RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 0,5 ml süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni (interferonum beta-1a).

Beeta-1a interferooni kontsentratsioon on 30 mikrogrammi/0,5 ml.

Kasutades Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelist interferooni standardit, sisaldab 30 mikrogrammi AVONEX’i antiviraalset aktiivsust 6 miljonit TÜ. Aktiivsus teiste standardite suhtes ei ole teada.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AVONEX on näidustatud täiskasvanutele.

• Patsientide raviks, kellel on diagnoositud retsidiveeruv hulgiskleroos (sclerosis multiplex, SM). Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga (retsidiivid) eelneva kolme aasta vältel ilma haiguse pideva progresseerumiseta retsidiivide vaheaegadel; AVONEX aeglustab puude süvenemist ja vähendab retsidiivide sagedust.

• Patsientide raviks, kellel esineb aktiivse põletikulise protsessiga üksik demüeliniseeriv episood, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ja kui patsiendil on suur risk kliiniliselt kindla hulgiskleroosi kujunemiseks (vt lõik 5.1).

Ravi AVONEX’iga tuleb katkestada progresseeruva SMi kujunemisel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada SMi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud: Soovitatav annus retsidiveeruva SMi raviks on 30 mikrogrammi (0,5 ml lahust), mida manustatakse intramuskulaarse (IM) süstena üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Suurema annuse (60 mikrogrammi) manustamisel üks kord nädalas ei ole täheldatud lisakasutegurit.

Tiitrimine: Selleks, et aidata patsientidel vähendada gripilaadsete sümptomite esinemist ja raskusastet (vt lõik 4.8), võib ravi alguses teha tiitrimise. Süstliga tiitrimisel alustatakse ravi 1/4 annusega, mida

suurendatakse samaväärsete annustega üks kord nädalas, jõudes täisannuseni (30 mikrogrammi/nädalas) neljandaks nädalaks. Alternatiivse tiitrimise graafiku puhul alustatakse ravi ligikaudu 1/2 AVONEX’i annusega üks kord nädalas enne täisannusele üleminekut. Piisava efektiivsuse saavutamiseks tuleb jõuda annuseni 30 mikrogrammi üks kord nädalas ja jääda sellele pärast esialgset tiitrimisperioodi pidama.

Tiitrimiskomplekt AVOSTARTCLIP on ette nähtud kasutamiseks ainult koos süstliga. Seda saab kasutada annuse suurendamiseks 1/4 või 1/2 astmete kaupa. Iga AVOSTARTCLIP’i tohib kasutada ainult ühe korra ja seejärel tuleb see koos süstlasse jäänud AVONEX’iga ära visata.

Enne süstimist ja 24 tunni jooksul pärast iga süsti soovitatakse kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada AVONEX’i manustamisega seotud gripilaadseid sümptomeid. Nimetatud sümptomid esinevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Lapsed AVONEX’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 10 kuni 18 aastat ei ole veel täielikult tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

AVONEX’i ohutus ja efektiivsus alla 10-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Kliinilistes uuringutes pole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest. Kui aga arvestada, kuidas toimeaine organismist eritub, puudub teoreetiline põhjus eakatel annuseid muuta.

Manustamisviis

Lihasesisese süste kohta tuleb igal nädalal muuta (vt lõik 5.3).

Arstid võivad 25 mm 25G süstlanõela määrata patsientidele, kellele see on vajalik ja sobib ravimi lihasesiseseks manustamiseks.

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peaks ravi kestma. Patsiente tuleb kliiniliselt hinnata kaks aastat kestnud ravi järel ja pikaaegse ravi otsus tehakse raviarsti poolt igal individuaalsel juhul eraldi. Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib krooniline progresseeruv SM.

