Ameluz – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ameluz 78 mg/g geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g geeli sisaldab 78 mg 5-aminolevuliinhapet (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

1 g geeli sisaldab 2,4 mg naatriumbensoaati (E211), 3 mg sojafosfatidüülkoliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel.

Valge kuni kollakas geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni mõõduka aktiinilise keratoosi ehk kiirguskeratoosi (raskusaste Olseni skaalal 1...2; vt lõik 5.1) ja prekantseroossete piirkondade ravi täiskasvanutel.

Pindmise ja/või sõlmelise basaalrakulise vähi ravi täiskasvanutel, juhul kui seda ei saa ravida kirurgiliselt võimaliku raviga seotud suremuse ja/või halva kosmeetilise tulemuse tõttu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine täiskasvanutel

Näol ja peanahal esineva aktiinilise keratoosi ravis on ühe või mitme lesiooni või kogu prekantseroosse piirkonna (piiratud nahapiirkonnad, kus on mitu aktiinilisest ja päikesekahjustusest ümbritsetud aktiinilise keratoosi lesiooni) korral näidustatud üks fotodünaamilise ravi kuur (loomulik päevavalgusega või punase valgusega või kunstliku päevavalguse lambiga). Kehatüvel, kaelal või jäsemetel esineva aktiinilise keratoosi ravis on näidustatud üks fotodünaamilise ravi kuur kitsa spektriga punase valgusega lambiga. Kolm kuud pärast ravi tuleb kiirguskeratoosi lesioone või piirkondi hinnata. Ravitud lesioone või piirkondi, mis ei ole 3 kuu möödumisel täielikult paranenud, ravitakse uuesti. Basaalrakulise vähi ravis on ühe või mitme lesiooni korral näidustatud kaks fotodünaamilise ravi kuuri punase valgusega lambiga ligikaudu ühenädalase intervalliga kuuride vahel. Basaalrakulise vähi lesioone tuleb hinnata kolm kuud pärast viimast ravikuuri. Ravitud lesioone, mis ei ole 3 kuu möödumisel täielikult paranenud, ravitakse uuesti.

Lapsed

Lastel ei ole Ameluzi kasutamine asjakohane. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ameluz on kutaanseks kasutamiseks. Ameluzi võib manustada fotodünaamilise ravi kogemusega arsti, meditsiiniõe või tervishoiutöötaja juhendamisel. Kui on vaja kasutada punase valgusega või kunstliku päevavalgusega lampi, peab raviprotseduuri tegema tervishoiutöötaja.

Aktiinilise keratoosi, prekantseroossete piirkondade ja basaalrakulise vähi ravi punase valgusega lambiga:

a) Lesioonide ettevalmistamine: enne Ameluzi manustamist tuleb kõik lesioonid hoolikalt etanooli või isopropanooliga immutatud vatipadjakesega üle pühkida, et nahk oleks rasvavaba. Nahaketud ja koorikud tuleb hoolikalt eemaldada ning samuti tuleb lesioonide pinda ettevaatlikult karestada, jälgides, et ei tekiks veritsust. Sõlmelise basaalrakulise vähi lesioonid on sageli kaetud terve epidermise keratiinikihiga, mis tuleb eemaldada. Paljastunud kasvajamaterjal tuleb ettevaatlikult eemaldada, jälgides, et väljalõikeid ei tehta väljaspool kasvaja piire.

b) Geeli manustamine: Ameluz kantakse lesioonile või kogu prekantseroossele piirkonnale ja nende ümbrus ligikaudu 5 mm ulatuses tuleb katta 1 mm paksuse geelikihiga (ligikaudu 20 cm2 suurune ala ühe tuubi kohta). Geel tuleb peale kanda kinnastatud sõrmeotste või spaatliga ja sellel tuleb lasta kuivada ligikaudu 10 minutit, seejärel kaetakse ravitav koht valguskindla sidemega. Pärast 3- tunnist inkubatsiooni tuleb kate eemaldada ja geelijäägid ära pühkida. Geeli tohib kanda tervetele nahapiirkondadele lesioonide ümbruses. Tuleb vältida Ameluzi otsest kokkupuudet silmade või limaskestadega (vahekaugus peab olema 1 cm). Juhusliku kokkupuute korral on soovitatav neid kohti loputada veega.

c) Valgustamine: pärast lesioonide puhastamist valgustatakse kogu ravipiirkonda punase valgusega, mis on kas kitsa spektriga (ligikaudu 630 nm) ja valgusannusega ligikaudu 37 J/cm2või laiema ja ühtlase spektriga (570...670 nm) ja valgusannusega 75...200 J/cm2. Tuleb jälgida, et kasutatav valgusannus oleks õige. Kogu valgusannus oleneb kiiritustihedusest (või selle ekvivalendist) valgusvälja suurusest, lambi ja nahapinna vahekaugusest ning valgustamise kestusest. Need tegurid on lambitüübiti erinevad. Sobiva detektori olemasolu korral tuleb kasutatavat valgusannust jälgida. Valgustamise ajal peab lamp olema kinnitatud kasutusjuhendis ettenähtud kaugusele nahapinnast. Vt ka lõik 6.6. Lesioonide suurema taandumise määra saavutamiseks on soovitatav kasutada kitsa spektriga lampi. Kaaluda võib ravipiirkonnas esinevate mööduvate nahareaktsioonide sümptomaatilist ravi. Kui patsient kitsa spektriga valgust ei talu, tohib kasutada laiema ja ühtlase spektriga valgust (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Märkus. Ameluziga ravi efektiivsust kehatüvel, kaelal või jäsemetel esineva aktiinilise keratoosi ravis on täheldatud ainult kitsa spektriga fotodünaamilise ravi (photodynamic therapy, PDT) korral. Laiema spektriga lampidega PDT või loomuliku või kunstliku päevavalgusega PDT kasutamise kohta nendes kehapiirkondades andmed puuduvad.

