Adenuric – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks tablett sisaldab 76,50 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “80” ja teisel küljel poolitusjoon.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

ADENURIC on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine ADENURICu soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord päevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2–4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda ADENURICu kasutamist 120 mg üks kord päevas. Kuna ADENURIC toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh aste C) ei ole uuritud. Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid. Lapsed Ravimi ohutust ja efektiivsust pole lastel alla 18 eluaasta uuritud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Suukaudne. ADENURIC võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi. Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes Turustamisjärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkuse reaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkuse reaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb koheselt lõpetada, kui tekivad tõsised ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline reaktsioon, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/shokk, ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda. Ägedad podagrahood (podagra ägenemine) Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt. lõik 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt. lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta

harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav neil haigusrühmadel kasutada. Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/ asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin 80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Maksahäired Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Laktoos Febuksostaadi tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium See ravim sisaldab ühe tableti kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaadi XO inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-i inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust. Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsioonianalüüsil ning seda kinnitasid ravim-ravim koostoime uuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said 100 mg ainult asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25 mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40 või 120 mg).

Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Febuksostaadi ohutuse kohta muu tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad. Rosiglitasoon/CYP2C8 In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord päevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord päevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda päevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1–2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada. Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja Faktor VII aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6-substraadid Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg ADENURICu üks kord päevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes, annuses 48 mg/kg/ööpäevas, annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). ADENURICu toime inimese viljakusele pole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvalnähte nagu unisus, pearinglus, paresteesia ja ähmaselt nägemine. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et ADENURIC nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST-i uuring: 3001 uuritavat said vähemalt ühe 80 mg või 120 mg annuse) ja turuletulekujärgsetes uuringutes on podagra hood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega.Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega ja harvadest südame äkksurma juhtudest. Kõrvaltoimed on toodud alltoodud tabelis Allpool on loetletud sagedad (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt esinenud (≥1/1000 kuni <1/100) ja harvad (≥1/10 000 kuni <1/1000) kõrvalnähud, mida esines patsientidel, keda raviti febuksostaadiga

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt

Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemes# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus Uuringud Aeg-ajalt Vigastused, mürgistused ja Aeg-ajalt protseduuride tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mitte-nakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringutes esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4). Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärgi podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõik 4.2 ja 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased ained, kusihappe produktsiooni pärssivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ADENURICu efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT ja lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas pöördelises 3. faasi uuringus alandas ja säilitas ADENURIC seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul <6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil <6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX: Allopurinooli ja platseeboga kontrollitud febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n = 134), ADENURIC 80 mg üks kord päevas (n = 267), ADENURIC 120 mg üks kord päevas (n = 269), ADENURIC 240 mg üks kord päevas (n = 134) või allopurinool (300 mg üks kord päevas [n = 258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord päevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest). Uuring APEX näitas nii ADENURICut 80 mg üks kord päevas kui ka ADENURICut 120 mg üks kord päevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1).

Uuring FACT: Allopurinooliga kontrollitud febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: ADENURIC 80 mg üks kord päevas (n = 256), ADENURIC 120 mg üks kord päevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord päevas (n = 253).

Uuring FACT näitas nii ADENURICut 80 mg üks kord päevas kui ka ADENURICut 120 mg üks kord päevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Uuring ADENURIC ADENURIC 300/ APEX 48% * 65% *, # 22% (28 nädalat) (n = 262) (n = 269) (n = 268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n = 255) (n = 250) (n = 251) Koond- 51%* 63%*, # 22% tulemused (n = 517) (n = 519) (n = 519) 1 koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord päevas (n = 10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja ≤2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord päevas (n = 509). * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

ADENURIC alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni <6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise 3. faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelistes 3. faasi uuringutes