4.3 Vastunäidustused

• Patsiendi varasem ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hetkel raske depressiooniga ja/või suitsiidikalduvusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

AVONEX’i manustamisel patsientidele, kes hetkel kannatavad või on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleks olla ettevaatlik, eelkõige kui neil on esinenud suitsiidikalduvuste eelsündmusi (vt lõik 4.3). SMiga populatsioonis ja seoses interferooni kasutamisega depressiooni ja suitsiidikalduvuste esinemissagedus teadaolevalt suureneb. Patsientidele tuleb soovitada teatada ravimi välja kirjutanud arstile viivitamata mis tahes depressiooni sümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peaksid ravi ajal olema kõrgendatud järelevalve all ning

saama vastavat ravi. Kaaluda tuleks AVONEX’iga ravi katkestamist (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla ka AVONEX’i manustamisel varasema krampidega kulgeva haigusega patsientidele ja antiepileptikume saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia antiepileptikumidega piisavalt kontrollile ei allu (vt lõigud 4.5 ja 4.8). AVONEX’i manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega ning tõsise müelosupressiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taasavaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund, parees) ning neerufunktsiooni kahjustus. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavad leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioonid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Kui trombootilise mikroangiopaatia diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Avonex-ravi kohe lõpetada.

Nefrootiline sündroom: ravi ajal beeta-interferooni toodetega on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS), haiguse minimaalne muutus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi erinevatel etappidel ning need võivad ilmneda ka pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooniga. Soovitatav on perioodiliselt jälgida varaseid märke või sümptomeid, nt tursed, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus, eriti patsientidel, kellel on suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse. Nefrootilise sündroomi ilmnemisel on vajalik kohene ravi ning kaaluda tuleks ravi katkestamist Avonex’iga.

Interferoon beetaga seoses on turuletulekujärgselt teatatud maksakahjustustest, sealhulgas maksaensüümide kõrgendatud tasemest vereseerumis, hepatiidist, autoimmuunsest hepatiidist ja maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel on kõnealused reaktsioonid esinenud juhul, kui lisaks kasutatakse teisi ravimpreparaate, mida on seostatud maksakahjustustega. Võimalikku kaasuvat toimet mitme ravimpreparaadi või teiste hepatotoksiliste ainete (nt alkohol) samaaegsel kasutamisel ei ole kindlaks määratud. Patsiente tuleks maksakahjustuste avastamiseks põhjalikult kontrollida ning rakendada ettevaatust interferoonide kasutamisel samaaegselt teiste ravimipreparaatidega, mida on seostatud maksakahjustustega. Südamehaigusega (nt stenokardia, südame paispuudulikkusega või arütmiaga) patsiente tuleb AVONEX-ravi ajal hoolikalt nimetatud kliiniliste seisundite süvenemise suhtes jälgida. AVONEX’ist tingitud gripilaadse seisundi sümptomid võivad osutuda südamehaigetele patsientidele koormavaks.

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on soovitatav lisaks tavapärastele SMiga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele määrata AVONEX-ravi ajal ka täisvere analüüs koos verevalemiga, trombotsüütide arv ja biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid. Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Patsientidel võivad tekkida AVONEX’i vastased antikehad. Mõnedel neist patsientidest vähendavad antikehad interferoon beeta-1a aktiivsust in vitro (neutraliseerivad antikehad). Neutraliseerivad antikehad on seotud AVONEX’i bioloogiliste toimete vähenemisega in vivo ja võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Oletatavasti saavutatakse neutraliseerivate antikehade esinemise platoo 12 kuud kestnud ravi järel. Kuni kolm aastat AVONEX-ravi saanud patsientide andmete

kohaselt esinevad neutraliseerivad antikehad umbes 5...8%.

Erinevate seerumi interferoonivastaste antikehade määramismeetodite kasutamine piirab võimalust võrrelda erinevate toodete antigeensust. Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on teatatud süstekoha nekroosi juhtudest (vt lõik 4.8). Süstekoha reaktsioonide tekkimise riski vähendamiseks tuleb patsientidel soovitada kasutada aseptilisi süstimisvõtteid ja iga annus manustada erinevale süstekohale.

Patsiendi poolt enda süstimiseks kasutatavat protseduuri tuleb perioodiliselt kontrollida, eriti kui on tekkinud reaktsioone süstekohal. Kui patsiendil tekib nahavigastus, millega võib kaasneda turse või vedeliku eritumine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada pidada nõu oma arstiga. Olenevalt nekroosi ulatusest võidakse ravi pärast ühe nekroosikoha tekkimist lõpetada. Patsiendid, kes jätkavad pärast süstekohal nekroosi tekkimist ravi AVONEX’iga, peavad vältima AVONEX’i manustamist kahjustatud kohta kuni selle täieliku paranemiseni. Mitme kahjustuse tekkimisel tuleb vahetada süstekohta või katkestada ravi kuni nende paranemiseni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

Samuti pole süstemaatiliselt uuritud AVONEX’i koostoimeid adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) ega kortikosteroididega. Kliinilised uuringud näitavad, et SMiga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada AVONEX’i ja kortikosteroide või AKTHd.

Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Ahvidel hinnati AVONEX’i suure annuse toimeid P450-st sõltuvale metabolismile ja muutusi maksa metaboliseerimisvõimes ei leitud. AVONEX’i tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud klassi antiepileptikumide ja antidepressantidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk registritest ja turuletulekujärgsel kasutamisel saadud andmeid (enam kui 1000 raseduse tulemused) ei näita pärast rasestumiseelset või raseduse esimese trimestri aegset kokkupuudet beetainterferooniga suurte kaasasündinud arenguhäirete esinemisriski suurenemist. Kuid kokkupuute kestus raseduse esimesel trimestril ei ole selge, kuna andmete kogumise ajal oli beetainterferooni kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud ning raseduse tuvastamisel ja/või kinnitamisel ravi tõenäoliselt katkestati. Andmed kokkupuudete kohta raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on väga piiratud.

Loomkatsete andmed (vt lõik 5.3) näitavad võimalikku iseenesliku abordi suurenenud riski. Praegu kättesaadavate andmete alusel ei ole võimalik adekvaatselt hinnata beetainterferooniga kokkupuutuvate rasedate naiste iseenesliku abordi riski, kuid senised andmed ei näita riski suurenemist.

Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda Avonex’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Kättesaadav piiratud teave beeta-1a-interferooni ülekandumise kohta rinnapiima ning beetainterferooni keemilised/füsioloogilised näitajad viitavad sellele, et inimese rinnapiima erituva

beeta-1a-interferooni tase ei ole märkimisväärne. Kahjulikku toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei eeldata.

Avonex’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Beeta-1a interferooni seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub informatsioon beeta-1a interferooni toimest meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AVONEX’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad selles suhtes tundlikel patsientidel mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige levinumad kõrvaltoimed seoses AVONEX’i kasutamisega on gripilaadsed sümptomid. Gripisümptomitena on kõige sagedamini täheldatud müalgiat, palavikku, külmavärinaid, higistamist, asteeniat, peavalu ja iiveldust. AVONEX’i annuse tiitrimine ravi alguses vähendab tõestatult gripilaadsete sümptomite raskusastet ja esinemist. Gripilaadsed sümptomid väljenduvad üldiselt tugevamalt ravi alguses ja nende esinemissagedus väheneb ravi kestel.

Süstejärgselt võib esineda mööduvaid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad jäljendada hulgiskleroosi ägenemisi. Kõigis ravietappides võib esineda mööduvaid hüpertoonia ja/või tahtlikke liigutusi takistavaid raske lihasnõrkuse episoode. Need episoodid on piiratud kestusega, ajaliselt seotud süstimisega ning võivad järgnevate süstimiste järel korduda. Mõningatel juhtudel on kõnealused sümptomid seotud gripilaadsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse patsiendiaastates vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10 patsiendiaastat); Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10 patsiendiaastat); Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100 patsiendiaastat); Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 patsiendiaastat); Väga harv (< 1/10 000 patsiendiaastat); Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Patsiendiaeg on üksikute ajaühikute summa, mille vältel uuringus osalev patsient on saanud AVONEX’i enne kõrvalnähu tekkimist. Näiteks 100 patsiendiaastast võib rääkida 100 patsiendi puhul, keda raviti ühe aasta vältel või 200 patsiendi puhul, keda raviti pool aastat. Järgmises tabelis on esitatud uuringutes esinenud kõrvaltoimed (kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud, mille jälgimisperiood kestis kaks kuni kuus aastat) ja muud teadmata sagedusega kõrvaltoimed turult saadud spontaansete teadete kohaselt.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud

sage alanenud lümfotsüütide tase, alanenud valgete aeg-ajalt alanenud trombotsüütide tase

