RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aptivus 250 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pehmekapsel sisaldab 250 mg tipranaviiri.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Iga pehmekapsel sisaldab 100,0 mg etanooli, 455,0 mg makrogoolglütseroolritsinoleaati ja 12,6 mg sorbitooli

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Roosad piklikud želatiin-pehmekapslid, millele on musta tindiga trükitud „TPV 250“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aptivus kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud HIV-1 infektsiooni kombineeritud retroviirusvastaseks raviks eelnevat erinevaid raviskeeme saanud täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele noorukitele, kelle kehapindala on ≥ 1,3 m2 või kehakaal on ≥ 36 kg ja kellel on välja kujunenud viiruse resistentsus mitmele proteaasi inhibiitorile. Aptivus’t tuleb kasutada kombineeritud retroviirusvastase ravi ühe osana patsientidel, kellel puuduvad muud ravivalikud.

Aptivus’e ravi määramisel tuleb hoolikalt arvestada patsiendi eelnevat ravi ja erinevate ainetega seotud mutatsioonide mudeleid. Aptivus’e kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi ja fenotüübi määramisest (kui võimalik) ja eelnevatest raviskeemidest. Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta mutatsioonide kombinatsioone, mis võivad negatiivselt mõjutada viroloogilist vastust Aptivus’e ja väikeses annuses ritonaviiri kombinatsioonile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Aptivus’t tuleb alati manustada koos väikeses annuses ritonaviiriga, mis on farmakokineetiline võimendi ning kombinatsioonis koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seega tuleb enne Aptivus’e ravi alustamist hoolikalt uurida ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet (eelkõige lõike, mis puudutavad vastunäidustusi, hoiatusi ja kõrvaltoimeid).

Aptivus’t tohib välja kirjutada arst, kellel on HIV-1 infektsiooni ravis kogemusi.

Annustamine Täiskasvanud ja noorukid (alates 12-18 aastast), kelle kehapindala on ≥ 1,3 m2 või kehakaal on ≥ 36 kg Aptivus’e soovitatav annus on 500 mg, koos 200 mg ritonaviiriga (ritonaviiri väikese annusega) kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4 ettevaatusabinõud noorukitel).

Ritonaviiri annuseid alla 200 mg kaks korda ööpäevas ei tohi kasutada, kuna need võivad muuta kombinatsiooni efektiivsusprofiili.

Kehapindala saab arvutada järgmise valemiga

Mostelleri valem: kehapindala (m2)=√ pikkus (cm)×kehakaal (kg) Kuna käesolevalt on vaid piiratud koguses andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta noorukitel (vt lõik 5.1), siis on selle populatsiooni puhul eriti õigustatud viroloogilise vastuse ja taluvuse tähelepanelik jälgimine.

Vahelejäänud annus Patsientidele tuleb öelda, et Aptivust ja ritonaviiri tuleb võtta iga päev selleks ettenähtud ajal. Kui annustamiseks ettenähtud ajast on möödunud üle 5 tunni, tuleb oodata järgmise annuse plaanipärase ajani ning võtta siis Aptivuse ja ritonaviiri annus. Kui annustamiseks ettenähtud ajast on möödunud alla 5 tunni, tuleb vahelejäänud annus manustada otsekohe ning seejärel võtta järgmine Aptivuse ja ritonaviiri annus plaanipärasel ajal.

Eakad Aptivus’e kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu vähemalt 65-aastaseid inimesi, otsustamaks, kas nende ravivastus erineb nooremate inimeste omast (vt lõik 5.2). Üldiselt tuleb Aptivus’t manustada eakatele patsientidele ettevaatlikult ja neid kontrollida eriti tähelepanelikult, kuna sel populatsioonil esineb sagedamini maksa-, neeru- või südamefunktsiooni kahjustusi ning kaasuvaid haigusi või ravikuure (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Tipranaviir metaboliseerub maksa. Seetõttu võib maksapuudulikkus põhjustada tipranaviiri mõjuaja pikenemist ning selle ohutusprofiili halvenemist. Seega tuleb kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A) kasutada tipranaviiri ettevaatlikkusega ning suurendada jälgimise sagedust. Tipranaviir on vastunäidustatud mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ B või C klass) patsientidele. (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole doseerimist vaja muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Aptivus kapslite ohutust ja efektiivsust alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud. Käesolevalt olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid annustamise kohta ei saa anda mingeid soovitusi.

Samuti ei ole Aptivus kapslitega võimalik saavutada alla 12-aasta vanustele lastele sobivat annust.

Aptivus’e kapsleid ei tohi kasutada lastel vanuses alla 12 aasta, sest puuduvad kapslite kasutamist toetavad kliinilised andmed laste selle alarühma kohta. Manustamisviis Suukaudne. Aptivus’e pehmekapsleid koos ritonaviiri väikeste annustega tuleb manustada söögi ajal (vt lõik 5.2). Aptivus’e pehmekapslid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi avada ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Keskmise või raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B või C) patsiendid.

Rifampitsiini kombinatsioon Aptivus’e ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid, kuna selle tagajärjel võib väheneda tipranaviiri kontsentratsioon plasmas ning tema kliinilised toimed (vt lõik 4.5).

Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste manustamine koos selliste toimeainetega, mille kliirens oleneb suurel määral CYP3A-st ja mille suurenenud kontsentratsioon plasmas võib põhjustada raskeid ja eluohtlikke seisundeid. Sellisteks toimeaineteks on arütmiavastased ained (nagu amiodaroon, bepridiil, kinidiin), antihistamiinid (nagu astemisool, terfenadiin), tungaltera alkaloidid (nagu dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin), seedetrakti motoorikat parandavad ained (nagu tsisapriid), antipsühhootikumid (nagu pimosiid, sertindool, kvetiapiin, lurasidoon), rahustid/uinutid (nagu suukaudselt manustatud midasolaam ja triasolaam ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (nagu simvastatiin ja lovastatiin) (vt lõik 4.5). Samuti α-1-adrenoretseptori antagonist alfusosiini kasutamine, ning kopsuarteri hüpertensiooni ravi näidustusel kasutatava sildenafiili kasutamine. Lisaks Aptivus’e manustamine koos ritonaviiri väikeste annustega ja selliste ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP2D6-st, nagu arütmiavastased preparaadid flekainiid, propafenoon ja südamepuudulikkuse puhul kasutatav metoprolool (vt lõik 4.5).

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel samaaegne kolhitsiini ja Aptivus’e/ritonaviiri manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aptivus’t tuleb manustada koos ritonaviiri madalate annustega, sest see tagab ravitoime (vt lõik 4.2). Ilma ritonaviirita tipranaviiri manustamise tagajärjeks on tipranaviiri taseme langus plasmas, millest võib tuleneda puudulik viirusevastane toime. Seda tuleb patsientidele selgitada.

Aptivus’ega ei saavutata lõplikku paranemist HIV-1 infektsioonist ega AIDSist. Aptivus’t või mõnda muud retroviirusevastast ravimit kasutavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-1 infektsiooni komplikatsioonid.

Maksahaigus Aptivus on vastunäidustatud keskmise või raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B või C) patsientidele. Käesoleval hetkel ei ole piisavalt andmeid Aptivus’e ja madala annuse ritonaviiri üheaegse kasutamise kohta B või C hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel. Kroonilist B- või C-hepatiiti põdevad patsiendid, keda on ravitud retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooniga, on enim ohustatud raskete maksaga seotud kõrvaltoimete poolt, mis võivad lõppeda surmaga. Sellisel patsientide populatsioonil võib Aptivus’t kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu kaalub üles võimaliku riski ning sellisel juhul tuleb suurendada kliinilist ja laboratoorset jälgimist. Juhul kui samaaegselt toimub B- või C-hepatiidiga seotud viirusevastane ravi, palun lugege ka nende ainete Ravimi omaduste kokkuvõtet. Kerge maksapuudulikkusega patsiente (Child-Pugh’ A klass) tuleb hoolikalt jälgida.

Eelneva maksafunktsiooni häirega, sh kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, mistõttu neid tuleb kontrollida vastavalt kehtivatele tavadele. Aptivus/ritonaviir tuleb ära jätta, kui kaasuva maksahaigusega patsiendil tekivad maksafunktsiooni halvenemise sümptomid.

Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsiooni manustamisega on kaasnenud kliinilist hepatiiti ja maksa dekompensatsiooni, sh mõned surmajuhtumid. Need on tavaliselt esinenud kaugelearenenud HIV infektsiooniga patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mitut ravimit. Aptivus’e/ritonaviiri ordineerimisel maksa ensümaatiliste kõrvalekalletega või hepatiidi anamneesiga patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik. Sellistel patsientidel tuleb arvestada ALT/AST sagedasema monitooringu vajadusega.

Aptivus’e ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on eelneva ravi toimel ASAT või ALAT kõrgemad kui 5 korda üle ülemise normaalväärtuse (ULN – Upper Normal Limit), enne kui ASAT/ALAT

põhiväärtus on stabiliseerunud väärtuste juures, mis on madalam kui 5X ULN, välja arvatud juhud, kus potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu.

Aptivus’e ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel ASAT või ALAT väärtused on suuremad kui 10X ULN, või kellel tekivad ravi käigus kliinilise hepatiidi sümptomid. Kui on välja selgitatud teine põhjus (nt äge A-, B- või C-hepatiit, sapipõie haigus, muud ravimid), võib pärast ASAT/ALAT taastumist esialgsete väärtusteni kaaluda Aptivus-ravi jätkamist.

Maksa jälgimine Maksafunktsiooni analüüse tuleb teostada enne ravi alustamist, kahe, nelja ja seejärel iga nelja nädala möödumisel kuni 24 nädalani ning seejärel iga kaheksa või kaheteistkümne nädala tagant. Sagedasemad uuringud (st enne ravi alustamist, esimese ravi kuu jooksul iga kahe nädala tagant, seejärel kord kuus kuni 48 nädalani ja edaspidi iga kaheksa või kaheteistkümne nädala tagant) on vajalik juhtudel kui Aptivus’t ja ritonaviiri madalaid doose manustatakse patsientidele, kellel on tuvastatud ALT või AST aktiivsuse tõus, kerge maksapuudulikkus või kes põevad kroonilist B või C hepatiiti või teisi maksahaigusi.

Eelnevalt ravimata patsiendid Uuringus, mis viidi läbi varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud täiskasvanud patsientidega, selgus, et tipranaviir 500 mg koos ritonaviiri 200 mg annuste manustamisega kaks korda ööpäevas kaasnes liialt suur transaminaasi taseme olulise tõusu (3. ja 4. astme) esinemissagedus, võrrelduna lopinaviiri/ritonaviiriga, kusjuures efektiivsuse osas ei täheldatud mingit paremust (trend madalama efektiivsuse suunas). Uuring lõpetati ennetähtaegselt, 60 nädala pärast. Seetõttu ei tohi tipranaviiri koos ritonaviiriga kasutada varasemat ravi mitte saanud patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus Kuna tipranaviiri renaalne kliirens on tühine, siis neerukahjustusega patsientidel aine plasmakontsentratsiooni tõusu arvatavasti ei teki.

