Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus
1 ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal (ToC) 800 MBq florbetapiiri (18F).
Iga viaali aktiivsus on kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 800 MBq kuni 12000 MBq florbetapiiri.
Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus
1 ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal (ToC) 1900 MBq florbetapiiri (18F).
Iga viaali aktiivsus on kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 1900 MBq kuni 28500 MBq florbetapiiri.
Fluor (18F) laguneb stabiilseks hapnikuks (18O) poolestusajaga umbes 110 minutit, eritades positronkiirgust 634 keV, millele järgneb footon-annihilatsioon 511 keV.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Iga annus sisaldab kuni 790 mg etanooli ja 37 mg naatriumit.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus.
Selge, värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Ravim on ainult diagnostiliseks kasutamiseks.
Amyvid on radiofarmatseutiline ravim, mis on näidustatud positronemissioontomograafia (PET) uuringul beeta-amüloid neuriitiliste naastude avastamiseks ajus pärsitud kognitiivse funktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel kahtlustatakse Alzheimeri tõbe (AD) ja teisi kognitiivse funktsiooni pärssimise põhjuseid. Amyvid`i peaks kasutama lisaks teistele diagnostilistele uuringutele.
Negatiivne leid viitab vähestele naastudele või nende puudumisele, mis tähendab, et AD diagnoosida ei saa. Positiivse leiu interpretatsiooni piirangute kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
PET uuringut florbetapiiriga (18F) peaks tellima arst, kellel on neurodegeneratiivsete haiguste kliinilise ravi kogemus. Amyvid’i kujutist võivad hinnata ainult florbetapiiriga (18F) PET uuringu kogemusega spetsialistid. Hiljuti tehtud kompuutertomograafia (CT) uuring või magnetresonants (MR) uuring, et saada sulandunud PET- CT või PET-MR kujutist, on soovitatav juhul, kui esineb kahtlus hallaine ja hall/valgeaine piiri asukoha osas PET uuringul (vt lõik 4.4 Kujutise interpreteerimine).
Annustamine
70 kg kaaluva täiskasvanu jaoks on florbetapiiri (18F) soovitatav annus 370 MBq. Süstelahuse kogumaht ei tohi olla vähem kui 1 ml ning ületada 10 ml.
Patsientide erirühmad
Eakad Vanusest sõltuvat annuse kohandamist ei soovitata.
Neeru- ja maksafunktsiooni häire Hoolikalt tuleb jälgida kasutatavat aktiivsust, sest need patsiendid võivad saada suurema kiirgusdoosi (vt lõik 4.4).
Patsientide tava- ja erigruppidel ei ole ravimiga läbi viidud ulatuslikke annusevahemiku ja annuse kohandamise uuringuid. Florbetapiiri (18F) farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kirjeldatud.
Lapsed Amyvid’i asjakohane kasutus lastel puudub.
Manustamisviis
Amyvid on ette nähtud intravenoosseks ja mitmeannuseliseks kasutamiseks.
Florbetapiiri (18F) aktiivsust tuleb mõõta aktiivmeetriga (annuse kalibreerija) vahetult enne süstimist.
Annus manustatakse intravenoosse boolussüstina, millele järgneb läbiloputamine 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega kogu annuse manustamise tagamiseks. Florbetapiiri (18F) süstimine läbi lühikese intravenoosse kateetri (umbes 4 cm või vähem) vähendab toimeaine võimalikku adsorptsiooni kateetri sisepinnale.
Florbetapiiri (18F) tuleb süstida veeni, et vähendada kiiritust paikse ekstravasatsiooni tõttu, samuti kujutise artefaktide vältimiseks.
Kujutise visualiseerimine 10 minutilise PET kujutise saab siis, kui uuringuga alustatakse umbes 30 kuni 50 minutit pärast Amyvid’i intravenoosset süsti. Patsient peab lamama selili, pea asetatud nii, et aju keskpunkt, sh väikeaju on PET skänneri vaateväljas. Vähendamaks pea liigutamist võib kasutada teipi või muid elastseid pea fiksaatoreid.
Rekonstruktsioon peab sisaldama sumbumise korrektsiooni, millega saadakse transaksiaalse piksli suurused vahemikus 2,0 ja 3,0 mm.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kasutamise piirangud
AD või teiste kognitiivsete haiguste diagnoosi ei saa püstitada ainult positiivse kujutise toel, kuna neuriitiliste naastude sadestumist hallaines võib asümptomaatiliselt esineda eakatel ja mõnede neurodegeneratiivsete dementsuste korral (Alzheimeri tõbi, Lewy keha dementsus, Parkinsoni tõvega seotud dementsus).
Piirangutest kasutamisel kerge kognitiivse kahjustusega (ing k mild congnitive impairment, MCI) patsientidel vt lõik 5.1.
AD süvenemise või ravivastuse jälgimiseks ei ole Amyvid’i efektiivsust kindlaks määratud (vt lõik 5.1)
Mõnda kujutist võib olla raske interpreteerida, kuna esineb kujutise müra, ajuatroofia õhenenud kortikaalse osaga või kujutise hägustumine, mis võivad viia tulemuste vale tõlgendamiseni. Juhtudel, kus PET kujutisel on ebaselge hallaine asukoht või hallaine/valgeaine piir ning olemas on hiljuti tehtud CT või MR uuringu tulemus, peab kujutise hindaja vaatama sulandatud PET-CT või PET-MR kujutist, et selgitada PET radioaktiivsuse ja hallaine anatoomia seost.
Mõnedel juhtudel on täheldatud suurenenud neeldumist ekstratserebraalsetes kudedes nagu süljenäärmed, nahk, lihased ja luud (vt lõik 5.2). Kuklaluu eristamist kuklapiirkonna hallainest võivad aidata sagitaalkujutised ja CT või MR uuringu kujutised.
Individuaalse kasu/riski õigustus
Iga patsiendi puhul peab kokkupuude kiirgusega olema õigustatud oodatava kasuga. Manustatud aktiivsus peab igal üksikjuhul olema võimalikult madal, et saada vajalik diagnostiline informatsioon.
Neerukahjustus ja maksakahjustus
Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet, kuna kiirgustase võib neil olla tõusnud. Florbetapiir (18F) eritub peamiselt hepatobiliaarse süsteemi kaudu ning maksakahjustusega patsientidel võib kiirgustase olla tõusnud (vt lõik 4.2). Pediaatriline populatsioon
Pediaatrilisel populatsioonil kasutamise kohta vt lõigud 4.2 või 5.1.
Amyvid’i kujutise interpreteerimine
Amyvid’i kujutist võivad hinnata ainult florbetapiiriga (18F) PET uuringu kogemusega spetsialistid. Negatiivne kujutis viitab kortikaalsete beeta-amüloid naastude vähesele või puuduvale tihedusele. Positiivne kujutis viitab mõõdukale või suurele tihedusele. Täheldatud on kujutise interpreteerimise vigu,
sh vale-negatiivseid tulemusi, mis on seotud aju beeta-amüloid neuriitiliste naastude tiheduse hindamisega. Kujutist tuleb hinnata eelkõige transaksiaalses tasapinnas ning vajadusel ligipääsuga sagitaal- ja koronaaltasapinnale. Hindamisel on soovitatav vaadata ka kõiki aju transaksiaalseid lõike, kasutades maksimaalse intensiivsusega must-valget skaalat maksimaalse intensiivsusega kõigil ajupikslitel.
Kujutise interpreteerimisel negatiivseks või positiivseks tuleb võrrelda kortikaalse hallaine aktiivsust kõrvaloleva valgeainega (vt joonis 1).
Negatiivse leiu korral on valgeaines rohkem aktiivsust kui hallaines ning tekib selge hall-valge kontrast. Positiivse leiu korral on kas: a) kaks või enam aju piirkonda (igaüks neist suurem kui üks kortikaalne ajukurd), milles on vähenenud või puudub hall-valge kontrast. See on kõige tavalisem pilt positiivse leiu puhul; või b) üks või enam piirkonda, kus hallaine aktiivsus on intensiivne ja selgelt ületab kõrvaloleva valgeaine aktiivsuse.
Joonis 1: Amyvid PET näited negatiivsete leidude (kaks ülemist rida) ja positiivsete leidudega (kaks alumist rida). Vasakult paremale paneelid näitavad sagitaal- koronaal- ja transversaalseid PET kujutise lõikeid. Viimane paneel paremal näitab suurendatult kastis olevat pilti ajust. Kaks ülemist noolt näitavad normaalselt säilinud hall-valge kontrasti, kus kortikaalne aktiivsus on väiksem kui kõrvalolevas valgeaines. Kaks alumist noolt näitavad piirkondi, kus hall-valge kontrast on vähenenud ja kortikaalne aktiivsus tõusnud, mis on võrreldav kõrvaloleva valgeaine aktiivsusega.
Kvantitatiivsete andmete täiendav kasutamine kujutise interpreteerimisel: Amüloidi PET kvantitatiivseid andmeid tohivad täiendavalt kasutada ainult spetsialistid, kes on saanud väljaõppe kvantitatiivsete andmete kasutamiseks, mille eesmärk on kaasa aidata visuaalsele kujutise interpreteerimisele, sh anda soovitusi sobiva tarkvara valikuks meetodite toetamiseks. CE-märgistusega kujutise kvantifitseerimise tarkvara abil saadud kvantitatiivsete andmete kasutamine lisaks visuaalse interpreteerimise meetodile võib parandada lugemise täpsust. Spetsialistid peavad skaneeringut visuaalselt interpreteerima, seejärel teostama kvantifitseerimise vastavalt tootja juhistele, kaasa arvatud kvantitatiivse hindamise protsessi kvaliteedikontrolli ning võrdlema skaneeringu kvantifitseerimise tulemust negatiivsete ja positiivsete skaneeringute tüüpiliste vahemikega. Kui kvantifitseerimise tulemus ei ole kooskõlas esialgse visuaalse tõlgendusega:
1. Kontrollida uuesti ruumilist normimist ja skaneeringu vastavust mallile, et kinnitada huvipakkuvate piirkondade asetuse täpsust, otsida tserebrospinaalvedelikku või luud huvipakkuvas piirkonnas ning hinnata atroofia või ventrikulomegaalia võimalikku mõju kvantifitseerimisele. 2. Vaadata üle, mille põhjal on määratud visuaalne positiivne või negatiivne leid a. Kui esialgne visuaalne amüloidi leid on positiivne ja kvantifitseerimise tulemus negatiivne, kaaluda, kas positiivne visuaalne tõlgendus võib tuleneda märkaine peetusest piirkondades väljaspool huvipakkuvaid piirkondi, mis suurendavad keskmise märkaine neeldumise standarditud väärtuse suhet ajukoores/väikeajus (ingl k standardised uptake value ratio, SUVR). b. Kui esialgne visuaalne amüloidi leid on negatiivne ja kvantifitseerimise tulemus positiivne, uurida huvipakkuvatele piirkondadele vastavaid piirkondi, kus on kõrgenenud SUVR, et kindlaks teha, kas nendes piirkondades on kadunud hall/valge kontrast. 3. Uurida väikeaju piirkonda, et kinnitada huvipakkuva piirkonna vastavust ja hall/valge kontrasti taset, mis annab standardi visuaalseks võrdluseks ajukoorega. Kaaluda võimalikke strukturaalseid kõrvalekaldeid, mis võivad mõjutada väikeaju piirkonna kvantifitseerimist. 4. Teha skaneeringu lõplik interpretatsioon lõpliku visuaalse leiu põhjal pärast ülaltoodud punktide 1-3 läbimist. Pärast protseduuri
Pärast manustamist tuleb 24 tunni jooksul hoiduda lähikontaktist imikute ja rasedatega.
Naatrium
Ravim sisaldab kuni 37 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 1,85%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Etanool
Ravim sisaldab 790 mg alkoholi (etanooli) ühes 10 ml annuses, mis vastab 11,3 mg/kg annuse kohta (manustatuna 70 kg kaaluvale täiskasvanule). Selle ravimi igas 10 ml annuses sisalduv alkoholi kogus vastab 20 ml õllele või 8 ml veinile. Ravimis sisalduv väike alkoholi kogus ei avalda märgatavat mõju.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vivo spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. In vitro seondumisuuringud ei ole näidanud AD patsientidel teiste tavaliselt kasutatavate ravimite koostoimet florbetapiri (18F) seondumisele beeta-amüloid naastudega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Radiofarmatseutilise ravimi manustamise vajadusel rasestumisvõimelises eas naisele tuleb teha kindlaks, kas naine on rase või mitte. Naist, kellel on menstruaalveritsus vahele jäänud, tuleb pidada rasedaks seni, kuni on tõestatud vastupidine. Võimaliku raseduse kahtluse korral (kui naisel on menstruaalveritsus ära jäänud, kui periood on väga ebaregulaarne), tuleb patsiendile pakkuda alternatiivset uurimismeetodit, kus ei kasutata ioniseerivat kiirgust (kui selline uuring on olemas).
Rasedus
Rasedal naisel radionukliidprotseduuri tegemisel saab kiirgusannuse ka loode. Raseduse ajal tohib seetõttu läbi viia ainult eluliselt vajalikke uuringuid, kui oodatav kasu on palju suurem võimalikust riskist emale ja lootele. Rasedate naistega ei ole uuringuid läbi viidud. Loomuuringuid florbetapiiri (18F) reproduktiivse toime hindamiseks ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine
Ei ole teada, kas florbetapiir (18F) eritub inimestel rinnapiima. Enne radiofarmatseutilise ravimi manustamist last rinnaga toitvale emale tuleks kaaluda radionukliidi manustamise edasilükkamist seni, kuni ema on lõpetanud rinnaga toitmise, samuti tuleks kaaluda sobivaima radiofarmatseutilise ravimi valikut, arvestades rinnapiima eritumise aktiivsust. Kui manustamist peetakse vajalikuks, tuleb rinnaga toitmine katkestada 24 tunniks ning väljalüpstud rinnapiim ära visata.
