Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amoxicillin/Clavulanic acid Actavis 875 mg/125 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab amoksitsilliintrihüdraati koguses, mis on võrdne 875 mg amoksitsilliiniga ja kaaliumklavulanaati, mis on võrdne 125 mg klavulaanhappega.
INN. Amoxicillinum, Acidum clavulanicum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett. Valged, ovaalsed, 22,2 mm x 10,2 mm õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘A’ ühel küljel ja ‘6’ ning ‘5’ teisel küljel, poolitusjoonega nende kahe vahel.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Amoksitsilliini ja klavulaanhappe kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1). − Äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud). − Äge keskkõrvapõletik. − Kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud). − Olmetekkene pneumoonia. − Tsüstiit. − Püelonefriit. − Naha ja pehmete kudede infektsioonid, nt tselluliit, loomahammustused, raskekujuline hambaabstsess koos leviva tselluliidiga. − Luu- ja liigeseinfektsioonid, eriti osteomüeliit. Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Annuseid väljendatakse amoksitsilliin/klavulaanhappe sisalduse alusel, välja arvatud juhtudel, kui need on antud üksikkomponendi kohta.
Amoksitsilliin/klavulaanhappe annus valitakse vastavalt infektsioonile ja sõltub järgevast. − Arvatavad patogeenid ja nende tundlikkus antibakteriaalsete ravimite suhtes (vt lõik 4.4). − Infektsiooni raskus ja asukoht. − Patsiendi vanus, kehakaal ja neerufunktsioon, nagu järgnevalt näidatud.
Vajadusel kasutatakse alternatiivseid amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorme (nt suurem amoksitsilliini annus ja/või erinevas vahekorras amoksitsilliini ja klavulaanhappe sisaldus) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga ≥ 40 kg annab amoksitsilliin/klavulaanhappe see ravimvorm ööpäevase koguannuse 1750 mg amoksitsilliini/250 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse kaks korda ööpäevas ning 2625 mg amoksitsilliini/375 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse kolm korda ööpäevas. Lastele kehakaaluga < 40 kg annab amoksitsilliin/klavulaanhappe see ravimvorm, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele, maksimaalse ööpäevase annuse 1000...2800 mg amoksitsilliini/143...400 mg klavulaanhapet. Kui vajalikuks osutub suurema ööpäevase annuse kasutamine, on soovitatav valida mõni teine amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorm, et vältida klavulaanhappe asjatult suurte ööpäevaste annuste manustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Ravi kestus oleneb patsiendi reaktsioonist ravile. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemat ravi. Ravi ei tohi kesta kauem kui 14 päeva ilma ravikuuri hindamiseta (vt lõik 4.4 pikema ravikuuri osas).
Täiskasvanud ja lapsed ≥ 40 kg Soovitatavad annused
- tavaline annus (kõikidel näidustustel): 875/125 mg kaks korda ööpäevas.
- suuremad annused (eriti selliste infektsioonide korral, nagu otiit, sinusiit, alumiste hingamisteede ja kuseteede infektsioonid): 875 mg/125 mg kolm korda ööpäevas.
Lapsed < 40 kg Laste ravimisel võib kasutada Amoxicillin/Clavulanic acid Actavise tablette või amoksitsilliin/klavulaanhappe suspensiooni (suukaudse suspensiooni pulber pudelis või kotikeses).
Soovitatavad annused − 25 mg/3,6 mg/kg ööpäevas kuni 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas jagatuna kaheks annuseks. − kuni 70 mg/10 mg/kg ööpäevas jagatuna kaheks annuseks võib kaaluda teatud infektsioonide korral (nt otiit, sinusiit ja alumiste hingamisteede infektsioonid).
Kuna tablette ei saa osadeks jagada, ei tohi alla 25 kg kaaluvaid lapsi Amoxicillin/Clavulanic acid Actavise tablettidega ravida. Alltoodud tabel näitab saadud annust (mg/kg kehakaalu kohta) lastel kehakaaluga 25...40 kg pärast 875 mg/125 mg tableti ühekordset manustamist.