Märkus: 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord päevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja ≤2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord päevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS: uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud, kontrollitud, 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: ADENURIC 40 mg (üks kord päevas) (n = 757), ADENURIC 80 mg (üks kord päevas) (n = 756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord päevas) (n = 756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30-89 ml/min). 26-nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil <6,0 mg/dl (357 µmol/l) oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 200/300 mg puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinitase >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord päevas. ADENURICuga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord päevas), 45% (120 mg üks kord päevas) ja 60% (240 mg üks kord päevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg päevas ja platseebot kasutanud rühmadega. Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel <6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥10 mg/dl. ADENURICuga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl kolmel

viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord päevas), 48% (120 mg üks kord päevas) ja 66% (240 mg üks kord päevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord päevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas. Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl viimasel visiidil) kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥10 mg/dl ja keda raviti febuksostaat 40 mg üks kord päevas oli 27% (66/249), febuksostaat 80 mg üks kord päevas oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord päevas oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas ajajooksul järk-järgult vähenema. 46% ja 55% vahel uuritutel, kes said ravi podagrahoo vastu 8. nädal ja 28. nädal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 24-28) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80, 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) puhul.

FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg-ga (22%) kui allopurinooli 300 mg ravigrupis (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel ajajooksul järg-järgult vähenesid (64% and 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu nädalad 8- 52). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 49-52) täheldati podagrahoogusid 6-8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) puhul.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl või <4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20.–24. nädal kuni 49.–52. nädal).

CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (Esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust.

Pikaajalised, avatud jätku-uuringud. EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud, allopurinooli-kontrolliga, ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: ADENURIC 80 mg (üks kord päevas) (n = 649), ADENURIC 120 mg (üks kord päevas) (n = 292) ja allopurinool 300/100 mg (üks kord päevas) (n = 145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust >6,0 mg/ml eemaldati. Seerumi kusihappe tase aja jooksul säilis (s.t. 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt febuksostaat 80 mg ja 120 mg-ga, sUA <6 mg/dl, 36.- ndal kuul). Kolme aasta andmed näitasid, podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4 % patsientidest vajas 16.-24. kuul ja 30.-36. kuul podagrahoo ravi (s.t rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt febuksostaat 80 või 120 mg-ga (üks kord päevas) ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu febuksostaat 80 mg (üks kord päevas), 62% polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA <6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase <6,0 mg/dl (357 µmol/l), üle 80% (81-100%). 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (>5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vs allopurinool kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardi infarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6 mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40 mg kuni 80 mg (sõltumata neerufunktsioonist) ja allupurinooli annust 100 mg kaupa 300 mg-st kuni 600 mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200 mg kuni 400 mg. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude (MACE) esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs 10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs 3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs 3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs 2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs 1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allupurinooli puhul võrreldav. FAST uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südameveresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36 mmol/l (<6

mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1 : 1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on- treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringusse 6128 patsienti, kellest 3063 said febuksostaati ja 3065 allopurinooli. Esmases OT analüüsis ei olnud febukostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202. Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või kõigil põhjustel suremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108 surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174 surma kõigil põhjustel). Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10 mg kuni 120 mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t on ligikaudu 5 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati ADENURICut 40-240 mg üks kord päevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0-1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120 mg üks kord päevas on C vastavalt ligikaudu 2,8-3,2 µg/ml ja 5,0-5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord päevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega lihaga vähenes vastavalt C 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib ADENURICut manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid annuseid 10-300 mg 29 kuni 75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses.

Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9. Eritumine Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80 mg suukaudset annust väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus Pärast 80 mg ADENURICu korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg⋅h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 µg.h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80 mg ADENURICu korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh' aste A) või mõõduka (Child-Pugh' aste B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child- Pugh’ aste C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast ADENURICu korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega. Sugu Pärast ADENURICu korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid C ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel. Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/ asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet. Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese kokkupuutest ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimestel esinenud kokkupuudet, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate Opadry II, kollane, 85F42129, sisaldus: Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 tabletiga läbipaistev blister (aklaar/PVC/alumiinium või PVC/PE/PVDC/alumiinium).

