Abacavirlamivudine teva - õhukese polümeerikattega tablett (300mg +600mg)

ATC Kood: J05AR02
Toimeaine: lamivudiin +abakaviir
Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

ABACAVIRLAMIVUDINE TEVA
õhukese polümeerikattega tablett (300mg +600mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Abacavir/Lamivudine Teva, 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid abakaviir/lamivudiin

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

TÄHTIS – ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Teva sisaldab abakaviiri. Mõnedel inimestel, kes võtavad abakaviiri, võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid (tõsine allergiline reaktsioon), mis võivad abakaviiri sisaldavate ravimite võtmise jätkamisel olla neile eluohtlikud.

Te peate hoolikalt lugema kogu informatsiooni, mis on esitatud lõigus 4 alapealkirja „Ülitundlikkusreaktsioonid” all.

Abacavir/Lamivudine Teva pakendisse kuulub hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde abakaviiriga seotud ülitundlikkuse ohtu. Võtke see kaart pakendist välja ja kandke alati endaga kaasas.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Abacavir/Lamivudine Teva ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Abacavir/Lamivudine Teva võtmist
  3. Kuidas Abacavir/Lamivudine Teva’t võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Abacavir/Lamivudine Teva’t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Abacavir/Lamivudine Teva ja milleks seda kasutatakse

Abacavir/Lamivudine Teva’t kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg.

Abacavir/Lamivudine Teva sisaldab kahte toimeainet, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks: abakaviiri ja lamivudiini. Need kuuluvad retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse nukleosiidpöördtranskriptaasi inhibiitoriteks (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTId).

Abacavir/Lamivudine Teva ei ravi teid HIV-infektsioonist täielikult terveks; see vähendab viiruse hulka teie organismis ja hoiab seda madalal tasemel. See suurendab ka CD4 rakkude arvu teie veres. CD4 rakud on teatud tüüpi valged verelibled, millel on tähtis roll infektsioonide vastu võitlemisel.

Kõik inimesed ei reageeri Abacavir/Lamivudine Teva-ravile ühtemoodi. Teie arst jälgib teie ravi tõhusust.

Mida on vaja teada enne Abacavir/Lamivudine Teva võtmist

Ärge võtke Abacavir/Lamivudine Teva’t

kui olete allergiline abakaviiri (või muude abakaviiri sisaldavate ravimite), lamivudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes.

Lugege hoolikalt kogu infot ülitundlikkusreaktsioonide kohta, mis on esitatud lõigus 4.

Rääkige oma arstiga, kui te arvate, et see kehtib teie puhul. Ärge võtke Abacavir/Lamivudine Teva’t.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Mõnedel inimestel, kes võtavad Abacavir/Lamivudine Teva’t või teisi kombineeritud HIV ravimeid, on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks. Te peate olema teadlik suurenenud riskist:

kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus

kui teil on kunagi olnud maksahaigus, sh B- või C-hepatiit (kui teil on B-hepatiidi infektsioon, ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Teva võtmist ilma arsti soovituseta, kuna hepatiit võib tagasi tulla);

kui te olete tugevalt ülekaaluline (eriti kui olete naine);

kui teil on probleeme neerudega.

Rääkige enne Abacavir/Lamivudine Teva kasutamist oma arstiga, kui midagi nendest kehtib teie kohta. Te võite ravimi võtmise ajal vajada lisauuringuid, sh vereanalüüse. Lisainfot vt lõigust 4.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioon (tõsine allergiline reaktsioon) võib tekkida ka neil patsientidel, kellel puudub HLA-B*5701 geen.

Lugege hoolikalt kogu infot ülitundlikkusreaktsioonide kohta, mis on esitatud selle infolehe lõigus 4.

Südameinfarkti oht

Ei saa välistada võimalust, et abakaviir suurendab riski südameinfarkti tekkeks.

Rääkige oma arstile, kui teil on probleeme südamega, kui te suitsetate või põete haigusi, mis suurendavad südamehaiguse riski (nagu kõrgvererõhu- või suhkurtõbi). Ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Teva võtmist, kui teie arst ei ole seda soovitanud.

Jälgige ennast oluliste sümptomite tekkimise suhtes

Mõnedel inimestel, kes võtavad HIV-infektsiooni vastaseid ravimeid, tekivad teised seisundid, mis võivad olla tõsised. Te peate olema teadlik olulistest nähtudest ja sümptomitest, mille suhtes tuleb valvel olla Abacavir/Lamivudine Teva võtmise ajal.

Lugege infot „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis” selle infolehe lõigus 4.

Kaitske teisi inimesi

HIV-infektsioon levib sugulisel kontaktil inimesega, kellel on infektsioon või kandub üle nakatunud verega (nt sama süstlanõela kasutades). Selle ravimi võtmise ajal võite endiselt teistele inimestele HIV-infektsiooni edasi anda, kuigi efektiivne retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga, milliseid ettevaatusabinõusid kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist.

Muud ravimid ja Abacavir/Lamivudine Teva

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud taimsed ravimid ja ilma retseptita ostetud ravimid.

Pidage meeles, et te peate rääkima oma arstile või apteekrile, kui te hakkate Abacavir/Lamivudine Teva kasutamise ajal võtma mingit uut ravimit.

Neid ravimeid EI TOHI kasutada koos Abacavir/Lamivudine Teva’ga:

emtritsitabiin, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks;

teised lamivudiini sisaldavad ravimid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni või B-hepatiidi infektsiooni raviks;

antibiootikum trimetoprimi/sulfametoksasooli suured annused;

kladribiin, mida kasutatakse karvrakulise leukeemia raviks.

Rääkige oma arstile, kui teid ravitakse mõnega nendest ravimitest.

Mõned ravimid annavad Abacavir/Lamivudine Teva’ga koostoimeid

Need on:

epilepsiaravim fenütoiin.

Rääkige oma arstile, kui te võtate fenütoiini. Teie arst võib pidada vajalikuks teie jälgimist Abacavir/Lamivudine Teva võtmise ajal.

metadoon, mida kasutatakse heroiini asendusravis. Abakaviir suurendab metadooni organismist eemaldamise kiirust. Kui te võtate metadooni, kontrollitakse teid võõrutusnähtude suhtes. Arst võib teie metadooni annust muuta.

Rääkige oma arstile, kui te võtate metadooni.

Rasedus

Abacavir/Lamivudine Teva’t EI OLE soovitatav kasutada raseduse ajal. Abacavir/Lamivudine Teva ja sarnased ravimid võivad tekitada kõrvaltoimeid sündimata lastel.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Abacavir/Lamivudine Teva’t, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus kaitse HIV-i eest üles kõrvaltoimete riski.

Imetamine

HIV-positiivsed naised EI TOHI last rinnaga toita, sest HIV-infektsioon võib lapsele rinnapiimaga üle kanduda. Abacavir/Lamivudine Teva koostisosad võivad väikeses koguses erituda ka rinnapiima.

Kui te toidate last rinnaga või mõtlete rinnaga toitmise peale:

Rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Abacavir/Lamivudine Teva võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis mõjutavad autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Rääkige oma arstiga, milline on teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võime Abacavir/Lamivudine Teva võtmise ajal.

Kuidas Abacavir/Lamivudine Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Abacavir/Lamivudine Teva soovitatav annus täiskasvanutele, noorukitele ja lastele kehakaaluga 25 kg või rohkem on üks tablett üks kord ööpäevas.

Neelake tablett alla tervelt koos veega. Abacavir/Lamivudine Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Pidage regulaarselt sidet oma arstiga

Abacavir/Lamivudine Teva aitab teie seisundit kontrolli all hoida. Te peate seda võtma iga päev, et teie seisund ei halveneks. Teil võivad siiski tekkida teised infektsioonid ja haigused, mis on seotud HIV-infektsiooniga.

Pidage ühendust oma arstiga ja ärge lõpetage Abacavir/Lamivudine Teva võtmist ilma arsti soovituseta.