teadmata kehakaalu langus, kehakaalu tõus, kõrvalekalded maksa

Südame häired

teadmata kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4),

Vere ja lümfisüsteemi häired

teadmata pantsütopeenia, trombotsütopeenia

harv trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Närvisüsteemi häired

väga sage peavalu2

sage lihasspasmid, hüpoesteesia

teadmata neuroloogilised sümptomid, sünkoop3, hüpertoonia,

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

sage rinorröa

harv düspnoe

teadmata pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon┼

Seedetrakti häired

sage oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus2

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage lööve, kõrgenenud higieritus, kontusioon

aeg-ajalt alopeetsia

teadmata angioneurootiline ödeem, kihelus, vesikulaarne lööve,

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

sage lihaskramp, kaelavalu, müalgia2, artralgia, valu teadmata süsteemne erütematoosluupus, lihasnõrkus, artriit

Neerude ja kuseteede häired

harv nefrootiline sündroom, glomeruloskleroos (vt lõik 4.4

Endokriinsüsteemi häired

teadmata hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage anoreksia

Infektsioonid ja infestatsioonid

teadmata abstsess süstekohal1

Vaskulaarsed häired

sage õhetus

teadmata vasodilatatsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

väga sage gripilaadsed sümptomid, püreksia2, külmavärinad2,

sage valu süstekohal, erüteem süstekohal, verevalum

aeg-ajalt kipitus süstekohal

teadmata reaktsioon süstekohal, põletik süstekohal, tselluliit

Immuunsüsteemi häired

teadmata anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

Maksa ja sapiteede häired

teadmata maksapuudulikkus (vt lõik 4.4), hepatiit, autoimmuunne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt metrorraagia, menorraagia

Psühhiaatrilised häired

sage depressioon (vt lõik 4.4), unetus

teadmata suitsiid, psühhoos, ärevus, segasus, emotsionaalne

* Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4). ┼ Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

1 Täheldatud on reaktsioone süstekohal, sealhulgas valu, põletikku ja väga harva abstsessi või tselluliiti, mis võivad vajada kirurgilist sekkumist.

2 Esinemissagedus on kõrgem ravi alguses.

3AVONEX’i süstimise järgselt võib esineda sünkoop – tavaliselt on tegu ühekordse episoodiga, mis ilmneb harilikult ravi alguses ega kordu järgnevate süstimiste järel.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Lapsed

Kirjandusest, kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud piiratud andmed lubavad oletada, et AVONEX’i 30 mikrogrammi i.m. üks kord nädalas saavate 10- kuni alla 18-aastaste laste ja noorukite ohutusprofiil on täiskasvanute puhul täheldatud ohutusprofiiliga kooskõlas.

AVONEX’i kasutamisest 96-nädalase avatud, randomiseeritud uuringu aktiivse võrdlusravimina retsidiivide ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10- kuni alla 18-aastastel lastel (ainult 10% kogu uuringupopulatsioonist alla 13-aastased) saadud ohutusalase teabe kohaselt esines AVONEX’i rühmas (n = 72) lastel järgmisi väga sagedaid kõrvaltoimeid, mis on täiskasvanutel sagedad: müalgia, jäsemevalu, väsimus ja artralgia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja

vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interferoonid, ATC-kood: L03 AB07.

Interferoonid on looduslike valkude rühm ja neid toodetakse eukarüootsetes rakkudes vastusena viirusinfektsioonile ja teistele bioloogilistele mõjutustele. Interferoonid on antiviraalset, antiproliferatiivset ja immuunmoduleerivat toimet vahendavad tsütokiinid. Eristatakse kolme peamist interferoonide rühma: alfa, beeta ja gamma. Interferoonid alfa ja beeta klassifitseeritakse kui I tüübi interferoonid ja interferoon gamma kui II tüübi interferoon. Nimetatud interferoonidel on kattuvad, kuid selgelt eristatavad bioloogilised toimed. Lisaks võivad need vastavalt rakulisele sünteesikohale erineda.

Beeta-interferooni sünteesitakse erinevates rakutüüpides, kaasa arvatud fibroblastides ja makrofaagides. Looduslik beeta-interferoon ja AVONEX (interferoon beeta-1a) on glükosüleeritud ja omavad üksikut lämmastikuga seotud kompleksset süsivesikulist osa. Teiste valkude glükosüleerimine mõjutab teatavasti nende stabiilsust, aktiivsust, jaotuvust organismis ja poolväärtusaega veres. Siiski ei ole beeta-interferoon glükosüleerimisega seotud toimed lõplikult selged.

Toimemehhanism

AVONEX’i bioloogiline toime põhineb tema seostumisel inimese rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega. Nimetatud seostumine algatab keerulise rakusiseste protsesside jada, mille tulemuseks on interferooni poolt indutseeritud mitmete geeniproduktide ja markerite ekspressioon. Nendeks on MHC (myosin heavy chain – müosiini raske ahela) I klass, Mx-proteiin, 2’/5’-oligoadenülaadi süntetaas, β -mikroglobuliin ja neopteriin. AVONEX’iga ravitud patsientidel on vastavaid vere rakulisi fraktsioone kogutud ja mõningaid nimetatud aineid seerumis mõõdetud. AVONEX’i ühekordse lihasesisese annuse järgselt jääb nimetatud ainete sisaldus veres kõrgenenud tasemele vähemalt neljaks päevaks kuni üheks nädalaks. Ei ole teada, kas AVONEX’i toimemehhanism SMi puhul on vahendatud samal moel nagu ülalpool kirjeldatud bioloogilised toimed, sest SMi patofüsioloogia ei ole lõplikult selge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lüofiliseeritud AVONEX’i toimeid SMi ravis hinnati ühes platseebokontrollitud uuringus 301 patsiendil (AVONEX n=158, platseebo n=143), kellel oli ägenemistega kulgev SM, mida iseloomustati kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga eelneva kolme aasta vältel või vähemalt ühe ägenemisepisoodiga uuringusse kaasamisele eelneval aastal, kui haigus oli kestnud vähem kui 3 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle EDSS algtase oli 1,0 kuni 3,5. Uuringu ülesehitusest tingituna jälgiti patsiente erinevate ajaperioodide jooksul. 1-aastase uuringuperioodi lõpetasid 150 ja 2-aastase uuringuperioodi lõpetasid 85 AVONEX’i saanud patsienti. Invaliidsuse süvenemisega patsientide kumulatiivne protsent uuringus (Kaplan-Meieri elutabeli analüüs) teise aasta lõpuks oli platseebogrupis 35% ja AVONEX’i saanud patsientide grupis 22%. Invaliidsuse süvenemist hinnati laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoori suurenemisena 1,0 punkti võrra, mis püsis vähemalt kuus kuud. Uuring näitas samuti retsidiivide esinemissageduse langust aastas 1/3 võrra. Nimetatud toime ilmnes ka rohkem kui aasta kestnud ravi korral. 802 ägenemistega kulgeva SMi patsiendiga läbi viidud topeltpime randomiseeritud annustega võrdlusuuring (AVONEX 30 mikrogrammi n=402, AVONEX 60 mikrogrammi n=400) ei näidanud kliinilistes ega MRT parameetrites statistiliselt olulisi erinevusi 30 mikrogrammi ja 60 mikrogrammi suuruse annuse vahel.

Lisaks on AVONEX’i toimeid SMi ravis näidatud ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus (AVONEX, n=193; platseebo, n=190) 383 patsiendiga, kellel esines üksik demüelinisatsiooni episood ja vähemalt 2 sobivat kollet aju MRT uuringul. AVONEX’i manustavas grupis vähenes risk saada teist episoodi. Lisaks ilmnes ka efekt MRT parameetritele. Hinnanguline risk teise episoodi tekkeks oli platseebogrupis 50% kolme aasta ja 39% kahe aasta jooksul ja AVONEX’i grupis 35% (kolm aastat) ja 21% (kaks aastat). Post-hoc analüüsis omasid algsel MRT uuringul vähemalt ühe Gd-küllastuva koldega ja üheksa T2 koldega 56% platseebogrupi ja 21% AVONEX’i grupi patsientidest teise episoodi tekkimiseks kaheaastast riski. Siiski ei ole AVONEX’i varajase ravi mõjud teada ka selles kõrge riskiga alagrupis, sest uuring oli üles ehitatud teise episoodi tekkimiseks kuluva aja hindamiseks, mitte aga haiguse pikaajaliseks hindamiseks. