Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AFLUNOV süstesuspensioon süstlis. Zoonootilise gripiviiruse vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuveeritud).
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Gripiviiruse pinnaantigeenid (hemaglutiniin ja neuraminidaas)* tüvest:
A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) sarnane tüvi (NIBRG-23) (klaad 2.2.1) 7,5 mikrogrammi** 0,5 ml annuse kohta
* paljundatud tervete kanade viljastatud kanamunades ** väljendatud hemaglutiniini mikrogrammides
Adjuvant MF59C.1 sisaldab: skvaleeni 9,75 milligrammi 0,5 ml kohta polüsorbaati 80 1,175 milligrammi 0,5 ml kohta sorbitaantrioleaati 1,175 milligrammi 0,5 ml kohta naatriumtsitraati 0,66 milligrammi 0,5 ml kohta sidrunhapet 0,04 milligrammi 0,5 ml kohta
AFLUNOV võib sisaldada muna- ja kanavalkude jääke, ovalbumiini, kanamütsiini, neomütsiinsulfaati, formaldehüüdi, hüdrokortisooni ja tsetüültrimetüülammooniumbromiidi, mida kasutatakse tootmisoprotsessis (vt lõik 4.3).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstesuspensioon süstlis. Piimjasvalge vedelik.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Aktiivne immuniseerimine A-gripiviiruse alatüübi H5N1 vastu alates 6 kuu vanusest.
AFLUNOV’i tuleb kasutada vastavalt ametlikele soovitustele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine 6 kuu vanused ja vanemad isikud: manustada kaks annust (kumbki 0,5 ml), vähemalt 3-nädalase vahega.
Andmed kuus kuud pärast esimest annust manustatud kolmanda annuse (võimendusannus) kohta on piiratud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Kogemused eakatega vanuses üle 70 aasta on piiratud (vt lõik 5.1).
Ametlikult väljakuulutatud A/H5N1 viiruse poolt põhjustatud gripipandeemia korral piisab isikutel, keda on eelnevalt vaktsineeritud AFLUNOV’i ühe või kahe annusega, mis sisaldas gripi pandeemilise
tüvena sama gripi alatüübi erinevast rühmast tuletatud hemaglutiniini (HA) antigeeni, AFLUNOV’i ühest annusest. Eelnevalt vaktsineerimata isikutele tuleb manustada kaks annust. (vt lõik 5.1). Lapsed
Andmed kasutamise kohta alla 6 kuu vanustel lastel puuduvad.
Manustamisviis Vaktsiini manustatakse intramuskulaarse süstina, eelistatavalt imikutel reie anterolateraalsesse piirkonda või vanematel isikutel õlavarre deltalihase piirkonda.
4.3 Vastunäidustused
Anamneesis anafülaktiline (st eluohtlik) reaktsioon vaktsiini ükskõik millise koostisosa või jääkide suhtes (muna- ja kanavalgud, ovalbumiin, kanamütsiin, neomütsiinsulfaat, formaldehüüd, hüdrokortisooni ja tsetüültrimetüülammooniumbromiid).
Siiski tuleb juhul, kui pandeemilise olukorra põhjustaja on käesolevas vaktsiinis sisalduv tüvi, kaaluda vaktsiini manustamist isikutele, kellel on anamneesis ülalkirjeldatud anafülaktiline reaktsioon, tingimusel, et kõik reanimatsiooniks vajalikud vahendid on vajadusel käepärast.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi nimetus ja partii number selgelt dokumenteerida.
Vaktsiini tuleb ettevaatusega manustada isikutele, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes koostisosade ja jääkide (muna- ja kanavalgud, ovalbumiin, kanamütsiin, neomütsiinsulfaat, formaldehüüd, hüdrokortisooni ja tsetüültrimetüülammooniumbromiid) suhtes.
Nagu kõikide süstitavate vaktsiinide puhul, peab vaktsiini manustamise järgselt tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni korral olema kiiresti kättesaadav vastav meditsiiniline abi ja järelevalve.
Kui pandeemiline olukord võimaldab, tuleb palavikuga kulgeva haigusega patsientidel lükata immuniseerimine edasi kuni palaviku taandumiseni.
Nõrgenenud immuunsusega isikud Immunosupressiivse ravi, geenidefekti, HIV-infektsiooni tõttu või teistel põhjustel nõrgenenud immuunsusega isikutel võib immuunvastus aktiivsele immuniseerimisele olla nõrgem. Vaktsiini ei tohi mingil juhul manustada intravaskulaarselt ega intradermaalselt.
AFLUNOV’i subkutaanse manustamise kohta andmed puuduvad. Seetõttu peavad tervishoiutöötajad kaaluma vaktsiini manustamise kasu ja võimalikke riske isikutel, kes kannatavad trombotsütopeenia või muu veritsushäire all, mis vastunäidustavad intramuskulaarse injektsiooni, välja arvatud juhud, mil võimalik kasu ületab veritsemise riski.
Gripivastane kaitse A-gripiviiruse (H5N1) jaoks ei ole immuunsuse ja kaitse vastastikust seost kindlaks tehtud. Kaitsev immuunvastus ei pruugi tekkida kõikidel vaktsineeritutel. Täheldatud on mõningast ristreaktiivset immuunsust vaktsiinitüvest erinevatele H5N1 viiruse klaadidele. Samas on muude klaadide H5N1 tüvede vastase kaitse potentsiaalne ulatus teadmata (vt lõik 5.1).
Puuduvad ohutusalased, immunogeensusega või efektiivsusega seotud andmed, mis toetaksid AFLUNOV’i asendamist teiste H5N1 monovalentsete vaktsiinidega.