ADENURIC 80 mg turustatakse pakendites, mis sisaldavad 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002 EU/1/08/447/005 EU/1/08/447/006 EU/1/08/447/007 EU/1/08/447/008 EU/1/08/447/013 EU/1/08/447/014 EU/1/08/447/015 EU/1/08/447/016 EU/1/08/447/017 EU/1/08/447/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. aprill 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks tablett sisaldab 114,75 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “120”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ADENURIC on näidustatud kroonilise hüperurikeemia raviks selliste seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

ADENURIC on näidustatud hüperurikeemia ennetamiseks ja raviks täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi (TLS) risk.

ADENURIC on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Podagra: ADENURICu soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord päevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2-4 nädala möödumisel >6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda ADENURICu kasutamist 120 mg üks kord päevas. Kuna ADENURIC toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom: ADENURICu soovitatav suukaudne annus on 120 mg üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest. Ravi ADENURICuga tuleb alustada enne tsütotoksilist ravi ja jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestvusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh aste C) ei ole uuritud.

Podagra: Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

Tuumori lüüsi sündroom: III faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Põhinedes maksafunktsioonile, ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.

Lapsed Ravimi ohutust ja efektiivsust pole lastel alla 18 eluaasta uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. ADENURIC võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired Kroonilise hüperurikeemia ravi Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi. Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1. Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS-i riskiga patsientidel Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse ADENURICuga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes Turustamisjärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkuse reaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom) seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkuse reaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb koheselt lõpetada kui tekivad tõsised ülitundlikkuse

reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline reaktsioon sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/shokk ei tohi, febuksostaati sellel patsiendile enam kunagi anda. Ägedad podagrahood (podagra ägenemine) Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõik 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse Leschi- Nyhani sündroomi ja selle ravi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Seda ei ole ADENURICuga täheldatud III faasi uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral. Kuna kogemus febuksostaadiga puudub, ei ole selle kasutamine Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel soovitatav.

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/ asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin 80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad. Maksahäired Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5 %) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Laktoos Febuksostaadi tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium See ravim sisaldab ühe tableti kohta vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaadi XO inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-i inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust.. Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsioonianalüüsil ning seda kinnitasid ravim-ravim koostoime uuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said 100 mg ainult asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25 mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40 või 120 mg).

Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Tuumori lüüsi sündroomi III faasi uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sealhulgas monokloonseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim- ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.

Rosiglitasoon/CYP2C8 In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord päevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord päevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad. Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükoronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda päevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1-2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada. Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja Faktor VII aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6-substraadid. Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg ADENURICu üks kord päevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja aluminiiumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes, annuses 48 mg/kg/ööpäevas, annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). ADENURICu toime inimese viljakusele pole teada

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvalnähte nagu unisus, peapööritus,paresteesia ja ähmaselt nägemine. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et ADENURIC nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST-i uuring: 3001 uuritavat said vähemalt ühe 80 mg või 120 mg annuse) ja turuletulekujärgsetes uuringutes podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus,

düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega ja harvadest südame äkksurma juhtudest. Kõrvaltoimed on toodud alltoodud tabelis Allpool on loetletud sagedad (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt esinenud (≥1/1000 kuni <1/100) ja harvad (≥1/10 000 kuni <1/1000) kõrvalnähud, mida esines patsientidel, keda raviti febuksostaadiga. Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel. Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage

Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemes# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus

Uuringud Aeg-ajalt Vigastused, mürgistused ja Aeg-ajalt protseduuride tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mitte-nakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringustes, esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärgi podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom Ohutusprofiili kokkuvõte Randomiseeritud topeltpimedas III faasi uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), koges kõrvaltoimeid ainult 22 patsienti (6,4%), täpsemalt 11 patsienti (6,4%) kummaski ravirühmas. Suurem enamus kõrvaltoimetest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega. Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele ADENURICuga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1). Südame häired Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hemorraagia

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased ained, kusihappe produktsiooni pärssivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Podagra ADENURICu efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT) ja lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas pöördelises 3. faasi uuringus alandas ja säilitas ADENURIC seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul <6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil <6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX: Allopurinooli ja platseeboga kontrollitud febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n = 134), ADENURIC 80 mg üks kord päevas (n = 267), ADENURIC 120 mg üks kord päevas (n = 269), ADENURIC 240 mg üks kord päevas (n = 134) või allopurinool (300 mg üks kord päevas [n = 258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord päevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii ADENURICut 80 mg üks kord päevas kui ka ADENURICut 120 mg üks kord päevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1).

Uuring FACT: Allopurinooliga kontrollitud febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: ADENURIC 80 mg üks kord päevas (n = 256), ADENURIC 120 mg üks kord päevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord päevas (n = 253). Uuring FACT näitas nii ADENURICut 80 mg üks kord päevas kui ka ADENURICut 120 mg üks kord päevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Uuring ADENURIC ADENURIC 300/ APEX 48% * 65% *, # 22% (28 nädalat) (n = 262) (n = 269) (n = 268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n = 255) (n = 250) (n = 251) Koond- 51%* 63%*, # 22% tulemused (n = 517) (n = 519) (n = 519) 1 koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord päevas (n = 10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja ≤2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord päevas (n = 509). * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

ADENURIC alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni <6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise 3. faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelistes 3. faasi uuringutes

Märkus: 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord päevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja ≤2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord päevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS:uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud, kontrollitud, 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: ADENURIC 40 mg (üks kord päevas) (n = 757), ADENURIC 80 mg (üks kord päevas) (n = 756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord päevas) (n = 756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30-89 ml/min). 26-nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil <6,0 mg/dl (357 µmol/l) oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 200/300 mg puhul. Neerupuudulikkusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinitase >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord päevas. ADENURICuga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord päevas), 45% (120 mg üks kord päevas) ja 60% (240 mg üks kord päevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg päevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni alanemise protsentides kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel <6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥10 mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥10 mg/dl. ADENURICuga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl kolmel

viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord päevas), 48% (120 mg üks kord päevas) ja 66% (240 mg üks kord päevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord päevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas. Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl viimasel visiidil) kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥10 mg/dl ja keda raviti febuksostaat 40 mg üks kord päevas oli 27% (66/249), febuksostaat 80 mg üks kord päevas oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord päevas oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas ajajooksul järk-järgult vähenema. 46% ja 55% vahel uuritutel, kes said ravi podagrahoo vastu 8. nädal ja 28.nädal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 24-28) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80, 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) puhul.

FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg-ga (22%) kui allopurinooli 300 mg ravigrupis (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel ajajooksul järg-järgult vähenesid (64% and 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu nädalad 8- 52). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 49-52) täheldati podagrahoogusid 6-8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) puhul.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl või <4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20.–24. nädal kuni 49.–52. nädal).

CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (Esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust.

Pikaajalised, avatud jätku-uuringud. EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud, allopurinooli-kontrolliga, ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: ADENURIC 80 mg (üks kord päevas) (n = 649), ADENURIC 120 mg (üks kord päevas) (n = 292) ja allopurinool 300/100 mg (üks kord päevas) (n = 145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust >6,0 mg/ml eemaldati. Seerumi kusihappe tase aja jooksul säilis (s.t. 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt febuksostaat 80 mg ja 120 mg-ga, sUA <6 mg/dl, 36.- ndal kuul). Kolme aasta andmed näitasid, podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16.–24. kuul ja 30. ja 36 kuul podagrahoo ravi (s.t rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt febuksostaat 80 või 120 mg-ga (üks kord päevas) ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu febuksostaat 80 mg (üks kord päevas), 62% polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA <6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase <6,0 mg/dl (357 µmol/l), üle 80% (81-100%). 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (>5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vs allopurinool kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardi infarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6 mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40 mg kuni 80 mg (sõltumata neerufunktsioonist) ja allupurinooli annust 100 mg kaupa 300 mg-st kuni 600 mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200 mg kuni 400 mg. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude (MACE) esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs 10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs 3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs 3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs 2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs 1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allupurinooli puhul võrreldav. FAST uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südameveresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36 mmol/l (<6

mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1 : 1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on- treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringusse 6128 patsienti, kellest 3063 said febuksostaati ja 3065 allopurinooli. Esmases OT analüüsis ei olnud febukostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202. Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või kõigil põhjustel suremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108 surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174 surma kõigil põhjustel). Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas. Tuumori lüüsi sündroom ADENURICu efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). ADENURIC näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga. FLORENCE oli randomiseeritud (1 : 1) topeltpime III faasi uuring, milles võrreldi 120 mg üks kord päevas ADENURICu manustamist 200...600 mg allopurinooli ööpäevas [keskmine allopurinooli annus (± standardhälve): 349,7 ± 112.90 mg] manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema kandidaadid allopurinooliga raviks või mitte ravitud rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA ) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC). Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA (mg x h/dl) oli ADENURICu rühmas oluliselt väiksem (514,0 ±225,71 vs. 708,0 ±234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794, [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988] p < 0,0001). Lisaks oli ADENURICu rühmas alates 24. tunnist ravi alustamisest ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust ADENURICu ja allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniini sisalduse muutuses (%) (vastavalt 0,83 ±26,98 ADENURICu rühmas ja 4,92 ±16,70 allopurinooli rühmas, vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970, [95% usaldusvahemik: -0,6467; 8,8406] p = 0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS-is (8,1% ADENURICu rühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369], p = 0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% ADENURICu rühmas ja 1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95% usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199], p = 1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli ADENURICu rühmas vastavalt 67,6% ja 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% ja 6,4%. FLORENCE uuringus näitas ADENURIC võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kes olid kavandatud saama seda ravimit. ADENURICut ja rasburikaasi võrdlevaid andmeid ei ole saada. Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust ägeda raske TLS-iga patsientidel (s.t patsientidel, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole välja selgitatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10 mg kuni 120 mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t on ligikaudu 5 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati ADENURICut 40-240 mg üks kord päevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0-1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120 mg üks kord päevas on C vastavalt ligikaudu 2,8-3,2 µg/ml ja 5,0-5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord päevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega lihaga vähenes vastavalt C 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib ADENURICut manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaati jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid annuseid 10–300 mg 29 kuni 75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9. Eritumine Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80 mg suukaudset annust väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%). Neerukahjustus Pärast 80 mg ADENURICu korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg⋅h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 µg.h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus

Pärast 80 mg ADENURICu korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh' aste A) või mõõduka (Child-Pugh' aste B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child- Pugh’ aste C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast ADENURICu korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega. Sugu Pärast ADENURICu korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid C ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese kokkupuutest ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimestel esinenud kokkupuudet, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate Opadry II, kollane, 85F42129, sisaldus: Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 tabletiga läbipaistev blister (aklaar/PVC/alumiinium või PVC/PE/PVDC/alumiinium).

ADENURIC 120 mg turustatakse pakendites, mis sisaldavad 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004 EU/1/08/447/009 EU/1/08/447/010 EU/1/08/447/011 EU/1/08/447/012 EU/1/08/447/019 EU/1/08/447/020 EU/1/08/447/021 EU/1/08/447/022 EU/1/08/447/023 EU/1/08/447/024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. aprill 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu Prantsusmaa

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Strasse 7-13 01097 Dresden Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt

mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Vt lähemalt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 42 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/447/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/002 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/005 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/006 42 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/007 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/013 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/014 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/015 42 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/016 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/017 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/018 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ADENURIC 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL PVC/ACLAR/ALUMIINIUM VÕI PVC/PE/PVDC/ALUMIINIUM BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 80 mg tabletid Febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Menarini International O. L. S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Vt lähemalt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 42 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/447/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/004 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/009 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/010 42 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/011 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/012 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/019 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/020 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/021 42 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/022 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/023 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/08/447/024 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ADENURIC 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL PVC/ACLAR/ALUMIINIUM VÕI PVC/PE/PVDC/ALUMIINIUM BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADENURIC 120 mg tabletid Febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Menarini International O. L. S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P