Kui te võtate Abacavir/Lamivudine Teva’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate kogemata liiga palju Abacavir/Lamivudine Teva’t, teatage sellest oma arstile või apteekrile või pöörduge edasiste nõuannete saamiseks lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Abacavir/Lamivudine Teva’t võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea kui see teile meenub. Seejärel jätkake raviga nagu enne. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Tähtis on võtta Abacavir/Lamivudine Teva’t regulaarselt, kuna ebaregulaarsel kasutamisel võib ülitundlikkusreaktsiooni teke muutuda tõenäolisemaks.

Kui te lõpetate Abacavir/Lamivudine Teva võtmise

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Teva võtmise mingil põhjusel lõpetanud – eriti juhul kui tegite seda kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu:

Rääkige oma arstiga, enne kui hakkate seda ravimit uuesti võtma. Arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui need võisid arsti arvates olla sellega seotud,

ütleb ta teile, et te ei tohi enam mitte kunagi võtta Abacavir/Lamivudine Teva’t ega teisi abakaviiri sisaldavaid ravimeid. On tähtis, et te järgiksite seda nõuannet.

Kui teie arst soovitab teil Abacavir/Lamivudine Teva võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kiiresti kättesaadav.

Võimalikud kõrvaltoimed

HIV-ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega, ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord ka HIV-vastased ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

HIV-infektsiooni ravimisel ei ole alati võimalik öelda, kas sümptom on tingitud Abacavir/Lamivudine Teva’st, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest või HIV-infektsiooni enda toimest. Seetõttu on väga tähtis, et te räägiksite oma arstile kõigist muutustest oma tervises.

Ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon) võib tekkida ka patsientidel, kellel puudub HLA-B*5701 geen. Seda kirjeldatakse käesoleva infolehe lõigus pealkirjaga „Ülitundlikkusreaktsioonid”.

On väga tähtis, et te loeksite ja mõistaksite kogu infot sellest tõsisest reaktsioonist.

Lisaks allpool loetletud Abacavir/Lamivudine Teva kõrvaltoimetele võivad HIV kombineeritud ravis tekkida ka teised seisundid.

On oluline lugeda ka selles lõigus allpool esitatud informatsiooni pealkirja „Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis” all.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Abacavir/Lamivudine Teva sisaldab abakaviiri. Abakaviir võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks. Neid ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini täheldatud abakaviiri sisaldavaid ravimeid võtvatel inimestel.

Kellel need reaktsioonid tekivad?

Igaühel, kes võtab Abacavir/Lamivudine Teva’t, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon abakaviiri suhtes, mis võib Abacavir/Lamivudine Teva võtmise jätkamisel osutuda eluohtlikuks.

Teil võib selline reaktsioon tekkida suurema tõenäosusega, kui teil esineb geen nimega HLA-B*5701 (aga teil võib reaktsioon tekkida isegi selle geeni puudumisel). Enne teile Abacavir/Lamivudine Teva väljakirjutamist tuleb teilt võtta analüüse selle geeni tuvastamiseks. Kui te teate, et teil esineb see

geen, öelge seda enne Abacavir/Lamivudine Teva võtmist oma arstile.

Ülitundlikkusreaktsioon tekkis ligikaudu 3...4-l igast 100-st kliinilises uuringus abakaviiriga ravitud patsiendist, kellel puudus HLA-B*5701 geen.

Millised on sümptomid?

Kõige sagedasemad sümptomid on:

palavik (kõrge kehatemperatuur) ja nahalööve.

Teised sagedased sümptomid on:

iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, tugev väsimus.

Muude sümptomite hulka kuuluvad:

liigese- või lihasvalu, kaela turse, hingeldus, kurguvalu, köha, aeg-ajalt esinevad peavalud, silmapõletik (konjunktiviit), suuhaavandid, madal vererõhk, käte või jalgade surisemine või tuimus.

Millal need reaktsioonid tekivad?

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida igal ajal Abacavir/Lamivudine Teva-ravi jooksul, kuid on tõenäolisemad esimesel 6 ravinädalal.

Pöörduge otsekohe oma arsti poole:

  1. kui teil tekib nahalööve VÕI
  2. kui teil tekib sümptomeid vähemalt 2 järgmisest grupist:
  • palavik;
  • hingeldus, kurguvalu või köha;
  • iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu;
  • tugev väsimus või valutunne või üldine halb enesetunne.

Teie arst võib soovitada teil Abacavir/Lamivudine Teva võtmine lõpetada.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Teva võtmise lõpetanud

Kui te olete ravi Abacavir/Lamivudine Teva’ga katkestanud ülitundlikkusreaktsiooni tõttu, ei tohi te ENAM KUNAGI KASUTADA Abacavir/Lamivudine Teva’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit. Kui te seda teete, võib teil tundide jooksul tekkida eluohtlik vererõhu langus, mille tagajärjeks võib olla surm.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Teva-ravi mingil põhjusel lõpetanud – eriti kui tegite seda kõrvaltoimete kahtluse või muu haiguse tõttu:

Rääkige oma arstiga, enne kui alustate uuesti ravi. Arst kontrollib, kas teie sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui need võisid arsti arvates olla seotud, ütleb ta teile, et te ei tohi enam mitte kunagi võtta Abacavir/Lamivudine Teva’t ega ühtki teist abakaviiri sisaldavat ravimit. On tähtis, et järgiksite tema nõuannet.

Mõnikord on pärast abakaviiri sisaldava ravi taasalustamist ülitundlikkusreaktsioonid tekkinud inimestel, kellel esines enne ravi katkestamist ainult üks hoiatuskaardil loetletud sümptomitest.

Väga harva on abakaviiri sisaldava ravi taasalustamisel ülitundlikkusreaktsioon tekkinud patsientidel, kellel ei esinenud abakaviiri sisaldava ravi eelneval kasutamisel ühtegi ülitundlikkuse sümptomit.

Kui teie arst soovitab teil Abacavir/Lamivudine Teva võtmist uuesti alustada, võib ta paluda teil esimesed annused võtta kohas, kus arstiabi on vajadusel kergesti kättesaadav.

Kui te olete Abacavir/Lamivudine Teva suhtes ülitundlik, tagastage kõik kasutamata jäänud Abacavir/Lamivudine Teva tabletid ohutuks hävitamiseks. Küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Abacavir/Lamivudine Teva pakendisse kuulub hoiatuskaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkusreaktsioonide ohtu. Võtke see kaart pakendist välja ja kandke seda endaga alati kaasas.

Sageli esinevad kõrvaltoimed

Võivad esineda kuni 1 inimesel 10st:

ülitundlikkusreaktsioon;

peavalu;

oksendamine;

iiveldus;

kõhulahtisus,

kõhuvalud;

söögiisu kadumine;

väsimus, energiapuudus;

palavik (kõrge kehatemperatuur);

üldine halb enesetunne;

magamisraskused (unetus);

valu ja ebamugavustunne lihastes;

liigesevalu;

köha;

ninaärritus või vesine nohu;

nahalööve;

juuste väljalangemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

Võivad esineda kuni 1 inimesel 100st ja võivad olla nähtavad vereanalüüsides:

punaste vereliblede madal arv (aneemia) või valgete vereliblede madal arv (neutropeenia);

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;

vere hüübimise eest vastutavate rakkude arvu vähenemine (trombotsütopeenia).

Harva esinevad kõrvaltoimed

Võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000st:

maksahäired nagu kollatõbi, maksa suurenemine või rasvmaks, maksapõletik (hepatiit);

kõhunäärmepõletik (pankreatiit);

lihaskoe kärbumine.

