Amoksiklav – Infoleht

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amoksiklav 875 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 875 mg amoksitsilliini (amoksitsilliintrihüdraadina) ja 125 mg klavulaanhapet (kaaliumklavulanaadina), suhtes 7:1.

INN. Amoxicillinum, acidum clavulanicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. 875 mg/125 mg tablett on valge kuni kreemikasvalge, ovaalne, kaksikkumer ja selle mõlemal küljel on poolitusjoon. Ligikaudu 22,5 mm pikk ja 10,5 mm lai.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Amoksiklav on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1):

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud),
• äge keskkõrvapõletik,
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud),
• keskkonnatekkene kopsupõletik,
• tsüstiit,
• püelonefriit,
• naha ja pehmete kudede infektsioonid, eelkõige tselluliit, loomahammustused ning hamba raske abstsess koos edasiareneva tselluliidiga,
• luude ja liigeste infektsioonid, eelkõige osteomüeliit.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annused on kogu tekstis väljendatud amoksitsilliini/klavulaanhappe sisaldusena.

Amoksiklav’i individuaalse annuse valikul tuleb arvestada järgmist:

• arvatavaid haigustekitajaid ning nende tõenäolist tundlikkust antibiootikumide suhtes (vt lõik 4.4),
• infektsiooni raskust ja asukohta,
• patsiendi vanust, kehakaalu ja neerufunktsiooni (vt allpool).

Vajadusel tuleb kaaluda amoksitsilliini/klavulaanhappe kombinatsiooni mõne teise preparaadi (nt

suurema amoksitsilliini annusega ja/või teistsuguse amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtega) kasutamist, (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga 40 kg annab Amoksiklav’i käesolev ravimvorm kogu ööpäevase annuse 1750 mg amoksitsilliini/250 mg klavulaanhapet kaks korda ööpäevas manustamisel ning 2625 mg amoksitsilliini/375 mg klavulaanhapet kolm korda ööpäevas manustamisel, kui ravimit manustatakse allpool toodud juhiste kohaselt.

Lastele kehakaaluga alla 40 kg annab Amoksiklav’i käesolev ravimvorm maksimaalse ööpäevase annuse 1000…2800 mg amoksitsilliini/143…400 mg klavulaanhapet ööpäevas, kui ravimit manustatakse nagu allpool soovitatud. Kui on vajalik suurem amoksitsilliini ööpäevane annus, soovitatakse valida mõni teine amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaat, et ei manustataks liiga suurt klavulaanhappe ööpäevast annust (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravi kestus oleneb patsiendi ravivastusest. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemaajalist ravi. Ravi pikendamisel üle 14 päeva tuleb patsiendi seisundit eelnevalt hinnata (pikaajalise ravi kohta vt lõik 4.4).

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga > 40 kg Üks 875 mg / 125 mg annus kaks korda ööpäevas kõigil näidustustel. Suurem annus (eriti infektsioonide jaoks, nagu keskkõrvapõletik, sinusiit, alumiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede infektsioonid): 875 mg / 125 mg kolm korda ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga < 40 kg Lapsi võib ravida [amoksitsilliini-klavulaanhappe] tablettide, suspensiooni või kotikesse pakendatud lastele mõeldud ravimiga. Annusevahemikus 25 mg / 3,6 mg/kg ööpäevas kuni 45 mg / 6,4 mg/kg ööpäevas manustada kahe võrdse annusena kaks korda ööpäevas. Teatud infektsioonide (nt keskkõrvapõletik, sinusiit ja alumiste hingamisteede infektsioonid) tuleb annus kuni 70 mg/10 mg/kg ööpäevas manustada kahe võrdse annusena. Alltoodud tabel näitab annust (mg/kg kehamassi kohta) lastel, kes kaaluvad 25…40 kg ja võtavad ühe 875 mg / 125 mg tableti.