Kolme kuu pärast tuleb lesioone uuesti hinnata ja siis võib allesjäänud lesioonidel või piirkondadel ravi korrata. Soovitatavalt tuleb basaalrakulise vähi lesioonide ravivastus kinnitada biopsiamaterjali histoloogilise uuringuga, kui seda peetakse vajalikuks. Seejärel on soovitatav basaalrakulise vähi pikaajaline kliiniline jälgimine koos histoloogiaga, kui vajalik.

Näol ja peanahal asuvate aktiinilise keratoosi ja prekantseroossete piirkondade ravi loomuliku või kunstliku päevavalgusega:

a) Ravieelsed kaalutlused: loomuliku päevavalgusega PDT-d võib kasutada ainult sel juhul, kui välitingimused on kahetunniseks õues viibimiseks sobivad (temperatuuril > 10 °C). Kui ilm on vihmane või muutub tõenäoliselt vihmaseks, ei saa päevavalgusravi kasutada.

Päikesega kokkupuutes oleva naha kaitsmiseks tuleb loomuliku päevavalgusega PDT puhul päikesekaitsevahend peale kanda 15 minutit enne lesioonide eelravi. Kasutada võib ainult keemiliste filtritega ja SPF 30 või tugevamat päikesekaitsevahendit. Päikesekaitsevahendeid, mis sisaldavad füüsikalisi filtreid nagu titaandioksiid, tsinkoksiid jms, ei tohi kasutada, kuna need pärsivad valguse imendumist ja võivad seega avaldada toimet efektiivsusele. Kunstliku päevavalgusega PTD puhul ei ole päikesekaitsevahendit vaja kasutada, sest patsiendid ei puutu valgustamise ajal kokku ultravieolettvalgusega. b) Lesioonide ettevalmistamine: enne Ameluzi manustamist tuleb kõik lesioonid hoolikalt etanooli või isopropanooliga immutatud vatipadjakesega üle pühkida, et nahk oleks rasvavaba. Nahaketud ja koorikud tuleb korralikult eemaldada ning samuti tuleb lesioonide pinda ettevaatlikult karestada, jälgides, et ei tekiks veritsust.

c) Geeli manustamine: õhuke kiht Ameluzi kantakse lesioonile või kogu prekantseroossele piirkonnale ja nende ümbrus ligikaudu 5 mm ulatuses tuleb katta geelikihiga, kasutades kinnastatud sõrmeotsi või spaatlit. Inkubatsiooni ajal ei ole oklusiivset sidet vaja kasutada. Seda võib kasutada kunstliku päevavalgusega PDT puhul, kuid see tuleb eemaldada hiljemalt enne valgustamist. Geeli tohib kanda tervetele nahapiirkondadele lesioonide ümbruses. Tuleb vältida Ameluzi otsest kokkupuudet silmade või limaskestaga (vahekaugus peab olema 1 cm). Juhusliku kokkupuute korral on soovitatav neid kohti loputada veega. Geeli ei tohi kogu fotodünaamilise päevavalgusravi ajal maha pühkida.

d) Inkubatsioon ja valgustamine, kasutades aktiinilise keratoosi raviks päevavalgust Loomuliku päevavalgusega PDT: kui tingimused on sobivad (vt lõik a. Ravieelsed kaalutlused), lähevad patsiendid 30 minuti jooksul geeli pealekandmisest otsese päikesevalguse kätte ja jäävad sinna kaheks järjestikuseks tunniks. Kuuma ilmaga võib varjus olla. Väljas veedetud aja katkestamine tuleb kompenseerida valgusravi pikema kestusega. Nahale jäänud geel tuleb eemaldada pärast valgusravi lõppu. Kunstliku päevavalgusega PDT: protoporfüriin IX (PpIX) piisavaks sünteesimiseks peab ravi kogukestus (hõlmab inkubatsiooni ja valgustamist) olema 2 tundi ega tohi ületada 2,5 tundi. Siiski tuleb valutunde suurenemist põhjustada võiva PpIX-i liigse akumuleerumise vältimiseks alustada valgustamist 0,5…1 tund pärast geeli pealekandmist. Olenevalt erinevatest omadustest (nt kiiritustihedus ja valgusspekter) võib valgustamise kestus olla kunstliku päevavalguse PDT-s kasutatavatel CE-märgistusega meditsiiniseadmetel erinev. Seadmetel peab olema kas pidev või vahelduv spekter, mis hõlmab PpIX ühte või enamat neeldumismaksimumi/-riba vahemikus 400…750 nm. Kõigil uuritud kunstliku päevavalguse seadmetel, millel oli teadaolevalt PpIX-i aktiveeriv toime, saavutasid vähemalt punase PpIX-i neeldumismaksimumi ligikaudu 631 nm juures. Õige valgusannuse manustamise tagamiseks tuleb kaaluda kunstliku päevavalguse seadmete kasutusjuhendites soovitatud valgusannuse ja valgustamise tingimuste järgimist. Siiski ei tohi lesiooni pinnal kasutatav minimaalne annus jääda alla ~14 J/cm². Patsient ja operaator peavad järgima valgusallika kohta käivaid ohutusjuhiseid. Nahale jäänud geel tuleb eemaldada pärast valgusravi lõppu. Kolme kuu pärast tuleb lesioone uuesti hinnata ja siis võib allesjäänud lesioonidel või piirkondadel ravi korrata.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, porfüriinide, soja või maapähklite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Porfüüria.