Harva esinevad kõrvaltoimed, mis on tuvastatavad vereanalüüsiga:

ensüüm amülaasi aktiivsuse suurenemine veres.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed

Võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000st:

tuimus, kihelustunne nahal (nõelatorketunne);

nõrkustunne jäsemetes;

nahalööve, mis võib kujuneda villideks ja meenutada välimuselt väikesi märklaudu (keskel tumedad laigud, mida ümbritseb kahvatum ala ja tume ring serva ümber) (multiformne erüteem);

laialdaselt leviv lööve, millega kaasnevad villid ja kestendav nahk, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom) ja raskem vorm, mis põhjustab naha ketendamist rohkem kui 30% kehapinnast (toksiline epidermise nekrolüüs);

laktatsidoos (piimhappe liig veres).

Kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest, pöörduge viivitamatult arsti poole.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed, mis võivad olla nähtavad vereanalüüsides:

luuüdi võimetus toota uusi punaseid vereliblesid (täielik punaste vereliblede aplaasia).

Kui teil tekivad kõrvaltoimed

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui ükskõik milline kõrvaltoime muutub raskeks või probleemseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Teised võimalikud kõrvaltoimed HIV kombineeritud ravis

Kombineeritud ravi nagu Abacavir/Lamivudine Teva võib põhjustada teiste seisundite arenemist HIV-vastase ravi ajal.

Infektsiooni ja põletiku sümptomid

Vanad infektsioonid võivad taas ägeneda

Kaugelearenenud HIV-nakkusega (AIDS) inimestel on nõrk immuunsüsteem ja neil võivad suurema tõenäosusega tekkida tõsised infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid). Need infektsioonid võivad olla olnud varjatud ja nõrk immuunsüsteem ei ole neid avastanud enne ravi alustamist. Pärast ravi alustamist muutub immuunsüsteem tugevamaks ning võib hakata võitlema infektsioonidega, mis omakorda võib põhjustada infektsiooni või põletiku sümptomeid. Sümptomiteks on tavaliselt palavik ja lisaks mõni järgmistest nähtudest:

peavalu;

kõhuvalu;

hingamisraskus.

Harvadel juhtudel võib immuunsüsteem, muutudes tugevamaks, rünnata ka organismi terveid kudesid (autoimmuunsed häired). Autoimmuunsete häirete sümptomid võivad tekkida mitu kuud pärast HIV-nakkuse ravi alustamist. Sümptomid võivad olla järgmised:

südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südametegevus) või värinad;

hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine);

nõrkus, mis algab kätest ja jalgadest ning levib edasi kehatüve poole.

Kui teil tekib ükskõik milline infektsiooni ja põletiku sümptom või kui te märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest:

Rääkige sellest otsekohe oma arstile. Ärge võtke ilma arsti soovituseta mingeid teisi infektsioonivastaseid ravimeid.

Teil võib tekkida probleeme luudega

Mõnedel kombineeritud HIV-vastast ravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. Selle seisundi puhul kärbub osa luukoest luu verevarustuse häirete tõttu. See haigus võib tõenäolisemalt tekkida inimestel:

kes on saanud pikaajalist kombineeritud ravi;

kes võtavad samaaegselt põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks;

kes tarbivad alkoholi;

kelle immuunsüsteem on väga nõrk;

kes on ülekaalulised.

Osteonekroosi tunnused on:

liigeste jäikus;

valud (eriti puusas, põlves või õlas);

liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni neist sümptomitest:

Rääkige oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Abacavir/Lamivudine Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:“/EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Abacavir/Lamivudine Teva sisaldab

  • Toimeained on abakaviir ja lamivudiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini.

  • Teised koostisosad on:

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 4000, titaandioksiid (E171), polüsorbaat 80, kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Abacavir/Lamivudine Teva välja näeb ja pakendi sisu

Abacavir/Lamivudine Teva õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid piklikud kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „600“ ja teisel küljel „300“. Tableti mõõtmed on ligikaudu 20,5 mm x 9 mm.

Abacavir/Lamivudine Teva on saadaval järgmistes pakendi suurustes: 10, 30 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites või 10x1, 30x1 ja 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

Tootjad

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25

Zagreb 10000

Horvaatia

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

Haarlem 2031 GA

Holland

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3

Ulm 89079

Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Hallivanamehe 4

11317 Tallinn

Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud mais 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abacavir/Lamivudine Teva, 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini. INN. Abacavirum, lamivudinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Oranžid piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „600“ ja teisel küljel „300“. Tableti mõõtmed on ligikaudu 20,5 mm x 9 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Retroviirusvastane kombineeritud ravi inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud infektsiooni korral täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne ravi alustamist abakaviiriga tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil, sõltumata rassilisest päritolust, määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg:

Abacavir/Lamivudine Teva soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga alla 25 kg:

Abacavir/Lamivudine Teva’t ei tohi manustada alla 25 kg kehakaaluga lastele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist.

Abacavir/Lamivudine Teva on fikseeritud annustega tablett ja seda ei tohi määrata patsientidele, kes vajavad annuse kohandamist. Ainult abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse kohandamine. Neil juhtudel peab arst tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsientide erirühmad

Eakad: hetkel puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel. Selle vanuserühma puhul on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus:

Abacavir/Lamivudine Teva’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, kuna see ravimvorm ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus:

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta, mistõttu ei soovitata Abacavir/Lamivudine Teva’t kasutada, välja arvatud juhul kui seda peetakse hädavajalikuks. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5...6) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning kontrollida abakaviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed:

Abacavir/Lamivudine Teva ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 25 kg ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne

Abacavir/Lamivudine Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See lõik sisaldab erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid, mis kehtivad abakaviiri ja lamivudiini kasutamisel. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni puhul täiendavaid ettevaatusabinõusid ja erihoiatusi ei ole.

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa vähest riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt ka lõik 4.8)

Abakaviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8), mida iseloomustavad palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Abakaviiri kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, millest mõned on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudus asjakohane ravi.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on kõrge patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonidest väiksema sagedusega teatatud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad.

Seetõttu tuleb järgida järgnevat:

Enne ravi alustamist tuleb alati dokumenteerida HLA-B*5701 alleeli staatus.

Ravi abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus, ega ilma HLA-B*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel abakaviiriga seotud

ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.

Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLA-B*5701 alleeli puudumisel ravi abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga viivitamatult lõpetada. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi lõpetamisega viivitada, võib tekkida eluohtlik reaktsioon.

Pärast abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi lõpetamist ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu ei tohi abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni ega ühegi teise abakaviiri sisaldava ravimpreparaadi kasutamist enam mitte kunagi uuesti alustada.

Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni võib viia sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.

Vältimaks abakaviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad viskaksid ära allesjäänud abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni tabletid.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast abakaviirravi alustamist, ehkki need reaktsioonid võivad tekkida mistahes ajal kogu ravi jooksul.

Peaaegu kõikide abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide puhul tekivad palavik ja/või lööve. Lõigus 4.8 („Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) on üksikasjalikult kirjeldatud muid nähtusid ja sümptomeid, mida on täheldatud osana abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonist, sealhulgas respiratoorseid ja seedetrakti sümptomeid. On tähtis meeles pidada, et need sümptomid võivad viia valediagnoosini, kui ülitundlikkusreaktsiooni peetakse hingamisteede haiguseks (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidiks.

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad enamasti pärast abakaviiri ärajätmist.

Harva on patsientidel, kes on ravi abakaviiriga katkestanud muudel põhjustel kui ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite tõttu, samuti tekkinud eluohtlikud reaktsioonid tundide jooksul pärast abakaviirravi taasalustamist (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Abakaviirravi taasalustamine peab nendel patsientidel toimuma tingimustes, kus arstiabi on kiiresti kättesaadav.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu tõusu kohta puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Pankreatiit

Teatatud on pankreatiidi tekkest, kuid selle põhjuslik seos lamivudiini ja abakaviiriga ei ole kindel.

Viroloogilise ravivastuse puudumise risk

  • Kolmikravi nukleosiididega: kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise suurt esinemissagedust ja resistentsuse teket varajases staadiumis, kui abakaviiri ja lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord päevas manustatava raviskeemiga.
  • Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamisel võib viroloogilise ravivastuse puudumise risk olla suurem kui teiste ravivõimaluste puhul (vt lõik 5.1).