Kehakaal [kg] 40 35 30 25 annus [mg/kg] Amoksitsilliini [mg/kg] ühekordse annuse kohta (1 õhukese polümeerikattega tablett) 21,9 25,0 29,2 35,0 Klavulaanhapet [mg/kg] ühekordse annuse kohta (1 õhukese polümeerikattega tablett) 3,1 3,6 4,2 5,0 Alla 25 kg kaaluvate laste ravis tuleb eelistatult kasutada amoksitsilliin/klavulaanhappe suspensiooni (suukaudne suspensiooni pulber pudelis või laste jaoks ette nähtud kotikestes). Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliin/klavulaanhappe 7:1 vahekorras ravimvormide manustamise kohta suuremates annustes kui 45 mg/6,4 mg kg kohta ööpäevas alla 2-aastastel lastel. Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliin/klavulaanhappe 7:1 vahekorras ravimvormide manustamise kohta alla 2-kuu vanustel lastel. Soovitusi annustamise kohta selles vanuserühmas ei ole võimalik
seetõttu anda.
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on suurem kui 30 ml/min.
Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, amoksitsilliin/klavulaanhappe preparaate vahekorras 7:1 ei soovitata, kuna annuse kohandamise kohta soovitused puuduvad.
Maksakahjustus Annustada ettevaatlikult ja maksafunktsiooni tuleb regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Manustamisviis Amoxicillin/Clavulanic acid Actavis on suukaudseks kasutamiseks.
Amoxicillin/Clavulanic acid Actavist tuleb võtta koos toiduga, et vähendada võimalikke seedetrakti talumatuse nähte.
Ravi võib alustada parenteraalselt vastavalt amoksitsilliin/klavulaanhappe intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõttele ja jätkata suukaudse preparaadiga.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete, mis tahes penitsilliin-antibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Anamneesis raske kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) teiste beetalaktaam antibiootikumide suhtes (nt tsefalosporiin, karbapeneem või monobaktaam).
Anamneesis ikterus/maksakahjustus, mis oli põhjustatud amoksitslliin/klavulaanhappest (vt lõik 4.8).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Enne ravi algust amoksitsilliin/klavulaanhappega tuleb hoolikalt uurida varasemaid ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Patsientide ravimisel penitsilliiniga on esinenud tõsiseid ja üksikuid fataalselt lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (sh anafülaktoidsed ja rasked nahareaktsioonid). Ülitundlikkusreaktsioonid võivad progresseeruda ka Kounise sündroomiks, mis on müokardiinfarktiga lõppeda võiv tõsine allergiline reaktsioon (vt lõik 4.8). Nimetatud reaktsioonid esinevad tõenäolisemalt patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus penitsilliini suhtes ja atoopilistel indiviididel.
Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroomist (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) on teatatud peamiselt amoksitsilliin/klavulaanhapet saavatel lastel (vt lõik 4.8). DIES on allergiline reaktsioon, mille põhiline sümptom on pikaajaline oksendamine (1…4 tundi pärast ravimi võtmist) allergiliste naha- või respiratoorsete sümptomite puudumisel. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, kõhulahtisus, hüpotensioon või leukotsütoos koos neutrofiiliaga. Esinenud on raskeid juhte, sh progresseerumist šokiks. Allergilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega koheselt lõpetada ja määrata sobiv alternatiivne ravi.
Juhul, kui infektsiooni põhjustavad amoksitsilliini suhtes tundlikud mikroorganismid, tuleb kaaluda võimalust amoksitsilliin/klavulaanhappe asemel kasutada amoksitsilliini kohalikele juhenditele vastavalt.
See amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorm ei sobi kasutamiseks, kui eeldatav patogeen on vähenenud tundlikkusega või resistentne beetalaktaami sisaldavate ainete suhtes, mida ei vahenda klavulaanhappe poolt inhibeerimise suhtes tundlikud beetalaktamaasid. See ravim ei sobi penitsilliini suhtes resistentse S. pneumoniae raviks.
Patsientidel, kellel on neerukahjustus või kes võtavad ravimit suurtes annustes, võivad esineda krambid (vt lõik 4.8).
Amoksitsilliin/klavulaanhappe kasutamisest tuleb hoiduda infektsioosse mononukleoosi kahtlusega patsientidel, kuna neil võib amoksitsilliini ravi tagajärjel tekkida morbilliformne lööve.
Amoksitsilliini samaaegsel kasutamisel allopurinooliga suureneb allergiliste nahareaktsioonide tekkimise oht.
Pikaajaline kasutamine võib mõnikord põhjustada resistentsete mikroorganismide teket.
Ravi algusjärgus esinev palavik koos mädavillilise generaliseerunud erütreemiga võib olla ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (acute generalised exanthemous pustulosis, AGEP) sümptom (vt lõik 4.8). Nimetatud reaktsiooni korral tuleb ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega katkestada ja igasugune edaspidine ravi amoksitsilliiniga on vastunäidustatud.
Amoksitsilliin/klavulaanhapet tuleb kasutada ettevaatlikult maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).
Maksa kõrvaltoimeid on täheldatud eeskätt meessoost ja eakatel patsientidel ning need võivad olla seotud pikemaajalise raviga. Selliseid kõrvaltoimeid on laste puhul kirjeldatud väga harva. Kõikides vanuserühmades kirjeldatakse selliseid tunnuseid ja sümptomeid tavaliselt ravikuuri ajal või vahetult selle järel, kuid mõnedel juhtudel tekivad kaebused alles mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Sellised kaebused üldjuhul taanduvad. Maksa kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harvadel juhtudel on need lõppenud surmaga. Need esinesid peaaegu alati patsientidel, kellel esines tõsine põhihaigus või kes võtsid samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt kahjustasid maksafunktsiooni (vt lõik 4.8).
Antibiootikumidega seotud koliidi tekkest on teatatud peaaegu kõikide antibiootikumide puhul, kaasa arvatud amoksitsilliin, ning selle raskusaste on olnud kerge kuni eluohtlik (vt lõik 4.8). Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib kõhulahtisus mis tahes antibiootikumi võtmise ajal või pärast seda. Juhul, kui antibiootikumiravist tingitud koliit peaks tekkima, tuleb ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega kohe lõpetada, arsti poole pöörduda ja sobiva raviga alustada. Peristaltikat pärssivad ravimid on sellises olukorras vastunäidustatud. Pikemaajalise ravi käigus soovitatakse perioodiliselt kontrollida organsüsteemide funktsioone, kaasa arvatud neeru-, maksa- ja hemotopoeetiline funktsioon.
Protrombiiniaja pikenemist on amoksitsilliin/klavulaanhappe ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Samaaegselt antikoagulante võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Suukaudsete antikoagulantide annuse kohandamine võib olla vajalik soovitud antikoagulatiivse toime hoidmiseks (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Neerukahjustusega patsientidel kohandatakse annust vastavalt kahjustuse astmele (vt lõik 4.2).
Vähenenud diureesiga patsientidel on väga harva täheldatud kristalluuriat (sh äge neerukahjustus), seda peamiselt parenteraalse ravi korral. Kui amoksitsilliini manustatakse suurtes annustes, on soovitav juua piisavas koguses vedelikku ning ka diurees peaks olema piisav, et välistada amoksitsilliinist põhjustatud kristalluuriat. Põie kateetriga patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida kateetri läbitavust (vt lõigud 4.8 ja 4.9).
Amoksitsilliiniga ravi ajal tuleb uriinis glükoositaseme määramiseks kasutada ensümaatilist
glükoosoksüdaasi meetodit. Mitte-ensümaatiline meetod võib anda valepositiivse reaktsiooni.
Klavulaanhape ravimis Amoxicillin/Clavulanic acid Actavis võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist sidumist punaliblede membraanidega, mis annab Coombs'i testis valepositiivse reaktsiooni.
Positiivseid testitulemusi on saadud, kasutades Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi patsientidel, kes võtsid amoksitsilliin/klavulaanhapet ja kellel hiljem Aspergillus infektsiooni ei tuvastatud. On täheldatud mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranooside ristreaktsioone Bio- Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testis. Seetõttu tuleb amoksitsilliin/klavulaanhapet võtvate patsientide positiivseid teste tõlgendada ettevaatusega ja kinnitada teiste diagnostiliste meetodite abil.
Abiaine
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas kasutatud laialdaselt, ilma nende koosmõju täheldamata. Siiski leidub kirjanduses viiteid rahvusvahelise normaliseeritud suhte tõusu juhtudele, kui patsiendid võtsid atsenokumarooli või varfariini ja neile määrati ravikuur amoksitsilliiniga. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb protrombiiniaega või rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu jälgida amoksitsilliini lisamisel või ärajätmisel. Sealjuures tuleb suukaudsete antikoagulantide annust vajadusel kohandada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, mis võib põhjustada toksilisuse suurenemist.