Kehakaal (kg) 40 35 30 25 Soovitatav üksikannus

Amoksitsilliini (mg/kg 21,9 25 29,2 30 12,5…22,5 kohta) annuse kohta (kuni 35) (875 mg/125 mg tablett)

Klavulaanhapet (mg/kg 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8…3,2 (kuni 5) kohta) annuse kohta (875 mg/125 mg tablett)

Lastele kehakaaluga alla 25 kg, soovitatakse raviks amoksitsilliini / klavulaanhappe suspensiooniga või lastele mõeldud kotikestesse pakendatud ravimiga.

Amoksitsilliini/klavulaanhappe (suhtes 7:1) ravimivormi annuste kohta üle 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas alla 2-aastastele lastele kliinilised andmed puuduvad. Amoksitsilliini/klavulaanhappe (suhtes 7:1) ravimivormi suhtes puuduvad kliinilised andmed alla 2 kuu vanuste laste kohta. Sellele vanusrühmale ei saa annustamise soovitusi teha.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada.

Neerukahjustus Annust ei tule kohandada, kui patsiendil kreatiniini kliirens (CrCl) on üle 30 ml/min. Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, ei soovitata Amoksiklav 875/125 mg tablette kasutada, sest soovitused annuse kohandamiseks puuduvad.

Maksakahjustus Ravi tuleb teha ettevaatusega ning maksafunktsiooni jälgida regulaarselt (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis Amoksiklav’i manustatakse suu kaudu. Manustada söögi ajal, et vähendada võimalikku kõrvaltoimet seedetraktile. Ravi võib alustada parenteraalselt (järgides i.v. preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtet) ning jätkata suukaudse preparaadiga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, penitsilliinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem raske kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) mõne teise beetalaktaami (nt tsefalosporiini, karbapeneemi või monobaktaami) suhtes.
• Varasem amoksitsilliini/klavulaanhappega seotud ikteruse/maksakahjustuse teke (vt lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist amoksitsilliini/klavulaanhappega tuleb hoolikalt välja selgitada, kas varem on olnud ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Penitsilliiniga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (kaasa arvatud anafülaktoidsed ja rasked nahareaktsioonid). Ülitundlikkusreaktsioonid võivad progresseeruda ka Kounise sündroomiks, mis on müokardiinfarktiga lõppeda võiv tõsine allergiline reaktsioon (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on olnud ülitundlikkust penitsilliinide suhtes ning atoopikutel. Allergilise reaktsiooni tekkides tuleb amoksitsilliin/klavulaanhappega ravi ära lõpetama ja alustada sobivat alternatiivset ravi.

Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroomist (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) on teatatud peamiselt amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel lastel (vt lõik 4.8). DIES on allergiline reaktsioon, mille põhiline sümptom on pikaajaline oksendamine (1…4 tundi pärast ravimi manustamist) allergiliste naha- või respiratoorsete sümptomite puudumisel. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, kõhulahtisus, hüpotensioon või leukotsütoos koos neutrofiiliaga. Esinenud on raskeid juhte, sh progresseerumist šokiks.

Kui on kinnitatud, et infektsiooni tekitaja(d) on amoksitsilliinile tundlik(ud), tuleks kaaluda üleminekut amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamiselt ainult amoksitsilliinile, järgides kohalikke ravijuhiseid.

Käesolev Amoksiklav’i preparaat ei sobi juhul, kui on suur võimalus, et arvatav haigustekitaja on vähenenud tundlikkusega või resistentne beetalaktaamide suhtes, mis ei ole seotud klavulaanhappe suhtes tundlike beetalaktamaasidega. Seda ravimit ei tohi kasutada penitsilliinile resistentse S. pneumoniae ravis. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamise korral võivad tekkida krambid (vt lõik 4.8).

Amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamist peab vältima, kui kahtlustatakse infektsioosset mononukleoosi, sest selle haiguse puhul on amoksitsilliini kasutamist seostatud leetritaolise lööbega.

Samaaegne allopurinooli kasutamine amoksitsilliinravi ajal võib suurendada võimalust allergiliste nahareaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.5).

Pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamist.