Maksahaigus

Maksahaigusega patsientidel ei ole abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioon ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusevastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui sellistel patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusevastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusevastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käivast informatsioonist.

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja B-hepatiidi viiruse (hepatitis B virus, HBV) infektsiooni raviks, võib täiendavat informatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi raviks leida lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioon jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt HBV infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiinravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine (vt lamivudiini sisaldavate HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõte).

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalsest düsfunktsioonist on teatatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused olid sageli mööduvad. Harva on teatatud ka hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmab kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni, kõrget kehamassi indeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui neil esineb

liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioon või mistahes muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve alla.

Müokardiinfarkt

Vaatlusuuringud on näidanud seost müokardiinfarkti ja abakaviiri kasutamise vahel. Põhiliselt uuriti varem retroviirusevastast ravi saanud patsiente. Kliinilistest uuringutest saadud andmete põhjal on müokardiinfarkti juhtude arv olnud piiratud ning need ei välistanud riski vähest suurenemist. Üldiselt esineb vaatlusuuringutest ja randomiseeritud uuringutest saadud andmetes teatav vastuolulisus, seega ei saa kinnitada ega ümber lükata põhjuslikku seost abakaviirravi ja müokardiinfarkti riski vahel. Seni ei ole kindlaks tehtud bioloogilist mehhanismi, mis selgitaks riski võimalikku suurenemist. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni määramisel tuleb rakendada meetmeid, et püüda viia miinimumini kõiki modifitseeritavaid riskitegureid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Ravimite koostoimed

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimpreparaadiga ega emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

See ravimpreparaat sisaldab abakaviiri ja lamivudiini, mistõttu võivad kummagi nimetatud ravimiga seotud koostoimed ilmneda ka selle ravimi kasutamisel. Kliiniliste uuringute andmetel ei esine abakaviiri ja lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Abakaviir metaboliseerub UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ühenditega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (organic cation transporters, OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitoritega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Abakaviir ja lamivudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nagu CYP 3A4, CYP 2C9 või CYP 2D6) kaudu, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Seetõttu on võimalus koostoimete tekkeks retroviirusevastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste põhiliste P450 ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega väike.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimpreparaadiga (vt lõik 4.4).

Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade

Koostoime

Soovitused seoses

järgi

Geomeetriline keskmine

koosmanustamisega

 

muutus

 

 

(%) (võimalik mehhanism)

 

RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID

Didanosiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse kohandamine ei ole

Didanosiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

vajalik.

Zidovudiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Zidovudiin/lamivudiin

Lamivudiin: AUC ↔

 

Zidovudiini 300 mg üksikannus

Zidovudiin: AUC ↔

 

Lamivudiini 150 mg üksikannus

 

 

Emtritsitabiin/lamivudiin

 

Sarnasuste tõttu ei tohi

 

 

abakaviiri ja lamivudiini

 

 

kombinatsiooni manustada koos

 

 

teiste tsütidiini analoogidega

 

 

nagu emtritsitabiin.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

 

Trimetoprim/sulfametoksasool

Koostoimeid ei ole uuritud.

Abakaviiri ja lamivudiini

(kotrimoksasool)/abakaviir

 

kombinatsiooni annust ei ole

Trimetoprim/sulfametoksasool

Lamivudiin: AUC ↑40%

vaja kohandada.

(kotrimoksasool)/lamivudiin

 

 

(160 mg/800 mg üks kord

Trimetoprim: AUC ↔

Kui on vajalik samaaegne

päevas 5 päeva jooksul/300 mg

Sulfametoksasool: AUC ↔

manustamine koos

ühekordse annusena)

 

kotrimoksasooliga, tuleb

 

(orgaanilise

patsiente kliiniliselt jälgida.

 

katioontransportsüsteemi

Trimetoprimi/sulfametoksasooli

 

inhibeerimine)

suurte annuste kasutamist

 

 

Pneumocystis jirovecii

 

 

pneumoonia ja toksoplasmoosi

 

 

raviks ei ole uuritud ja sellest

 

 

tuleb hoiduda.

ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID

 

Rifampitsiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal,

 

 

et soovitada annuse

 

UGT indutseerimise tõttu võib

kohandamist.

 

vähesel määral väheneda

 

 

abakaviiri

 

 

plasmakontsentratsioon.

 

Rifampitsiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

Fenobarbitaal/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal,

 

 

et soovitada annuse

 

UGT indutseerimise tõttu võib

kohandamist.

 

vähesel määral väheneda

 

 

abakaviiri

 

 

plasmakontsentratsioon.

 

Fenobarbitaal/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Fenütoiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal,

 

 

et soovitada annuse

 

UGT indutseerimise tõttu võib

kohandamist.

 

vähesel määral väheneda

 

 

abakaviiri

Jälgida fenütoiinisisaldust.

 

plasmakontsentratsioon.

 

Fenütoiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

ANTIHISTAMIINID (HISTAMIINI H-RETSEPTORITE BLOKAATORID)

Ranitidiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse kohandamine ei ole

Ranitidiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

vajalik.

 

Kliiniliselt olulised koostoimed

 

 

ei ole tõenäolised. Ranitidiin

 

 

eritub ainult osaliselt renaalse

 

 

orgaanilise

 

 

katioontransportsüsteemi

 

 

kaudu.

 

Tsimetidiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse kohandamine ei ole

Tsimetidiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

vajalik.

 

Kliiniliselt olulised koostoimed

 

 

ei ole tõenäolised. Tsimetidiin

 

 

eritub ainult osaliselt renaalse

 

 

orgaanilise

 

 

katioontransportsüsteemi

 

 

kaudu.

 

TSÜTOTOKSILISED RAVIMID

 

Kladribiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja

 

 

kladribiini samaaegne

 

Lamivudiin inhibeerib in vitro

kasutamine soovitatav (vt

 

kladribiini intratsellulaarset

lõik 4.4).

 

fosforüülimist ning sellega võib

 

 

nende ravimite kombineeritud

 

 

kasutamisel kliinilises praktikas

 

 

kaasneda kladribiini toime

 

 

kadumise oht. Mõned kliinilised

 

 

leiud toetavad samuti

 

 

võimalikku koostoimet

 

 

lamivudiini ja kladribiini vahel.

 

OPIOIDID

 

 

Metadoon/abakaviir (40...90 mg

Abakaviir: AUC ↔

Abakaviiri ja lamivudiini

üks kord päevas 14 päeva

Cmax ↓35%

kombinatsiooni annust ei ole

jooksul/600 mg ühekordse

Metadoon: CL/F ↑22%

vaja kohandada.

annusena, seejärel 600 mg kaks

 

 

korda päevas 14 päeva jooksul)

 

Enamikel patsientidel ei ole

Metadoon/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

tõenäoliselt vaja metadooni

 

 

annust kohandada; vahetevahel

 

 

võib olla vajalik metadooni

 

 

annuse uuesti tiitrimine.

RETINOIDID

 

 

Retinoidid (nt

Koostoimeid ei ole uuritud.

Andmeid ei ole piisaval hulgal,

isotretinoiin)/abakaviir

 

et soovitada annuse

 

Võimalikud koostoimed ühise

kohandamist.

 

alkoholdehüdrogenaasi kaudu

 

 

toimuva eliminatsioonitee tõttu.

 

Retinoidid (nt

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

isotretinoiin)/lamivudiin

 

 

Koostoimete uuringud

 

 

puuduvad

 

 

MUUD

 

 

Etanool/abakaviir

Abakaviir: AUC ↑41%

Annuse kohandamine ei ole

(0,7 g/kg ühekordne

Etanool: AUC ↔

vajalik.

annus/600 mg ühekordne

 

 

annus)

(alkoholdehüdrogenaasi

 

inhibeerimine)Koostoimeid ei ole uuritud.