24 tunni jooksul pärast süstimist tuleb hoiduda lähedasest kontaktist imikutega.
Fertiilsus
Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Amyvid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Amyvid’i ohutusprofiil põhineb selle manustamisel 26 979 isikule kliinilistes uuringutes.
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal täheldatud kõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); ei ole teada (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).
Organsüsteemi klass Aeg-ajalt Harv Väga harv Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusb Närvisüsteemi häired Peavalu Düsgeusia Vaskulaarsed häired Nahaõhetus Seedetrakti häired Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Sügelus kahjustused Urtikaaria Üldised häired ja Süstekoha reaktsioona Infusioonikoha lööve manustamiskoha reaktsioonid aSüstekoha reaktsioon hõlmab süstekohal verevalumit, ebamugavustunnet süstekohal, erüteemi süstekohal, ekstravasatsiooni süstekohal, hemorraagiat süstekohal, süstekohal ärritust, süstekohal paresteesiat,
süstekohal sügelust, valu süstekohas, infusioonikohal verevalumit, infusioonikohal ekstravasatsiooni, infusioonikohal reaktsiooni, infusioonikoha hematoomi ja infusioonikoha valu. bTuruletulekujärgne kõrvaltoime. Esinemissageduse hindamine põhineb turuletulekujärgsetel ekspositsioonidel. Sümptomiteks võivad olla lööve, erüteem, sügelus, näoturse, keele turse ja hingamisteede ahenemine. Ioniseeriva kiirgusega kokkupuude on seotud vähi tekkeriskiga ja pärilike defektide võimaliku arenguga. Kuna toimiv annus on umbes 7 mSv juhul, kui florbetapiiriga (18F) manustatakse soovitatava aktiivsusega 370 MBq, on eelnimetatud kõrvaltoimete tekke tõenäosus väike.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kuna florbetapiiri (18F) kogus igas annuses on väike, ei ole üleannustamisel oodata farmakoloogilise toime avaldumist. Kiirgusannuse üleannustamise korral tuleb patsienti imendunud annust võimalusel vähendada radionukliidi eritumise suurendamisega organismist uriinierituse suurendamise või sagedase roojamisega. Kasu võib olla tegeliku annuse kindlakstegemisest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: diagnostiline radiofarmatseutikum, kesknärvisüsteem, ATC-kood: V09AX05
Toimemehhanism
Florbetapiir (18F) seondub beeta-amüloid neuriitiliste naastudega. Seondumisuuringud, kus traditsioonilisi neuropatoloogilisi värvimismeetodeid kasutati surmajärgselt AD ajukoel, näitasid statistiliselt olulist (p < 0,0001) korrelatsiooni in vitro florbetapiiri (18F) seondumise ja beeta-amüloid agregaatide sadestumise vahel. Elu lõppfaasis patsientidel hinnati in vivo korrelatsiooni florbetapiiri (18F) omastamise osas kortikaalse hallaine poolt ja kogu beeta-amüloidi koormust, kasutades 4G8 anti-amüloid antikehasid, mis värvivad beeta-amüloidi, mida leidub nii neuriitilistes kui diffuussetes naastudes. Florbetapiiri (18F) seondumine in vivo teiste beeta-amüloid struktuuride või teiste ajustruktuuride või retseptoritega ei ole teada. Farmakodünaamilised toimed
Madala keemilise kontsentratsiooni tõttu Amyvid’is ei avalda florbetapiir (18F) ühtki tuvastatavat farmakoloogilist aktiivsust.
Lõpuleviidud kliinilistes uuringutes mõõdeti kvantitatiivselt florbetapiiri (18F) omastamist 6 eeldefineeritud kortikaalses ajupiirkonnas (precuneus, frontal, anterior cingulate, posterior cingulate, parietal ja temporal), kasutades märkaine kogunemise standarditud väärtust (ing k standardised uptake value - SUV). Keskmine SUV suhe ajukoores (SUVRs, võrreldes väikeajuga) oli AD patsientidel kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega. Keskmised kortikaalse/väikeaju suhte väärtused AD patsientidel näitasid pidevat olulist tõusu ajas alustades 0-hetkest kuni 30 minutini manustamise järgselt, seejärel kuni
90 minutit manustamise järgselt olid muutused väiksed. Patsientidel, kes võtsid tavalisi AD ravimeid, ei esinenud võrreldes nendega, kes ei võtnud AD ravimeid, mingeid erinevusi SUVR tulemustes. Kliiniline efektiivsus
Peamises uuringus 59 elu lõppfaasis patsiendiga hinnati Amyvid’i diagnostilist toimet kortikaalsete neuriitiliste naastude avastamisel (kas üldse mitte või vähe vs mõõdukalt või ulatuslikult). PET tulemusi võrreldi maksimaalse neuriitilise naastu tihedusega mõõdetuna frontaal-, temporaal- või parietaalkorteksi piirkonnas patsiendi lahangul 24 kuu jooksul PET uuringust. Patsientide kognitiivset staatust ei olnud võimalik usaldusväärselt mõõta. Tulemusi hindasid pimemeetodil 5 nukleaarmeditsiini spetsialisti. 59 patsiendi andmete põhjal oli tundlikkus 92% (95% CI: 78...98%) ja spetsiifilisus 100% (95% CI: 80...100%). 47 noorel (<40-aastased) tervel vabatahtlikul, kes eeldatavasti olid beeta-amüloidivabad, oli Amyvid’i PET kujutis negatiivne.
Amyvid’i tundlikkust ja spetsiifilisust hinnati lisaks kahes täiendavas uuringus, milles erinevad hindajad tõlgendasid peamises uuringus osalenud isikute kujutisi, kellel oli lahang tehtud. Nende uuringute tulemused kattusid lähedalt nende tulemustega, mis saadi peamises uuringus. Hindajate vahelised hinnangud kattusid samuti uuringute lõikes - Fleissi kappa väärtused ulatusid 0,75 kuni 0,85.
Pikaajalises uuringus tehti 142 isikul (kliiniliselt diagnoositud kerge kognitiivne häire [ing k mild cognitive impairment, MCI], AD või kognitiivsete häireteta) algtasemel florbetapiiri (18F) PET uuring. Seda korrati 3 aasta pärast, et hinnata seost Amyvid’i kujutise ja diagnostilise staatuse muutuse vahel.
Florbetapiiri (18F) diagnostiliste tulemuste näitajad on toodud allolevas tabelis:
Tundlikkus 19/51 = 37,3% 21/31 = 67,7% Spetsiifilisus Mitte-MCI juhud (kognitiivsete häireteta ja Mitte-AD juhud Positiivse 1,20 (95% CI: 0,76-1,91) 2,80 (95% CI: 1,88-4,18) tõenäosuse suhe
Patsientidest, kellel uuringusse kaasamisel oli kliiniliselt diagnoositud MCI, muutus 9 patsiendil (19 %) 36 kuu pärast seisund kliiniliseks AD’ks. 17 MCI patsiendist, kellel oli positiivne PET kujutis, diagnoositi 36 kuu pärast 6 patsiendil (35 %) kliiniliselt tõenäoline AD võrreldes 3 patsiendiga (10 %) 30 patsiendist, kellel oli algselt negatiivne PET kujutis. Amyvid’i kujutise tundlikkus, mis peaks näitama MCI muutumise määra AD’ks 9 patsiendi põhjal, kelle seisund aja jooksul muutus, oli 66,7 % (95 % CI: 35...88 %), spetsiifilisus 38 patsiendi põhjal, kelle seisund ei muutunud, oli 71,0 % (95 % CI: 55...83 %) ja positiivne tõepära suhe 2,31 (ing k positive likelihood ratio, 95 % CI: 1,2...4,5). Selle uuringu disain ei võimaldanud määrata MCI progresseerumise riski kliiniliseks AD’ks.
Kvantitatiivsete andmete täiendav kasutamine kujutise interpreteerimisel CE-märgistusega kvantitatiivse hindamise tarkvara kasutamise otstarbekust ja usaldusväärsust lisaks kliinilisele kvalitatiivsele interpreteerimisele hinnati kahes uuringus, kus kasutati kolme erinevat müügilolevat kvantitatiivse hindamise tarkvara paketti. Osalevad spetsialistid hindasid kõigepealt 96 PET skaneeringut, kaasa arvatud 46 skaneeringut koos lahangu proovidega, kasutades visuaalset kvalitatiivse
lugemise meetodit, et kindlaks teha algväärtus ning järgnevalt paluti neil uuesti hinnata samu skaneeringuid, kasutades või mitte kasutades kvantitatiivse hindamise tarkvara andmeid. Kõikide osalenud spetsialistide seas, kellel oli ligipääs kvantitatiivsetele andmetele, paranes lahangu andmetega skaneeringute keskmine lugemise täpsus 90,1%-lt (algväärtus) 93,1%-ni (p-väärtus <0,0001), kusjuures ei täheldatud sensitiivsuse ega spetsiifilisuse vähenemist.