Ravi alguses palavikuga kulgev mädavillilise generaliseerunud erüteemi teke võib viidata ägedale generaliseerunud eksantematoossele pustuloosile (vt lõik 4.8). Sellisel juhul tuleb amoksitsilliin/klavulaanhape ära jätta ning amoksitsilliini igasugune edasine kasutamine on vastunäidustatud.

Amoksitsilliin/klavulaanhapet tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Peamiselt meestel ja eakatel on teatatud maksa kõrvaltoimetest ning see on tõenäoliselt seotud pikaajalise raviga. Neid juhte on väga harva teatatud ka lastel. Igas populatsioonis tekivad nähud ja sümptomid tavaliselt ravi ajal või vahetult pärast ravi, kuid osadel juhtudel ei pruugi need ilmneda enne, kui ravist on möödunud mõned nädalad. Need muutused on tavaliselt pöörduvad. Maksa kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harva on teatatud surmajuhtudest. Need on enamasti tekkinud patsientidel, kellel on raske põhihaigus või kes võtavad samaaegselt ravimeid, millel on tõenäoline kahjulik toime maksafunktsioonile (vt lõik 4.8).

Antibiootikumidega seotud koliiti on teatatud peaaegu kõikide antibiootikumide puhul (sh amoksitsilliin) ning selle raskusaste võib olla kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.8). Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib kõhulahtisus antibiootikumravi ajal või järel. Kui peaks tekkima antibiootikumiga seotud koliit, tuleb amoksitsilliin/klavulaanhape kohe ära jätta, pidada nõu arstiga ning alustada sobivat ravi. Sel juhul on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav perioodiliselt hinnata organsüsteemide funktsioone, sh neeru- ja maksafunktsiooni ning vereloomet.

Amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel on harva teatatud protrombiiniaja pikenemisest. Kui samaaegselt määratakse antikoagulante, on vajalik asjakohane jälgimine. Soovitud antikoagulatiivse toime säilitamiseks võib olla vajalik suukaudsete antikoagulantide annuseid muuta (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsientidel tuleks annust kohandada vastavalt kahjustuse raskusastmele (vt lõik 4.2). Vähenenud uriinieritusega patsientidel on väga harva täheldatud kristalluuriat (sh ägedat neerukahjustust), seda eelkõige parenteraalse ravi korral. Amoksitsilliini suurte annuste manustamisel on soovitatav juua piisavalt vedelikku, et uriinieritus oleks hea ning väheneks seeläbi võimalus amoksitsilliiniga seotud kristalluuria tekkeks. Põiekateetri puhul tuleks selle läbitavust regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Amoksitsilliinravi ajal tuleks uriinis glükoosisisalduse määramisel kasutada alati ensümaatilist glükoos-oksüdaasi meetodit, sest mitteensümaatilised meetodid võivad anda valepositiivseid tulemusi.

Amoksiklav’i koostises olev klavulaanhape võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist seondumist vere punaliblede membraanidega, andes valepositiivse Coombsi testi.

Amoksitsilliini/klavulaanhapet saanud patsientidel on teatatud positiivsetest analüüsitulemustest, kui on kasutatud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi ning patsientidel on eelnevalt kindlaks tehtud, et Aspergillus infektsiooni ei ole. Teatatud on ristreaktsioonidest mitte-Aspergillus polüsahhariidide ning polüfuranooside vahel Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testis. Seetõttu tuleb amoksitsilliini/klavulaanhapet saanud patsientidel ilmnenud positiivset testitulemust

tõlgendada ettevaatusega ning kinnitada mõne muu diagnostilise meetodiga.

Amoksiklav sisaldab naatirumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerikattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas laialt kasutatud ning koostoimetest ei ole teatatud. Kirjandusest on siiski teada rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) tõusu juhte, kui patsiendid jätkasid atsenokumarooli või varfariini võtmist ning said lisaks ravikuuri amoksitsilliiniga. Kui neid ravimeid on vaja koos kasutada, tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega või INRi kui amoksitsilliini lisatakse või ära jäetakse. Peale selle võib olla vajalik suukaudsete antikoagulantide annuseid muuta (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, põhjustades toksilisuse võimalikku suurenemist.