Etanool/lamivudiin

Lühendid: ↑ = tõus; ↓ = langus; ↔ = olulise muutuseta; AUC = aja-/kontsentratsioonikõvera alune pindala; Cmax = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F = näiv oraalne kliirens

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Loomkatsed abakaviiriga on näidanud toksilist toimet arenevale embrüole ja lootele rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. On tõestatud, et inimestel läbivad abakaviir ja lamivudiin platsentat.

Abakaviiriga ravitud rasedatelt saadud enam kui 800 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Lamivudiiniga ravitud rasedatelt saadud enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioon ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon:

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Abakaviir ja selle metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima.

Enam kui 200 HIV-ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV-ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see väheneb järjest mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24-nädalaseks. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta nende manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et abakaviir ja lamivudiin ei avalda mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võime hindamisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ning abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiili.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses abakaviiri ja lamivudiini teadaoleva ohutusprofiiliga nende ravimite eraldi manustamisel. Paljude loetletud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud toimeaine, mitmesuguste teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena. Paljusid allpool tabelis loetletud kõrvaltoimeid esineb sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) abakaviiriga seotud ülitundlikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomi ilmnemisel hinnata patsienti hoolikalt ülitundlikkuse suhtes (vt lõik 4.4). Väga harva on multiformset erüteemi, Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi kirjeldatud juhul kui abakaviiriga seotud ülitundlikkust ei õnnestunud välistada. Sellistel juhtudel tuleb abakaviiri sisaldavate ravimite kasutamine püsivalt lõpetada.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos abakaviiri või lamivudiiniga on hinnatud vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteem

Abakaviir

Lamivudiin

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt: neutropeenia ja

 

 

aneemia (mõlemad mõnikord

 

 

rasked), trombotsütopeenia

 

 

Väga harv: isoleeritud

 

 

punaliblede aplaasia

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: isutus

Väga harv: laktatsidoos

 

Väga harv: laktatsidoos

 

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Sage: peavalu, unetus.

 

 

Väga harv: on teatatud

 

 

perifeerse neuropaatia (või

 

 

paresteesia) juhtudest

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Sage: köha, nasaalsed

mediastiinumi häired

 

sümptomid

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine,

Sage: iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus

kõhuvalu või -krambid,

 

Harv: on teatatud pankreatiidi

kõhulahtisus

 

tekkest, kuid selle põhjuslik

Harv: seerumi

 

seos abakaviirraviga ei ole

amülaasisisalduse suurenemine.

 

kindel

Teatatud on pankreatiidi

 

 

juhtudest

Maksa ja sapiteede häired

 

Aeg-ajalt: maksaensüümide

 

 

(ASAT, ALAT) aktiivsuse

 

 

mööduv suurenemine

 

 

Harv: hepatiit

Naha ja nahaaluskoe

Sage: lööve (ilma süsteemsete

Sage: lööve, alopeetsia

kahjustused

sümptomiteta)

Harv: angioödeem

 

Väga harv: multiformne

 

 

erüteem, Stevensi-Johnsoni

 

 

sündroom ja toksiline

 

 

epidermise nekrolüüs

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Sage: liigesevalu,

kahjustused

 

lihassümptomid

 

 

Harv: rabdomüolüüs

Üldised häired ja

Sage: palavik, letargia,

Sage: väsimus, halb enesetunne,

manustamiskoha reaktsioonid

väsimus.

palavik.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus

Järgnevalt on loetletud selle ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Paksus kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10% ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk

Lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne)

Seedetrakt

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed

Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi

 

sündroom, hingamispuudulikkus

Muud

Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede

 

suurenemine, vererõhu langus, konjunktiviit, anafülaksia

Närvisüsteem/psühhiaatria

Peavalu, paresteesia

Verepilt

Lümfopeenia

Maks/pankreas

Maksaensüümide aktiivsuse tõus, hepatiit, maksapuudulikkus

Lihas-skeletisüsteem

Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Kuseteed

Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ning võivad olla eluohtlikud ja harvadel juhtudel on lõppenud surmaga.

Abakaviirravi taasalustamine pärast abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib olla tegemist eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Abakaviirravi taasalustamise järgselt on sarnased reaktsioonid harva tekkinud ka patsientidel, kellel esines enne abakaviirravi lõpetamist ainult üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (vt eespool). Väga harvadel juhtudel on sarnaste reaktsioonide teket kirjeldatud pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele ei eelnenud mingeid ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need reaktsioonid võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel üks kord ööpäevas manustamist toetav ohutusandmebaas on saadud uuringust ARROW (COL105677), kus 669 HIV-1 infektsiooniga last (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Selles populatsioonis said 104 HIV-1 infektsiooniga last, kes kaalusid vähemalt 25 kg, abakaviiri ja lamivudiini fikseeritud annusekombinatsiooniga tablettidena üks kord ööpäevas. Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täiskasvanutega võrreldes täiendavaid ohutusalaseid leide ilmnenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastased ained HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid, ATC-kood: J05AR02

Toimemehhanism: Abakaviir ja lamivudiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ning selektiivsed HIV-1 ja HIV-2 (LAV2 ja EHO) replikatsiooni inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad intratsellulaarsete kinaaside toimel järjestikuliselt vastavateks aktiivseteks 5’-trifosfaatideks (TP). Lamivudiin-TP ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm) on HIV pöördtranskriptaasi (RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusevastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviiri ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesorganismi DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud toimeained: didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin). Abakaviiri viirusevastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTId) didanosiini, emtritsitabiini, stavudiini, tenofoviiri või zidovudiini, mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) nevirapiini või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga.

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Nii abakaviiril kui lamivudiinil on näidatud replikatsiooni inhibeeriv toime HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ja perifeerse vere aktiveeritud lümfotsüütide (PBL, peripheral blood lymphocytes) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Ravimikontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (EC) või 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC) varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist.

  1. Abakaviiri keskmine EC50 HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede korral oli vahemikus 1,4 kuni 5,8 µM. Lamivudiini EC50 mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli
  2. vahemikus 0,007 kuni 2,3 µM. Abakaviiri keskmine EC50 HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57 kuni 7,5 µM ja lamivudiini korral vahemikus 0,16 kuni 0,51 µM.
  3. Abakaviiri EC50 väärtused HIV-1 rühma M-alatüüpide (A…G) korral olid vahemikus 0,002 kuni 1,179 µM, rühma O korral vahemikus 0,022 kuni 1,21 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024 kuni 0,49 µM. Lamivudiini EC50 väärtused HIV-1 alatüüpide (A…G) korral olid vahemikus 0,001 kuni 0,170 µM, rühma O korral vahemikus 0,030 kuni 0,160 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002 kuni 0,120 µM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes.
  4. Uuringu alguse HIV-1 proove ravi mittesaanud uuritavatel ilma resistentsusega seostavate aminohappeasendusteta hinnati kas multitsüklilise Virco Antivirogram™ analüüsi abil (n=92 uuringust COL40263) või ühetsüklilise Monogram Biosciences PhenoSense™ analüüsi abil (n=138 uuringust ESS30009). Nende abil saadi tulemuseks keskmised EC50 väärtused 0,912 µM (vahemik: 0,493 kuni 5,017 µM) ja 1,26 µM (vahemik: 0,72 kuni 1,91 µM) vastavalt abakaviiri korral ja EC50 mediaanväärtused 0,429 µM (vahemik: 0,200 kuni 2,007 µM) ja 2,38 µM (1,37 kuni 3,68 µM) vastavalt lamivudiini korral.