Probenetsiid Samaaegne probenetsiidi kasutamine ei ole soovitav. Probenetsiid vähendab amoksitsilliini sekretsiooni neerutuubulites. Probenetsiidi samaaegsel kasutamisel võib amoksitsilliini kontsentratsioon veres tõusta ning püsida kõrge pikema aja jooksul, mis aga ei kehti klavulaanhappe kohta. Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on täheldatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (mycophenolic acid, MPA) annustamiseelse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra kohe pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliin/klavulaanhappega. Annustamiseelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata MPA üldise ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole siiriku funktsioonihäire kliiniliste ilmingute puudumisel mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik. Kombinatsioonravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on aga vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Amoksitsilliin/klavulaanhappe rasedusaegse kasutamise kohta saadaolevad piiratud andmed inimestel ei näita suurenenud riski kaasasündinud väärarengute tekkeks. Ühes uuringus naistel, kellel tekkis lootekesta enneaegne rebend, kirjeldati, et profülaktiline ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega võib olla seotud suurenenud riskiga nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeks vastsündinutel. Kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, v.a juhul, kui arst peab seda vajalikuks.
Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (puuduvad andmed klavulaanhappe mõju kohta rinnaga toidetavale imikule). Seega on kõhulahtisus ja limaskestade seeninfektsioonid võimalikud rinnaga toidetavatel lastel, mistõttu võib olla vaja rinnaga toitmine lõpetada. Arvestada tuleb sensibiliseerumise võimalusega. Amoksitsilliin/klavulaanhapet tohib imetamise ajal kasutada ainult siis, kui arsti otsuse kohaselt kaalub võimalik kasu üles võimalikud ohud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võivad tekkida kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada võimet juhtida autot ja töötada masinatega (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini esinevad ravimi kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine.
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kirjeldatud amoksitsilliin/klavulaanhappe kõrvaltoimed on jagatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa alljärgnevalt.
Kõrvaltoimete esinemise klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi termineid. Väga sage (≥ 1/10). Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Väga harv (< 1/10 000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Infektsioonid ja infestatsioonid Mukokutaanne kandidiaas Sage Resistentsete mikroorganismide vohamine Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Pöörduv leukopeenia (kaasa arvatud neutropeenia) Harv Trombotsütopeenia Harv Pöörduv agranulotsütoos Teadmata Hemolüütiline aneemia Teadmata Veritsusaja ning protrombiiniaja pikenemine1 Teadmata Immuunsüsteemi häired8 Angioneurootiline turse Teadmata Anafülaksia Teadmata Seerumtõve-laadne sündroom Teadmata Hüpersensitiivne vaskuliit Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Pöörduv hüperaktiivsus Teadmata Krambid1 Teadmata Aseptiline meningiit Teadmata Südame häired Kounise sündroom Teadmata Seedetrakti häired Diarrhöa Väga sage Iiveldus2 Sage Oksendamine Sage Seedehäired Aeg-ajalt Antibiootikumidest tingitud koliit3 Teadmata
Karuskeel Teadmata Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroom Teadmata Äge pankreatiit Teadmata Maksa ja sapiteede häired ASAT ja/või ALAT aktiivsuse suurenemine4 Aeg-ajalt Hepatiit5 Teadmata Kolestaatiline ikterus5 Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused6 Nahalööve Aeg-ajalt Pruuritus Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Multiformne erüteem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata Toksiline epidermaalne nekrolüüs Teadmata Bulloosne eksfoliatiivne dermatiit Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)1 Teadmata Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) Teadmata Sümmeetriline intertriginoosne ja fleksuraalne ravimilööve (symmetrical drug- Teadmata related intertriginous and flexural exanthema, SDRIFE) (paaviani sündroom) Lineaarne IgA haigus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit Teadmata Kristalluuria (sh äge neerukahjustus)7 Teadmata 1 Vt lõik 4.4. 2 Iiveldust seostatakse sageli suurte suukaudselt manustatavate annustega. Seedetrakti nähtusid võib vähendada, kui amoksitsilliin/klavulaanhappet võtta toidukorra alguses. 3 Kaasa arvatud pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 4 Beetalaktaami rühma antibiootikume saanud patsientidel on täheldatud ASAT ja/või ALAT aktiivsuse mõõdukat tõusu, kuid nende leidude olulisus ei ole teada. 5 Neid kõrvaltoimeid on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide korral (vt lõik 4.4). 6 Mis tahes ülitundlikkusest tingitud dermatiidi tekkides tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4). 7 Vt lõik 4.9. 8 Vt lõigud 4.3 ja 4.4. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise nähud ja sümptomid Tekkida võivad seedetrakti nähud ja vedeliku ning elektrolüütide tasakaaluhäired.