Probenetsiid Samaaegne probenetsiidi kasutamine ei ole soovitatav. Probenetsiidi toimel väheneb amoksitsilliini sekretsioon neerutorukestes. Võtmisel koos probenetsiidiga võib põhjustada amoksitsilliini (mitte aga klavulaanhappe) sisalduse pikaajalist suurenemist veres.

Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on teatatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (MPA) annustamiseelse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliini/klavulaanhappega. Annustamiseelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata MPA üldise ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole siiriku funktsioonihäire kliiniliste ilmingute puudumisel mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik. Kombinatsioonravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on aga vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Allopurinool Allopurinooli samaaegne kasutamine ravi ajal amoksitsilliiniga võib suurendada allergiliste nahareaktsioonide riski. Sulfasalasiin Aminopenitsilliin võib vähendada sulfasalasiini plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Amoksitsilliini/klavulaanhappe raseduseaegse kasutamise kohta saadaolevad piiratud andmed inimestel ei viita kaasasündinud väärarengute riski tõusule. Siiski näitas üks uuring naistel, kellel lootekest rebenes enneaegselt, et profülaktilist ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega võib seostada nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeohu suurenemisega vastsündinutel. Raseduse ajal ei ole soovitatav ravimit võtta, kui see ei ole arsti hinnangul hädavajalik.

Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (pole teada klavulaanhappe mõju rinnaga toidetavale imikule). Rinnapiimatoidul olevatel imikutel võib tekkida kõhulahtisus ja limaskestade seeninfektsioon, mistõttu tuleb imetamine katkestada. Arvestada tuleb võimaliku sensibiliseerumisega. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tohib rinnaga toitmise ajal kasutada ainult pärast seda, kui arst on hinnanud kasu/riski suhet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimeid autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele ei ole uuritud. Tekkida võivad aga kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on olnud kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Järgnevalt on loetletud kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgelt kogutud kõrvaltoimed, mis on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgimist terminoloogiat: Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Mukokutaanne kandidiaas Teadmata Mittetundlike organismide vohamine

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Pöörduv leukopeenia (sealhulgas neutropeenia), trombotsütopeenia Teadmata Pöörduv agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, veritsusaja ja protrombiiniaja pikenemine1

Südame häired Teadmata Kounise sündroom

Immuunsüsteemi häired10 Teadmata Angioneurootiline ödeem, anafülaksia, seerumtõvelaadne sündroom, ülitundlikkusvaskuliit

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Pearinglus, peavalu Teadmata Pöörduv hüperaktiivsus, krambid2, aseptiline meningiit Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Sage Iiveldus3, oksendamine Aeg-ajalt Seedehäired Teadmata Antibiootikumidega seotud koliit4, karuskeel, ravimindutseeritud enterokoliidi sündroom, äge pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt ASAT ja/või ALAT aktiivsuse suurenemine5 Teadmata Hepatiit6, kolestaatiline ikterus6

Naha ja nahaaluskoe kahjustused7 Aeg-ajalt Nahalööve, sügelus, urtikaaria Harv Multiformne erüteem Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, bulloosne eksfoliatiivne dermatiit, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)9, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), lineaarne IgA haigus

Neerude ja kuseteede häired Teadmata Interstitsiaalne nefriit, kristalluuria8, (sh äge neerukahjustus)

1 Vt lõik 4.4. 2 Vt lõik 4.4. 3 Iiveldus on sagedamini seotud suuremate suukaudsete annustega. Seedetrakti reaktsioonide esinemisel saab neid vähendada, kui võtta amoksitsilliini/klavulaanhapet toidukorra alguses. 4 Sealhulgas pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 5 AST ja/või ALT sisalduse mõõdukat suurenemist on täheldatud patsientidel, keda raviti beetalaktaamide klassi antibiootikumidega, kuid nende leidude tähtsus ei ole teada. 6 Neid sündmusi on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinidega (vt lõik 4.4). 7 Kui tekib ükskõik milline ülitundlikkusdermatiidi reaktsioon, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). 8 Vt lõik 4.9. 9 Vt lõik 4.4. 10 Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise nähud ja sümptomid Tekkida võivad seedetrakti sümptomid ning vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häired. Täheldatud on amoksitsilliinist tingitud kristalluuriat, mis mõningatel juhtudel viib neerupuudulikkuse tekkeni (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamisel võivad tekkida krambid.