Antiretroviirusravi mittesaanud patsientide HIV-1 rühma M mitte-B alatüüpide kliiniliste isolaatide fenotüübilised tundlikkusanalüüsid näitasid kolmes uuringus, et kõik viirused olid täiesti tundlikud nii abakaviiri kui ka lamivudiini suhtes. Üks 104 isolaadiga uuring sisaldas alatüüpe A ja A1 (n=26),

C (n=1), D (n=66) ja tsirkuleerivaid rekombinantseid vorme (CRF, circulating recombinant form) AD (n=9), CD (n=1) ja keerukat subtüüpidevahelist rekombinanti cpx (n=1); teine 18 isolaadiga uuring Nigeerias sisaldas alatüüpe G (n=14) ja CRF_AG (n=4) ja kolmas 6 isolaadiga uuring (n=4 CRF_AG, n=1 A ja n=1 määramata tüvi) toimus Abidjan’is (Côte d'Ivoire’is).

  1. ravimata patsiendilt Aafrikas ja Aasias isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n=13) olid tundlikud abakaviiri (IC50 kordsed muutused < 2,5) ja lamivudiini (IC50 kordsed muutused < 3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millele abakaviiri suhtes esinesid kordsed muutused 2,9 ja 3,4. Rühma O isolaadid viirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud.

Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusevastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatide ja HIV-2 isolaatide rakukultuuris kui alatüübi B isolaatide rakukultuuris.

Resistentsus

In vivo resistentsus

  1. In vitro on selekteeritud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate metsikut tüüpi HIV-1 (HXB2) tüvede hulgast ja see on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT-geenis (koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115). Selektsioon M184V mutatsiooni suhtes tekkis esimesena ja see põhjustas IC50 kahekordse suurenemise. Ravimikontsentratsioonide suurenemise jätkuv surve põhjustas topelt-RT mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT mutantide 74V/115Y/184V selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7- kuni 8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks. Zidovudiinresistentse kliinilise isolaadi RTMC kasvatamisel selekteeriti ka 184V mutatsioon.
  2. HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või sagedamini M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. HIV-1 (HXB2) kasvatamine 3TC suurenevate kontsentratsioonide juures annab tulemuseks tugevalt (> 100 kuni > 500 korda) lamivudiinresistentsed viirused; kiiresti selekteeritakse välja RT M184I või V mutatsioonid. IC50 metsikut tüüpi HXB2 korral on 0,24 kuni 0,6 µM, ja IC50 M184V sisaldava HXB2 tüve korral > 100 kuni 500 µM.

Viirusevastane ravi vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele

In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid):

M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusevastast ravi.

Isolaatides, mis saadi enamikelt patsientidelt, kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes kliinilistes uuringutes, täheldati NRTIga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni (vt allolev tabel). On leitud, et zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V and K65R selektsiooni sagedus abakaviiri juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%).

Ravi

Abakaviir +

Abakaviir +

Abakaviir +

Kokku

 

Combivir

lamivudiin +

lamivudiin +

 

 

 

 

NNRTI

PI (või

 

 

 

 

 

 

PI/ritonaviir)

 

 

Uuritavate arv

 

Ravi

 

 

 

viroloogiliste

 

 

 

 

 

 

 

ebaõnnestumiste

 

 

 

 

 

 

 

arv

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegsete

40 (100%)

51 (100%)

(100%)

(100%)

genotüüpide arv

 

 

 

 

 

 

 

K65R

(2%)

(1%)

(1%)

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

(4%)

 

(1%)

M184V/I

34 (85%)

(43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs

3 (8%)

(4%)

(3%)

(4%)

  1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon.
  2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist.
  3. ≥ 1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv.

TAMid võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAMe abakaviiri ilma zidovudiinita

sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%).

In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid):

M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusevastast ravi ja kellel esineb kõrge resistentsus lamivudiini suhtes. In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleb lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimata viiruse replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir lisati ravitoime tugevdamiseks) metaanalüüsi põhjal esines 166 isikust 123-l (74%) M184V/I,

50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%) M41L, 30-l (18%) K70R ja 25-l (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines aeg-ajalt (≤ 3%). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusevastaste ravikuuride arvu ja kestuse järgi) näitas 3 või enama NRTI resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p = 0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p ≤ 0,012). Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks

69 insertsiooni kompleks või Q151M mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja Y116F.

Ravieelne

 

Nädal 4 (n = 166)

 

pöördtranskriptaasi

n

vRNA muutuse

Protsent, kellel on

mutatsioon

 

mediaan (log10 k/ml)

< 400 koopiat/ml

 

 

 

vRNA

Puudub

-0,96

40%

Ainult M184V

-0,74

64%

Ükskõik milline üks

-0,72

65%

NRTI mutatsioon

 

 

 

Ükskõik millised kaks

-0,82

32%

NRTIga seotud

 

 

 

mutatsiooni

 

 

 

Ükskõik millised

-0,30

5%

kolm NRTIga seotud

 

 

 

mutatsiooni

 

 

 

Neli või enam

-0,07

11%

NRTIga seotud

 

 

 

mutatsiooni

 

 

 

Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus:

Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V koos mitme TAMiga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTIde suhtes on ainult M184V või M184I mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusvastane aktiivsus selliste HIV-1 variantide vastu. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel. Kergelt kättesaadavad genotüübilised ravimiresistentsuse tõlgendamise algoritmid ja kaubandusest kättesaadavad tundlikkuseanalüüsid on

määranud kliinilised läviväärtused eraldi abakaviiri ja lamivudiini vähenenud aktiivsuse kohta, mis ennustavad tundlikkust, osalist tundlikkust või resistentsust vastavalt kas tundlikkuse vahetu mõõtmise põhjal või HIV-1 resistentsuse fenotüübi kalkuleerimise põhjal viiruse genotüübi järgi. Abakaviiri ja lamivudiini õigel kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest.

Ristuv resistentsus abakaviiri või lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ainete, nagu proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on ebatõenäoline.

Kliiniline kogemus

Kliiniline kogemus abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga, manustatuna üks kord ööpäevas, põhineb peamiselt neljal ravi-naiivsetel isikutel tehtud uuringul: CNA30021, EPZ104057 (HEAT uuring), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT uuring) ja kahel ravikogemusega isikutel tehtud uuringul: CAL30001 ja ESS30008.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi üks kord päevas manustatav raviskeem toetub 48-nädalasele multitsentrilisele topeltpimedale kontrolliga uuringule (CNA30021), kus osales 770 HIV-infektsiooniga varem ravi mittesaanud täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt

asümptomaatiliste HIV-infektsiooniga patsientidega (CDC staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri (ABC) annuses 600 mg üks kord päevas või 300 mg kaks korda päevas kombinatsioonis lamivudiini (300 mg üks kord päevas) ja efavirensiga (600 mg üks kord päevas). Tulemuste kokkuvõte on alarühmiti esitatud alljärgnevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused 48. nädalal uuringus CNA30021 uuringu alguse HIV-1 RNA ja CD4 kategooriate järgi (ITTe TLOVR antiretroviirusravi naiivsetel isikutel).

 

ABC QD +3TC+EFV

ABC BID +3TC+EFV

 

(n=384)

(n=386)

ITT-E populatsioon

Isikute osakaal, kellel oli HIV-1 RNA

TLOVR analüüs

< 50 koopiat/ml

 

Kõik isikud

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Uuringu alguse RNA kategooria

141/217 (65%)

145/217 (67%)

< 100 000 koopiat/ml

 

 

Uuringu alguse RNA kategooria

112/167 (67%)

116/169 (69%)

≥ 100 000 koopiat/ml

 

 

Uuringu alguse CD4 kategooria < 50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 50…100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 101…200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 201…350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria > 350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

> 1 logaritmiline HIV RNA vähenemine

372/384 (97%)

373/386 (97%)

või < 50 koopiat/ml

 

 

Kõik patsiendid

 

 

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang: -1,7; 95% usaldusintervall -8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda päevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord päevas manustamine ei ole vähem efektiivne abakaviiri kaks korda päevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk > 50 koopia/ml) madal üldine esinemissagedus oli sarnane nii üks kui kaks korda päevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikesemahulises genotüübilise analüüsi valimis esines nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone sagedamini üks kord päevas kui kaks korda päevas manustatava abakaviiri raviskeemi puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi.