• Teadaolevad mitmesuguse patoloogia ja esinemissagedusega fotodermatoosid, näiteks ainevahetushäired (nt aminoatsiduuria), idiopaatilised või immunoloogilised häired (nt polümorfne valguslööve), geneetilised häired (nt pigmentkserodermia) ja haigused, mida

kiirendab või süvendab kokkupuude vahetu päikesekiirgusega (nt erütematoosne luupus või erütematoosne pemfigus).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Transitoorse globaalse amneesia (TGA) risk Väga harvadel juhtudel võib fotodünaamiline ravi olla transitoorset globaalset amneesiat esile kutsuv tegur. Kuigi täpne mehhanism ei ole teada, võivad fotodünaamilise raviga seotud stress ja valu suurendada transitoorse amneesia tekkeriski. Amneesia täheldamisel tuleb fotodünaamiline ravi kohe lõpetada (vt lõik 4.8).

Immunosupressantide kasutamine Kuna põletikuline reaktsioon on fotodünaamilise ravi puhul oluline, välistati Ameluzi efektiivsust ja ohutust hindavatest uuringutest patsiendid, keda raviti immunosupressantidega. Puuduvad Ameluzi kasutamise kogemused immunosupressante võtvate patsientidega. Seega ei ole immunosupressantide kasutamine Ameluz-ravi ajal soovitatav.

Ameluzi ei tohi kasutada veritsevatel lesioonidel Kõik veritsused tuleb peatada enne geeli manustamist. Ameluzi kasutamise kohta päriliku või omandatud koagulatsioonidefektiga patsientidel kogemused puuduvad. Neil patsientidel tuleb vältida eriti hoolikalt veritsuse tekkimist kahjustuste ettevalmistamisel (vt lõik 4.2).

Limaskesta- ja silmaärrituse risk Ameluz võib põhjustada limaskesta või silma ärritust. Abiaine naatriumbensoaat võib ärritada kergelt nahka, silmi ja limaskesti. Eriti hoolikalt tuleb vältida Ameluzi sattumist silmadesse või limaskestadele. Juhusliku kokkupuute korral tuleb kohta loputada veega.

Ameluzi ei tohi kasutada teiste haiguste poolt kahjustatud või tätoveeringutega piirkondades. Nahahaigused (nt nahapõletik, lokaliseerunud infektsioon, psoriaas, ekseem ja muud pahaloomulised nahavähid, mille korral ravimpreparaat ei ole näidustatud) ja samuti tätoveeringud ravipiirkonnas võivad ravi tulemuslikkust vähendada ja hindamist häirida. Selliste seisundite ravi kogemused puuduvad.

Lesiooni intensiivne ettevalmistamine võib põhjustada valu suurenemist Mõned intensiivsed lesiooni ettevalmistamise protseduurid (nt keemiline koorimine, millele järgneb laserablatsioon) võivad suurendada PDT ajal valutunde esinemissageduse ja intensiivsuse suurenemist. Seda täheldati kunstliku päevavalgusega PDT protseduuride ajal, kui sellega tuleb arvestada ka punase valgusega PDT ja loodusliku päevavalgusega PDT puhul.

Ameluz suurendab lühiajaliselt fototoksilisust Mis tahes UV-ravi tuleb katkestada enne ravi alustamist. Üldise ettevaatusabinõuna tuleb vältida ravitud lesioonide ja nende ümbruse sattumist otsesesse päikesekiirgusesse ligikaudu 48 tunni jooksul pärast ravi. Teadaolevalt fototoksilisi või fotoallergilisi reaktsioone põhjustada võivate ravimite (nt naistepuna, griseofulviin, tiasiiddiureetikumid, sulfonüüluuread, fenotiasiinid, sulfoonamiidid, kinoloonid ja tetratsükliinid) samaaegne kasutamine võib suurendada fototoksilist reaktsiooni fotodünaamilise ravi suhtes.

Allergilise reaktsiooni risk Ameluz sisaldab sojaubadest saadud fosfatidüülkoliini ja seda ei tohi manustada patsientidele, kes on teadaolevalt allergilised maapähklite või soja suhtes (vt lõik 4.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paikse manustamise järel ei suurenda Ameluz oluliselt 5-aminolevuliinhappe ega protoporfüriin IX loomulikku sisaldust plasmas (vt lõik 5.2). Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus 5-aminolevuliinhappe kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Ameluzi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas 5-aminolevuliinhape/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb katkestada 12 tunniks pärast Ameluz-ravi.

Fertiilsus 5-aminolevuliinhappe toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ameluz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ameluzi kliinilistes uuringutes täheldati paikseid nahareaktsioone manustamiskohas enamikul patsientidest, kellel raviti aktiinilist keratoosi ja basaalrakulist vähki. See on ootuspärane, sest fotodünaamiline ravi põhineb toimeainest 5-aminolevuliinhappest sünteesitava protoporfüriin IX fototoksilisel toimel. Kõige sagedamad nähud ja sümptomid on manustamiskoha nahaärritus, punetus, valu ja turse. Nende nähtude intensiivsus oleneb fotodünaamiliseks raviks kasutatava valgustuse tüübist. Nähtude intensiivistumine on korrelatsioonis lesioonide kiirema taandumisega punase valgusega kitsa spektriga lampide kasutamisel (vt lõik 5.1). Harva tuli kõrvaltoimete, nt valu, tõttu valgustamine katkestada või lõpetada. Ameluziga tehtud uuringutes, milles kasutati loomulikku ja kunstlikku päevavalgust, täheldati sarnaseid kõrvaltoimeid. Siiski oli mõnede kõrvaltoimete, eriti valu, intensiivsusväiksem, kui Ameluzi kasutati kombinatsioonis fotodünaamilise päevavalgusraviga. Enamik kõrvalnähte ilmneb valgustamise ajal või veidi hiljem. Sümptomid on tavaliselt kerged kuni mõõdukad (kontrollija hinnangu järgi 4-punktisel skaalal) ning enamasti kestavad 1 kuni 4 päeva, mõnikord 1 kuni 2 nädalat või kauem. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedus olulises kliinilises uuringus, mis koosnes 624 patsiendist, kes said fotodünaamilist ravi Ameluziga, on esitatud allpool. Kõik need kõrvaltoimed olid mittetõsised. Tabelis on lisaks toodud ka turuletulekujärgselt teatatud tõsised kõrvaltoimed. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. 5-aminolevuliinhappega seostatud fotodünaamilist ravi saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimete kokkuvõte Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja manustamiskohal: mädavillid infestatsioonid mujal kui manustamiskohal: mädavilliline lööve Psühhiaatrilised häired aeg-ajalt närvilisus Närvisüsteemi häired sage peavalu