On teateid, et amoksitsilliin võib sadeneda põiekateetri seintele, seda eelkõige suurte annuste intravenoossel manustamisel. Seetõttu tuleb põiekateetri läbitavust regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.4).

Mürgistuse ravi Seedetrakti sümptomeid ravitakse sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule. Amoksitsilliini/klavulaanhapet võib vereringest eemaldada hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC- kood: J01CR02

Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaamantibiootikum), mis pärsib ühte või enamat ensüümi (sageli nimetatud kui penitsilliini siduvad valgud, PBPd) bakteriaalse peptidoglükaani biosünteesi rajal, mis on bakteri rakuseina lahutamatu ehituslik osa. Peptidoglükaan on bioloogiline polümeer, mis aitab rakul säilitada oma kuju ja terviklikkust. Peptidoglükaani sünteesi pärssimine nõrgendab rakuseina, millele tavaliselt järgneb raku lüüs ja surm.

Amoksitsilliin on tundlik beetalaktamaaside suhtes, mida toodavad resistentsed bakterid ning seetõttu ei toimi ainult amoksitsilliin neid ensüüme tootvatesse haigustekitajatesse.

Klavulaanhape on penitsilliinile ehituslikult sarnane beetalaktaam. See inaktiveerib osad beetalaktamaasi ensüümid, hoides seeläbi ära amoksitsilliini inaktiveerimise. Klavulaanhape üksi ei anna kliiniliselt kasulikku antibakteriaalset toimet.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Peamine amoksitsilliini tõhususe hindaja on minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist suurem aeg (T>MIK).

Resistentsuse mehhanismid Amoksitsilliini/klavulaanhappe kaks peamist resistentsuse mehhanismi on:

• inaktivatsioon nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mida klavulaanhape ei inhibeeri, sealhulgas klassid B, C ja D;
• penitsillini siduvate valkude muutumine, mis vähendab antibiootikumi afiinsust sihtmärgi suhtes.

Bakterite või väljavoolupumba (efflux pump) mehhanismide mitteläbitavus võib põhjustada või soodustada bakterite resistentsust, seda eelkõige gramnegatiivsete bakterite puhul.