Mõnedes abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni võrdlusuuringutes st HEAT, ACTG5202 ja ASSERT on saadud vastuolulisi andmeid:

EPZ104057 (uuring HEAT) oli randomiseeritud topeltpime platseeboga sobitatud 96-nädalane mitmekeskuseline uuring, mille esmane eesmärk oli hinnata abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) suhtelist efektiivsust, kui kumbagi manustati üks kord ööpäevas kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga (LPV/r,

800 mg/200 mg) HIV-infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutele. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 48. nädalal ning uuring jätkus 96. nädalani ja demonstreeris samaväärsust. Järgnevalt on toodud tulemuste kokkuvõte:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel

ITT-populatsioon M=N üleminek kaasa arvatud

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Viroloogiline ravivastus

(N = 343)

(N = 345)

 

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

Üldine ravivastus

231/343

205/343

232/345

200/345

(stratifitseeritud HIV-1 RNA

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

algtaseme järgi)

 

 

 

 

Ravivastus HIV-1 RNA

134/188

118/188

141/205

119/205

algtaseme < 100 000 k/ml järgi

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Ravivastus HIV-1 RNA

97/155

87/155

91/140

81/140

algtaseme ≥ 100 000 k/ml järgi

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Sarnast viroloogilist ravivastust täheldati mõlema raviskeemi puhul (punkthinnang ravierinevusele 48. nädalal: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

Uuring ACTG 5202 oli mitmekeskuseline randomiseeritud võrdlusuuring, kus topeltpimedat abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviiri kasutati kombinatsioonis avatud efavirensi või atasanaviiri/ritonaviiriga varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid stratifitseeriti skriiningu ajal plasma HIV-1 RNA taseme < 100 000 ja ≥ 100 000 koopiat/ml alusel.

Uuringu ACTG 5202 vaheanalüüs näitas, et ravi abakaviiri/lamivudiiniga oli emtritsitabiini/tenofoviiriga võrreldes seotud statistiliselt oluliselt suurema viroloogilise ravivastuse puudumise riskiga (mida määratleti kui viiruse hulka > 1000 koopiat/ml 16. nädalal või pärast seda ja enne 24. nädalat või HIV-RNA taset > 200 koopiat/ml 24. nädalal või pärast seda) uuritavatel, kellel oli skriiningu ajal viiruse hulk ≥ 100 000 koopiat/ml (hinnanguline riskisuhe: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). Täheldatud efektiivsuse erinevuste tõttu soovitas andmete ohutuse jälgimiskomisjon (Data Safety Monitoring Board, DSMB) kaaluda kõikide kõrge viiruse hulga alagruppi kuuluvate uuritavate ravi muutmist. Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvad uuritavad jätkasid uuringu raames pimeravi.

Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvatelt uuritavatelt saadud andmete analüüs ei näidanud tõestatavat erinevust nukleosiidi analoogide vahel patsientide osas, kellel ei puudunud 96. nädalal viroloogiline ravivastus. Tulemused on toodud järgnevalt:

  • 88,3% ABC/3TC vs. 90,3% TDF/FTC puhul, kui atasanaviiri/ritonaviiri kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus 2,0% (95% CI 7,5%, 3,4%)
  • 87,4% ABC/3TC vs. 89,2% TDF/FTC puhul, kui efavirensi kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus 1,8% (95% CI 7,5%, 3,9%).

CNA109586 (uuring ASSERT) oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud uuring, kus abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), mida kumbagi manustati üks kord päevas koos efavirensiga (EFV, 600 mg), kasutati retroviirusevastast ravi mittesaanud, HLA-B*5701 negatiivsetel, HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Viroloogiliste tulemuste kokkuvõte on esitatud järgnevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus 48. nädalal ITT-populatsioon < 50 koopiat/ml TLOVR

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

Üldine ravivastus

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

Ravivastus HIV-1 RNA

61/95

62/83

algtaseme < 100 000 k/ml

(64%)

(75%)

järgi

 

 

Ravivastus HIV-1 RNA

53/97

75/110

algtaseme ≥ 100 000 k/ml

(55%)

(68%)

järgi

 

 

48. nädalal täheldati väiksemat viroloogilise ravivastuse määra ABC/3TC puhul TDF/FTC-ga võrreldes (punkthinnang ravierinevusele: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Varem ravi saanud patsiendid

Kahe uuringu, CAL30001 ja ESS30008, andmed näitasid, et abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni manustamisel üks kord ööpäevas on ravikogenud patsientidel samasugune viroloogiline efektiivsus kui abakaviiril annuses 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiinil 300 mg üks kord ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ja nad said raviks kas abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni üks kord päevas või abakaviiri 300 mg kaks korda päevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord päevas, mõlemat kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga 48 nädala jooksul. Täheldati HIV-1 RNA taseme sarnast langust, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus, näidates, et abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni rühm ei olnud halvem abakaviir pluss lamivudiin kaks korda ööpäevas rühmast (AAUCMB,

vastavalt -1,65 log10 koopiat/ml versus -1,83 log10 koopiat/ml, 95% usaldusintervall -0,13, 0,38). Patsientide arv, kellel HIV-1 RNA tase oli 48. nädalal < 50 koopiat/ml (50% versus 47%) ja

< 400 koopiat/ml (54% versus 57%), oli samuti mõlemas grupis sarnane (ITT populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini, mõlemaid kaks korda päevas ja proteaasi inhibiitorit või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, jätkama seda raviskeemi või üle minema abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni pluss proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamisele 48 nädala jooksul. 48. nädala tulemused näitasid, et abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni grupis saavutati sarnane viroloogiline ravivastus kui abakaviiri pluss lamivudiini grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli

< 50 koopia/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall -2,7, 13,5).

Müügiloa hoidja ei ole abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni jaoks välja selgitanud genotüübilise tundlikkuse skoori (GSS, genotypic sensitivity score). Tabelis on esitatud CAL30001 uuringus ravikogenud patsientidel, kellel 48. nädalal oli HIV-RNA < 50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi määratud optimeeritud baasravi (OBT, optimized background therapy). Hinnati ka peamiste IAS-USA määratletud mutatsioonide mõju abakaviiri või lamivudiini ravivastusele ja mitme mitte-pöördtranskriptaasiinhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonide arvule uuringu alguses olemasolevatest mutatsioonidest. GSS saadi Monogrami aruannetest, milles tundlikele viirustele määrati väärtused 1 kuni 4, tuginedes raviskeemi ravimite arvule, ja vähenenud tundlikkusega viirustele määrati väärtus 0. Genotüübilise tundlikkuse skoore ei saadud uuringu alguses kõigi patsientide kohta. CAL30001 uuringus saadi üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas abakaviiri kasutatavate ravimite rühmades samasugusel hulgal patsientidel GSS skoorid < 2 või ≥ 2, mis

48. nädalaks vähendasid viiruskoopiate arvu edukalt < 50 koopiale/ml.

Patsientide osakaal CAL30001 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid < 50 koopiat/ml genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

 

 

ABC/3TC FDC QD

 

ABC BID

 

 

 

(n=94)

 

+3TC QD

 

 

 

 

 

(n=88)

 

 

Uuringu alguse mutatsioonide arv

 

 

Genotüübiline

Kõik

0…1

2…5

6+

Kõik

tundlikkuse

 

 

 

 

 

skoor OBT

 

 

 

 

 

korral

 

 

 

 

 

≤ 2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

> 2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Teadmata

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Kõik

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

  1. Peamised IAS-USA määratletud abakaviiri või lamivudiini mutatsioonid ja mitme mitte- pöördtranskriptaasi inhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonid

CNA109586 (ASSERT) ja CNA30021 uuringutes saadi ravi mittesaanud patsientide genotüübi andmed patsientide alarühma skriinimisel või uuringu alguses ja samuti nende patsientide kohta, kes vastasid ravi ebaõnnestumise viroloogilistele kriteeriumitele. CNA30021 uuringu patsiendi alarühma osalised andmed on esitatud alltoodud tabelis, kuid neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravimi tundlikkuse skoorid määrati iga patsiendi viiruse genotüübi kohta, kasutades ANRS 2009 HIV-1 genotüübilise ravimiresistentsus algoritmi. Igale skeemis olevale tundlikule ravimile määrati skoor 1 ja ravimitele, mille kohta ANRSi algoritm ennustas resistentsust, määrati väärtus 0.