Pärast või isegi enne ükskõik missugust vaktsineerimist võib tekkida sünkoop (minestamine) psühhogeense reaktsiooni tõttu nõelatorkele. Sellega võivad kaasneda mitmesugused neuroloogilised nähud, näiteks mööduvad nägemishäired, paresteesiad ja jäsemete toonilis-kloonilised liigutused taastumisperioodil. Oluline on rakendada meetmeid minestamisest tingitud vigastuste vältimiseks. Teadaolevat toimet omavad abiained
Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Kaalium Vaktsiin sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) annuses, st põhiliselt kaaliumivaba.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
AFLUNOV’i võib manustada koos adjuveerimata sesoonse gripiviiruse vaktsiinidega ja immuniseerimissüsted tuleb teha erinevatesse jäsemetesse.
Puuduvad andmed AFLUNOV’i koosmanustamise kohta teiste vaktsiinidega peale adjuveerimata sesoonse gripiviiruse vaktsiinide. Kui kaalutakse samaaegset vaktsineerimist mõne teise vaktsiiniga, tuleb immuniseerimine teha erinevatel jäsemetel. Tuleb võtta arvesse, et kõrvaltoimed võivad intensiivistuda.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Piiratud hulgal andmed, mida koguti naistelt, kes rasestusid AFLUNOV’i või sarnaste MF59C.1-ga adjuveeritud H1N1v pandeemia vaktsiinidega läbi viidud kliiniliste uuringute käigus, olid ebapiisavad raseduse ajal vaktsineerimisega seotud riskide tuvastamiseks.
Samas said 2009 H1N1 pandeemia ajal hetkearvestuse kohaselt üle 90 000 raseda naise vaktsiini Focetria (AFLUNOV’ile sarnane H1N1v pandeemia vaktsiin), mis sisaldab AFLUNOV’iga võrdses koguses adjuvanti MF59C.1.
Turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud kõrvaltoimed ja sekkumisuuring ei näita Focetria kasutamise otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele.
Lisaks ei näidanud kahe mahuka, Focetria rasedusaegse ekspositsiooni ohutust hindava jälgimisuuringu andmed rasedusaegse diabeedi, preeklampsia, abortide, surnultsündide, väikese sünnikaalu, enneaegsuse, vastsündinute surma ja kaasasündinud väärarengute esinemise sagenemist peaaegu 10 000 vaktsineeritud rasedal ja nende lastel võrreldes kontrollrühma vaktsineerimata uuritavatega. Kuna AFLUNOV pole ette nähtud kasutamiseks hädaolukorras, tuleb selle raseduseaegset manustamist ettevaatuse huvides edasi lükata.
Tervishoiutöötajad peavad kaaluma vaktsiini manustamisest saadavat kasu ja võimalikke riske rasedatel naistel, arvestades ametlike soovitustega.
Imetamine AFLUNOV’i kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal andmed puuduvad. Enne AFLUNOV’i manustamist rinnaga toitmise ajal tuleb kaaluda potentsiaalset kasu emale ning võimalikke riske imikule.
Fertiilsus Inimeste fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Küülikutel läbi viidud katsed ei viidanud AFLUNOVʼi reproduktiivsele ega arengutoksilisusele (vt lõik 5.3). Isasloomadega ei ole fertiilsusuuringuid tehtud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Aflunov ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Adjuvandiga MF59C.1 kombineeritud H5N1 vaktsiini, mis sisaldas tüve A/turkey/Turkey/1/2005 või A/Vietnam/1194/2004, ohutust hinnati üheksas kliinilises uuringus tervetel uuringus osalejatel, milles osales 5055 täiskasvanut ja eakat (7,5 või 15 mikrogrammi hemaglutiniini (HA) ja last (7,5 mikrogrammi HA). Uuringus osales 4041 täiskasvanut vanuses 18 kuni 60 aastat ja 540 eakat vanuses 61 aastat ja vanemad. Laste rühmas oli 214 uuringus osalejat vanuses 6 kuni 35 kuud, 167 osalejat vanuses 3 kuni 8 aastat ja 93 osalejat vanuses 9 kuni 17 aastat.
Kokkuvõttes oli ohutusprofiil täiskasvanutel, eakatel ja lastel sarnane.
Olenemata antigeeni annusest või vanuserühmast olid enamik manustamisjärgsetest paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest lühiajalised, algasid vaktsineerimisele lähedasel ajal ning olid kerge või mõõduka raskusega. Kõigis uuringutes täheldati pärast teist vaktsineerimist üldist suundumust paiksete kõrvaltoimete arvu vähenemisele võrreldes esimese vaktsineerimisega.
Kõrvaltoimete tabel
Kõige sagedamad (≥ 10%) kõrvaltoimed 18 kuni 60 aasta vanustel täiskasvanutel olid valu süstekohas (59%), müalgia (34%), peavalu (26%), süstekoha punetus (24%), väsimus (24%), süstekoha kõvastumine (21%), süstekoha paistetus (15%), külmavärinad (13%) ja halb enesetunne (13%).
Kõige sagedamad (≥ 10%) kõrvaltoimed eakatel uuringus osalejatel (≥ 61 aastat) olid valu süstekohas (35%), müalgia (24%), süstekoha punetus (17%), peavalu (16%), külmavärinad (12%), väsimus (10%) ja halb enesetunne (10%).
Kõige sagedamad (≥ 10%) kõrvaltoimed 3 kuni 17 aasta vanustel lastel ja noorukitel olid valu süstekohas (95%), peavalu (61%), müalgia (60%), väsimus (41%), süstekoha punetus (60%), süstekoha kõvastumine (34%), süstekoha paistetus (34%), halb enesetunne (32%), iiveldus (25%), higistamine (18%), külmavärinad (19%), kõhulahtisus (18%) ja süstekoha ekhümoos (16%). Kõige sagedamad (≥ 10%) kõrvaltoimed 6 kuni 35 kuu vanustel imikutel ja lastel olid süstekoha punetus (62%), ärrituvus (57%), valulikkus (55%), ebatavaline nutmine (48%), unisus (45%), süstekoha kõvastumine (38%), süstekoha paistetus (37%), söömisharjumuste muutus (36%), kõhulahtisus (34%), palavik (27%), süstekoha ekhümoos (19%), oksendamine (10%), higistamine (10%) ja ebatavaline higistamine (10%).