Tundlikkusläved Amoksitsilliini/klavulaanhappe MIK tundlikkusläved on pärit EUCASTi (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) testidest. Mikroorganism Tundlikkuse piirväärtused (mg/ml) Enterobacteriaceae 81 81 Staphylococcus'e tüved Märkus3, 4, 5 Märkus3, 4, 5 Enterococcus 41, 6 81, 6 Streptococcus A, B, C, G Märkus7 Märkus7 Streptococcus pneumoniae Märkus8, 9 Märkus8, 9 Viridans'i rühma streptokokid Märkus10, 11 Märkus10, 11 Haemophilus influenzae 21 21 (intravenoosne amoksitsilliin- klavulaanhape) Haemophilus influenzae (suukaudne 0,0011 21 amoksitsilliin-klavulaanhape) Moraxella catarrhalis 11 11 Neisseria gonorrhoeae IE IE Pasteurella multocida 11 11 Kingella kingae Märkus12 Märkus12 Burkholderia pseudomallei 0,0011 81 Farmakokineetika/farmakodünaamika 21 81 (liikidega mitteseotud) piirväärtused IE“ tähendab, et puuduvad piisavad tõendid, et organism või rühm on sobiv sihtmärk selle ravimiga ravimiseks. 1 Tundlikkuse analüüsimise eesmärgil on klavulaanhappe kontsentratsioon fikseeritud 2 mg/l juures. 2 Amoksitsilliin ja klavulaanhape (ainult tüsistumata kuseteede infektsiooni puhul). 3 Enamik S. aureus'e tüvesid toodab penitsillinaasi ja mõned on metitsilliiniresistentsed. Kumbki mehhanism muudab nad resistentseks bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini, ampitsilliini, amoksitsilliini, piperatsilliini ja tikartsilliini suhtes. Bensüülpenitsilliini ja tsefoksitiini suhtes tundlike isolaatide puhul võib teatada, et need on tundlikud kõikide penitsilliinide suhtes. Bensüülpenitsilliini suhtes resistentsed, kuid tsefoksitiimi suhtes tundlikud isolaadid on tundlikud β-laktaami ja β- laktamaasi inhibiitori kombinatsioonide, isoksasolüülpenitsilliinide (oksatsilliin, kloksatsilliin, dikloksatsilliin ja flukloksatsilliin) ning naftsilliini suhtes. Suu kaudu manustatavate ravimite korral tuleb olla hoolikas, et saavutada piisav ekspositsioon infektsioonikohas. Tsefoksitiini suhtes resistentsed isolaadid on resistentsed kõigi penitsilliinide suhtes. 4 Enamik koagulaasnegatiivseid stafülokokke toodab penitsillinaasi ja mõned on metitsilliiniresistentsed.

Kumbki mehhanism muudab nad resistentseks bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini, ampitsilliini, amoksitsilliini, piperatsilliini ja tikartsilliini suhtes. Ükski praegu kasutatav meetod ei suuda usaldusväärselt avastada penitsillinaasi tootmist kõigis stafülokokkide liikides, kuid metitsilliiniresistentsust saab avastada tsefoksitiiniga, nagu on kirjeldatud. 5 Ampitsilliini suhtes tundlik S. saprophyticus on mecA-negatiivne ja tundlik ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini (koos beetalaktamaasi inhibiitoriga või ilma selleta) suhtes. 6 Tundlikkus ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini (koos beetalaktamaasi inhibiitoriga või ilma selleta) suhtes on tuletatav tundlikkusest ampitsilliini suhtes. Ampitsilliiniresistentsus esineb aeg-ajalt E. faecalis'el (kinnitada MIK-iga), kuid sageli E. faecium'il. 7 A-, B-, C- ja G-rühma streptokokkide tundlikkus penitsilliinide suhtes on tuletatud tundlikkusest bensüülpenitsilliini suhtes (muudel näidustustel peale meningiidi), välja arvatud fenoksümetüülpenitsilliin ja isoksasolüülpenitsilliinid B-rühma streptokokkide puhul. 8 Beetalaktaamsete resistentsusmehhanismide välistamiseks kasutatakse oksatsilliini 1 µg ketta difusiooni sõeltesti või bensüülpenitsilliini MIK-testi. Kui sõeltest on negatiivne (oksatsilliini inhibeeriv tsoon ≥ 20 mm või bensüülpenitsilliini MIK ≤ 0,06 mg/l), võib ilma edasise analüüsita teatada tundlikkusest kõigi beetalaktaamsete ainete suhtes, mille jaoks on olemas kliinilised piirväärtused, sealhulgas nende suhtes, millel puhul on toodud märkus, välja arvatud tsefakloor, millest tuleb teatada kui „tundlikust, suurenenud ekspositsioonist“ (I). Kui sõeltest on positiivne (oksatsilliini tsoon < 20 mm või bensüülpenitsilliini MIK > 0,06 mg/l), kui oksatsilliini 1 µg tsooni läbimõõt on 9–19 mm, võib isolaate ilma täiendavate testideta tunnistada tundlikeks. Kui oksatsilliini 1 µg tsooni läbimõõt on <9 mm, tuleb läbi viia aine tundlikkuse test ja seda tõlgendada vastavalt murdepunktidele. 9 Tundlikkus on tuletatud tundlikkusest ampitsilliini suhtes (muudel näidustustel peale meningiidi). 10 Bensüülpenitsilliini (MIK või ketta difusioon) saab kasutada resistentsuse sõelumiseks beetalaktaamide suhtes streptokokkide viridans'i rühmas. Sõelumisel negatiivseks liigitatud isolaadid võivad olla tundlikud beetalaktaamsete ainete suhtes, mille kliinilised piirväärtused on loetletud (sealhulgas need, mille puhul on toodud märkus). Sõelumisel positiivseks liigitatud isolaate tuleb analüüsida tundlikkuse osas individuaalsete ainete või resistentsuse suhtes. 11 Bensüülpenitsilliiniga sõelumisel negatiivsete isolaatide puhul (inhibeerimistsoon ≥ 18 mm või MIK ≤ 0,25 mg/l) saab tundlikkuse tuletada bensüülpenitsilliinist või ampitsilliinist. Bensüülpenitsilliiniga sõelumisel positiivsete isolaatide puhul (inhibeerimistsoon ≥ 18 mm või MIK ≤ 0,25 mg/l) tuletatakse tundlikkus ampitsilliinist. 12 K. kingae's on klavulaanhappe sisemine aktiivsus selline, et organismi inhibeerib 2 mg/l klavulaanhapet. Seetõttu ei saa anda piirväärtusi amoksitsilliini-klavulaanhappe kohta. Resistentsuse olemasolu konkreetse liigi osas võib varieeruda, sõltuvalt geograafilisest asukohast ja ajast. Juhinduda tuleks kohalikest resistentsust käsitlevatest andmetest, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb konsulteerida ekspertidega, kui kohalik resistentsuse olukord on selline, et ravimi mõju on vähemalt teatud infektsioonitüüpide puhul küsitav.

Enamasti tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliinile tundlikud) £ Koagulaasnegatiivsed stafülokokid (metitsilliinile tundlikud) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans rühm Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Liigid, mille puhul võib tekkida omandatud resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium $

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilisˇ Proteus vulgaris

Algselt resistentsed organismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia

Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Loomulik vahepealne tundlikkus, omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. £ Kõik metitsilliinile resistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes. 1 Streptococcus pneumoniae, mis on resistentne penitsilliinile, ei tohi ravida amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaadiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Osades EL riikides on teatatud langenud tundlikkusega tüvesid sagedusega üle 10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Amoksitsilliin ja klavulaanhape lahustuvad füsioloogilise pH-ga vesilahuses täielikult. Mõlemad komponendid imenduvad kiiresti ja hästi, kui neid manustatakse suu kaudu. Pärast suukaudset manustamist on amoksitsilliini ja klavulaanhappe biosaadavaus ligikaudu 70%. Mõlema komponendi plasmaprofiilid on sarnased ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (T ) on mõlemal juhul ligikaudu üks tund. Järgnevalt on toodud farmakokineetika tulemused uuringust, kus amoksitsilliini/klavulaanhapet (875 mg/125 mg tabletid kaks korda päevas) manustati tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele. Keskmised (± SD) farmakokineetika näitajad Manustatud Annus C T * AUC T 1/2 toimeaine(d)

Amoksitsilliin AMX/CA 875 11,64 1,5 53,52 1,19 875 mg/125 mg ±2,78 (1,0…2,5) ±12,31 ±0,21 Klavulaanhape AMX/CA 125 2,18 1,25 (1,0…2,0) 10,16 0,96 ±0,12 875 mg/125 mg ± 0,99 ±3,04 AMX – amoksitsilliin, CA – klavulaanhape * Keskmine (vahemik)

Amoksitsilliini/klavulaanhappe puhul saavutatud amoksitsilliini ja klavulaanhappe sisaldused seerumis on sarnased kui neid ravimeid manustada samaväärsetes suukaudsetes annustes eraldi. Jaotumine Ligikaudu 25% kogu klavulaanhappest ja 18% kogu amoksitsilliinist seondub plasmavalkudega. Jaotusruumala on amoksitsilliinil 0,3-0,4 l/kg ja klavulaanhappel 0,2 l/kg.