Silma kahjustused aeg-ajalt silmalau turse, hägune nägemine, nägemishäired Vaskulaarsed häired aeg-ajalt kuumahood Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskohal: villid, eritised, erosioon, reaktsioon, manustamiskoha ebamugavustunne, hüperalgeesia, verejooks, soojatunne reaktsioonid manustamiskohal: värvimuutused, haavandid, tursed, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused * Turuletulekujärgse perioodi andmed. 1 See reaktsioon tekib enne valgustamist. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teavitada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisas) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paikse manustamise korral on üleannustamine ebatõenäoline ja sellest ei ole kliinilistes uuringutes teatatud. Ameluzi juhusliku neelamise korral on süsteemne toksilisus ebatõenäoline. Kaitse otsese päikesekiirguse eest 48 tunni jooksul ja jälgimine on siiski soovitatavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, fotodünaamilises ja kiiritusravis kasutatavad sensibileerivad ained, ATC-kood: L01XD04

Toimemehhanism Pärast 5-aminolevuliinhappe paikset manustamist metaboliseerub aine protoporfüriin IX-ks (PpIX) ehk fotoaktiivseks ühendiks, mis akumuleerub lesioonide rakkudesse. Sobiva lainepikkuse ja energiaga valguse toimel PpIX aktiveerub. Hapniku juuresolekul tekivad hapniku reaktiivsed vormid. Need kahjustavad rakukomponente ja lõpuks hävitavad sihtrakud.

Ameluzi kasutamisel punase valgusega PDT protseduurides akumuleerub PpIX inkubatsiooni ajal valgukindla sideme all sihtrakkude sees. Järgnev valgustamine aktiveerib aukumuleerunud protoporfüriinid, mille tulemusena tekib valgusega kokkupuutuvates rakkudes fototoksilisus.

Ameluzi kasutamisel loomuliku või kunstliku päevavalgusega PDT protseduuridel, toodetakse valgusega kokkupuutumise ajal sihtrakkudes pidevalt PpIX-t ja see aktiveeritakse, mille tulemusena

tekib püsiv mikrofototoksiline toime. Oklusiivset sidet ei ole vaja kasutada, kuid seda võib vajadusel kasutada kunstliku päevavalguse PDT protseduuril inkubatsiooni ajal. Kunstliku päevavalgusega seadmetega tehtud PDT protseduuridel täheldati võrreldavaid tulemusi loodusliku päevavalgusega PDT protseduuridel täheldatutega. Kunstliku päevavalgusega PDT seadmetel võivad spetsiifilised valgusspektrid, kiiritustihedus ja valgustamise kestus erineda. Kunstliku päevavalgusega näidisseadmetega (st MultiLite®, Medisun® PDT 9000 ja indoorLux®) tehtud katsetes täheldati piisavat PpIX-e aktiveerumist kõigi katsetatud seadmete puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Aktiinilise keratoosi ja prekantseroosse piirkonna ravi

Ameluzi efektiivsust ja ohutust aktiinilise keratoosi ravis on hinnatud 746 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil. III faasi kliinilises uuringus raviti Ameluziga kokku 486 patsienti. Kõikidel patsientidel oli vähemalt 4 kerge kuni mõõduka raskusega kiirguskeratoosi lesiooni. Manustamiskoha ettevalmistamine ja inkubatsiooni kestus vastasid lõigus 4.2 kirjeldatule. Kui lesioonid või prekantseroossed piirkonnad ei olnud 12 nädalat pärast esimest ravikuuri täielikult taandunud, tehti teine samasugne ravikuur.

A) Näol ja peanahal esineva aktiinilise keratoosi fotodünaamiline ravi punase valgusega lambiga

Randomiseeritud, vaatleja jaoks pimendatud kliinilises uuringus ALA-AK-CT002, kus osales 571 aktiinilise keratoosiga patsienti, ja mille järelkontroll kestis 6 ja 12 kuud, kontrolliti Ameluziga toimuva fotodünaamilise ravi mittehalvemust võrreldes kaubandusliku kreemiga, mis sisaldab 16% metüülaminolevulinaati (MAL, metüül-(5-amino-4-oksopentanoaat)), ja paremust võrreldes platseeboga. Punase valguse allikas oli kas kitsa valgusspektriga lamp (Aktilite CL 128 või Omnilux PDT) või laiema ja ühtlase valgusspektriga lamp (Waldmann PDT 1200 L või Hydrosun Photodyn 505 või 750). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide täielik paranemine 12 nädalat pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri. Ameluz (78,2%) oli oluliselt efektiivsem kui MAL (64,2%, [mittehalvemuse 97,5% usaldusvahemik: 5,9; ∞]) ja platseebo (17,1%, [erinevuse 95% usaldusvahemik: 51,2; 71,0]). Lesioonide täieliku taandumise määr oli Ameluzi korral suurem (90,4%) kui MAL-i (83,2%) ja platseebo (37,1%) korral. Lesioonide taandumine ja ravi talutavus olenesid valgusallikast. Alljärgnev tabel kirjeldab ravi efektiivsust ja kõrvalnähte – manustamiskoha mööduv valu ja punetus –eri valgusallikatega toimunud fotodünaamilise ravi ajal:

Tabel 2a. Erinevate valgusallikate kasutamise efektiivsus ja manustamiskohal esinevad kõrvaltoimed (mööduv valu ja punetus) aktiinilise keratoosi fotodünaamilise ravi ajal kliinilises uuringus ALA-AK-CT002 Valgus- Ravim Patsientide Manustamiskoha punetus (%) Manustamiskoha valu (%) allikas täielik kerge mõõdukas tugev kerge mõõdukas tugev Kitsas Ameluz 85 13 43 35 12 33 46 spekter MAL 68 18 43 29 12 33 48 Lai Ameluz 72 32 29 6 17 25 5 spekter MAL 61 31 33 3 20 23 8

Kliinilist efektiivsust hinnati uuesti järelkontrolli visiitidel 6 ja 12 kuud pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri. Lesioonide taastekkemäärad 12 kuu pärast olid Ameluzi korral (41,6%, [95% usaldusvahemik: 34,4; 49,1]) veidi paremad kui MAL-i korral (44,8%, [95% usaldusvahemik: 36,8; 53,0]) ja olenesid valgustamiseks kasutatud valgusspektrist, kusjuures kitsa spektriga lambid olid efektiivsemad. Tõenäosus, et lesioonid on 12 kuud pärast viimast ravikuuri täielikult taandunud, on Ameluzi ravi korral 53,1% või 47,2% ja MAL-i ravi korral 40,8% või 36,3% olenevalt sellest, kas kasutati kitsa spektriga või mis tahes muud tüüpi lampe. Tõenäosus, et patsient vajab ainult üht ravikuuri ja on 12 kuud pärast fotodünaamilise ravi lõppu täielikult lesioonivaba, oli kõikide lampide kasutamise korral Ameluzi rühmas keskmiselt 32,3% ja MAL-i rühmas 22,4%.

Kosmeetiline tulemus, mida hinnati 12 nädalat pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri, oli väga hea või hea Ameluzi rühmas 43,1%, MAL-i rühmas 45,2% ja platseeborühmas 36,4% patsientidest ning mitterahuldav või puudulik vastavalt 7,9%, 8,1% ja 18,2% patsientidest (välja arvati patsiendid, kelle seisundi raskusaste uuringu alustamisel oli 0). Ameluzi võrreldi ka platseeboraviga randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus ALA-AK-CT003, kus osales 122 aktiinilise keratoosiga patsienti. Punase valguse allikas oli kas kitsa spektriga (u 630 nm) ja valgusannusega ligikaudu 37 J/cm2(Aktilite CL 128) või laiema ja ühtlase spektriga (570–670 nm) ja valgusannusega 170 J/cm2 (Photodyn 750). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide täielik paranemine 12 nädalat pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri. Fotodünaamiline ravi Ameluziga (66,3%) oli oluliselt efektiivsem kui platseeboga (12,5%, p <0,0001). Lesioonide täieliku taandumise määr oli Ameluzi korral (81,1%) suurem kui platseebo korral (20,9%). Lesioonide taandumine ja ravi talutavus olenesid valgusallikast, kusjuures kitsa spektriga lambid olid efektiivsemad. Kliiniline efektiivsus säilis järelkontrolli perioodide jooksul 6 ja 12 kuud pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri. Enne fotodünaamilise ravi alustamise otsust oli tõenäosus, et patsiendi lesioonid on 12 kuud pärast viimast ravikuuri täielikult taandunud, Ameluzi ravi korral 67,5% või 46,8% olenevalt sellest, kas kasutati kitsa spektriga või mis tahes muud tüüpi lampe. Tõenäosus, et patsient vajab ainult üht ravikuuri Ameluziga ja on 12 kuu pärast täielikult lesioonivaba, oli kõigi lampide korral keskmiselt 34,5%.

Tabel 2b. Erinevate valgusallikate kasutamise efektiivsus ja manustamiskohal esinevad kõrvaltoimed (mööduv valu ja punetus) aktiinilise keratoosi fotodünaamilise ravi ajal kliinilises uuringus ALA-AK-CT003 Valgus- Ravim Patsientide Manustamiskoha punetus (%) Manustamiskoha valu (%) allikas täielik kerge mõõdukas tugev kerge mõõdukas tugev Kitsas Ameluz 87 26 67 7 30 35 16 spekter Lai Ameluz 53 47 19 0 35 14 0 spekter

Mõlemas aktiinilise keratoosi uuringus (ALA-AK-CT002 ja -CT003) olid lesioonide taandumise määrad suuremad pärast valgustamist kitsa spektriga valgusallikaga, samuti olid manustamiskoha reaktsioonide (nt mööduv valu, punetus) esinemissagedus ja intensiivsus kitsa spektriga valgustamisel suuremad (vt ülalesitatud tabelid ja lõik 4.8).

Kosmeetiline tulemus hinnati väga heaks või heaks Ameluzi rühmas 47,6% ja platseeborühmas 25,0% patsientidest. Kosmeetilist tulemust peeti mitterahuldavaks või puudulikuks Ameluzi rühmas 3,8% ja platseeborühmas 22,5% patsientidest.

Prekantseroosne piirkond on nahapiirkond, kus on mitmeid aktiinilise keratoosi lesioone ning mida ümbritseb tõenäoliselt olemasoleva aktiinilise kahjustuse piirkond (kontsept, mida teatakse kui prekantseroosne piirkond või piirkonna muutus); selle piirkonna ulatus ei pruugi olla määratletav visuaalselt ega arstliku läbivaatuse käigus. Kolmandas randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus ALA-AK-CT007, kuhu kaasati 87 patsienti, võrreldi Ameluzi ja platseebot 4...8 kiirguskeratoosi lesiooniga kuni 20 cm2 kogu ravitavatel piirkondadel (prekantseroossed piirkonnad). Punase valguse allikas oli kitsa valgusspektriga, valguseannuse 37 J/cm2 (BF- RhodoLED) juures ligikaudu 635 nm. Patsientide täieliku paranemismäära võrdluses (Ameluz 90,9% vs. platseebo 21,9%; p < 0,0001) ja lesioonide täieliku paranemismäära võrdluses (Ameluz 94,3% vs. platseebo 32,9%; p < 0,0001), andis Ameluz 12 nädalat pärast viimase PDT läbiviimist saadud kontrollandmete kohaselt paremaid tulemusi kui platseebo. 96,9%-l patsientidest taandusid kiirguskeratoosi lesioonid näol ja otsmikul täielikult, peanaha kiirguskeratoosiga patsientidest paranes täielikult 81,8%. Ameluzi vs. platseebo kasutajatel taandusid kerged lesioonid vastavalt 99,1% vs. 49,2%, mõõdukad vastavalt 91,7% vs. 24,1%. Ainult pärast 1 PDT protseduuri paranes täielikult 61,8% Ameluz-ravi saanud patsientidest vs. 9,4% platseebot saanud patsientidest; lesioonide paranemismäärad olid vastavalt 84,2% vs. 22,0%.

Kliiniline efektiivsus püsis ka järelkontrolli perioodide (kestuses 6 ja 12 kuud pärast viimast PDT protseduuri) jooksul. Pärast Ameluz-ravi oli lesioonide taastekke osakaal 6 kuu möödumisel 6,2% ja 12 kuu möödumisel veel 2,9% (platseebo kasutajatel olid need näitajad vastavalt 1,9% pärast 6 kuud ja 0% pärast 12 kuud). Ameluzi kasutanud patsientidest haigestus 6 kuu möödumisel uuesti 24,5% ning 12 kuu möödumisel veel 12,2%, platseebo kasutajatel olid need näitajad vastavalt 14,3% ja 0%. Selles uuringus kasutusele võetud terveid piirkondi hõlmav ravi võimaldas hinnata muutusi naha kvaliteedis (raskusaste) enne ravi ja 6 ning 12 kuu möödumisel viimasest PDT protseduurist. Alloelvas tabelis on toodud nahakahjustusega patsientide osakaal enne PDT protseduuri ja 12 kuu möödumisel PDT protseduurist. Ravitud piirkonnas paranesid naha kvaliteedi kõik parameetrid kuni järelkontrolli 12. kuu ajapunktini.

Tabel 3a. Naha kvaliteedi parameetrid ravitud piirkonnas 12. kuu järelkontrolli ajal (ALA-AK-CT007) Naha- kahjustuse tüüp Karedus/ Puudub 15 72 11 58 kuivus/ Kerge 50 26 56 35 ketendamine Mõõdukas/ raske 35 2 33 8 Hüper- Puudub 41 76 30 62 pigmentatsioon Kerge 52 24 59 35 Mõõdukas/ raske 7 0 11 4 Hüpo- Puudub 54 89 52 69 pigmentatsioon Kerge 43 11 44 27 Mõõdukas/ raske 4 0 4 4 Laiguline või Puudub 52 82 48 73 ebaühtlane Kerge 44 17 41 15 pigmentatsioon Mõõdukas/ raske 4 2 11 12 Armistumine Puudub 74 93 74 89

Kerge 22 7 22 12 Mõõdukas/ raske 4 0 4 0 Atroofia Puudub 69 96 70 92 Kerge 30 4 30 8 Mõõdukas/ raske 2 0 0 0

B) Kehatüvel, kaelal ja jäsemetel esineva aktiinilise keratoosi fotodünaamiline ravi punase valgusega lambiga

Randomiseeritud topeltpimedas intraindividuaalses III faasi kliinilises uuringus ALA-AK-CT010, millesse kaasati 50 patsienti, kelle jäsemete ja/või kehatüve/kaela vastaspooltel oli 4...10 aktiinilise keratoosi lesiooni, hinnati Ameluzi efektiivsust muudes kehapiirkondade (kehatüvi, kael ja jäsemed) esineva aktiinilise keratoosi ravis võrreldes platseeboga. Punase valguse allikas oli kitsa valgusspektriga, valguseannuse 37 J/cm2 (BF-RhodoLED) juures ligikaudu 635 nm. Esmane tulemusnäitaja oli lesioonide täieliku taandumise määr 12 nädalat pärast viimast fotodünaamilist ravikuuri. Kaksteist nädalat pärast viimase PDT-kuuri tegemist kogutud kontrollandmete kohaselt saadi Ameluziga paremad tulemused kui platseeboga nii keskmise lesioonide täieliku paranemismäära (vastavalt 86,0% vs32,9%) kui ka patsientide täieliku paranemismäära osas (Ameluzi ja platseebo puhul vastavalt 67,3% vs12,2%). Samas oli uurija hinnangul täielikult paranenud lesioonide määr ja biopsia histopatoloogia analüüsi kohaselt üheaegselt paranenud lesioonide määr mõlemas rühmas väiksem: Ameluzi rühmas 70,2% ja platseeborühmas 19,1%.

C) Näol ja peanahal esineva aktiinilise keratoosi fotodünaamiline ravi loomuliku päevavalgusega

Ameluzi efektiivsust kombinatsioonis loomuliku päevavalgusega tehtud fotodünaamilise raviga kontrolliti randomiseeritud, vaatleja jaoks pimendatud intraindividuaalses III faasi kliinilises uuringus (ALA-AK-CT009), kuhu kaasati 52 patsienti, kelle mõlemal näopoolel ja/või peanahal oli 3...9 aktiinilise keratoosi lesiooni. Kontrolliti Ameluzi mittehalvemust võrreldes kreemiga, mis sisaldab 16% metüülaminolevulinaati (MAL, metüül-(5-amino-4-oksopentanoaat)) ja mis on kaubanduslikult registreeritud fotodünaamiliseks raviks loomuliku päevavalgusega. Mõlemat näo- /peanahapoolt raviti ühega kahest ravimist. Fotodünaamiline ravi loomuliku päevavalgusega viidi läbi välitingimustes, kus patsient veetis kaks järjestikust tundi otsese päevavalguse käes. Päikesepaistelistel päevadel, kui otsese päikesevalguse käes viibimine muutus ebamugavaks, võisid patsiendid varju minna. Vihmaperioodide või siseruumides veedetud aja arvel pikendati vastavalt õues veedetavat aega. Euroopa teatud piirkondades ei pruugi talvekuude loomulikust päevavalgusest Ameluzi päevavalgusravi jaoks piisata. Ameluzi fotodünaamiline ravi loomuliku päevavalgusega on Lõuna- Euroopas teostatav aastaringselt, Kesk-Euroopas veebruarist oktoobrini ja Põhja-Euroopas märtsist oktoobrini. Lesioonide täieliku taandumise määr Ameluzi kombineerimisel ühekordse fotodünaamilise päevavalgusraviga oli 79,8% võrreldes MAL-i 76,5% määraga. Uuring kinnitas Ameluzi mittehalvemust võrreldes MAL kreemiga (madalam 97,5% -usalduspiir 0,0). Kõrvaltoimed ja taluvus olid mõlema ravi korral sarnased. Kliinilist efektiivsust hinnati uuesti järelkontrolli visiitidel 6 ja 12 kuud pärast viimast fotodünaamilist ravikuuri loomuliku päevavalgusega. Ameluzi puhul olid lesioonide taastekke määrad pärast 12 kuud arvuliselt väiksemad (19,5%) võrreldes MAL-iga (31,2%). Tabel 3b: Lesioonide täieliku taandumise määr (täielikult taandunud individuaalsete lesioonide osakaal) kliinilises uuringus ALA-AK-CT009 PPS – 49 79,8 +/- 23,6 49 76,5 +/- 26,5 0,0 < 0,0001 mittehalvemus FAS – paremus 51 78,7 +/- 25,8 51 75,0 +/- 28,1 0,0 0,1643

Basaalrakulise vähi ravi

Ameluzi efektiivsust ja ohutust paksema kui 2 mm basaalrakulise vähi ravis on hinnatud 281 patsiendil, kes osalesid III faasi kliinilises uuringus (ALA-BCC-CT008). Selles uuringus raviti Ameluziga kokku 138 patsienti. Kõigil patsientidel oli 1…3 basaalrakulise vähi lesiooni näol/otsmikul, juusteta peanahal, jäsemetel ja/või kaelal/kerel. Selles uuringus kontrolliti Ameluziga tehtava fotodünaamilise ravi mittehalvemust võrreldes kreemiga, mis sisaldab 16% metüülaminolevulinaati (MAL, metüül-[5-amino-4-oksopentanoaat]). Punase valguse allikas oli kitsa valgusspektriga (ligikaudu 635 nm) ja valgusannusega 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide täielik paranemine 12 nädalat pärast viimast fotodünaamilise ravi kuuri. Patsientide täieliku paranemise määr oli Ameluzi puhul 93,4% ja võrdlusravimi MAL puhul 91,8%. Uuring näitas Ameluzi mittehalvemust võtteldes MAL-kreemiga [97,5% usaldusvahemik -6,5]. Ameluziga paranes 94,6% basaalrakulise vähi lesioonidest, MAL-iga 92,9% lesioonidest. Sõlmelise basaalrakulise vähi puhul paranes Ameluziga 89,3%, MAL-iga 78,6% lesioonidest. Kõrvaltoimed ja ravi taluvus olid mõlema ravi puhul võrreldavad. Kliinilist efektiivsust hinnati uuesti järelkontrolli visiitidel 6 ja 12 kuud pärast viimast fotodünaamilist ravikuuri. Lesioonide taastekke määrad pärast 6 ja 12 kuud olid Ameluzi puhul vastavalt 2,9% ja 6,7% ja MAL-i puhul vastavalt 4,3% ja 8,2%.

Tabel 4. Fotodünaamilise ravi efektiivsus basaalrakulise vähi ravis kõigil patsientidel ja valitud alamrühmades kliinilises uuringus ALA-BCC-CT008 Patsientide Patsientide Lesioonide Patsientide Patsientide Lesioonide Kokku 121 113 140 110 101 118 Alamrühmad Enam kui ühe 23 23/23 ei ole 16 14/16 ei ole basaalrakulise (19,0) (100,0) saadaval (14,5) (87,5) saadaval vähiga patsiendid Pindmine 95 90/95 114/119 83 80/83 95/98 (ainult) (78,5) (94,7) (95,8) (75,5) (96,4) (96,9) Sõlmeline 21 18/21 25/28 21 16/21 22/28 (ainult) (17,4) (85,7) (89,3) (19,1) (76,2) (78,6) Muud (sh segu 5 5/5 1/1 6 5/6 1/1 pindmistest/ (4,1) (100,0) (100,0) (5,5) (83,3) (100,0) sõlmelistest basaalrakulistest vähkidest) Paksus > 1 mm ei ole ei ole 8/11 ei ole ei ole 8/12 Basaalrakuline 13 10/13 14/17 14 10/14 12/17 vähk peanahal (10,7) (76,9) (82,4) (12,7) (71,4) (70,6) (ainult) Basaalrakuline 77 75/77 95/97 73 70/73 84/87 vähk kehal (63,6) (97,4) (97,9) (66,4) (95,9) (96,6) (ainult) Patsientide jaotus erinevatesse alamrühmadesse oli mõlema ravimi puhul sarnane ning kajastab üldpopulatsiooni, kus enam kui 70% basaalrakulistest vähkidest asub pea/kere piirkonnas. Neis piirkondades asuvad basaalrakulised vähid on üldjuhul pindmist alamtüüpi. Kokkuvõttes, ehkki alamrühmad on individuaalsete rühmade kohta oluliste järelduste tegemiseks liiga väikesed, on kahe ravimi jaotus vastavates alamrühmades väga sarnane. Seega näib ebatõenäoline, et see võiks negatiivselt mõjutada uuringu esmase tulemusnäitaja mittehalvemust või kõigi alamrühmade lõikes täheldatud üldiseid tendentse.