Hemofiilia On teateid, et proteaasi inhibiitoritega ravitud ja A- või B-tüüpi hemofiiliat põdevatel patsientidel on esinenud intensiivsemat veritsemist, sh spontaanseid naha hematoome ja hemartroosi. Mõningatele patsientidele manustati täiendavat VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiilia patsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida. Veritsus RESIST uuringus osalejatel, kes said Aptivus’t koos ritonaviiriga, oli suurem risk veritsuste tekkimiseks; 24. nädalal oli suhteline risk 1,98 (95% CI = 1,03; 3,80). 48. nädalal suhteline risk langes 1.27 (95% CI = 0.76, 2.12). Veritsusjuhtudel ei olnud sarnast mustrit ning koagulatsiooni parameetrites ei olnud erinevust kontrollgrupi ja ravi saava grupi vahel. Selle nähtuse olulisust tuleb veel jälgida.

Aptivus’t kasutavatel patsientidel on täheldatud letaalset ja mitteletaalset intrakraniaalset hemorraagiat (IKH). Neist patsientidest paljudel esines kaasuvaid haigusi või said samaaegselt teisi ravimeid, mis võisid põhjustada või soodustada seda komplikatsiooni. Siiski mõningatel juhtudel ei saa välistada Aptivus’e rolli. Enne IKH teket ega üldiselt ei ole patsientidel täheldatud mingit ebanormaalset vere ega hüübivuse parameetrite mudelit. Seetõttu ei ole Aptivus-ravi saavatel patsientidel senistel andmetel rutiinne hüübivuse parameetrite mõõtmine näidustatud.

Seni on suurenenud IKH riski täheldatud kaugelearenenud HIV-haiguse/AIDS-iga patsientidel – nagu neil, keda raviti Aptivus’e kliinilistes uuringutes.

In vitro katsed näitasid, et tipranaviir pärsib Aptivus’e/ritonaviiri terapeutiliste kontsentratsioonide puhul inimesel trombotsüütide agregatsiooni.

Rottidel suurendas E-vitamiiniga koosmanustamine tipranaviiri toimeid veritsusele (vt lõik 5.3).

Aptivus’t koos ritonaviiri väikeste annustega tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kel võib kaasneda traumajärgse, postoperatiivse või teistest haigustest tingitud verejooksude suurenenud risk, või kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad verejooksude ohtu – nt trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid ja antikoagulante või kes võtavad täiendavat E-vitamiini. Kliiniliste uuringute jälgimisest saadud tsirkuleeriva ravimi hulga piiridel põhinevalt ei soovitata patsientidele samaaegselt manustada rohkem kui 1200 TÜ E-vitamiini ööpäevas.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse tõus. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Kliinilistes uuringutes tipanaviiri/ritonaviiriga on ilmnenud vere lipiididesisalduse kõrgem tõus kui võrdlusravimitel (teised proteaasi inhibiitorid). Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom HIV infektsiooni ja raske immuunpuudulikkusega patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioon haigust mittetekitavatele (asymptomatic) või residuaalsetele oportunistlikele mikroobide vastu (residual opportunistic pathogens) ning põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tavaliselt on sellised reaktsioonid esinenud CART esimestel nädalatel või kuudel. Nende olulisemateks näideteks on tsütomegaloviirus-retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid, ning Pneumocystis pneumonia. Põletikusümptomeid tuleb hinnata ning vajadusel alustada ravi. Peale selle on kliinilistes uuringutes, kus on kasutatud Aptivus’t koos ritonaviiri madalate doosidega täheldatud viiruste Herpes simplex ja Herpes zoster reaktivatsiooni.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit). Ometi aeg nende häirete alguseni võib olla varieeruv ning need juhud võivad esineda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Lööve Patsientidel, kes on saanud Aptivus’t koos ritonaviiri madalate doosidega on täheldatud kerge ja keskmise raskusega lööbe tekkimist, kaasa arvatud nõgestõbi, makulopapulaarne lööve ning ka valgustundlikkuse esinemist. 3. faasi uuringutes täheldati, 48 nädala pärast 15,5%-l meestest ja 20,5%-l naistest, kes said Aptivus’t koos ritonaviiri väikeste annustega, erinevat tüüpi lööbeid. Lisaks sellele, ühes koosmõju uuringus, kus tervetele vabatahtlikele naistele manustati peale ühekordset etinüülöstradiooli doosi Aptivus’t koos ritonaviiri madala doosiga, tekkis 33%-l indiviididel lööve. Lööbega kaasnevat liigesevalu või kangust, kurgupitsitust või üldist kihelust täheldati nii meestel kui naistel, kellele manustati Aptivus’t koos ritonaviiri madala doosiga. Lastega läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati, et lööbe (kõik astmed, kõik kausaalsused) esinemissagedus 48 ravinädala jooksul oli kõrgem kui täiskasvanud patsientidel. Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Koostoimed Tipranaviiri koostoimeprofiil, manustatuna koos ritonaviiri madala doosiga on keeruline. Tipranaviiri koostoime profiili mehhanismide ja võimalike mehhanismide kirjeldusta vt lõik 4.5.

Abakaviir ja zidovudiin Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste koosmanustamine koos zidovudiini või abakaviiriga põhjustab nende mitte-nukleosiidsete pöörd-transkriptaasi inhibiitorite (NRTI-de) plasmakontsentratsiooni tugeva tõusu. Seega ei ole zidovudiini ja abakaviiri samaaegne kasutamine koos Aptivus’e ja madala annuse ritonaviiriga soovitatav, välja arvatud juhul kui teisi NRTI-sid ei ole patsiendi raviks võimalik kasutada (vt lõik 4.5).

Proteaasi inhibiitorid Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste koosmanustamine koos proteaasi inhibiitoritega nagu amprenaviir, lopinaviir või sakvinaviir (kõiki manustatakse koos ritonaviiri madala annusega) põhjustab nende proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni tugeva vähenemise. Aptivus’e ja väikese annuse ritonaviiri samaaegsel manustamisel atasanaviiriga täheldati atasanaviiri plasmakontsentratsiooni olulist langust ning tipranaviiri ja ritonaviiri kontsentratsiooni märkimisväärset tõusu (vt lõik 4.5). Seni puuduvad andmed tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste koostoimetest muude proteaasi inhibiitoritega kui ülal nimetatud. Seega ei ole proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tipranaviiri ja madala annuse ritonaviiriga soovitatav.

Suukaudsed kontratseptiivid ja östrogeenid Kuna Aptivus kombinatsioonis ritonaviiri väikeste annustega põhjustab etinüülöstradiooli taseme langust vereplasmas, ei soovitata Aptivus’e/ritonaviiri kombinatsiooni nende ravimitega samaaegselt kasutada. Samaaegselt östrogeenipõhiseid kontratseptiive kasutavad naised peavad kasutama alternatiivseid või täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.5). Hormoonasendusravi raames östrogeene kasutavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida östrogeeni defitsiitsuse sümptomite suhtes. Östrogeene kasutavatel naistel on suurem oht kerge nahalööbe tekkeks.

Krambivastased ravimid Karbamasepiini, fenobarbitaali ja fenütoiini ordineerimisel tuleb olla ettevaatlik. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel võib tipranaviiri kontsentratsioon plasmas langeda ning Aptivus’e efektiivsus väheneda (vt lõik 4.5).

Halofantriin, lumefrantiin Halofantriini ja lumefrantiini üheaegne manustamine koos Aptivus’e ja madala doosi ritonaviiriga ei ole soovitatav tänu nende metaboolsele profiilile ning torsades de pointes tekkimise riskile (vt lõik 4.5).

Disulfiraam/metronidasool Tipranaviir pehmekapslid sisaldavad alkoholi (7% etanooli, st 100 mg ühe kapsli kohta või kuni 200 mg annuse kohta), seega võib tekkida antabusreaktsioon, kui Tipranaviir’t manustada koos disulfiraami või teiste seda reaktsiooni põhjustavate ravimitega (nt metronidasooliga). Flutikasoon Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste üheaegne manustamine koos flutikasooni või teiste glükokortikoididega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku süsteemse kortkosteroidefekti tekkimise riski, kaasa arvatud Cushing’i sündroom ning adrenaalne supressioon (vt lõik 4.5).

Atorvastatiin Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste üheaegne manustamine tõstab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (vt. lõik 4.5). Selline kombinatsioon ei ole soovitatav. Kaaluda tuleks teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite nagu pravastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiini kasutamist (vt lõik 4.5). Siiski kui patsiendi raviks on spetsiifiliselt vajalik atorvastatiin, tuleb seda alustada kõige väiksema annusega, ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida.

Omeprasool ja teised prootonpumba inhibiitorid Aptivus’e ja ritonaviiri samaaegne kasutamine omeprasooli, esomeprasooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolhitsiin Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga patsientidel soovitatakse koosmanustamise puhul kolhitsiini annuse vähendamist või kolhitsiinravi katkestamist (vt lõik 4.5).

Salmeterool Salmeterooli kasutamist koos Aptivus’e ja väikeste ritonaviiri annustega ei soovitata (vt lõik 4.5).

Bosentaan Kuna bosentaanil esineb märkimisväärne hepatotoksilisus ning Aptivus’e ja väikeste annuste ritonaviiriga võib kaasneda maksatoksilisuse tõus, ei soovitata sellist kombinatsiooni kasutada.

Teatavate abiainetega seotud hoiatused Aptivus sisaldab makrogoolglütserool-ritsinoleaati, mis võib põhjustada mao häireid ja kõhulahtisust.

Ravim sisaldab 100 mg alkoholi (etanool) ühes kapslis. Alkoholi sisaldus selle ravimi 250 mg-s (st ühes kapslis) on väiksem kui 3 ml-s õlles või 1 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aptivus’e ja madala doosiga ritonaviiri koosmanustamisel on nende koostoimeprofiil teiste ravimitega keeruline ja vajab erilist tähelepanu, eelkõige teiste retroviirusvastaste ainete kasutamise korral.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tipranaviiri metaboolne profiil Tipranaviir on tsütokroom P450 CYP3A substraat, induktor ja inhibiitor. Manustatuna koos ritonaviiriga soovitatavas annuses (vt lõik 4.2), toimub P450 CYP3A summaarne pärssimine. Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste manustamine koos peamiselt CYP3A abil metaboliseeruvate ravimitega võib esile kutsuda tipranaviiri või teise ravimi plasmakontsentratsiooni muutust, mis võib mõjutada ravitoimet või põhjustada soovimatuid toimeid (vt nende ainete loetelu ja omadusi allpool). Ravimid, mis on vastunäidustatud spetsiaalselt seoses tõenäoliste koostoimete raskusega ja raskete kõrvaltoimete võimalusega, on üksikasjalikult kirjeldatud käesolevas lõigus ja loetletud lõigus 4.3.

16 terve vabatahtlikuga, kellele manustati kaks korda ööpäevas tipranaviir 500 mg koos ritonaviiri 200 mg kapslitega 10 päeva jooksul, viidi läbi kombineeritud uuring, hindamaks lõpptoimet maksaensüümide CYP 1A2 (kofeiin), 2C9 (varfariin), 2D6 (dekstrometorfaan), nii soole kui maksa CYP 3A4 (midasolaam) ja P-glükoproteiini (P-gp) (digoksiin) aktiivsusele. Tasakaalukontsentratsioonide korral esines märkimisväärne CYP 1A2 indutseerimine ja vähene CYP 2C9 indutseerimine. Täheldati tugevat CYP 2D6 ja nii maksa kui soole CYP 3A4 aktiivsuste inhibeerimist. P-gp aktiivsust inhibeerib oluliselt esimene annus, kuid tasakaalu seisundis täheldati kerget indutseerimist. Allpool on esitatud sellest uuringust saadud praktilised soovitused.

Inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et tipranaviir on CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 ja CYP 2D6 inhibiitor. Tipranaviir koos ritonaviiriga lõplik mõju on CYP 2D6 inhibitsioon, kuna ritonaviir on ka CYP 2D6 inhibiitor. Nagu üks esialgne uuring tipranaviir koos ritonaviiriga in vivo lõpptoimest isoensüümidele CYP 1A2, CYP 2C9 ja CYP 2C19 näitas, avaldab tipranaviir koos ritonaviiriga pärast mitmepäevast ravi indutseerivat potentsiaali CYP 1A2 ning – vähemal määral – CYP 2C9 ja P-gp suhtes. Ei ole andmeid, kas tipranaviir inhibeerib või indutseerib glükuronosüültransferaase. In vitro uuringud on näidanud, et tipranaviir on P-gp substraat, kuid ka inhibiitor.

Keeruline on ennustada Aptivus’e ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise lõplikku mõju selliste ainete biosaadavusele ja plasmakontsentratsioonidele, mis on korraga nii CYP3A ja P-gp substraatideks. Lõplik mõju võib olla muutuv ning sõltuda koosmanustatud ainete suhtelisest afiinsusest CYP3A ja P-gp suhtes ning esmasest lagundamisest ja väljavoolust soolestikus.

Aptivus’e ja CYP3A ja/või P-gp-d indutseerivate ainete koosmanustamisel võib väheneda tipranaviiri kontsentratsioon ning selle terapeutiline mõju (vt allpool vastavate ainete nimekirja ja täpsemat informatsiooni). Aptivus’e ja P-gp-d inhibeerivate ainete koosmanustamisel võib suureneda tipranaviiri plasmakontsentratsioon.

Alljärgnevas tabelis on loetletud teada olevad ja teoreetilised koostoimed valikuliste retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimitega.

Kõrvaltoimete tabel Alljärgnevas tabelis on loetletud koostoimed Aptivus’e ja samaaegselt manustatud ravimite vahel (toime tugevnemist tähistab „↑“, toime nõrgenemist tähistab „↓“, muutusi ei esine tähistatakse „↔“, ükskord ööpäevas tähistatakse „QD“, kaks korda ööpäevas tähistatakse „BID“, kontsentratsiooni annustevahelise intervalli lõpus tähistatakse „Cτ“). Kui ei ole teisiti märgitud, siis uuringud, mille detailid on allpool esitatud, on teostatud Aptivus/r soovituslike annustega (st 500/200 mg BID). Siiski mõned farmakokineetiliste koostoimete uuringud ei ole läbi viidud selle soovitusliku annusega. Sellele vaatamata võib neist koostoime uuringutest paljude tulemusi laiendada soovituslikule annusele, kuna kasutatud annused (nt TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) väljendasid maksaensüümide indutseerimise ja inhibeerimise äärmusi ning on mainitud sulgudes Aptivus/r soovitusliku annusega.

Ravimid vastavalt Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonnale Geomeetrilise keskmise puudutavad soovitused Infektsioonivastased ravimid Retroviirusevastased ravimid Nukleosiidide ja nukleotiidide pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTIs) Kuna nukleosiidide ja nukleotiidide analoogidel puudub oluline mõju P450 ensüümsüsteemile, ei ole vaja Aptivus’e annust nende ravimitega koosmanustamisel kohandada.

Abakaviir 300 mg BID Abakaviiri C ↓ 46% Aptivus’e ja väikeseannuselise (TPV/r 750/100 mg BID) Abakaviiri AUC ↓ 36% ritonaviiri kombinatsiooni Didanosiin 200 mg BID, Didanosiini C ↓ 43% Aptivus pehmekapslite koos ≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg Didanosiini AUC ↓ 33% väikeseannuselise ritonaviiriga BID) - 125 mg BID, samaaegsel kasutamisel < 60 kg Didanosiini C ↓ 24% maohappekindla kattega (TPV/r 750/100 mg BID) vahele jääma vähemalt 2 tundi,

Emtritsitabiin Potentsiaalseid koostoimeid Normaalse neerufunktsiooniga Koostoime uuringuid ei ole renaalsete transportvalkudega ei patsientidel ei ole vaja annust läbi viidud. saa täielikult välistada. kohandada. Lamivudiin 150 mg BID Mingeid kliiniliselt olulisi Annuse korrigeerimine ei ole (TPV/r 750/100 mg BID) koostoimeid ei ole täheldatud. vajalik. Stavudiin Mingeid kliiniliselt olulisi Annuse korrigeerimine ei ole 40 mg BID ≥ 60 kg koostoimeid ei ole täheldatud. vajalik. 30 mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID) Zidovudiin 300 mg BID Zidovudiini C ↓49% Aptivus’e ja väikeseannuselise (TPV/r 750/100 mg BID) Zidovudiini AUC ↓ 36% ritonaviiri kasutamist koos Tenofoviir 300 mg QD Mingeid kliiniliselt olulisi Annuse korrigeerimine ei ole (TPV/r 750/200 mg BID) koostoimeid ei ole täheldatud. vajalik. Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId) Efavirens 600 mg QD Mingeid kliiniliselt olulisi Annuse korrigeerimine ei ole Etraviriin Etraviriini C ↓ 71% Etraviriini samaaegne kasutamine Nevirapiin HIV infitseeritud patsientidega Annuse korrigeerimine ei ole Koostoime uuringuid ei ole läbiviidud IIa faasi uuringutest vajalik. läbi viidud. saadud piiratud andmed Rilpiviriin Rilpiviriini samaaegne Rilpiviriini samaaegsel Koostoime uuringuid ei ole kasutamine mõnede ritonaviiri kasutamisel läbi viidud. abil võimendatud proteaasi Aptivus’e/ritonaviiriga

Proteaasi inhibiitorid (PId) Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega tavaliselt soovitatav. Amprenaviir/ritonaviir Amprenaviiri C ↓ 39% Aptivus’e ja väikeseannuselise 600/100 mg BID Amprenaviiri AUC ↓ 44% ritonaviiri kasutamist samaaegselt Atasanaviir/ritonaviir Atasanaviiri C ↓ 57% Aptivus’e ja väikeseannuselise 300/100 mg QD Atasanaviiri AUC ↓ 68% ritonaviiri manustamist koos (TPV/r 500/100 mg BID) Atasanaviiri C ↓ 81% atasanaviiri/ritonaviiriga ei Lopinaviir/ritonaviir Lopinaviiri C ↓ 47% Aptivus’e ja väikeseannuselise 400/100 mg BID Lopinaviiri AUC ↓ 55% ritonaviiri manustamist koos Sakvinaviir/ritonaviir Sakvinaviiri C ↓ 70% Aptivus’e ja väikeseannuselise 600/100 mg QD Sakvinaviiri AUC ↓ 76% ritonaviiri manustamist koos Eespool nimetamata Käesolevalt puuduvad andmed Nende ravimite kombinatsiooni proteaasi inhibiitorid koostoimete kohta tipranaviiri ja Aptivus’e ja väikeseannuselise Sünteesi inhibiitorid Enfuvirtiid Uuringutes, kus tipranaviiri Tuvastatud andmete kliiniline Koostoime uuringuid ei ole koos ritonaviiri väikeste mõju – eriti, mis puutub läbi viidud. annnustega kasutati kas koos tipranaviiri koos ritonaviiriga

Integraasi ahela ülekande inhibiitorid Raltegraviir 400 mg 2 x Raltegraviir C ↔ Mingit erilist annuse kohandamist ööpäevas Raltegraviir AUC 0...12 ↔ ei soovitata juhul, kui Dolutegraviir 50 mg QD Dolutegraviir ↓ Dolutegraviiri soovitatav annus Farmakokineetika soodustaja Kobitsistaat ja Samaaegsel manustamisel on Aptivus’t/ritonaviiri ei tohi kobitsistaati sisaldavad tsirkuleerivad tipranaviiri ja kasutada samaaegselt preparaadid kobitsistaadi kogused kobitsistaadi või kobitsistaati Seentevastased preparaadid Flukonasool 200 mg QD Flukonasool ↔ Annuse korrigeerimist ei (1. päev) seejärel 100 mg soovitata. Flukonasooli annuseid QD TipranaviiriC ↑ 32% > 200 mg/ööpäevas ei soovitata.

Itrakonasool Teoreetilistel kaalutlustel Itrakonasooli või ketokonasooli Ketokonasool põhinevalt tõstab tipranaviir tuleb kasutada ettevaatlikult Koostoime uuringuid ei ole koos väikeseannuselise (annuseid > 200 mg/ööpäevas ei läbi viidud. ritonaviiriga oodatavasti soovitata). Vorikonasool Seoses sellega, et vorikonasooli Teada oleval vorikonasooli ja Koostoime uuringuid ei ole metabolismis osalevad mitmed ritonaviiri väikeste annuste läbi viidud. CYP isoensüümide süsteemid, koostoimel põhinevalt (vt Podagravastased ravimid Kolhitsiin Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus/ritonaviir-ravi vajadusel Koostoime uuringuid ei ole põhinevalt võivad kolhitsiini soovitatakse normaalse neeru- või läbi viidud. kontsentratsioonid koos maksafunktsiooniga patsientidel

Antibiootikumid Klaritromütsiin 500 mg Klaritromütsiini C ↔ Samas kui klaritromütsiini BID Klaritromütsiini AUC ↑ 19% parameetrite muutusi ei peeta

Rifabutiin 150 mg QD Rifabutiini C ↑ 70% Rifabutiini annuseid soovitatakse Rifampitsiin Proteaasi inhibiitorite ja Aptivus’e ja väikeseannuselise Malaariavastased ained Halofantriin Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja samaaegselt Lumefantriin põhinevalt võib tipranaviiri ja manustatava ritonaviiri väikese Koostoime uuringuid ei ole ritonaviiri väikeste annuste annuse metaboolsest profiilist ja läbi viidud. samaaegne manustamine neile iseloomulikust riskist

Krambivastased ained Karbamasepiin 200 mg Karbamasepiini üldine* C ↑ Karbamasepiini kombinatsioonis BID 13% Aptivus’e ja väikeseannuselise Fenobarbitaal Fenobarbitaal ja fenütoiin Fenobarbitaali ja fenütoiini tuleb Fenütoiin indutseerivad ensüümi kombinatsioonis Aptivus’e ja Koostoime uuringuid ei ole CYP3A4. väikeseannuselise ritonaviiriga läbi viidud. kasutada ettevaatlikult (vt Spasmolüütikumid Tolterodiin Teoreetilistel kaalutlustel Samaaegset kasutamist ei Koostoime uuringuid ei ole põhinevalt võib tipranaviiri ja soovitata läbi viidud. ritonaviiri väikeste annuste

Endoteliiniretseptorite antagonistid Bosentaan Teoreetilistel kaalutlustel Bosentaani ei soovitata