Pärast intravenoosset manustamist on nii amoksitsilliini kui ka klavulaanhapet leitud sapipõies, kõhu kudedes, nahas, rasvkoes, lihaskudedes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikes, sapis ja mädas. Liikvorisse ei jõua piisav kogus amoksitsilliini.

Loomkatsetes ei ole kummagi komponendi suhtes viiteid olulisele ravimist pärit ainete koeretentsioonile. Sarnaselt enamikele penitsilliinidele on amoksitsilliin tuvastatav rinnapiimast. Ka klavulaanhappe jääke on tuvastatud rinnapiimast (vt lõik 4.6).

Nii amoksitsilliin kui ka klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6).

Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriini inaktiivse penitsillaanhappena kogustes, mis moodustavad algannusest kuni 10…25%. Klavulaanhape metaboliseeritakse inimorganismis ulatuslikult ning väljutatakse uriini ja väljaheidetega ning väljahingatava õhuga süsinidioksiidina.

Eritumine Amoksitsilliini väljutatakse peamiselt neerude kaudu, klavulaanhape eritub nii mitterenaalselt kui ka renaalselt.

Amoksitsilliini/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ning keskmine kogukliirens ligikaudu 25 l/h. Ligikaudu 60…70% amoksitsilliinist ja 40…65% klavulaanhappest väljutatakse muutumatul kujul uriiniga esimese 6 tunni jooksul pärast 250 mg/125 mg või 500 mg/125 mg amoksitsilliini/klavulaanhappe tablettide ühekordset manustamist. Erinevates uuringutes on leitud, et uriiniga väljub 24 tunni jooksul 50…85% amoksitsilliini ning 27…60% klavulaanhapet. Klavulaanhappe puhul eritub suurim kogus ravimist esimese 2 tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Probenetsiidi samaaegsel manustamisel amoksitsilliini eritumine viivitub, kuid klavulaanhappe eritumine neerude kaudu ei muutu (vt lõik 4.5).

Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3 kuu kuni 2 aasta vanustel ja suurematel lastel ning täiskasvanutel sarnane. Väga väikestel lastel (sh enneaegsed vastsündinud) ei tohi esimesel elunädalal manustamise intervall olla suurem kui kaks korda ööpäevas, sest renaalne eritumistee ei ole veel küps. Et eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega neerufunktsioon langenud, tuleb annuseid valida hoolikalt ning võib olla kasulik neerufunktsiooni jälgida. Sugu Pärast amoksitsilliini/klavulaanhappe suukaudset manustamist tervetele meestele ja naistele ei olnud sool olulist mõju amoksitsilliini ega klavulaanhappe farmakokineetikale.

Neerukahjustus Amoksitsilliini/klavulaanhappe kogukliirens seerumis langeb proportsionaalselt neerufunktsiooni langusega. Ravimi kliirensi langus on rohkem väljendunud amoksitsilliini suhtes, sest suurem osa amoksitsilliinist väljutatakse neerude kaudu. Seetõttu tuleks neerupuudulikkuse korral vältida amoksitsilliini põhjendamatut kuhjumist, hoides klavulaanhappe taseme piisava (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Maksapuudulikkuse korral tuleks ravimit kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni näitajaid

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Amoksitsilliini/klavulaanhappega tehtud kroonilise toksilisuse uuringud koertel näitasid maoärritust, oksendamist ning keele värvuse muutust.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole amoksitsilliini/klavulaanhappe ega selle komponentidega tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Veevaba kolloidne ränidioksiid Krospovidoon (tüüp A) Magneesiumstearaat (E 572) Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Talk Povidoon K25

Tableti kate Hüpromelloos Etüültselluloos Tsetüülalkohol Naatriumlaurüülsulfaat Trietüültsitraat Talk Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al-fooliumblister, mis on pakendatud karpi. Karbis on 14 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1222125

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025