Kliinilises uuringus, mille eesmärk oli uurida aminolevuliinhappe sensibiliseerimispotentsiaali 216 tervel osalejal, tekkis 13 osalejal (6%) 21-päevase pideva kokkupuute järel kontaktdermatiit; kasutatud aminolevuliinhappe annused olid suuremad kui tavaliselt kiirguskeratoosi ravis kasutatavad annused. Tavaravi tingimustes allergilist kontaktdermatiiti ei täheldatud.

Kiirguskeratoosi lesiooni raskusaste määrati vastavalt skaalale, mida kirjeldasid Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743): Raskus Raskuse kliiniline kirjeldus 0 puudub Nähtavat ega palpeeritavat kiirguskeratoosi lesiooni ei ole 1 kerge Lamedad, roosad laigud ilma hüperkeratoosi ja punetuse nähtudeta, kergelt

2 mõõdukas Roosad kuni punakad paapulid ja hüperkeratoosse pinnaga punetusnähtudega 3 tugev Väga paks ja/või ilmne kiirguskeratoos

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ameluziga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kiirguskeratoosi korral. Basaalrakulisele vähile rakendub ravimirühma uuringust loobumise taotlus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

In vitro imendumist inimese nahka uuriti radiomärgistatud 5-aminolevuliinhapet sisaldava Ameluzi abil. 24 tunni pärast oli keskmine kumulatiivne imendumine läbi inimese naha (sh imendumine pärisnahka) 0,2% manustatud annusest. Vastavaid uuringuid inimestel kiirguskeratoosi lesioonidega ja/või karestunud pinnaga nahal ei tehtud.

Jaotumine

II faasi kliinilises uuringus mõõdeti 5-aminolevuliinhappe ja protoporfüriin IX sisaldust seerumis ning aminolevuliinhappe sisaldust uriinis enne Ameluzi manustamist fotodünaamiliseks raviks ning 3 ja 24 tundi pärast manustamist. Ükski ravimi manustamise järgne näitaja ei olnud ravimi manustamise eelsete loomulike näitajatega võrreldes suurenenud, mis osutab, et paiksel manustamisel arvestatavat süsteemset imendumist ei esine.

Maksimaalse kasutuse farmakokineetika uuringus osalenud 12 patsiendil oli näol või otsmikul vähemalt 10 kerget või mõõdukat kiirguskeratoosi lesiooni. Fikseeritud järjestusega uuringus, mis hõlmas 7-päevast väljauhtumisperioodi, võeti aminolevuliinhappe ja PpIX plasmakontsentratsioonide ravieelseks ja Ameluzi pealekandmise järgseks hindamiseks kasutusele terve tuub platseebot ja Ameluzi, millele järgnes PDT protseduur. Enamikul patsientidel täheldati esimese 3 tunni möödumisel Ameluzi pealekandmisest aminolevuliinhappe plasmakontsentratsiooni 2,5-kordset tõusu; mis jääb eelnevalt teatatud ja avaldatud endogeense aminolevuliinhappe normivahemikku. Metaboliidi PpIX plasmakontsentratsioonid olid üldiselt madalad kõigil patsientidel ja ühelgi patsiendil ei täheldatud pärast Ameluzi pealekandmist PpIX plasmakontsentratsiooni olulist tõusu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kirjanduse põhjal pole dermaalse toksilisuse ja kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse mittekliinilised uuringud näidanud kahjulikku toimet inimesele. Aminolevuliinhappe kantserogeensust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ksantaankummi Sojafosfatidüülkoliin Polüsorbaat 80 Keskmise ahelaga triglütseriidid Isopropanool Dinaatriumfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Naatriumbensoaat (E211) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata tuub: 24 kuud Pärast esmast avamist: 4 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C … 8°C). Hoida tuub tihedalt suletuna pärast esmast avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks välispakend, mis sisaldab ühte alumiiniumtuubi, mis on seest lakitud epoksüfenooliga ja millel on lateksist sulgur ning HDPE-st keeratav kork. Iga tuub sisaldab 2 g geeli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõiki lampe tuleb kasutada vastavalt kasutusjuhendile. Kasutada tohib ainult CE-märgisega lampe, millel on olemas vajalikud filtrid ja/või peegeldid kuumuse, sinise valguse (ainult punase valgusega PDT puhul) ja ultraviolettkiirgusega kokkupuute minimeerimiseks. Enne iga valgusallika kasutamist tuleb kontrollida seadme tehnilisi omadusi; valgusallikas peab sobima kasutatava valgusspektri nõuetega. Nii patsient kui ka fotodünaamilist ravi läbiviivad meditsiinitöötajad peavad täitma kasutatava valgusallika kõiki ohutusnõudeid. Valgustamise ajal peavad patsient ja meditsiinitöötajad kandma asjakohaseid kaitseprille, mis on vajalikud punase valgusega PDT ajal ja kui need on soovitatavad kunstliku valgusega PDT ajal. Tervet nahka ravitavate lesioonide ümbruses ei ole vaja kaitsta.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biofrontera Bioscience GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Saksamaa Tel +49-214-87632-66 Faks +49-214-87632-90 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/740/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. detsember 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. november 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Biofrontera Pharma GmbH Hemmelrather Weg 201 D-51377 Leverkusen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ameluz 78 mg/g geel 5-aminolevuliinhape

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 gramm sisaldab 78 mg 5-aminolevuliinhapet (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Ksantaankummi, sojafosfatidüülkoliin, polüsorbaat 80, keskmise ahelaga triglütseriidid, isopropanool, dinaatriumfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, naatriumbensoaat (E211), puhastatud vesi. Üksikasjalik teave on pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Visata ära 4 kuud pärast esmast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida tuub tihedalt suletuna pärast esmast avamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biofrontera Bioscience GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/740/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} [tootekood] SN {number} [seerianumber] NN {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Ameluz 78 mg/g geel 5-aminolevuliinhape Kutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.