HMG CoA reduktaasi inhibiitorid Atorvastatiin 10 mg QD Atorvastatiini C ↑ 8,6 kokku Aptivus’e ja väikeste annuste Rosuvastatiin 10 mg QD Rosuvastatiini C ↑ 123% Aptivus’e ja väikeseannuselise Pravastatiin Pravastatiini ja rosuvastatiini Aptivus’e ja väikeseannuselise Koostoime uuringuid ei ole eliminatsiooni sarnasustel ritonaviiri manustamist koos läbi viidud. põhinevalt arvatakse, et TPV/r pravastatiiniga tuleb alustada Simvastatiin HMG-CoA reduktaasi Aptivus’e ja väikeseannuselise Lovastatiin inhibiitorite simvastatiini ja ritonaviiri kasutamine Koostoime uuringuid ei ole lovastatiini metabolism sõltub samaaegselt simvastatiini või läbi viidud. suurel määral ensüümist lovastatiiniga on TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Tipranaviiri kontsentratsioon Taimseid preparaate, mis perforatum) plasmas võib taimse preparaadi sisaldavad naistepuna, ei tohi Koostoime uuringuid ei ole naistepuna (Hypericum kasutada kombinatsioonis läbi viidud. perforatum) samaaegse Aptivus’e ja väikeseannuselise

Inhaleeritavad β-agonistid Salmeterool Tipranaviiri ja väikeste annuste Aptivus’t ja ritonaviiri väikeseid Suukaudsed kontratseptiivid / Östrogeenid Etinüülöstradiool Etinüülöstradiooli C ↓ 52% Aptivus’e ja väikeseannuselise 0,035 mg / Noretisteroon Etinüülöstradiooli AUC ↓ 43% ritonaviiriga samaaegset 1,0 mg QD kasutamist ei soovitata. Kui (TPV/r 750/200 mg BID) Mehhanism ei ole teada. östrogeenidel põhinevaid Fosfodiesteraas 5 (PDE5) inhibiitorid Sildenafiil Tipranaviiri ja väikeseannuselise Aptivus’t ja väikeseannuselist Vardenafiil ritonaviiri kasutamine ritonaviiri kasutavatele Koostoime uuringuid ei ole samaaegselt PDE5 patsientidele fosfodiesteraasi läbi viidud. inhibiitoritega tõstab oodatavasti (PDE5) inhibiitorite sildenafiili ja

Tadalafiil 10 mg QD Tadalafiili esmakordse annuse Tadalafiili soovitatakse Narkootilised analgeetikumid Metadoon 5 mg QD Metadooni C ↓ 55% Patsiente tuleb jälgida opiaatide Meperidiin Tipranaviir koos Meperidiini annuse suurendamine Koostoime uuringuid ei ole väikeseannuselise ritonaviiriga ja pikaajaline kasutamine läbi viidud. vähendab oodatavasti kombinatsioonis Aptivus’e ja Buprenorfiin/naloksoon Buprenorfiin ↔ Kuna aktiivse metaboliidi

Immunosupressandid Tsüklosporiin Tsüklosporiini, takroliimuse ja Kuni kontsentratsioonide Takroliimus siroliimuse kontsentratsioone ei stabiliseerumiseni veres Siroliimus ole võimalik ennustada soovitatakse nende Koostoime uuringuid ei ole samaaegse tipranaviiri ja ravimpreparaatide läbi viidud. väikeseannuselise ritonaviiri kontsentratsioone sagedamini Trombolüütikumid Varfariin 10 mg QD Tipranaviir/r esmakordse annuse Aptivus’e ja väikeseannuselise Antatsiidid alumiiniumi- ja Tipranaviiri C ↓ 25% Aptivus’e ja väikeseannuselise magneesiumipõhised Tipranaviiri AUC ↓ 27% ritonaviiri manustamise ja antatsiidid QD antatsiidide manustamise vahele Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d) Omeprasool 40 mg QD Omeprasooli C ↓ 73% Aptivus’t ja väikeseannuselist

Lansoprasool Tipranaviir’i/r ja prootonpumba Aptivus’t ja ritonaviiri väikeseid Pantoprasool inhibiitorite metaboolsetel annuseid ei soovitata kasutada Rabeprasool profiilidel põhinevalt võib kombinatsioonis prootonpumba Koostoime uuringuid ei ole oodata koostoimet. Kuna inhibiitoritega (vt lõik 4.4). Kui läbi viidud. tipranaviir/r inhibeerivad sellist kombinatsiooni hinnatakse H2-retseptori antagonistid Koostoime uuringuid ei ole H2-retseptori antagonistide Mao pH tõus, mis võib tuleneda läbi viidud. kombinatsioonis manustamise ravist H2-retseptori Arütmiavastased ained Amiodaroon Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Bepridiil põhinevalt tõstab tipranaviir annuste samaaegne kasutamine Kinidiin koos ritonaviiri väikeste amiodarooni, bepridiili või Koostoime uuringuid ei ole annustega manustatuna kinidiiniga on vastunäidustatud, läbi viidud. oodatavasti amiodarooni, kuna võivad esineda rasked ja/või Flekainiid Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Propafenoon põhinevalt tõstab tipranaviir annuste samaaegne kasutamine Metoprolool koos ritonaviiri väikeste koos flekainiidi, propafenooni või (südamepuudulikkuse annustega manustatuna metoprolooliga on puhul) oodatavasti flekainiidi, vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koostoime uuringuid ei ole propafenooni ja metoprolooli läbi viidud. kontsentratsioone.

Antihistamiinid Astemisool Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Terfenadiin põhinevalt tõstab tipranaviir annuste kasutamine koos Koostoime uuringuid ei ole koos ritonaviiri väikeste astemisooli või terfenadiiniga on läbi viidud. annustega manustatuna vastunäidustatud, kuna võivad

Tungaltera alkaloidid Dihüdroergotamiin Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Ergonoviin põhinevalt tõstab tipranaviir annuste kasutamine koos Ergotamiin koos ritonaviiri väikeste dihüdroergotamiini, ergonoviini, Metüülergonoviin annustega manustatuna ergotamiini või Koostoime uuringuid ei ole oodatavasti dihüdroergotamiini, metüülergonoviiniga on läbi viidud. ergonoviini, ergotamiini ja vastunäidustatud, kuna võivad Seedetrakti motoorikat mõjutavad ained Tsisapriid Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Koostoime uuringuid ei ole põhinevalt tõstab tipranaviir annuste kasutamine koos läbi viidud. koos ritonaviiri väikeste tsisapriidiga on vastunäidustatud,

Antipsühhootikumid Pimosiid Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste Sertindool põhinevalt tõstab tipranaviir annuste kasutamine koos selliste Kvetiapiin koos ritonaviiri väikeste antipsühhootikumidega nagu Lurasidoon annustega manustatuna pimosiid, sertindool, kvetiapiin Koostoime uuringuid ei ole oodatavasti pimosiidi, või lurasidoon on läbi viidud. sertindooli, kvetiapiini ja vastunäidustatud, kuna võivad Sedatiivsed ained/uinutid Midasolaam 2 mg üks Tipranaviir/r esimene annus: Aptivus’e ja samaaegselt kord ööpäevas (iv) Midasolaami C ↔ manustatud ritonaviiri väikeste Midasolaam 5 mg üks Tipranaviir/r esimene annus: tähelepanelikku kliinilist jälgimist kord ööpäevas (po) Midasolaami C ↑ 5,0-kordselt respiratoorse depressiooni ja/või

Triasolaam Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja samaaegselt Koostoime uuringuid ei ole põhinevalt tõstab Tipranaviir manustatud ritonaviiri väikeste läbi viidud. manustatuna koos ritonaviiri annuste kasutamine koos DNA polümeraasi inhibiitorite nukleosiid-analoog Valatsükloviir 500 mg Valatsükloviiri, tipranaviiri ja Valatsükloviiri ja Aptivus’t koos üksikannus väikese annuse ritonaviiri ritonaviiri väikeste annustega võib

α-1-adrenoretseptori antagonistid Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel Aptivus’e ja väikese annuse

Muud Teofülliin Ühe kombineeritud uuringu Kombinatsioonis Aptivus’e ja Koostoime uuringuid ei ole andmeil põhinevalt, milles väikeseannuselise ritonaviiriga läbi viidud. kofeiini (CYP1A2 substraat) manustamise esimese kahe nädala

Desipramiin Tipranaviir koos Soovitatav on desipramiini Koostoime uuringuid ei ole väikeseannuselise ritonaviiriga kontsentratsiooni jälgida ja annust läbi viidud tõstab arvatavasti desipramiini vähendada.

Digoksiin 0,25 mg QD iv Esmakordne tipranaviir/r annus: Kuni tasakaalukontsentratsiooni

Digoksiin 0,25 mg QD po Esmakordne tipranaviir/r annus: Trasodoon Tervete vabatahtlikega Sellist kombinatsiooni tuleb Koostoimete uuring on läbi läbiviidud farmakokineetika kasutada ettevaatusega ning peab viidud ainult ritonaviiriga. uuringutes põhjustas ritonaviiri kaalutlema trasodooni annuse Bupropioon 150 mg BID Bupropiooni C ↓ 51% Kui arst otsustab, et samaaegne Loperamiid 16 mg QD Loperamiidi C ↓ 61% Tervete vabatahtlikega läbiviidud

Flutikasoonpropionaat Kliinilistes uuringutes, milles Aptivus’e ja väikeseannuselise Koostoimete uuring on läbi manustati ritonaviiri 100 mg ritonaviiri ning nende viidud ainult ritonaviiriga. kapsleid BID koos 50 μg glükokortikoidide samaaegne

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Tipranaviiril ja suukaudsetel kontratseptiividel esineb ebasoodsaid koostoimeid, mistõttu tuleb tipranaviir-ravi ajal kasutada muud efektiivset ja ohutut kontratseptsiooni meetodit (vt lõik 4.5). Rasedus Tipranaviiri kasutamisest rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomadega teostatud uuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimraseduse korral ei ole teada. Tipranaviiri tohib kasutada raseduse ajal ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Tipranaviiri kohta puuduvad kliinilised andmed viljakuse suhtes. Tipranaviiriga läbiviidud prekliinilised uuringud ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõnel patsiendil on täheldatud pearinglust, unisust ja väsimust, mistõttu autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel soovitatakse olla ettevaatlik. Patsiendid, kes tunnevad väsimust, pearinglust või unisust, peavad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses Aptivus’ega registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti kaebused nagu kõhulahtisus, iiveldus ja hüperlipideemia. Kõige raskemateks kõrvaltoimeteks on maksakahjustus ja maksatoksilisus. Intrakraniaalset hemorraagiat (IKH) täheldati ainult turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

Aptivus’e ja ritonaviiri väikeste annuste kombineeritud ravi on seostatud tugeva toksilisusega maksa suhtes. RESIST uuringute III faasis oli tipranaviiril koos ritonaviiriga grupis transaminaaside tõusu sagedus oluliselt suurem kui võrdlusgrupis. Seega on vajalik Aptivus’e ja ritonaviiri madala annuse kombineeritud ravi saavate patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Hetkel on saadaval vähe andmeid Aptivus’e ja ritonaviiri madalate dooside kombineeritud ravi kohta patsientidel, kellel on hepatiit B või C koinfektsioon. Seega tuleb Aptivus’t hepatiit B või C koinfektsiooniga patsientidel kasutada ettevaatlikkusega. Aptivus’t tohib sellel patsientide populatsioonil kasutada vaid siis, kui saadav kasu kaalub üles võimaliku riski ning kindlasti koos suurema kliinilise ja laboratoorse jälgimisega.