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Amyvid’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kuna puudub Amyvid`i lastel kasutamise vajadus.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine
Florbetapiir (18F) jaotub organismis mõne minuti jooksul pärast süstimist ning metaboliseeritakse seejärel kiiresti.
Organite omastamisvõime
Aju omastab florbetapiiri (18F) maksimaalselt mõne minuti jooksul pärast süstimist, millele järgneb kiire kliirens esimese 30 minuti jooksul pärast süstimist. Suurima omastamisvõimega organid on eliminatsioonis osalevad organid, peamiselt sapipõis, maks ja sooled.
Tervetel kontrollidel ilmnes suhteliselt madal florbetapiiri (18F) kogunemine väikeaju korteksis. Ajuregioonide analüüsis ilmnes kergelt suurem kogunemine järgmistes ajuosades: caudate, putamen ja hippocampus. Suurim kogus ainet oli peamiselt ajuosades, mis sisaldas valgeainet (pons ja centrum semiovale). AD’ga isikutel, oli kortikaalses piirkonnas ja putamen’is oluliselt enam ainet võrreldes kontrollidega. AD’ga isikutel oli sarnaselt kontrollidega vähem ainet väikeajus ja hippocampus’ses ja suurem kogus ainet pons’is ja centrum semiovale’s.
Florbetapiiri (18F) kogunemise biofüüsikalist põhjust aju valgeainesse elus inimeste ajus ei ole võimalik täpselt seletada. Hüpoteetiliselt võib radiofarmatseutikumi aeglasem kliirens aidata kaasa valgeainesse kogunemisel, sest valgeaines on ajuverevool poole väiksem kui koores. Aine kogunemist on mõnel juhul täheldatud ka ekstratserebraalsetes struktuurides, nagu skalp, süljenäärmed, lihased ja koljuluu. Selle kogunemise põhjus ei ole teada, kuid võib olla tingitud florbetapiiri (18F) kumulatsiooniga või ükskõik millise radioaktiivse metaboliidiga või vere radioaktiivsusega.
Eritumine
Eritumine toimub peamiselt biliaarse kliirensi teel maksas ja eritumises sapipõide ning soolde. Mõningast kumulatsiooni/eritumist on täheldatud ka kusepõide. Uriinis on radioaktiivsus tingitud florbetapiiri (18F) polaarsetest metaboliitidest.
Poolestusaeg Intravenoosse süstimise järgselt eemaldatakse florbetapiir (18F) kiiresti vereringest. Vähem kui 5% süstitud 18F radioaktiivsusest on veres 20 minutil pärast manustamist ning vähem kui 2% 45 minutil pärast manustamist. 30...90-minutilise kujutise tegemise ajalises aknas on 18F jäägid vereringes polaarsete 18F vormidena. 18F radioaktiivne poolestusaeg on 110 minutit.
Neeru-/maksakahjustus
Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetikat kirjeldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomkatsete toksikoloogia ja ohutusfarmakoloogia
Farmakoloogilise ohutuse, üksik- ja korduvannuse mittekliinilised uuringud florbetapiiriga [florbetapiiri (18F) mitteradioaktiivne vorm] ei ole näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele. Ägeda toksilisuse uuring viidi läbi rottidega, ning täheldatavat toimet mitteavaldavad tasemed (ing k no observable adverse effect level, NOAEL) oli vähemalt 100 korda kõrgem maksimaalsest inimestel kasutatavast annusest. Korduvannuse potentsiaalset toksilisust hinnati florbetapiiri 28-päevase korduva intravenoosse süstimisega rottidele ja koertele ning leiti, et NOAEL on vähemalt 25 korda kõrgem maksimaalsest inimesele manustatavast annusest.
In vitro bakteriaalse mutatsiooni uuringus (Amesi test) täheldati muutunud kolooniate suurenemist kahes tüves viiest, mis olid eksponeeritud florbetapiirile. Kromosoomi aberratsiooni in vitro testis inimese perifeersete lümfotsüütide rakukultuuriga ei suurendanud florbetapiir struktuuri aberratsioonidega rakkude protsenti 3 tundi kestnud kokkupuute korral koos aktivatsiooniga või ilma; siiski suurenesid 22 tundi kestnud kokkupuute korral struktuuri aberratsioonid kõikide testitud kontsentratsioonide juures. Florbetapiiri potentsiaalset in vivo genotoksilisust hinnati hiirte mikronukleuse testis. Selles uuringus ei suurendanud florbetapiir mikrotuumadega polükromaatiliste erütrotsüütide arvu suurimate kasutatud annuste tasemel, 372 µg/kg/päevas, mida manustati kaks korda päevas kolmel järjestikusel päeval. See annus on umbes 500 korda suurem maksimaalsest inimesel kasutatavast annusest ning mutageensust ei ilmnenud.
Loomadel ei ole teostatud uuringuid florbetapiiri (18F) potentsiaalse pikaajalise kartsinogeense, fertiilsust või reproduktiivsust mõjutava toime hindamiseks.
Loomadel ei ole florbetapiiriga (18F) teostatud toksikoloogia ja ohutuse farmakoloogia uuringuid.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Etanool, veevaba Naatriumaskorbaat Naatriumkloriid Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega.
6.3 Kõlblikkusaeg
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus
7,5 tundi alates kalibreerimisest.
Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus
10 tundi alates kalibreerimisest.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Seda preparaati tuleb säilitada vastavalt kohalikele radioaktiivsete ainete käsitsemise seadustele.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Amyvid’i turustatakse 10 ml või 15 ml läbipaistvast tüüp I borosilikaatklaasist viaalides, mis on suletud FluroTec kattega klorobutüül elastomeerist sulguri ja alumiiniumist kaitsekattega.
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus
Üks mitmeannuseline 10 ml mahuga viaal sisaldab 1...10 ml lahust, mis vastab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 800 kuni 8000 MBq-le. Üks mitmeannuseline 15 ml mahuga viaal sisaldab 1...15 ml lahust, mis vastab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 800 kuni 12000 MBq-le.
Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus
Üks mitmeannuseline 10 ml mahuga viaal sisaldab 1...10 ml lahust, mis vastab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 1900 kuni 19000 MBq-le. Üks mitmeannuseline 15 ml mahuga viaal sisaldab 1...15 ml lahust, mis vastab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 1900 kuni 28500 MBq-le.
Erinevuste tõttu tootmisprotsessis on võimalik, et mõnes partiis on viaalid kaetud punkteeritava kummikorgiga.
Iga viaal on suletud sobiva paksusega varjestatud konteinerisse vähendamaks välist kiiritust.
Pakendi suurus 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Üldised hoiatused
Radiofarmatseutilisi ravimeid tohivad vastu võtta, kasutada ja manustada ainult selleks volitatud isikud selleks ette nähtud haigla tingimustes. Nende vastuvõtmine, säilitamine, kasutamine, üleandmine ja hävitamine peab vastama pädevate ametkondade poolt kehtestatud määrustele ja/või vajalikele litsentsidele. Radiofarmatseutilisi ravimeid tuleks ette valmistada viisil, mis rahuldab nii kiirguskaitse kui ka farmatseutilise kvaliteedi nõudeid. Tuleb järgida vajalikke aseptika ettevaatusabinõusid.
Kui viaali terviklikkus saab kahjustada, ei tohi seda kasutada.
Manustamise protseduuri tuleb teostada viisil, et minimeerida saastumise ohtu ravimiga ja kasutajate kiirituskahjustust. Piisav varjestus on kohustuslik.
Radiofarmatseutilise ravimi manustamine on seotud ohuga teistele isikutele (sh rasedatele tervishoiutöötajatele) välisest kiirgusest või uriini, okse ja muude objektidega saastumisest. Seetõttu tuleb kasutusele võtta kiirguskaitse ettevaatusabinõud vastavalt kohalikele seadustele. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/12/805/001 EU/1/12/805/002 EU/1/12/805/003 EU/1/12/805/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.september 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
11. DOSIMEETRIA
Allolevas tabelis on näidatud keskmisel täiskasvanud patsiendi (70 kg) organites ja kudedes eeldatav absorbeeritav kiirgusannus 370 MBq florbetapiir (18F) kohta kasutades dosimeetria kalkulatsioonide standardmeetodeid (ICRP Volume 30). Kusepõie tühjendamist ei eeldatud.
Organ/kude keskmiselt Neerupealised 13,6 Aju 10,0 Rinnad 6,2 Sapipõie sein 143,0 Jämesoole alumise osa sein 27,8 Peensool 65,5 Mao sein 11,7 Jämesoole ülemise osa sein 74,4 Südame sein 12,7 Neerud 13,0 Maks 64,4 Kopsud 8,5 Lihas 8,6 Munasarjad 17,6 Kõhunääre 14,4 Punane luuüdi 14,3 Osteogeensed rakud 27,6 Nahk 5,9 Põrn 8,9 Munandid 6,8 Harknääre 7,3 Kilpnääre 6,8 Kusepõie sein 27,1 Emakas 15,6 Kogu keha 11,6 Effektiivne annus (µSv/MBq)a 18,6 a Eeldatav kvaliteedifaktor (Q) 1, mis näitab imendunud annuse konversiooni efektiivseks 18F.
370 MBq annuse manustamisest tulenev efektiivne annus 70 kg kaaluvatel täiskasvanutel on umbes 7 mSv. Kui PET osana tehakse samal ajal ka CT skaneeringut, suureneb saadava kiirguse kogus sõltuvalt kasutatavast CT skännerist. 370 MBq aktiivsuse manustamiseks on tüüpiline kiirgusannus sihtmärkorganisse (aju) 3,7 mGy.
370 MBq aktiivsuse manustamiseks on tüüpiline kiirgusannus kriitilistesse organitesse sapipõiele, jämesoole ülaosale, jämesoole alumisele osale, peensoolele ja maksale vastavalt 53 mGy, 27,5 mGy, 10,3 mGy, 24,2 mGy ja 23,8 mGy.
12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND
Ettevalmistamise meetod
Enne kasutamist tuleb pakendit kontrollida ja radiomeetriga selle aktiivsust mõõta.
Lahuse eemaldamine viaalist tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne viaali sulguri desinfitseerimist, lahus tuleb läbi korgi välja tõmmata steriilse ühekordselt kasutatava süstlaga, mis on ühendatud sobiva kiirguskaitse vahendiga ja ühekordselt kasutatava steriilse nõelaga või kasutatakse
autoriseeritud automaatset manustamissüsteemi. Kasutada tohib ainult täielikult polüpropüleen/HDPE süstlaid. Kui viaali terviklikkus saab kahjustada, ei tohi seda kasutada. Amyvid’i tohib aseptiliselt lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml süstelahusega (0,9%) maksimaalse lahjenduseni 1:5. Lahjendatud lahust tohib kasutada 4 tunni jooksul pärast lahjendamist.
Kvaliteedi kontroll
Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, ilma võõrosakesteta lahuseid.
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Advanced Accelerator Applications Germany GmbH Saime-Genc-Ring 18 53121 Bonn Saksamaa
PETNET Solutions SAS ZAC du Bois Chaland 15 rue des Pyrénées 91090 Lisses Prantsusmaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KIIRGUSVARJEGA KONTEINERI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus florbetapiir (18F)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja ajal (ToC) 800 MBq florbetapiiri (18F).
3. ABIAINED
Veevaba etanool, naatriumaskorbaat, naatriumkloriid, süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus 1 viaal Maht: {Z} ml Aktiivsus: {Y} MBq {Z}ml-s ToC: {PP/KK/AAAA} {tund:min}{ajatsoon} Viaali nr.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Mitmeannuseline
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Radioaktiivne aine
Advanced Accelerator Applications, 53121 Bonn, Saksamaa
PETNET Solutions SAS, 91090, Lisses, Prantsusmaa
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP {PP/KK/AAAA} {tund:min}{ajatsoon}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/805/001 (10 ml) EU/1/12/805/002 (15 ml)
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritav
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Ei kohaldata.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
Ei kohaldata.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Amyvid 800 MBq/ml süstelahus florbetapiir (18F) Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: ToC + 7,5 t
4. PARTII NUMBER
Lot Viaali nr.
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
≤ 12000 MBq ToC-l (vt välispakend)
6. MUU
Radioaktiivne aine
Advanced Accelerator Applications, 53121 Bonn, Saksamaa
PETNET Solutions SAS, 91090, Lisses, Prantsusmaa
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KIIRGUSVARJEGA KONTEINERI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus florbetapiir (18F)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja ajal (ToC) 1900 MBq florbetapiiri (18F).
3. ABIAINED
Veevaba etanool, naatriumaskorbaat, naatriumkloriid, süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus 1 viaal Maht: {Z} ml Aktiivsus: {Y} MBq {Z}ml-s ToC: {PP/KK/AAAA} {tund:min}{ajatsoon} Viaali nr.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Mitmeannuseline
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Radioaktiivne aine
Advanced Accelerator Applications, 53121 Bonn, Saksamaa
PETNET Solutions SAS, 91090, Lisses, Prantsusmaa
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP {PP/KK/AAAA} {tund:min}{ajatsoon}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/805/003 (10 ml) EU/1/12/805/004 (15 ml)
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritav
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Ei kohaldata.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
Ei kohaldata.
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Amyvid 1900 MBq/ml süstelahus florbetapiir (18F) Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: ToC + 10 t
4. PARTII NUMBER
Lot Viaali nr.
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
≤ 28500 MBq ToC-l (vt välispakend)
6. MUU
Radioaktiivne aine
Advanced Accelerator Applications, 53121 Bonn, Saksamaa
PETNET Solutions SAS, 91090, Lisses, Prantsusmaa