. Igale skeemis olevale tundlikule ravimile määrati skoor 1 ja ravimitele, mille kohta ANRS-i algoritm ennustas resistentsust, määrati väärtus 0.

Patsientide osakaal CNA30021 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid <50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

 

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

 

ABC BID+

 

 

(n=384)

 

 

3TC QD +

 

 

 

 

 

EFV QD

 

Uuringu alguse mutatsioonide arv

 

(n=386)

Genotüübiline tundlikkuse

Kõik

0…1

2…5

6+

Kõik

skoor OBT korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Kõik

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

Peamised IAS-USA (detsember 2009) määratud mutatsioonid abakaviiri või lamivudiini jaoks

Lapsed

Abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas ning kaks korda ööpäevas manustamist võrreldi HIV- infektsiooniga lastel läbi viidud randomiseeritud mitmekeskuselises kontrollitud uuringus. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimit vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhenditele (HIV-infektsiooni retroviirusvastane ravi väikelastel ja lastel, 2006) sisalduvatele kehakaalul põhinevatele soovitustele. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuringualust jätkama ravimite manustamist kaks korda ööpäevas või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas veel vähemalt 96 nädalaks. Selles populatsioonis said 104 patsienti,

kes kaalusid vähemalt 25 kg, 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini fikseeritud annustes üks kord ööpäevas; ravi kestuse mediaan oli 596 päeva.

Selles uuringus randomiseeritud 669 uuringualuse (vanuses 12 kuud kuni ≤17 aastat) seas saavutati abakaviiri/lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas samaväärsed tulemused võrreldes kaks korda ööpäevas manustamise rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud samaväärsuse piirväärtusele -12% esmase tulemusnäitaja (viiruse hulk <80 koopiat/ml 48. nädalal) ja teisese tulemusnäitaja (96. nädalal) ning kõikide teiste uuritud läviväärtuste (<200 koopiat/ml, <400 koopiat/ml, <1000 koopiat/ml) osas, mis kõik jäid samaväärsuse piiridesse. Heterogeensuse suhtes testivad alarühma analüüsid (üks versus kaks korda ööpäevas) ei näidanud soo, vanuse ega randomiseerimise aegse viiruse hulga märkimisväärset mõju. Järeldused toetasid samaväärsust hoolimata analüüsimeetodist.

104 abakaviiri/lamivudiini saanud patsiendi (sh 25...40 kg kehakaaluga patsiendid) seas oli viiruse supressioon sarnane.

Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annustes abakaviiri ja lamivudiini sisaldav kombineeritud tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud lamivudiini ja abakaviiriga. Seda on demonstreeritud ühekordse annuse 3-grupilises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n=30) manustatud kombineeritud tablette (tühja kõhuga) versus 2 x 300 mg abakaviiri tablette pluss 2 x 150 mg lamivudiini tablette (tühja kõhuga) versus koos suure rasvasisaldusega einega manustatud kombineeritud tablette. Tühja kõhuga manustamise puhul ei täheldatud olulist erinevust imendumise ulatuse osas, mida mõõdeti iga komponendi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) järgi. Kombineeritud tablettide tühja või täis kõhuga manustamise võrdlemisel ei ilmnenud toidu kliiniliselt olulist mõju. Need tulemused näitavad, et kombineeritud tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Järgnevalt on kirjeldatud lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi.

Imendumine

  1. Pärast suukaudset manustamist imenduvad abakaviir ja lamivudiin seedetraktist kiiresti ja hästi. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt ligikaudu 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (tmax) on ligikaudu 1,5 tundi ja 1 tund vastavalt abakaviiri ja lamivudiini puhul. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse manustamist on keskmine (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC∞ 11,95 µg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaalukontsentratsiooni faasi Cmax 2,04 µg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).

Jaotumine

Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamise uuringutest on ilmnenud, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (~49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (<36%). See näitab vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega.

  1. Andmed näitavad, et abakaviir ja lamivudiin tungivad kesknärvisüsteemi (KNS) ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku (TSV). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg 2 korda ööpäevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC50 (0,08 µg/ml või 0,26 µM). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata.

Biotransformatsioon

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad ligikaudu 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga.

Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Eritumine

Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda ööpäevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul ligikaudu 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/t/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (>70%), mis toimub läbi orgaanilise katioonse transportsüsteemi. Neerukahjustusega patsientidega läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Abakaviiri/lamivudiini ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Rakusisene farmakokineetika

Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda ööpäevas (enne 24- tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni faasis 20,6 tundi, samas uuringus oli abakaviiri geomeetriline keskmine plasma poolväärtusaeg 2,6 tundi. 27 HIV- infektsiooniga patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne

ekspositsioon suurem 600 mg abakaviiri üks kord ööpäevas (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss+ 99% ja Cmin +18%) kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustamisel. Lamivudiini annuses 300 mg üks kord

ööpäevas saanud patsientidel pikenes lamivudiin-TP terminaalne intratsellulaarne poolväärtusaeg 16...19 tunnini võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga 5...7 tundi. 60 terve vabatahtlikuga läbiviidud ristuva ülesehitusega uuringus olid intratsellulaarse lamivudiin-TP farmakokineetilised

näitajad sarnased (AUC24,ss ja Cmax24,ss) või väiksemad (Cmin –24%) 300 mg lamivudiini üks kord ööpäevas kui 150 mg lamivudiini kaks korda ööpäevas manustamisel. Üldiselt need andmed toetavad

300 mg lamivudiini ja 600 mg abakaviiri üks kord ööpäevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks.

Lisaks on selle üks kord ööpäevas manustatava kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus (CNA30021 – vt Kliiniline kogemus).

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi abakaviiri ja lamivudiini kohta.

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus: keskmine (vahemik) AUC väärtus oli 24,1 (10,4 kuni 54,8) ug.h/ml. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda kindlat annuse vähendamise soovitust.

Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Abakaviiri puhul saadud andmete põhjal ei soovitata abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni kasutada mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi lamivudiini ja abakaviiri kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga. Abakaviiri farmakokineetika lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu. Abakaviiri/lamivudiini ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist.

Eakad

Puuduvad farmakokineetilised andmed üle 65-aastaste patsientide kohta.

Lapsed

Prekliinilised ohutusandmed

  1. Lastele manustamisel imendub abakaviir suukaudsetest ravimvormidest kiiresti ja hästi. Laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC24 väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades nii suukaudse lahuse kui tablettide sama ööpäevast koguannust.
  2. Lamivudiini absoluutne biosaadavus (ligikaudu 58...66%) oli alla 12-aastastel lastel madalam ja varieeruvam. Kuid tablettidega läbi viidud laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC24 väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades sama ööpäevast koguannust.

Kui välja arvata negatiivne roti mikrotuumade in vivo test, ei ole andmeid abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonpreparaadi kasutamise kohta katseloomadel.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel teostatud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga teostatud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini kliinilistest plasmakontsentratsioonidest 40...50 korda kõrgemate puhul genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mittepahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest lähtununa.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli 330 mg/kg ööpäevas ja rottidel 600 mg/kg ööpäevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja rottidel, mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski.

Korduvtoksilisus

Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviiri toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksikoloogia

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud küülikutel embrüo varajast hukkumist suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeleti väärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- või emasloomade viljakusele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Povidoon 25

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 300

Titaanidoksiid (E171)

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

30 tabletti OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakendites.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA k.s., U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018