Kõrvaltoimed tabelina Kõrvaltoimete hinnang HIV-1 kliinilise uuringu andmetest põhineb kogemusel, mis saadi kõigist II ja III faasi uuringutest täiskasvanutega, keda raviti 500 mg tipranaviiri ja 200 mg ritonaviiri annusega kaks korda ööpäevas (n = 1397), ning kõrvaltoimed on allpool loetletud vastavalt organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Aptivus’ega seotud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina, mis põhineb kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel:

Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired sage hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia

aeg-ajalt isutus, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, harv dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired aeg-ajalt unetus, unehäired Närvisüsteemi häired sage peavalu aeg-ajalt pearinglus, perifeerne neuropaatia, unisus harv intrakraniaalne hemorraagia* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus sage oksendamine, kõhupuhitus, kõhuvalu, kõhusisese rõhu tõus, aeg-ajalt gastroösofagaalne reflukshaigus, pankreatiit harv lipaasi taseme tõus Maksa ja sapiteede häired aeg-ajalt maksaensüümide (ALAT, ASAT) taseme tõus, tsütolüütiline harv maksapuudulikkus (sh letaalse lõppega), hepatiit, rasvmaks, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve aeg-ajalt sügelus, eksanteem Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt lihasvalu, lihasspasmid Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt neerupuudulikkus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus aeg-ajalt palavik, gripisarnane haigus, halb enesetunne * vt lisainfot lõigu Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus alalõigust „Veritsus“

Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus Järgnevaid kliinilise ohutuse tunnuseid (maksatoksilisus, hüperlipideemia, veritsused, lööve) esines RESIST uuringutes suurema sagedusega tipranaviiri koos ritonaviiriga ravitud patsientidel võrreldes kontrollgrupiga, või on neid täheldatud tipranaviiri manustamisel koos ritonaviiriga. Nende kliinilist olulisust ei ole veel täielikult uuritud. Maksatoksilisus Pärast 48 nädalast jälgimist oli tasemel 3 või 4 ALAT ja/või ASAT kõrvalekallete sagedus suurem tipranaviir/ritonaviiri ravi saavatel patsientidel võrreldes kontrollgrupiga (vastavalt 10% ja 3,4%). Mitme muutujaga analüüsid näitasid ALAT või ASAT baasväärtust kõrgemal kui DAIDS tase 1 ning

hepatiit B või C koinfektsioon oli sellise tõusu riskifaktoriks. Suurem osa patsientidest olid võimelised jätkama tipranaviiri ravi koos ritonaviiriga.

Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Hüperlipideemia Triglütseriidide tõus tasemele 3 või 4 esines sagedamini tipranaviiri ravi koos ritonaviiriga saavatel patsientidel võrreldes kontrollgrupiga. 48 nädala pärast oli tase 25,2% tipranaviir/ritonaviiri ravi saavatel patsientidel ja 15,6% kontrollgrupis.

Veritsus Seda kõrvaltoimet täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus, kuid mitte randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes (n = 6300). RESIST uuringus osalejatel, kes said tipranaviiri ravi koos ritonaviiriga, oli suurem risk veritsuste tekkimiseks; 24. nädalal oli suhteline risk 1,98 (95% CI = 1,03; 3,80). 48. nädalal suhteline risk langes 1.27 (95% CI = 0.76, 2.12).Veritsusjuhtudel ei olnud sarnast mustrit ning koagulatsiooni parameetrites ei olnud erinevust kontrollgrupi ja ravi saava grupi vahel. Selle nähtuse olulisust tuleb veel jälgida.

Tipranaviiri kasutavatel patsientidel on täheldatud letaalset ja mitteletaalset intrakraniaalset hemorraagiat (IKH). Neist patsientidest paljudel esines kaasuvaid haigusi või said samaaegselt teisi ravimeid, mis võisid põhjustada või soodustada seda komplikatsiooni. Siiski mõningatel juhtudel ei saa välistada tipranaviiri rolli. Enne IKH teket ega üldiselt ei ole patsientidel täheldatud mingit ebanormaalset vere ega hüübivuse parameetrite mudelit. Seetõttu ei ole Aptivus-ravi saavatel patsientidel senistel andmetel rutiinne hüübivuse parameetrite mõõtmine näidustatud.

Seni on suurenenud IKH riski täheldatud kaugelearenenud HIV-haiguse/AIDS-iga patsientidel – nagu neil, keda raviti Aptivus’e kliinilistes uuringutes.

Lööve Koosmõju uuringus täheldati tipranaviiri ja madala doosiga ritonaviiri samaaegsel manustamisel koos etinüülöstradiooli/noretindrooniga naistel kergete löövete suurt esinemissagedust. RESIST uuringutes oli lööbe tekkimise sagedus tipranaviir/ritonaviiri ja kontrollgruppides sarnane (vastavalt 16.3% vs. 12.5%; vt lõik 4.4). Tipranaviiri kliiniliste uuringute programmides ei ole esinenud ühtegi Stevens- Johnson’i sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtu. Laboratoorsed kõrvalekalded Olulisemad kliiniliste laboratoorsete uuringute kõrvalekallete (3. või 4. aste) esinemissagedused, mida täheldati vähemalt 2%-l patsientidest III faasi kliinilistes uuringutes (RESIST-1 ja RESIST-2) pärast 48 nädalat olid ASAT tõus (6,1%); ALAT tõus (9,7%); amülaasi tõus (6,0%); kolesterooli tõus (4,2%); triglütseriidide tõus (24,9%) ja valgete vereliblede hulga langus (5,7%).

Samuti on proteaasi inhibiitoritega täheldatud kreatiniinfosfokinaasi taseme tõusu, lihasvalu, lihastepõletikku ning harva ka rabdomüolüüsi, eriti kasutamisel koos nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.

Raske immuunpuudulikkusega HIV-patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele (asymptomatic) või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) on täheldatud. Ometi aeg nende häirete alguseni võib olla varieeruv ning need juhud võivad esineda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). RESIST uuringutes täheldati herpes simplex ja herpes zoster viirusinfektsioonide reaktiveerumist.

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Lapsed Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus, milles võrreldi tipranaviiri ja ritonaviiri kombineeritud annuseid (uuring 1182.14), osales 28 last, kes olid vähemalt 12-aastased ja kes said Aptivus kapsleid. Üldiselt olid ravimi kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil täheldatud, välja arvatud asjaolu, et oksendamine, lööve ja palavik esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanuil. Kõige sagedamini registreeritud mõõdukad või rasked kõrvaltoimed 48 nädala analüüsis on märgitud allpool.

Kõige sagedamini registreeritud mõõdukateks või rasketeks kõrvaltoimeteks 12…18-aastastel pediaatrilistel patsientidel, kes võtsid Aptivus kapsleid (täheldati vähemalt 2 lapsel, uuring 1182.14, 48. nädala analüüsid, Full Analysis Set)

Ravitud patsiente kokku (nr) 28 Kõrvaltoimed [nr(%)] Oksendamine/öökimine 3 (10,7) Iiveldus 2 (7,1) Kõhuvalu1 2 (7,1) Lööve2 3 (10,7) Unetus 2 (7,1) ALAT taseme tõus 4 (14,3) 1 Hõlmab kõhuvalu (N = 1) ja düspepsiat (N = 1). 2 Mõiste „lööve“ sisaldab üht või enamat eelistatud terminit: lööve, ravimlööve, makulaarne lööve, papulaarne lööve, erüteem, makulo-papulaarne lööve, sügelev lööve ja urtikaaria.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused tipranaviiri üleannustamisega inimesel on väga piiratud. Mingeid spetsiifilisi üleannuse sümptomeid ei ole teada. Tavaliselt võivad üleannustamisest tuleneda kõrvaltoimete suurem esinemissagedus ja raskusaste.

Antidooti tipranaviirile ei ole teada. Üleannuse ravi peab sisaldama üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste funktsioonide jälgimist ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Vajadusel võib imendumata tipranaviiri elimineerimiseks kutsuda esile oksendamine või teha maoloputust. Samuti võib imendumata toimeaine eelmaldamisel olla abi aktiveeritud söe manustamisest. Kuna tipranaviir seondub suures ulatuses valkudega, siis dialüüsist tema eemaldamisel arvatavasti olulist abi ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05A E09

Toimemehhanism Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) koodi kuulub aspartüülproteaas, mis omab olulist tähtsust viiruse proteiinide prekursorite lõhustumises ja küpsemises. Tipranaviir on mittepeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor, mis pärsib viiruse replikatsiooni, vältides viiruseosakeste küpsemist.

Viirusevastane toime in vitro Tipranaviir pärsib HIV-1 laboratoorsete tüvede ja ägedalt infitseeritud T-lümfotsüütide kliiniliste isolaatide replikatsiooni, kusjuures 50% ja 90% efektiivne kontsentratsioon (EC ja EC ) on vastavalt

0,03...0,07 μM (18...42 ng/ml) ja 0,07...0,18 μM (42...108 ng/ml). In vitro on tipranaviiril täheldatud viirusevastast toimet suure kogumi HIV-1 B-alatüübi mitte M-klaadi kuuluvate isolaatide vastu (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). O-alatüübi ja HIV-2 isolaatidel on täheldatud in vitro vähenenud tundlikkust tipranaviiri suhtes, kusjuures EC väärtused on vahemikus vastavalt 0,164...1 μm ja 0,233...0,522 μm. Valguga seonduvuse uuringud on näidanud, et tipranaviiri viirusevastane aktiivsus väheneb keskmiselt 3,75-kordselt inimseerumi keskkonnas. Resistentsus In vitro resistentsuse areng tipranaviirile on aeglane ja keerukas. Ühes üksikus in vitro resistentsuskatses valiti 9 kuu pärast HIV-1 isolaat, mille tundlikkus tipranaviiri suhtes oli 87 korda langenud, ning selgitati välja, et see sisaldas kümme proteaasi mutatsiooni: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V ning mutatsiooni gag polüproteiini CA/P2 lahknemiskohas. Pöörduvad geneetilised katsed näitasid, et 6 mutatsiooni olemasolu proteaasis (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) oli vajalik rohkem kui 10-kordse resistentsuse saavutamiseks tipranaviiri suhtes, kusjuures kõigi 10 mutatsiooniga genotüübiga kaasnes 69-kordne tundlikkuse langus tipranaviiri suhtes. In vitro katsetes ilmnes vastupidine korrelatsioon tipranaviirresistentsuse astme ja viiruse replikatsioonivõime vahel. Rekombinantsed viirused, mille tipranaviiritundlikkus on vähemalt 3 korda langenud, kasvavad kiirusega, mis on vähem kui 1% metsikutel HIV-1 tüvedel avastatud kasvu kiirusest samades tingimustes. Tipranaviiri suhtes resistentsetel viirustel, mis on in vitro saadud metsikutest HIV-1 tüvedest, on tundlikkus vähenenud proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atazanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri ja ritonaviiri suhtes, kuid tundlikkus sakvinaviiri suhtes on säilinud.