Täheldatud on amoksitsilliinist põhjustatud kristalluuriat, mis võib mõningatel juhtudel põhjustada neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).
Neerukahjustusega või suuri annused võtvatel patsientidel võivad esineda krambid.
Suutre intravenoossete annuste manustamisel võib amoksitsilliin sadeneda põiekateetrile. Kateetri läbitavust tuleb regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.4).
Mürgistuse ravi Seedetrakti nähtusid võib ravida sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule. Amoksitsilliin/klavulaanhapet saab eemaldada vereringest hemodialüüsiga.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid; ATC kood: J01CR02.
Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaam antibiootikum), mis pärsib bakteri rakuseina struktuuri komponendi peptidoklükaani biosünteesiks vajalikku ühte või mitut ensüümi (sageli viidatakse kui penitsilliini siduvad proteiinid, penicillin-binding proteins, PBP). Peptidoglükaani sünteesi pärssimine viib rakuseina nõrgenemiseni, millele tavaliselt järgneb rakk lüüs ja surm.
Amoksitsilliin on tundlik resistentsete bakterite poolt toodetud beetalaktamaasi langundava toime suhtes ja seetõttu ei toimi amoksitsilliin aktiivselt mikroorganismidele, mis neid ensüüme toodavad.
Klavulaanhape on beetalaktaam, mis struktuuri poolest sarnaneb penitsilliinidele. See inaktiveerib mõned beetalaktamaasi ensüümid, takistades seeläbi amoksitsilliini inaktiveerimist. Klavulaanhappel üksinda puudub kliiniliselt oluline antibakteriaalne toime.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Amoksitsilliini efektiivsust põhiliselt määravaks teguriks loetakse aega üle minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (T > MIK).
Resistentsusmehhanismid Kaks põhilist resistentsuse mehhanismi amoksitsilliin/klavulaanhappe suhtes on: − inaktiveerimine nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mis klavulaanhapet ise ei pärsi, sh klassid B, C ja D. − penitsilliini siduvate proteiinide (PBP) muutumine, mis vähendab antibakteriaalse aine afiinsust sihtmärgi suhtes.
Bakterite või väljavoolu pumba mehhanismide läbimatus võivad põhjustada või soodustada bakteriaalset resistentsust, eriti gramnegatiivsetes bakterites.
Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa Komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on amoksitsilliin/klavulaanhappe jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Teatud tüvede resistentsuse esinemissagedus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitav on järgida kohalikke resistentsuse andmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajaduse korral tuleb pöörduda eksperdi poole, kui kohalik resistentsus on sellel tasemel, et toimeaine tõhusus mõnede infektsioonide ravis on küsitav.
Sageli tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik) £ Koagulaasnegatiivsed stafülokokid (metitsilliin-tundlik) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans rühm
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.
Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleemiks Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium $
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Loomupäraselt resistentsed organismid
Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Muud mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae
$ Loomupärane vahepealne tundlikkus, kui omandatud resistentsumehhanism puudub. £ Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliin/klavulaanhappe suhtes. 1 Penitsilliin-resistentset Streptococcus pneumoniae't ei tohi ravida selle amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvormiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Vähetundlike liikide esinemist sagedusega üle 10% on täheldatud mitmes EL riigis.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Amoksitsilliin ja klavulaanhape lahustuvad täielikult füsioloogilise pH-tasemega vesilahuses. Mõlemad komponendid imenduvad kiiresti ja hästi suukaudsel manustamisel. Amoksitsilliini ja klavulaanhappe biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 70%. Mõlema komponendi profiilid plasmas on sarnased ja maksimaalne kontsentratsioon (T ) saavutatakse mõlema puhul ligikaudu ühe tunni möödudes. Farmakokineetilise uuringu tulemused, milles amoksitsilliin/klavulaanhapet (875 mg/125 mg tabletid kaks korda ööpäevas) manustati tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele, on esitatud järgnevalt.
Keskmised (± SD) farmakokineetilised parameetrid Manustatud Annus C T * AUC T 1/2 toimeaine(d) (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) AMX/CA 875 11,64 ± 2,78 1,50 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 875/125mg (1,0...2,5) AMX/CA 125 2,18 ± 0,99 1,25 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 875/125mg (1,0...2.0) AMX-amoksitsilliin, CA-klavulaanhape. * Mediaan (vahemik). Amoksitsilliini ja klavulaanhappe kontsentratsioon plasmas, mis saavutati amoksitsilliin/klavulaanhappe manustamisel on sarnane tulemustele, mis saadi eraldi amoksitsilliini või klavulaanhappe samaväärsete annuste suukaudsel manustamisel.
Jaotumine Ligikaudu 25% kogu plasmas leiduvast klavulaanhappest ja 18% kogu plasmas leiduvast amoksitsilliinist seotakse valkudega. Amoksitsilliini näiv jaotusruumala on ligikaudu 0,3...0,4 l/kg ja klavulaanhappel ligikaudu 0,2 l/kg.
Intravenoosse manustamise järel on leitud amoksitsilliini ja klavulaanhapet sapipõies, kõhuõõne kudedes, nahas, rasvkoes, lihaskoes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikus, sapis ja mädas. Amoksitsilliin ei jaotu ühtlaselt seljaaju vedelikus.
Loomkatsetes ei leidnud kinnitus ravimi kummagi toimeaine ladestumine tähtsates kudedes. Amoksitsilliin eritub rinnapiima, nagu enamik penitsilliine. Klavulaanhappe jälgi on samuti leitud rinnapiimast (vt lõik 4.6).
Amoksitsilliin ja klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6). Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriini inaktiivse penitsilliinhappena koguses, mis võrdub 10...25% esialgsest annusest. Klavulaanhape metaboliseerub ulatuslikult inimese organismis ning eritub uriini ja väljaheite kaudu ning väljahingatavas õhus süsinikdioksiidina.
Eritumine Amoksitsilliin elimineeritakse peamiselt neerude kaudu, klavulaanhape eritub nii renaalse- kui mitterenaalse mehhanismi kaudu.
Amoksitsilliin/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ja keskmine kliirens ligikaudu 25 l/h. Ligikaudu 60 kuni 70% amoksitsilliinist ja 40 kuni 65% klavulaanhppest eritub muutumatul kujul uriiniga esimese kuue tunni jooksul pärast ühekordset amoksitsilliin/klavulaanhappe 250 mg/125 mg või 500 mg/125 mg tableti manustamist. Erinevad uuringud näitavad, et amoksitsilliinist eritub uriini kaudu 50...85% ja klavulaanhappest 27...60%
esimese 24 tunni jooksul. Klavulaanhappest eritub suurim hulk esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist.
Probenetsiidi samaaegne kasutamine aeglustab amoksitsilliini eritumist, kuid ei mõjuta klavulaanhappe eritumist neerude kaudu (vt lõik 4.5).
Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg lastel vanuses 3 kuud kuni 2 aastat ning vanematel lastel ja täiskasvanutel ei erine. Väga väikeste laste (sh enneaegsed imikud) puhul ei tohi esimesel elunädalal manustamise intervall ületada kahte annust ööpäevas renaalse eliminatsioonitee ebaküpsuse tõttu.
Eakatel patsientidel esineva neerufunktsiooni tõenäolise languse tõttu tuleb annust hoolikalt valida ja neerufunktsiooni jälgida.
Sugu Pärast amoksitsilliin/klavulaanhappe suukaudset manustamist tervetele meestele ja naistele ei olnud sool olulist mõju amoksitsilliini või klavulaanhappe farmakokineetikale.
Neerukahjustus Amoksitsilliin/klavulaanhappe kogukliirens seerumis väheneb proportsionaalselt neerufunktsiooni langusega. Ravimi kliirensi vähenemine on enam väljendunud amoksitsilliini kui klavulaanhappe puhul, kuna suurem osa amoksitsilliinist eritub renaalsel teel. Annused neerukahjustuse korral peavad seetõttu ära hoidma amoksitsilliini liigse kuhjumise, säilitades samal ajal klavulaanhappe piisava sisalduse (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide puhul tuleb ravimit annustada ettevaatlikult ning jälgida regulaarselt maksafunktsiooni.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Amoksitsilliin/klavulaanhappega koertel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud näitavad maoärritust ja oksendamist ning keele värvuse muutust. Amoxicillin/Clavulanic acid Actavise tablettidega või selle komponentidega ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumtärklisglükolaat (Tüüp A)
Tableti kate Hüpromelloos (E464) Makrogool 400 Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletid on pakendatud Alu/Alu blisterpakendisse ja Al/ Al ribadesse pappkarbis.
Amoxicillin/Clavulanic acid Actavis 875/125 mg tabletid on saadaval blistrites, mis sisaldavad 4/5/6/7/8/10/12/14/15/16/20/21/25/30/35/40/50/100/500 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
864515
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.06.2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
August 2025