Kõigi vaktsineerimiste (st esimese, teise või korduvvaktsineerimise) puhul igas vanuses uuringus osalejatelt küsitud ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud järgmiste MedDRA esinemissageduste ja organsüsteemi klasside põhjal:
Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv organsüsteemi klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 Immuunsüsteemi Anafülaksia häired
Ainevahetus- ja Söömisharjumuste Isutus toitumishäired muutus1
Närvisüsteemi häired Peavalu
Seedetrakti häired Iiveldus2, Naha ja nahaaluskoe Higistamine2, Nõgestõbi kahjustused ebatavaline Lihaste, luustiku ja Müalgia Artralgia sidekoe kahjustused
Üldised häired ja Turse süstekohas, Süstekoha manustamiskoha valu süstekohas, veritsemine reaktsioonid süstekoha valulikkus1, 1 Esines ainult 6–35 kuu vanustel lastel. 2 Esinemissagedus sage täiskasvanutel (18...60 aastat) ja eakatel (≥ 61 aastat) 3 Esinemissagedus väga sage ainult 6 kuu...8 aasta vanustel lastel. Esinemissagedus sage noorukitel ja täiskasvanutel (9...60 aastat) ja aeg-ajalt eakatel (≥ 61 aastat) Enamik kõrvaltoimeid kaob tavaliselt 3 päeva jooksul ilma ravita.
Kliinilised uuringud patsientide erirühmades Lisaks ülalkirjeldatud, tervetel täiskasvanutel tehtud uuringutele, hinnati kõrvaltoimeid kahes kliinilises uuringus V87_25 ja V87_26, kus osalesid täiskasvanud (18…60-aastased) ja eakad (≥ 61-aastased) uuritavad, kes olid kas terved, põdesid põhihaigust või immunosupressiivset haigust.
Uuringutes V87_25 ja V87_26 oli AFLUNOV’i ohutus tervetel uuritavatel kooskõlas eelnevatest kliinilistest uuringutest saadud ohutusandmetega. Samas täheldati nõrgenenud immuunsüsteemiga 18...60-aastastel uuritavatel iivelduse esinemissageduse mõningast suurenemist (13,0%). Lisaks täheldati nii nõrgenenud immuunsüsteemiga kui ka põhihaigust põdevatel täiskasvanud ja eakatel uuritavatel artralgia esinemissageduse suurenemist (kuni 23,3%).
Neis kahes uuringus koguti lisaks veel andmeid järgmiste kõrvaltoimete kohta, mille esinemissagedused kõigi AFLUNOV’i saanud uuritavate hulgas, olenemata vanusest või terviseseisundist, olid järgmised: kõhulahtisus (kuni 11,9%), isutus (kuni 10,9%) ja oksendamine (kuni
1,7%). Mõlemas uuringus teatasid põhihaigust põdevad ja immunosupressiivsete haigusseisunditega uuritavad kõhulahtisusest, isutusest ja oksendamisest sagedamini kui terved uuritavad (olenemata vanusest). Turuletulekujärgne järelvalve Turuletulekujärgsed kogemused AFLUNOV’i kasutamise kohta puuduvad.
Lisaks kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimetele teatati H1N1v Focetria vaktsiini (lubatud kasutamiseks 2009. aasta gripipandeemia ajal alates 6 kuu vanusest ning sisaldab sama MF59 adjuvanti ja toodetud sama tootmisprotsessiga kui AFLUNOV) turuletulekujärgse järelevalve käigus järgmistest kõrvaltoimetest.
Vere ja lümfisüsteemi häired Lümfadenopaatia
Immuunsüsteemi häired Allergilised reaktsioonid, anafülaksia, sealhulgas düspnoe, bronhospasm, larüngeaalne ödeem, mis harvadel juhtudel võib šokki põhjustada
Närvisüsteemi häired Pearinglus, unisus, sünkoop, presünkoop, neuralgia, paresteesia, krambid ja neuriit
Südame häired Palpitatsioon, tahhükardia
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha
Seedetrakti häired Kõhuvalu
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Üldised nahareaktsioonid, sealhulgas sügelemine, mittespetsiifiline lööve, angioödeem
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasenõrkus, valu jäsemetes
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Kõikides vanuserühmades kasutatavate sesoonsete adjuveerimata kolmevalentsete vaktsiinide ja sesoonse kolmevalentse, MF59C.1-ga adjuveeritud, alamrühma gripivaktsiini, mis on saanud loa kasutamiseks eakatel üle 65 aasta vanustel isikutel, turuletulekujärgselt on teatatud lisaks järgnevate kõrvaltoimete esinemisest.
Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia (mõnel juhul on taastuvate vereliistakute arv väiksem kui 5000/mm³)
Närvisüsteemi häired Neuroloogilised häired, nt entsefalomüeliit ja Guillain-Barré sündroom
Vaskulaarsed häired Vaskuliit koos võimaliku kaasneva neerude mööduva haaratusega
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Multiformne erüteem
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstitud jäseme ulatuslik turse, mis kestab kauem kui üks nädal, tselluliidilaadne reaktsioon süstekohas (mõned juhud, kus turse, valu ja punetus mõõtmetega üle 10 cm kestis üle ühe nädala). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: gripivaktsiin, ATC-kood: J07BB02.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
AFLUNOV’i kliinilisi uuringuid on tehtud kas eelnevalt kasutatud tüvega A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) (klaad 1) või praegu kasutusel oleva vaktsiinitüvega A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) (klaad 2.2.1).
Immuunvastus AFLUNOV’ile [A/Vietnam/1194/2004-le (H5N1) ja A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)]
Täiskasvanud (vanuses 18...60 aastat) AFLUNOV’iga (A/Vietnam/1194/2004) tehtud II faasi kliiniline uuring (V87P1) viidi läbi 312 tervel täiskasvanul. 156 tervele täiskasvanule manustati kolmenädalaste vahedega kaks annust AFLUNOV’i. Immunogeensust hinnati 149 uuritaval.
III faasi kliinilises uuringus (V87P13) osales 2693 täiskasvanut, kellest 2566-le manustati kolmenädalaste vahedega kaks annust AFLUNOV’i (A/Vietnam/1194/2004). Immunogeensust hinnati 197 uuritavaga alamrühmas.
Kolmandas kliinilises uuringus (V87P11) osales 194 täiskasvanut, kellele manustati kolmenädalaste vahedega kaks annust AFLUNOV’i (A/turkey/Turkey/1/2005). Immunogeensust hinnati 182 uuritaval.
Täiskasvanutel olid SRH-testide põhjal määratud seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr** ja serokonversiooni faktor*** anti-HA-antikehade suhtes H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le ja H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005-le järgmised. Anti-HA-antikeha (SRH) Seroprotektsiooni määr (95% 85% (79...91) 91% (87...95) 91% (85...94) usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% 85% (78...90) 78% (72...84) 85% (79...90) usaldusvahemik)**
Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)*** Anti-HA-antikeha (SRH) - Ravieelne serostaatus < 4 mm2 ≥ 4 mm2 - Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% usaldusvahemik)** Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)*** * Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 ** Serokonversiooni määratleti kui SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või olulist (vähemalt 50%) suurenemist SRH pindalas osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) *** SRH geomeetriliste keskmiste suhe (geometric mean ratios, GMR-id) Mikroneutralisatsiooni (MN) tulemused homoloogse A/Vietnam/1194/2004 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale vahemikus 67% (60...74) kuni 85% (78...90) ja serokonversiooni määrale vahemikus 65% (58...72) kuni 83% (77...89). MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH-testidega saadud tulemustega. Uuringust V87P11 saadud MN tulemused homoloogse A/turkey/Turkey/1/2005 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 85% (79...90) ja serokonversiooni määrale 93% (89...96). MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH-testiga saadud tulemustega. Esmavaktsineerimisele järgnevat antikehade püsivust hinnati hemaglutinatsiooni inhibeerimise (HI-), SRH- ja MN-testidega. Võrreldes antikehade tiitriga, mis saavutati 43. päeval pärast esmast vaktsineerimist, vähenesid antikehade tiitrid 202. päevaks 1/5 kuni 1/2 võrra. Eakad (≥ 61-aastased) Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr** ja serokonversiooni faktor*** anti-HA-antikehade suhtes H5N1-le (A/Vietnam/1194/2004 ja H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005) üle 61-aastastel uuritavatel (piiratud arv osalejaid oli vanuses üle 70 aasta, N = 123), määratuna kolmes kliinilises uuringus hinnatud SRH-testide põhjal, olid järgmised. Anti-HA-antikeha Uuring V87P1 Uuring V87P13 Uuring V87P11 (SRH) A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/turkey/Turkey/1/20 Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% 70% (59...80) 63% (56...69) 70% (61...77) usaldusvahemik)** Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)* 4,96 (3,87...6,37) 2,9 (2,53...3,31) 3,97 (3,36...4,69) **
Anti-HA-antikeha (SRH) 21 päeva 21 päeva Ravieelne serostaatus < 4 mm2 ≥ 4 mm2 Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% usaldusvahemik)** Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)*** a Vanus 62...88 aastat; b vanus 61...68 aastat; c vanus 61...89 aastat * Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 ** Serokonversiooni määratleti kui SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või olulist (vähemalt 50%) suurenemist SRH pindalas osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) *** SRH GMR-id MN tulemused homoloogse A/Vietnam/1194/2004 suhtes (uuringud V87P1 ja V87P13) viitavad seroprotektsiooni määrale vahemikus 57% (50...64) kuni 79% (68...87) ja serokonversiooni määrale vahemikus 55% (48...62) kuni 58% (47...69). Sarnaselt SRH tulemustele, näitasid ka MN tulemused eelvaktsineerimistele järgnevat tugevat immuunvastust eakate isikute populatsioonis. Uuringul V87P11 saadud MN tulemused homoloogse A/turkey/Turkey/1/2005 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 68% (59...75) ja serokonversiooni määrale 81% (74...87). MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH-testiga saadud tulemustega. Esmasele vaktsineerimisele järgnevat antikehade püsivust eakatel hinnati HI-, SRH- ja MN-testidega, mille kohaselt langes antikehade tiiter 202. päeval 1/2 kuni 1/5-ni vaktsineerimisjärgsest tiitrist võrreldes esmase vaktsineerimise järgse 43. päeva tiitriga. Kuni 50% eakatest (vanus 62…88 aastat, N = 33) AFLUNOV’iga vaktsineeritud uuringus V87P1 osalejatest saavutas kuuendal kuul seroprotektsiooni. Kolmas (korduv) AFLUNOV’i annus manustati kuus kuud pärast esmast vaktsineerimist. Tulemused on näidatud SRH põhjal. Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr** ja serokonversiooni faktor*** anti-HA-antikehade suhtes H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le, määratuna SRH-testide põhjal, olid järgmised.
SRH N = 71 N = 13 N = 38 Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% 83% (72...91) 69% (39...91) 63% (46...78) usaldusvahemik)** Serokonversiooni faktor (95% 5,96 (4,72...7,53) 2,49 (1,56...3,98) 5,15 (3,46...7,66) usaldusvahemik)*** * Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2
** Serokonversiooni määratleti kui SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või olulist (vähemalt 50%) suurenemist SRH pindalas osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) *** SRH GMR-id Ristreaktiivsus täiskasvanutel
H5N1 A/Vietnam/1194/2004 poolt esile kutsutud ristreaktiivne immuunvastus H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005-le ja H5N1 A/Indonesia/5/2005-le
Nii teise kui kolmanda vaktsiini järgselt täheldati mõningast heteroloogset immuunvastust A/turkey/Turkey/1/2005-le (NIBRG23; klaad 2.2.1) ja A/Indonesia/5/2005-le (klaad 2.1), viidates 1. rühma vaktsiinide ristreaktiivsusele 2. klaadi tüvede vastu.
Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr** ja serokonversiooni faktor*** anti-HA-antikehade suhtes H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005-le pärast teist annust täiskasvanutel vanuses 18...60 aastat, määratuna SRH- ja HI-testide põhjal, olid järgmised.
Anti-HA-antikeha Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr SRH (95% usaldusvahemik)** Serokonversiooni faktor (95% 4,51 (3,63...5,61) 7,67 (6,09...9,67) 2,37 (2,1...2,67) usaldusvahemik)*** Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)° Serokonversiooni määr HI 28% (17...41) 21% (8...40) 19% (14...25) (95% usaldusvahemik)° Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)°° * Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 ** Serokonversiooni määratleti kui SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või olulist (vähemalt 50%) suurenemist SRH pindalas osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) *** SRH GMR-id ° määratud HI-testiga ≥ 40 °° HI GMR-id Kolme ülalolevas tabelis toodud kliinilise uuringu MN tulemused A/turkey/Turkey/2005 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale vahemikus 10% (2...27) kuni 39% (32...46) ja serokonversiooni määrale vahemikus 10% (2...27) kuni 36% (29...43). MN-testi tulemused näitasid GMR vastust A/turkey/Turkey/2005-le vahemikus 1,59 kuni 2,95. H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 poolt esile kutsutud ristreaktiivne immuunvastus H5N1 A/Indonesia/5/2005-le ja H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le Uuringus V87P11 täheldati teise vaktsiini järgselt mõningast heteroloogset immuunvastust A/Indonesia/5/2005-le (klaad 2.1), viidates 2.2 rühma vaktsiinide ristreaktiivsusele 2.2.1 klaadi tüvede vastu.
Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr** ja serokonversiooni faktor*** anti-HA-antikehade suhtes H5N1 A/Indonesia/5/2005-le ja A/Vietnam/1194/2004-le pärast teist annust täiskasvanutel (18...60 aastat) ja eakatel (≥ 61 aastat), määratuna SRH- ja HI-testide põhjal, olid järgmised. Anti-HA antikeha Seroprotektsiooni määr 83 62 61 45 SRH (95% usaldusvahemik)* (77...88) (54...69) 52...69 (37...54) Serokonversiooni määr 79 60 64 44 (95% usaldusvahemik)* (72...85) (53...68) (56...73) (35...53) Serokonversiooni faktor 6.24 4.45 3.87 3.03 (95% usaldusvahemik)** (5,44...7,16) (3,85...5,14) (3,31...4,53) (2,56...3.58) Seroprotektsiooni määr 50 47 34 39 HI (95% usaldusvahemik)° (43...57) (40...55) (26...42) (31...48) Serokonversiooni määr 49 44 32 34 (95% usaldusvahemik)° (42...56) (37...51) (25...41) (26...42) Serokonversiooni faktor 4.71 4.25 2.69 2.8 (95% usaldusvahemik)°° (3,74...5,93) (3,36...5,37) (2,18...3,32) (2,2...3,55) a kaasatud uuringupopulatsiooni tegelik vanusevahemik * Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 ** Serokonversiooni määratleti kui SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või olulist (vähemalt 50%) suurenemist SRH pindalas osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) *** SRH GMR-id ° määratud HI-testiga ≥ 40 °° HI GMR-id MN tulemused A/Indonesia/5/2005 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 38% (31...45) täiskasvanutel (18…60 aastat) ja 14% (8...20) eakatel (≥ 61 aastat); serokonversiooni määrale 58% (50...65) täiskasvanutel ja 30% (23...38) eakatel. GMR oli 4,67 (3,95...5,56) täiskasvanutel ja 2,19 (1,86...2,58) eakatel. MN tulemused A/Vietnam/1194/2004 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 10% (6...16) täiskasvanutel (18…60 aastat) ja 6% (3...11) eakatel (≥ 61 aastat); serokonversiooni määrale 19% (13...25) täiskasvanutel ja 7% (4...13) eakatel. GMR oli 1,86 (1,63...2,12) täiskasvanutel ja 1,33 (1,17...1,51) eakatel. Pikaajalise korduvvaktsiini immuunmälu: Ühekordne vaktsineerimine AFLUNOV’iga (A/Vietnam/1194/2004) kutsus esile kõrge ja kiire seroloogilise vastuse isikutel, keda oli 6...8 aastat varem vaktsineeritud kahe annuse teistsuguse surrogaat-H5N-vaktsiiniga, millel oli AFLUNOV’iga sama formulatsioon, kuid erinev tüvi, H5N3. I faasi kliinilises uuringus (V87P3) manustati kaks AFLUNOV’i (A/Vietnam/1194/2004) korduvannust täiskasvanutele vanuses 18...65 aastat, keda 6...8 aastat varem oli eelnevalt vaktsineeritud kahe annuse MF59-adjuveeritud H5N3 vaktsiiniga A/Duck/Singapore/97. Esimese annuse järgsed SRH-testi põhjal määratud tulemused, mis matkivad pandeemiaeelset eelnevat vaktsineerimist koos ühekordse heteroloogse korduvvaktsiini annusega, näitasid 100% seroprotektsiooni ja serokonversiooni määrasid (74...100) ja SRH pindala 18-kordset suurenemist (GMR).
Erinevad vaktsineerimisgraafikud:
Kliinilistes uuringutes, kus 240 uuritaval vanuses 18...60 aastat hinnati nelja erinevat vaktsineerimisgraafikut, ja kus teine annus manustati kas 1, 2, 3 või 6 nädalat pärast AFLUNOV’i (A/Vietnam/1194/2004) esimese annuse manustamist, saavutati kõigis vaktsiinigraafiku rühmades kolm nädalat pärast teist vaktsineerimist suured (SRH-testi põhjal määratud) antikeha tiitrid. SRH seroprotektsiooni määrad jäid vahemikku 86...98%, serokonversiooni määrad vahemikku 64...90% ja GMR vahemikku 2,92...4,57. Immuunvastus oli nõrgem rühmas, kus teine annus manustati üks nädal hiljem ja tugevam rühmas, kus manustamisintervallid olid pikemad. Põhihaigust põdevate või immunosupressiivsete haigusseisunditega uuritavad:
AFLUNOV’i (A/turkey/Turkey/1/2005) immunogeensust täiskasvanud (18...60-aastastel) ja eakatel (≥ 61-aastastel) uuritavatel, kes põdesid põhihaigust (uuring V87_25) või kellel oli immunosupressiivne haigusseisund (peamiselt HIV-infektsiooniga uuritavad) (uuring V87_26), võrreldi tervete täiskasvanute (18...60-aastaste) ja eakatega (≥ 61-aastastega) kahes randomiseeritud kontrollrühmadega III faasi kliinilises uuringus (võrdlusravim oli hooajaline kolmevalentne inaktiveeritud, MF59-adjuveeritud alamrühma gripivaktsiin, mis oli saanud kasutusloa eakatel uuritavatel vanuses 65 aastat ja vanemad). Uuringutes V87_25 ja V87_26 oli vastavalt 96 ja 67 osalejat üle 70-aastased. Mõlemas uuringus olid AFLUNOV’i immunogeensuse näitajateks nii esimese kui ka teise annuse järgselt HI, SRH ja MN testid.
Keskmine geomeetriline pindala*, seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade suhtes H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005-le, määratuna SRH ja HI põhjal 21 päeva pärast teist annust, olid järgmised.
(20...60-aastased)a (19...60-aastased)a (61...84-aastased)a (61...79-aastased)a
Anti-HA-antikeha Haigusseisunditega Terved Haigusseisunditega Terved (SRH) N = 140 N = 57 N = 143 N = 57 Geomeetriline keskmine pindala (95% CI)* Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni faktor (95% 3,33 6,58 2,37 2,96 usaldusvahemik)* (2,94...3,77) (5,53...7,83) (2,10...2,66) (2,41...3,64) * (20...60-aastased)a (18...59-aastased)a (61...84-aastased)a (61...91-aastased)a Anti-HA-antikeha immuunsüsteemiga N = 57 immuunsüsteemiga N = 62 (SRH) Geomeetriline keskmine pindala (95% CI)*
Seroprotektsiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni määr (95% usaldusvahemik)* Serokonversiooni faktor (95% 3,16 7,10 3,15 2,83 usaldusvahemik)* (2,69...3,73) (5,85...8,62) (2,70...3,68) (2,24...3,58) * a kaasatud uuringupopulatsiooni tegelik vanusevahemik *määratud SRH-testiga: seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2, serokonversioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 uuritavatel, kelle ravieelne SRH pindala oli ≤ 4 mm2 või vähemalt 50% suurenemine SRH pindalas osalejatel, kelle ravieelne SRH pindala oli > 4 mm2. **SRH geomeetriliste keskmiste suhe Kahe kliinilise uuringu HI tulemused olid väärtustelt halvemad kui eelnevates uuringutes. Homoloogse A/turkey/Turkey/1/2005 vastase serokonversiooni määrad olid tervetel täiskasvanutel vahemikus 37,50% kuni 43,10% ning immunosupressiivse haigusega või põhihaigust põdevatel täiskasvanutel vahemikus 19,18% kuni 26,47%; tervetel eakatel olid serokonversiooni määrad vahemikus 21,43% kuni 30,65% ning immunosupressiivse haigusega või põhihaigust põdevatel eakatel vahemikus 24,49% kuni 27,86%. Mõlemas uuringus täheldati seroprotektsiooni määrade hindamisel sarnaseid tulemusi. Homoloogse A/turkey/Turkey/1/2005 MN tulemuste põhjal on seroprotektsiooni määr tervetel täiskasvanutel 66,67% ning immunosupressiivse haigusega või põhihaigust põdevatel täiskasvanutel vahemikus 33,57% kuni 54,14%; tervetel eakatel olid serokonversiooni määrad vahemikus 24,39% kuni 29,03% ning immunosupressiivse haigusega või põhihaigust põdevatel eakatel 31,65% kuni 39,42%. Mõlemas uuringus täheldati seroprotektsiooni määrade hindamisel sarnaseid tulemusi. Nii uuringus V87_25 kui ka uuringus V87_26 näitab antikehade arvu vähenemine (HI, SRH ja MN testide andmeil) ning seroprotektsiooni määrade vähenemine täiskasvanutel ja eakatel (≥ 61-aastased) uuritavatel, kes põdesid põhihaigust või kellel olid immunosupressiivsed haigusseisundid, et AFLUNOV ei pruugi neil esile kutsuda samal tasemel kaitset A/H5N1 tüve vastu kui tervetel täiskasvanutel (vt lõik 4.4). Nende uuringute immunogeensusandmed mõnehaigustega, eriti neerukahjustuse ja perifeerse kardiovaskulaarse haigusega, ja immunosupressiivsete haigusseisunditega, eriti implantaatidega ja vähiravi saavatel uuritavatel, on piiratud. Neis uuringutes täheldati väiksemat antikehade sisaldust ja seroprotektsiooni määrade vähenemist homoloogse H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 suhtes ka tervetel eakatel võrreldes tervete täiskasvanutega, ehkki eelnevates uuringutes kinnitati piisav H5N1 tüvede vastane immuunvastus (teavet eakate kohta vt eespool). Lapsed aH5N1 immunogeensust lastel hinnati uuringutes V87P6 ja V87_30.
Uuring V87P6 AFLUNOV’iga (A/Vietnam/1194/2004) viidi läbi 471 lapsel vanuses 6 kuud kuni 17 aastat. Kolmenädalaste vahedega manustati kaks annust AFLUNOV’i (7,5 mikrogrammi HA, 100% MF59 adjuvandiga, kumbki 0,5 ml) ning 12 kuud pärast esimest annust manustati kolmas annus (7,5 mikrogrammi HA, 100% MF59 adjuvandiga, 0,5 ml). Pärast 3 nädala möödumist teisest vaktsineerimisest (43. päev) saavutasid kõik vanuserühmad (st lapsed
vanuses 6...35 kuud, 3...8 aastat ja 9...17 aastat) suure antikehade tiitri A/Vietnam/1194/2004-le, hinnatuna SRH- ja HI-testide põhjal ning esitatud allolevas tabelis.
Seroprotektsiooni määr (95% 97% 97% 89% usaldusvahemik)* 43. päev (92...99) (91...99) (80...94) Serokonversiooni määr (95% 97% 97% 89% HI usaldusvahemik)** 43. päev (92...99) (91...99) (80...94) Serokonversiooni 129 117 67 faktor*** 43. päevast 1. päevani (109...151) (97...142) (51...88) Seroprotektsiooni määr (95% 100% 100% 100% usaldusvahemik)o 43. päev (97...100) (96...100) (96...100) Serokonversiooni määr (95% 98% 100% 99% SRH usaldusvahemik)oo 43. päev (95...100) (96...100) (94...100) Serokonversiooni faktor (95% usaldusvahemik)ooo
43. päevast 1. päevani
* Seroprotektsioon on määratletud HI tiitrina ≥ 1:40 ** Serokonversioon on määratletud mittetuvastatava tiitrina kuni ≥ 1:40 või 1. päeva tuvastatava tiitri 4-kordse suurenemisena *** HI geomeetriliste keskmiste suhted ° Seroprotektsioon: SRH pindala ≥ 25 mm2 °° Serokonversioon on määratletud SRH pindalana ≥ 25 mm2 uuringus osalejatel, kes olid enne ravi algust seronegatiivsed (1. päeva SRH pindala ≤ 4 mm2) või SRH pindala olulise (vähemalt 50%) suurenemisena uuringus osalejatel, kes olid enne ravi algust seropositiivsed (1. päeva SRH pindala > 4 mm2) °°° SRH geomeetriliste keskmiste suhted MN tulemused A/Vietnam/1194/2004 osas viitavad seroprotektsiooni määrale 99% (95% usaldusvahemik: 94...100), serokonversiooni määrale vahemikus 97% (95% usaldusvahemik: 91...99) kuni 99% (95% usaldusvahemik: 96...100), ja GMR...le vahemikus 29 (95% usaldusvahemik: 25...35) kuni 50 (95% usaldusvahemik: 44...58). Uuring V87_30 oli randomiseeritud, vaatlejale pimendatud, mitmekeskuseline uuring H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 ja adjuvandi MF59 kuue koostise immunogeensuse mõõtmiseks. Selles uuringus jagati 420 last vanuses 6 kuust kuni 8 aastani vanuse järgi kahte kohorti: 6 kuni 35 kuu vanused (N = 210) ja 3 kuni 8 aasta vanused (N = 210). Vaktsiini manustati kahe eraldi süstina 3-nädalase vahega. A/turkey/Turkey/1/2005 vastaste antikehade sisaldusi mõõdeti HI ja MN analüüsidega kolme nädala möödumisel teisest vaktsineerimisest (43. päev). Allpool on esitatud immunoloogiline vastus heakskiidetud koostisele (7,5 mikrogrammi HA 100% adjuvandiga MF59, 0,5 ml annus) ja uuringuvaktsiini koostis poole antigeenisisaldusega (3,75 mikrogrammi HA 100% MF59 adjuvandiga, 0,5 ml annus). Koostis Vanuserühmad Seroprotektsiooni määr (95% CI) * HI 43. päev Serokonversiooni määr (95% 87% 86% 86% 88% CI)** (70…96) (71…95) (71…95) (72…97)
43. päev
Serokonversiooni faktor (95% CI)***
43. päeval 1. päeva suhtes
% tiitriga ≥ 1:40 (95% CI) 100% 100% 100% 100%
43. päev (89…100) (90…100) (90…100) (89…100)
Serokonversiooni määr (95% CI)** MN (89…100) (90…100) (90…100) (89…100)
43. päev
Serokonversiooni faktor (95% CI)***
43. päeval 1. päeva suhtes
* Seroprotektsiooni määratleti HI tiitrina ≥ 1:40 ** Serokonversiooni määratleti mittetuvastatava tiitrina kuni ≥ 1:40 või 1. päeva tuvastatava tiitri 4-kordse suurenemisena. *** Tiitrite geomeetriliste keskmiste suhted. Teave mittekliinilistest uuringutest Vaktsiinitüvedele homoloogsete ja heteroloogsete viiruste vastase väljakutse tõhusust hinnati tuhkru mudeliga (uuring 765-N106857). Testiti AFLUNOV’i (A/Vietnam/1194/2004 klaad 1) ja AFLUNOV’ile sarnast H5N1 vaktsiini (A/turkey/Turkey/1/2005 klaad 2.2.1). Loomad said ühe või kaks annust vaktsiini, mis sisaldas 3,75 või 7,5 mikrogrammi antigeeni, ning seejärel nakatati loomi intranasaalselt 42. päeval pärast teist vaktsiiniannust viiruse A/Vietnam/1203/04 letaalse annusega. Kaitstud olid kõik loomad, kellele manustati 2 annust AFLUNOV’i ja 94% loomadest, kellele manustati 1 annus AFLUNOV’i. 87% loomadest, kellele esitati väljakutse vaktsiinile heteroloogse viirusega pärast kahte vaktsiini annust, olid kaitstud, ning üksikannus heteroloogset vaktsiini kaitses 56% loomadest. Teises sarnases uuringus lükati intranasaalne nakatamine edasi kuni umbes 4 kuu möödumiseni 2. vaktsiini annuse manustamisest (uuring 780-N007104). Selles uuringus oli 100% loomadest kaitstud homoloogse nakatamise eest ja 81% loomadest heteroloogse nakatamise eest. Vaktsineerimine kaitses loomi letaalse nakatamise eest ka siis, kui HI antikehade tiiter olid madal või tuvastamatu. Uuringus 673-N106850 oli AFLUNOV, mis sisaldas 7,5 mikrogrammi antigeeni (A/Vietnam/1194/2004), immunogeenne, kaitses täielikult suremuse eest ja vähendas viiruse eritumist nina loputamisel pärast letaalset homoloogset nakatamist. Uuringus CBI-PCS-008 vähendas AFLUNOV, mis sisaldas kas 7,5 või 15 mikrogrammi antigeeni (A/Vietnam/1194/2004), viirust eritavate loomade osakaalu ja viiruse eritumise hulka pärast mitteletaalset homoloogset nakatamist. Seroloogilised analüüsid näitasid, et mõlemad annused olid immunogeensed ja kutsusid esile ristreaktiivsete antikehade tekkimise A/turkey/Turkey/1/2005 vastu (uuring VIV-PCS-001). Testiti ka efektiivsust nakatamisel heteroloogse viirusega A/Indonesia/5/2005 (uuring 2819200). Tuhkrud said ühe või kaks annust vaktsiini (A/Vietnam/1194/2004). Kaks annust vaktsiini kaitses 92% loomadest ja vaktsiini üksikannus kaitses 50% loomadest, keda nakatati viirusega A/Indonesia/5/2005. Vaktsineeritud rühmades oli kopsukahjustusi vähem. Vähenenud oli ka viraalne levik ja tiiter kopsudes, mis viitab võimalusele, et vaktsineerimine võib vähendada viiruse ülekande riski.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Ei kohaldata.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisuse; lokaalse taluvusvõime; emaslooma viljakuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse (kuni rinnaga toitmise lõpetamiseni) mittekliinilised uuringud AFLUNOV’iga ning adjuvanti MF59C.1 sisaldava sesoonse vaktsiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumkloriid, kaaliumkloriid, kaaliumdivesinikfosfaat, dinaatriumfosfaatdihürdaat, magneesiumkloriidheksahüdraat, kaltsiumkloriiddihüdraat, süstevesi.
Adjuvandi kohta vt lõik 2.
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Külmuda lastud vaktsiin tuleb hävitada. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
0,5 ml süstlis (I tüüpi klaas), suletud kolb-punnkorgiga (bromobutüülkummi).
Pakendis 1 või 10 süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada.
Pärast loksutamist näeb AFLUNOV tavaliselt välja nagu piimjas suspensioon.
Kontrollige lahust visuaalselt enne manustamist. Mis tahes osakeste ja/või kõrvalekallete ilmnemisel tuleb vaktsiin kõlbmatuks tunnistada.
Kasutamata vaktsiin või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino 53035 Monteriggioni (SI) Itaalia.
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/10/658/001-002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. november 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuli 2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress Seqirus Vaccines Ltd Gaskill Road, Speke, Liverpool L24 9GR Ühendkuningriik
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
- Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine
Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 toimub ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine riikliku laboratooriumi või selleks eesmärgiks määratud laboratooriumi poolt.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Perioodilised ohutusaruanded
Perioodiliste ohutusalaste uuenduste raportite esitamine AFLUNOV’i kasutamisel gripipandeemia ajal:
Pandeemia olukorras ei pruugi piisata perioodiliste ohutusaruannete üks kord aastas esitamise sagedusest pandeemiavaktsiini ohutuse järelevalveks, kuna selle vaktsiini osas eeldatakse lühikese ajavahemiku jooksul suurt ekspositsiooni. Sellises olukorras on nõutav pandeemia korral kasu ja riski suhtele väga suurt mõju avaldada võiva ohutusalase teabe kiire edastamine. Kogunenud ohutusalase teabe viivitamatu analüüsimine on ekspositsiooni ulatust arvestades otsustava tähtsusega reguleerivate otsuste tegemiseks ja vaktsineeritava elanikkonna kaitsmiseks. Sellest lähtuvalt esitab müügiloa hoidja kohe pärast pandeemia väljakuulutamist ning zoonootilise gripivaktsiini kasutamisel sagedamad lihtsustatud perioodilised ohutusaruanded, mille perioodilisus on määratletud riskijuhtimiskavas.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PAPPKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AFLUNOV süstesuspensioon süstlis. Zoonootilise gripiviiruse vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuveeritud)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 0,5 ml annus sisaldab: gripiviiruse pinnaantigeene (hemaglutiniin ja neuraminidaas), paljundatud tervete kanade viljastatud kanamunades, tüvest:
A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) sarnane tüvi (NIBRG-23) (klaad 2.2.1) 7,5 mikrogrammi hemaglutiniini
Adjuvant: MF59C.1 õli-vees emulsioon, mis sisaldab õlifaasina skvaleeni, mille stabiliseerimiseks on kasutatud polüsorbaati 80, sorbitaantrioleaati, naatriumtsitraati ja sidrunhapet.
3. ABIAINED
Naatriumkloriid, kaaliumkloriid, kaaliumdivesinikfosfaat, dinaatriumfosfaatdihürdaat, magneesiumkloriidheksahüdraat, kaltsiumkloriiddihüdraat, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstesuspensioon.
1 süstel (0,5 ml) 10 süstlit (0,5 ml)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Manustada intramuskulaarselt deltalihasesse.
Hoiatus. Mitte süstida intravaskulaarselt ega intradermaalselt.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino 53035 Monteriggioni (SI) Itaalia.
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/10/658/001 1 süstel EU/1/10/658/002 10 süstlit
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
AFLUNOV süstevedelik H5N1 zoonootilise gripi vaktsiin i.m
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
0,5 ml
6. MUU
Hoida külmkapis. Seqirus S.r.l. – Itaalia