Mitmekordse astmelise regressiooni analüüside seerias, milles uuriti esialgseid ja kõigis kliinilistes uuringute ravitud genotüüpe, avastati, et 16 aminohapet olid seotud tiprinaviiri suhtes tundlikkuse vähenemise ja/või viiruse koguse vähenemisega 48. nädalal. Nendeks olid 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D ja 84V. Kliinilised isolaadid, millel esines tiprinaviiritundlikkuse ≥ 10-kordne vähenemine, kandsid 8 või rohkem tiprinaviiriga seotud mutatsiooni. 2. ja 3. faasi kliinilistes uuringutes tõestati 276-l ravitud genotüüpidega patsiendil, et tipranaviir-raviga tekkivateks mutatsioonideks on valdavalt L33F/I/V, V82T/L ja I84V. Tundlikkuse vähenemiseks on tavaliselt vaja kõigi nende kolme kombinatsiooni. Positsioonil 82 tekivad mutatsioonid kahel teel: esiteks – eelneva mutatsiooni 82A selektsioon 82T-le; teiseks – 82V metsiktüübi selektsioon 82L-le.

Ristresistentsus Tipranaviiril säilib olulisel määral viirusevastane toime (vähem kui 4-kordne tundlikkuse langus) enamuse HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes, mille tundlikkus on ravi käigus langenud tänapäeval heakskiidetud proteaasi inhibiitoritele nagu amprenaviir, atazanaviir, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir, nelfinaviir ja sakvinaviir. Viirustel, mis on saadud ohtralt ravitud patsientidelt, kes on saanud mitmeid peptiidse proteaasi inhibiitoreid, on üle 10-kordne tundlikkuse langus tipranaviiri suhtes on ebaharilik (< 2,5% testitud isolaatidest). EKG hindamine Tipranaviiri ja väikese annuse ritonaviiri toimet QTcF intervallile mõõdeti uuringus, millesse oli kaasatud 81 tervet inimest, kes said kaks korda ööpäevas 2,5 päeva jooksul järgmist ravi: tipranaviir/ritonaviir (500/200 mg), tipranaviir/ritonaviir supraterapeutilises annuses (750/200 mg) ja platseebo/ritonaviir (-/200 mg). Pärast algväärtust ja platseebole kohandamist oli maksimaalne keskmine QTcF muutus 3,2 msec (1-poolne 95% ülemine CI: 5,6 msec) 500/200 mg annuse puhul ja 8,3 msec (1-poolne 95% ülemine CI: 10,8 msec) supraterapeutilise annuse 750/200 mg puhul. Seega tipranaviiri terapeutilised annused koos ritonaviiri väikeste annustega ei pikendanud QTc intervalli, kuid see võib juhtuda supraterapeutiliste annuste puhul.

Kliinilise farmakodünaamika andmed See näidustus põhineb rohket eelnevat ravi saanud ja proteaasi inhibiitorite suhtes resistentse viirusega täiskasvanud patsientidega (eelnevate retroviirusevastaste ainete mediaanarv 12) läbiviidud kahe III faasi uuringu tulemustel ja ühe enamuses ravi saanud 12...18-aastaste teismelistega läbiviidud Aptivuse farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse II faasi uuringu tulemustel.

Järgmised kliinilised andmed on saadud uuringute (RESIST-1 ja RESIST-2), milles mõõdetakse toimeid plasma HIV RNA tasemele ja CD4 rakkude arvule, 48 nädala andmete analüüsist. RESIST-1 ja RESIST-2 on randomiseeritud, avatud, multitsentrilised uuringud, mis hõlmavad HIV-positiivseid, kolmekordset ravi saanud patsiente ning milles hinnatakse 500 mg tipranaviir-ravi koos ritonaviiri väikeste annustega (200 mg 2 x ööpäevas), millele on lisatud optimaalne foonravi (OFR), mis on igale patsiendile individuaalselt määratud, lähtuvalt tema genotüübi resistentsuse testist ja haigusloost. Võrdlusravi sisaldas ritonaviiri abil võimendatud proteaasi inhibiitorit (samuti individuaalselt määratud) ja OFR-i. Ritonaviiri poolt võimendatud PI valiti sakvinaviiri, amprenaviiri, indinaviiri või lopinaviiri/ritonaviiri seast.

Kõik patsiendid olid saanud vähemalt kaht PI-l põhinevat retroviirusevastast ravi ning uuringusse lülitumise hetkeks oli PI-põhine ravi ebaõnnestunud. Uuringusse lülitumisel pidi olemas olema vähemalt üks primaarsetest proteaasi geenmutatsioonidest järgmiste seast: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V või 90M. Samas ei tohtinud olla üle kahe mutatsiooni koodonites 33, 82, 84 ja 90.

Pärast 8. nädalat oli kontrollgrupi patsientidel, kellel esines vastavalt protokollis defineeritud kriteeriumi järgi algne viroloogilise vastuse puudus, võimalus lõpetada ravi ning minna üle tipranaviir/ritonaviiri ravile teises käimasolevas uuringus.

Primaarses analüüsis hõlmatud 1483 patsiendi keskmine vanus oli 43 aastat (vahemikus 17...80), 86% olid mehed, 75% valged, 13% mustanahalised ja 1% Aasia päritoluga. Ravi alustamisel oli keskmine CD4 rakkude arv tipranaviiri grupis ja võrdlusgrupis vastavalt 158 ja 166 rakku/mm3 (vahemikes 1...11 893 ja 1...1184 rakku/mm3) ning keskmine HIV1 RNA kogus plasmas oli tipranaviiri grupis 4,79 log koopiat/ml (vahemikus 2,34...6,52 log koopiat/ml) ja võrdlusgrupis 4,80 log koopiat/ml 10 10 10 (vahemikus 2,01...6,76 log koopiat/ml). Patsiendid olid eelnevalt kokku puutunud keskmiselt 6 NRTI, 1 NNRTI ja 4 PI-ga. Mõlemates uuringutes oli kokku 67%-l patsientidel viirus resistentne ning 22%-l oli virus tõenäoliselt resistentne eelnevalt valitud võrdlus-PI-de suhtes. Kokku 10% patsientidest oli eelnevalt kasutanud enfuvirtiidi. Patsientidel oli algselt HIV-1 tüved, millel oli keskmiselt 16 HIV-1 proteaasi geeni mutatsiooni, sh keskmiselt 3 primaarset proteaasi geeni mutatsiooni D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V ja L90M. Mis puutus mutatsioonidesse koodonites 33, 82, 84 ja 90, siis umbes 4%-l polnud mutatsioone, 24%-l oli mutatsioonid koodonites 82 (vähem kui 1%-l oli mutatsioon V82L) ja 90, 18%-l oli mutatsioonid koodonites 84 ja 90 ning 53%-l oli vähemalt üks võtmemutatsioon koodonis 90. Ühel patsiendil tipranaviir-grupis oli neli mutatsiooni. Lisaks sellele oli suuremal osal uuringus osalejatel mutatsioonid, mis on seotud nii NRTI kui ka NNRTI resistentsusega. Algset fenotüübilist tundlikkust hinnati 454-l esmasel patsiendiproovil. Keskmiselt oli tundlikkuse langus 2-kordne võrreldes metsiktüübiga (wild type ehk WT) tipranaviiri suhtes, 12 x WT amprenaviiri, 55 x WT atazanaviiri suhtes, 41 x WT indinaviiri, 87 x WT lopinaviiri, 41 x WT nelfinaviiri, 195 x WT ritonaviiri ja 20 x WT sakvinaviiri suhtes. Kombineeritud 48 nädalane ravitulemus (liidetud lõpppunkt on defineeritud kui patsient, kellel on algse väärtusega võrreldes RNA langus ≥ 1 log võrra ning puuduvad ilmingud ravi ebaõnnestumise kohta) mõlema uuringu kohta oli 34% tipranaviir/ritonaviiri grupis ning 15% kontrollgrupis. Ravitulemused on toodud allpool tabelis kogu populatsiooni kohta (toodud enfuvirtiidi kasutamise järgi) ning esitatud PI kihtidena genotüübiliselt resistentsete tüvedega patsientide alamgruppide järgi.

Ravitulemus* 48. nädalal (RESIST-1 ja RESIST-2 uuringutes osalenud patsientide ühendatud tulemused)

RESIST uuring Tipranaviir/RTV CPI/RTV** p-väärtus Kogu populatsioon FAS 255 (34,2) 746 114 (15,5) 737 < 0,0001 PP 171 (37,7) 454 74 (17,1) 432 < 0,0001

• koos ENF-iga (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 < 0,0001
• ilma ENF-ita (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 < 0,0001

Genotüüpne resistentsus LPV/rtv FAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 < 0,0001 PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 < 0,0001 APV/rtv FAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 < 0,0001 PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010 SQV/rtv FAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 < 0,0001 PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650 IDV/rtv FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026 PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650 * Lõpp-punktina (composite endpoint) käsitleti patsientide arvu, kellel kinnitati RNA vähenemist 1 log võrra, võrreldes algusega, ning kel ei ilmnenud ravi ebaõnnestumist. ** Võrdlusgrupp PI/RTV: LPV/r 400 mg /100 mg kaks korda ööpäevas (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas või 800 mg/200 mg kaks korda ööpäevas (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 194) ENF – enfuvirtiid; FAS – kogu analüüside komplekt; PP – protokolli kohta; APV/rtv – amprenaviir/ritonaviir; IDV/rtv – indinaviir/ritonaviir; LPV/rtv – lopinaviir/ritonaviir; SQV/rtv – sakvinaviir/ritonaviir Mõlemas uuringus oli 48 nädala kombineeritud keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni 115 päeva tipranaviiri/ritonaviiri harus ja 0 päeva võrdlusharus (0 päevaks ei esinenud mingit ravivastust). 48 ravinädala pärast oli patsientide hulk, kellel oli HIV-1 RNA hulk < 400 koopiat/ml tipranaviir/ritonaviiri grupis võrreldes PI/ritonaviiri kontrollgrupiga vastavalt 30% ja 14%, ning HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml esines vastavalt 23% ja 10%. Randomiseeritud ja ravitud patsientide seas oli keskmine HIV-1 RNA muutus algväärtusega võrreldes viimasel analüüsil 48. nädalal –0,64 log koopiat/ml patsientidel, kes said tipranaviir/ritonaviiri ravi versus –0,22 log koopiat/ml PI/ritonaviiri kontrollgrupis. Kõikide randomiseeritud ja ravitud patsientide seas oli keskmine CD4+ rakkude hulga muutus algväärtusega võrreldes viimasel analüüsil 48. nädalal +23 rakku/mm3 patsientidel, kes said tipranaviir/ritonaviiri ravi (N = 740) versus +4 rakku/mm3 PI/ritonaviiri kontrollgrupis (N = 727). Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsiooni paremust võrreldes proteaasi inhibiitori ja ritonaviiri rühma suhtes täheldati kõigi efektiivsusparameetrite osas 48. nädalal. Ei ole näidatud, kas Tipranaviir on üle ka sellistest võimendavatest proteinaasi inhibiitoritest, millede suhtes patsientide viirustüved on tundlikud. RESIST uuringute andmed näitavad ka seda, et Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsioon annab paremat ravivastust 48 nädala pärast siis, kui OFR sisaldab genotüübile toimivaid retroviirusevastaseid ravimeid (nt enfuvirtiid).

Käesolevalt puuduvad kontrollitud uuringute tulemused tipranaviiri toimest HIV kliinilisele progresseerumisele.

Lapsed Randomiseeritud, avatud, multitsentrilisse uuringusse (1182.14) kaasati HIV-positiivsed, 2...18-aastased pediaatrilised patsiendid, kel oli nõutav HIV-1 RNA kontsentratsioon enne uuringu algust vähemalt 1500 koopiat/ml. Patsiendid grupeeriti vastavalt vanusele (2...5-aastased, 6...11-aastased ja 12...18-aastased) ning randomiseeriti, saamaks üht kahest tipranaviiri/ritonaviiri annustamisrežiimist: 375 mg/m2/150 mg/m2 annust või 290 mg/m2/115 mg/m2 annust, lisaks taustravi vähemalt kahe mitte proteaasi inhibiitorite rühma kuuluva retroviirusevastase ravimiga, optimeerituna ravi alguse genotüübilise resistentsuse testimise alusel. Kõik patsiendid said algul Aptivus suukaudset lahust. Pediaatrilised patsiendid, kes olid vähemalt 12-aastased ja said maksimaalset annust 500 mg/200 mg kaks korda ööpäevas, võisid uuringu 28. päeval üle minna Aptivus kapslitele. Uuringus hinnati farmakokineetikat, ohutust ja taluvust, kuid ka viroloogilist ja immunoloogilist vastust 48 nädala jooksul.

Alla 12-aastaste lastega puuduvad seni andmed Aptivus kapslite efektiivsuse ja ohutuse kohta. Kuna Aptivus kapslid ja suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed, ei tohi suukaudse lahusega saadud järeldusi laiendada kapslitele (vt ka lõik 5.2). Patsientidel kehapindalaga alla 1,33 m2 ei saa annust kapsli ravimvormiga adekvaatselt korrigeerida.

Aptivus kapsleid saavate pediaatriliste patsientide parameetrid enne ravi ja põhilised efektiivsustulemused 48 nädala pärast on esitatud alljärgnevates tabelites. On esitatud andmed 29 patsiendi kohta, kes võtsid kapsleid või viidi nendele üle esimese 48 nädala jooksul. Uuringu kava piirangute tõttu (nt mitterandomiseeritud üleviimine oli lubatud vastavalt patsiendi/raviarsti otsusele) ei ole mingid võrdlused kapsleid või suukaudset lahust saanud patsientide vahel tähendusrikkad.

Kapsleid võtvate 12...18-aastaste patsientide parameetrid enne ravi

Muutuja Väärtus Patsientide arv 29 Vanuse keskmine (aastad) 15,1 Sugu % mees 48,3% Rass % valge 69,0% HIV-1 RNA ravi algul Keskmine 4,6 (3,0…6,8) (log koopiat/ml) (min...max) CD4+ ravi algul Keskmine 330 (12…593) (rakku/mm3) (min…max) CD4+ rakkude % ravi Keskmine 18,5% (3,1%…37,4%) algul (min…max) Eelnev ADI* % C kategooriaga 29,2% Ravi anamnees % suvalise ARV-ga 96,6% * AIDS’i määratlev haigus

Põhilised efektiivsustulemused 48. nädalal 12...18-aastastel, kes on kasutanud kapsleid Tulemusnäitaja Tulemus

Patsientide arv 29 Primaarne efektiivsuse tulemusnäitaja: 31,0% % viiruse koguse < 400 Mediaan muutus algväärtusest väljendatuna -0,79 log10 HIV-1 RNA (koopiat/ml) Mediaan muutus algväärtusest väljendatuna 39 CD4+ rakkude arvuna (rakku/mm3) Mediaan muutus algväärtusest väljendatuna 3% CD4+ rakkude %-na Tipranaviir-resistentsuse analüüsid varem ravitud patsientidel RESIST uuringutes hinnati vastuse määrasid tipranaviirile/ritonaviirile patsiendi esialgse tipranaviir- genotüübi ja –fenotüübi alusel. Hinnati seoseid esialgse fenotüübilise tipranaviirtundlikkuse, primaarsete PI mutatsioonide, koodonites 33, 82, 84 ja 90 toimunud proteaasi mutatsioonide, mutatsioonidega seotud tipranaviir-resistentsuse ja tipranaviiri/ritonaviiri ravivastuse vahel.

Märkimisväärne oli see, et RESIST uuringutes osalenud patsientidel esinesid uuringu alguses spetsiifilised mutatsioonimudelid koodonites 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V või 90M vähemalt ühe primaarse proteaasi geenmutatsiooni näol ja mitte üle kahe mutatsiooni koodonites 33, 82, 84 või 90.

Täheldati järgnevat:

• Primaarsed PI mutatsioonid

Teostati analüüsid, milles hinnati viroloogilist lõpptulemust uuringu alguses esinenud primaarsete PI mutatsioonide (suvalised muutused proteaasi koodonites 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 ja 90) arvu järgi. Ravivastuse määrad olid suuremad tipranaviiri/ritonaviiri patsientidel kui neil, kes said ritonaviiriga võimendatud võrdlus-PI-t nii uue enfuvirtiidi rühmas kui ilma uue enfuvirtiidita. Ometi ilma uue enfuvirtiidita patsientide rühmas hakkas mõnel patsiendil 4. ja 8. ravinädala vahemikus viirusevastane toime vähenema.

• Mutatsioonid proteaasi koodonites 33, 82, 84 ja 90

Patsientidel, kel esinesid sellised viirusetüved, mis sisaldasid kaht või enamat mutatsiooni HIV proteaasi koodonites 33, 82, 84 või 90, ning kes ei saanud uut enfuvirtiidi, täheldati viroloogilise vastuse vähenemist.

• Tipranaviir-resistentsusega seotud mutatsioonid

Viroloogilist vastust tipranaviiri ravile koos ritonaviiriga hinnati RESIST-1 ja RESIST-2 patsientidel esialgsel genotüübil põhinevalt, kasutades tipranaviiriga seotud mutatsioonide skoori. Seda skoori (mis arvestab 16 aminohapet, mis on olnud seotud vähenenud tipranaviir-tundlikkuse ja/või vähenenud vastusega viiruse hulga osas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D ja 84V) rakendati esialgsetel viiruse proteaasi järjestustel. On tõestatud seos tipranaviiri mutatsioonide skoori ja tipranaviir/ritonaviir-ravivastuse vahel 48. nädalal.

See skoor määrati väljavalitud RESIST patsientide populatsioonil, kel esinesid spetsiifilised mutatsioonide välistamise kriteeriumid, mistõttu nende ekstrapolatsioon laiemale populatsioonile nõuab tähelepanu. 48 nädala pärast esines tipranaviiri koos ritonaviiriga-ravi saanud patsientidest ravivastus suuremal proportsioonil kui neil, kes said võrreldavat proteaasi inhibiitorit/ritonaviiri peaaegu kõigi genotüübilise resistentsuse võimalike kombinatsioonide puhul (vt tabelit allpool).

Patsientide osakaal, kel esines ravivastus 48. nädalal (mida kinnitas viiruse hulga ≥ 1 log koopia/ml vähenemine esialgsega võrreldes), vastavalt tipranaviiri esialgsete mutatsioonide skoorile ja enfuvirtiidi kasutamisele RESIST uuringu patsientidel TPV skoori mutatsioonide TPV/r TPV/r arv** 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Kõik patsiendid 61% 29% * Hõlmab patsiente, kes ei saanud ENF-i ja neid, keda oli eelnevalt ravitud ning kelle ravi jätkus ENF-iga. ** Mutatsioonid HIV proteaasi positsioonidel L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D või I84V. ENF – enfuvirtiid; TPV/r – tipranaviir/ritonaviir.

Pidevat HIV-1 RNA vähenemist kuni 48 nädala jooksul täheldati peamiselt neil patsientidel, kes said tipranaviiri/ritonaviiri ja uut enfuvirtiidi. Kui patsiendid ei saanud tipranaviiri/ritonaviiri koos uue enfuvirtiidiga, täheldati 48 nädala pärast vähenenud ravivastuseid, võrreldes uue enfuvirtiidi kasutamisega (vt tabelit allpool).

Keskmine viiruse hulga vähenemine alates uuringu algusest kuni 48. nädalani, vastavalt tipranaviiri esialgsele mutatsioonide skoorile ja enfuvirtiidi kasutamisele RESIST uuringu patsientidel

TPV skoori mutatsioonide TPV/r TPV/r arv** 0,1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥ 5 -1,9 -0,6 Kõik patsiendid -2,0 -1,0 * Hõlmab patsiente, kes ei saanud ENF-i ja neid, keda oli eelnevalt ravitud ning kelle ravi jätkus ENF-iga. ** Mutatsioonid HIV proteaasi positsioonidel L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D või I84V. ENF – enfuvirtiid; TPV/r – tipranaviir/ritonaviir.

• Tipranaviiri fenotüübiline resistentsus

Suurem isolaatide esialgne fenotüübiline kordne muutus tipranaviiri suhtes vastab viroloogilise vastuse vähenemisele. Isolaate, mille esialgne kordne muutus on > 0 kuni 3, peetakse tundlikeks; isolaatidel kordse muutusega > 3...10 on vähenenud tundlikkus; isolaadid, mille kordne muutus on üle 10, on resistentsed.

Erinevaid mutatsioone või mutatsioonimudeleid puudutavate järelduste olulisus muutub täiendavate andmete saamisega, mistõttu on alati soovitatav resistentsustestide tulemuste analüüsimiseks tutvuda kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tipranaviiri efektiivsete plasmakontsentratsioonide saavutamiseks kaks korda ööpäevas annustamisskeemi korral tuleb tipranaviiri manustada koos ritonaviiri väikeste annustega kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2). Ritonaviir pärsib maksa tsütokroomi P450 CYP3A, soolestiku P-glükoproteiini (P-gp) väljavoolu pumpa ja võib-olla ka soolestiku tsütokroomi P450 CYP3A. Nagu näitas üks annuse

hindamise uuring (dose-ranging evaluation) 113-l HIV-negatiivsel, tervel mees- ja naisvabatahtlikul, suurendab ritonaviir tipranaviiri AUC , C ja C ning vähendab tipranaviiri kliirensit. Tipranaviiri 500 mg manustamisel koos ritonaviiri väikeste annustega (200 mg; 2 x ööpäevas) kaasnes tipranaviiri annuse 500 mg 2 x ööpäevas tasakaaluseisundi hommikuse minimaalse plasmakontsentratsiooni geomeetrilise keskmise 29-kordne tõus. Imendumine Tipranaviiri imendumine inimesel on piiratud, ehkki imendumise absoluutne hulk ei ole teada. Tipranaviir on P-gp substraat, nõrk P-gp inhibiitor ja näib olevat ka tõhus P-gp indutseerija. Andmed näitavad, et kuigi ritonaviir on P-gp inhibiitor on Aptivus’e ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise lõplikuks mõjuks ettenähtud doseerimise ja tasakaaluolekus P-gp induktsioon. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 1...5 tundi pärast manustamist, olenevalt annuse suurusest. Korduva manustamise puhul on tipranaviiri kontsentratsioon plasmas madalam, kui võiks eeldada ühekordse annuse farmakokineetikast, mis on arvatavasti tingitud maksaensüümide induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse enamusel inimestest pärast 7-päevast manustamist. Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsioonile on tasakaaluseisundis omane lineaarne farmakokineetika.