Patsientide osakaal CNA30021 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid < 50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi

 

 

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

 

ABC BID+

 

 

(n=384)

 

3TC QD +

 

 

 

 

 

EFV QD

 

 

Uuringu alguse mutatsioonide arv

 

(n=386)

Genotüübiline

Kõik

0…1

2…5

6+

Kõik

tundlikkuse

 

 

 

 

 

skoor OBT

 

 

 

 

 

korral

 

 

 

 

 

≤ 2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

> 2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Kõik

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

Peamised IAS-USA (detsember 2009) määratud mutatsioonid abakaviiri või lamivudiini jaoks

Lapsed

Abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas manustamist võrreldi HIV-infektsiooniga lastel läbi viidud randomiseeritud mitmekeskuselises kontrolliga uuringus. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimit vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusvastane ravi väikelastel ja lastel, 2006) sisalduvatele kehakaalul põhinevatele soovitustele. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuritavat jätkama ravimite manustamist kaks korda ööpäevas või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas veel vähemalt 96 nädala jooksul. Selles populatsioonis said

104 patsienti, kes kaalusid vähemalt 25 kg, 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini fikseeritud annusekombinatsiooniga tablettidena üks kord ööpäevas; ravi kestuse mediaan oli 596 päeva.

Selles uuringus randomiseeritud 669 uuritava (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) seas saavutati abakaviiri/lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas samaväärsed tulemused võrreldes kaks korda ööpäevas manustamise rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud samaväärsuse piirväärtusele -12% esmase tulemusnäitaja (viiruse hulk < 80 koopiat/ml 48. nädalal) ja teisese tulemusnäitaja (96. nädalal) ning kõikide teiste uuritud läviväärtuste (< 200 koopiat/ml,

< 400 koopiat/ml, < 1000 koopiat/ml) osas, mis kõik jäid samaväärsuse piiridesse. Heterogeensuse suhtes testivad alarühma analüüsid (üks versus kaks korda ööpäevas) ei näidanud soo, vanuse ega randomiseerimise aegse viiruse hulga märkimisväärset mõju. Järeldused toetasid samaväärsust sõltumata analüüsimeetodist.

104 abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni saanud patsiendi (sh 25...40 kg kehakaaluga patsiendid) seas oli viiruse supressioon sarnane.

Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annustes abakaviiri ja lamivudiini sisaldav kombineeritud tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud lamivudiini ja abakaviiriga. Seda on demonstreeritud ühekordse annuse 3-grupilises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n=30) manustatud kombineeritud tablette (tühja kõhuga) versus 2 x 300 mg abakaviiri tablette pluss

2 x 150 mg lamivudiini tablette (tühja kõhuga) versus koos suure rasvasisaldusega einega manustatud kombineeritud tablette. Tühja kõhuga manustamise puhul ei täheldatud olulist erinevust imendumise ulatuse osas, mida mõõdeti iga komponendi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) järgi. Kombineeritud tablettide tühja ja täiskõhuga manustamise võrdlemisel ei ilmnenud toidu kliiniliselt olulist mõju. Need tulemused näitavad, et kombineeritud tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Järgnevalt on kirjeldatud lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi.

Imendumine

  1. Pärast suukaudset manustamist imenduvad abakaviir ja lamivudiin seedetraktist kiiresti ja hästi. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt ligikaudu 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (tmax) on ligikaudu 1,5 tundi ja 1 tund, vastavalt abakaviiri ja lamivudiini puhul. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse manustamist on keskmine (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC∞ 11,95 µg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord päevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaalukontsentratsiooni faasi Cmax 2,04 µg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).

Jaotumine

Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamise uuringutest on ilmnenud, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (< 36%). See näitab vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega.

  1. Andmed näitavad, et abakaviir ja lamivudiin tungivad kesknärvisüsteemi (KNS) ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku (TSV). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg 2 korda päevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC50 (0,08 µg/ml või

0,26 µM). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata.

Biotransformatsioon

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad ligikaudu 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga.

Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Eritumine

Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda päevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul ligikaudu 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/t/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (> 70%), mis toimub läbi orgaanilise katioonse transportsüsteemi. Neerukahjustusega patsientidega läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Rakusisene farmakokineetika

Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda päevas (enne 24-tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni faasis 20,6 tundi, samas uuringus oli abakaviiri geomeetriline keskmine plasma poolväärtusaeg 2,6 tundi.

27 HIV-infektsiooniga patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne ekspositsioon suurem 600 mg abakaviiri üks kord päevas (AUC24,ss +32%,

Cmax24,ss +99% ja Cmin +18%) kui 300 mg kaks korda päevas manustamisel. Lamivudiini annuses 300 mg üks kord päevas saanud patsientidel pikenes lamivudiin-TP terminaalne intratsellulaarne

poolväärtusaeg 16...19 tunnini, võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga 5...7 tundi. 60 terve vabatahtlikuga läbiviidud ristuva ülesehitusega uuringus olid intratsellulaarse lamivudiin-TP

farmakokineetilised näitajad sarnased (AUC24,ss ja Cmax24,ss) või väiksemad (Cmin –24%) 300 mg lamivudiini üks kord päevas kui 150 mg lamivudiini kaks korda päevas manustamisel. Üldiselt need

andmed toetavad 300 mg lamivudiini ja 600 mg abakaviiri üks kord päevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks. Lisaks on selle üks kord päevas manustatava kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus (CNA30021 – vt Kliiniline kogemus).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus:

Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi abakaviiri ja lamivudiini kohta.

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus: keskmine (vahemik) – AUC väärtus oli 24,1 (10,4 kuni 54,8) ug.h/ml. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt (90%CI) 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda kindlat annuse vähendamise soovitust.

Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Abakaviiri puhul saadud andmete põhjal ei soovitata abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kasutada mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus:

Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi lamivudiini ja abakaviiri kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga. Abakaviiri farmakokineetika lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu. Abakaviiri ja lamivudiini fikseeritud kombinatsiooniga tablette ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist.

Eakad:

Puuduvad farmakokineetilised andmed üle 65-aastaste patsientide kohta.

Lapsed:

Prekliinilised ohutusandmed

  1. Lastele manustamisel imendub abakaviir suukaudsetest ravimvormidest kiiresti ja hästi. Laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC24 väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades nii suukaudse lahuse kui tablettide sama ööpäevast koguannust.
  2. Lamivudiini absoluutne biosaadavus (ligikaudu 58...66%) oli alla 12-aastastel lastel madalam ja varieeruvam. Kuid tablettidega läbi viidud laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC24 väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades sama ööpäevast koguannust.

Kui välja arvata negatiivne in vivo roti mikrotuumade test, ei ole andmeid abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonpreparaadi kasutamise kohta katseloomadel.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel teostatud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga teostatud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini kliinilistest plasmakontsentratsioonidest 40...50 korda kõrgemaid kontsentratsioone andnud annuste puhul genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte testitud kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mitte-pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest lähtununa.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli

330 mg/kg/päevas ja rottidel 600 mg/kg/päevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja rottidel,

mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski.

Korduvtoksilisus

Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviirravi toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- ja emasloomade viljakusele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Titaandioksiid (E171)

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged PVC/PVDC//alumiinium blistrid.

Pakendi suurused 10, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites või 10x1, 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2017