500 mg Aptivus’e kapslite manustamine kaks korda ööpäevas koos 200 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas 2...4 nädala vältel ja ilma toidu piiranguta kutsus esile tipranaviiri keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) naispatsientidel 94,8 ± 22,8 μm (n = 14) ja meestel 77,6 ± 16,6 μm (n = 106), mis saabus ligikaudu 3 tundi pärast manustamist. Keskmine minimaalne kontsentratsioon tasakaalu seisundis enne hommikust annust oli naistel 41,6 ± 24,3 μm ja meestel 35,6 ± 16,7 μm. Tipranaviiri AUC oli 12-tunnise annustevahelise intervalli kestel naistel keskmiselt 851 ± 309 μm·h (CL = 1,15 l/h) ja meestel 710 ± 207 μm·h (CL = 1,27 l/h). Poolväärtusaeg on keskmiselt 5,5 (naistel) kuni 6,0 (meestel). Toidu mõju suukaudsele imendumisele Toit parandab tipranaviir/ritonaviiri taluvust. Seega tuleb Aptivus pehmekapsleid koos ritonaviiriga manustada söögi ajal.

Tipranaviiri, manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga, imendumine väheneb antatsiidide juuresolekul (vt lõik 4.5).

Jaotumine Tipranaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,9%). Kliinilistes proovides, mis võeti tervetelt vabatahtlikelt ja HIV-1-positiivsetelt patsientidelt, kes said tipranaviiri ilma ritonaviirita, oli mõlemas populatsioonis keskmine plasmas seondumata tipranaviiri proportsioon sarnane (tervetel vabatahtlikel 0,015% ± 0,006%; HIV-positiivsetel 0,019% ± 0,076%). Tipranaviiri üldkontsentratsioon plasmas ulatus neis proovides 9...82 μM. Tipranaviiri sidumata fraktsioon näis mitte sõltuvat üldkontsentratsioonist selles kontsentratsioonivahemikus. Tipranaviiri jaotumist inimese tserebrospinaal- või seemnevedelikku vaatlevaid uuringuid ei ole läbi viidud.

Biotransformatsioon In vitro metabolismi uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et CYP3A4 on peamine CYP isovorm, mis osaleb tipranaviiri metabolismis.

Tipranaviiri suukaudse annuse kliirens vähenes pärast ritonaviiri lisamist, mis võib näidata aine esmase passaaži kliirensi vähenemist seedetraktis ja maksas.

Tipranaviiri metabolism ritonaviiri väikese annuse juuresolekul on minimaalne. 14C-märgistatud tipranaviiriga teostatud uuringud inimestel (500 mg 14C-tipranaviir koos 200 mg ritonaviiriga 2 x ööpäevas) näitasid, et domineeris esialgne tipranaviir, mis moodustas vähemalt 98,4% vereplasma üldradioaktiivsusest ja mis ringles veres 3, 8 või 12 tundi pärast manustamist. Plasmas avastati ainult paar metaboliiti, mis kõik esinesid väga väikeses koguses (plasma radioaktiivsusest maksimaalselt

0,2%). Väljaheites oli enamus radioaktiivsusest (79,9% väljaheite radioaktiivsusest) seotud esialgse tipranaviiriga. Väljaheites kõige suuremas koguses leitud metaboliit, mis moodustas 4,9% väljaheite radioaktiivsusest (3,2% annusest), oli tipranaviiri hüdroksüülmetaboliit. Uriinis avastati esialgset tipranaviiri väga väikestes kogustes (0,5% uriini radioaktiivsusest). Uriinis kõige suuremas koguses avastatud metaboliidiks, mis moodustas 11,0% uriini radioaktiivsusest (0,5% annusest), oli tipranaviiri glükuroniid-konjugaat.

Eritumine 14C-märgistusega tipranaviiri manustamisel inimestele (n = 8), kes said 500 mg tipranaviiri koos 200 mg ritonaviiriga 2 x ööpäevas kuni tasakaalukontsentratsiooni saabumiseni, ilmnes, et enamus radioaktiivsusest (keskmiselt 82,3%) eritus väljaheitega, samas kui ainult keskmiselt 4,4% manustatud radioaktiivsest annusest avastati uriinis. Lisaks tuvastati, et enamus radioaktiivsusest (56%) eritus 24...96 tundi pärast manustamist. Tervetel vabatahtlikel (n = 67) ja HIV-nakkusega täiskasvanuil (n = 120) oli tasakaaluseisundis pärast annuse 500 mg/200 mg manustamist koos kerge einega 2 x ööpäevas tipranaviiri/ritonaviiri keskmine tegelik (effective) eliminatsiooni poolväärtusaeg vastavalt ligikaudu 4,8 ja 6,0 tundi.

Eripopulatsioonid Kuigi antud faasis on lõplike järelduste tegemiseks veel vähe andmeid, näitavad need, et farmakokineetiline profiil ei muutu vanematel inimestel ja on erinevate rasside vahel võrreldav. Sellele vastupidiselt, tipranaviiri tasakaaluoleku plasmakontsentratsioonide hindamine 10-14 tundi pärast manustamist RESIST-1 ja RESIST-2 uuringutes näitas, et naistel on üldiselt kõrgem tipranaviiri plasmakontsentratsioon kui meestel. Pärast 4 nädalat 500 mg Aptivus’e koos 200 mg ritonaviiri (kaks korda päevas) ravi oli keskmine tipranaviiri plasmakontsentratsioon naistel 43,9 µM ja 31,1 µM meestel. Selline erinevus ei ole põhjuseks doseerimise muutmiseks.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tipranaviiri farmakokineetikat uuritud, aga kuna tipranaviiri renaalne kliirens on väga väike, siis neerupuudulikkusega patsientidel ei esine tõenäoliselt totaalse kliirensi vähenemist.

Maksakahjustus Uuringus, milles võrreldi üheksat kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A klass) patsienti 9 kontrollisikuga, tuvastati, et maksakahjustusega patsientidel esines tipranaviiri ja ritonaviiri üksikannuse ja korduvannuse farmakokineetilise paigutuse (disposition) suurenemine, kuid see jäi siiski kliinilistes uuringutes täheldatud piiridesse. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada kuid neid tuleb hoolikamalt jälgida (vt. lõigud 4.2 ja 4.4). Mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkuse mõju tipranaviiri või ritonaviiri farmakokineetikale ei ole siiani veel uuritud. Tipranaviir on keskmise ja raske maksapuudulikkuse korral vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud loomadel on ainult tipranaviiriga läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning kombinatsioonis ritonaviiriga (3,75:1 w/w suhe) rottidel ja koertel. Tipranaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni uuringutest ei ilmnenud mingeid täiendavaid toksikoloogilisi toimeid, võrreldes tipranaviiri monoteraapia uuringutega.

Tipranaviiri korduva manustamise peamisteks kõrvaltoimeteks kõigi toksikoloogiliselt testitud liikide lõikes olid seedetrakti (oksendamine, pehme iste, kõhulahtisus) ja maksa (hüpertroofia) kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed olid pärast ravi lõpetamist mööduvad. Muudeks muutusteks olid veritsused rottidel suurte annuste korral (spetsiifiline närilistele). Rottidel täheldatud veritsustega kaasnesid protrombiiniaja (PT), aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (APTT) pikenemine ja mõnede K-vitamiinist olenevate faktorite vähenemine. Tipranaviiri ja E-vitamiini samaaegne manustamine TPGS (d-alfatokoferoolpolüetüleenglükool 1000 suktsinaadi) kujul annusena üle 2322 TÜ/m2 rottidele põhjustas oluliselt tugevamaid toimeid verehüübivusparameetritele, verejooksudele ja suremusele.

Koertega läbiviidud tipranaviiri prekliinilistes uuringutes ei täheldatud toimet hüübivusparameetritele. Tipranaviiri ja E-vitamiini samaaegset kasutamist koertel ei ole uuritud.

Korduva doosiga toksilisuse uuringutes ilmnesid suurem osa efekte süsteemse ekspositsiooni korral tasemete juures, mis on võrdsed või isegi allpool soovitatavat kliinilist ekspositisooni taset inimestel.

In vitro uuringutes avastati, et tipranaviir inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kasutades inimese trombotsüüte (vt lõik 4.4), ja tromboksaan A2 seondumist sellistes in vitro rakumudelites, kus tasemed vastavad Aptivus’t/ritonaviiri saavatel patsientidel täheldatud ravimi ekspositsioonile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Rottidega läbi viidud uuringus, kus uuriti tipranaviiri ekspositsiooni taset (AUC) samal tasemel, mis on inimestel soovitatav kliiniline ekspositsiooni tase, ei ilmnenud mingeid kahjulikke kõrvaltoimeid paaritumisele ja viljakusele. Tiinetel emasloomadel ei põhjustanud tipranaviiri inimesele soovitatava kliinilise tasemega võrdne või madalam doos teratogeenset efekti. Rottidel täheldati 0,8 kordse inimdoosile vastava doosi korral toksilisust lootele (vähenenud sternebrae luustumine ja kehakaal). Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel täheldati poegade kasvu pidurdumist, kui emarotile manustati 0,8 kordsele inimdoosile vastav annus.

Hiirte ja rottidega läbiviidud tipranaviiri kartsinogeensusuuringud näitasid neile liikidele spetsiifilist tumorigeenset potentsiaali, millele ei omistata kliinilist tähtsust. In vitro ja in vivo testidest koosnevas seerias ei avastatud tipranaviiril geneetilist toksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Makrogoolglütseroolritsinoleaat Etanool Kaprüül/kapriinhappe mono/diglütseriidid Propüleenglükool Puhastatud vesi Trometamool Propüülgallaat Kapsli kest Želatiin Punane raudoksiid (E172) Propüleenglükool Puhastatud vesi „Sorbitooli ja eriglütseriini segu“ (d-sorbitool, 1,4-sorbitaan, mannitool ja glütseriin) Titaandioksiid (E171)

Must farmatseutiline tint Propüleenglükool Must raudoksiid (E172) Polüvinüülatsetaatftalaat Makrogool Ammooniumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kasutusele võetud ravimi säilitamine: 60 päeva (temperatuuril alla 25 °C) pärast pudeli esmakordset avamist. On soovitatav, et patsient kirjutaks pudeli avamise kuupäeva sildile ja/või karbile.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C – 8 °C).

Avatud pakendi säilitamine: pärast pudeli esmakordset avamist 60 päeva (alla 25 °C). Patsiendil on soovitatav kirjutada pudeli avamise kuupäev etiketile ja/või karbile.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid kahest osast koosneva lapsekindla sulguriga (välis- ja sisekest polüpropüleen, vooderdatud pressitud paberplaadist (pulpboard)/alumiiniumist kihiga). Igas pudelis sisaldub 120 pehmekapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/315/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. oktoober 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. juuni 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIKKARP/VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aptivus 250 mg pehmekapslid tipranavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga pehmekapsel sisaldab 250 mg tipranaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogoolglütseroolritsinoleaati, sorbitooli ja etanooli (lisainformatsiooni vt pakendi infolehte).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120 pehmekapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Avatud pakendi säilitamine: 60 päeva (kuni 25 °C) pärast pudeli esmakordset avamist. Pudeli esmakordse avamise kuupäev:

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/315/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Aptivus 250 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL/SISEPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aptivus 250 mg pehmekapslid tipranavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga pehmekapsel sisaldab 250 mg tipranaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab makrogoolglütseroolritsinoleaati, sorbitooli ja etanooli (lisainformatsiooni vt pakendi infolehte).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120 pehmekapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Avatud pakendi säilitamine: 60 päeva (temperatuuril kuni 25 °C) pärast pudeli esmakordset avamist. Pudeli esmakordse avamise kuupäev:

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/315/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED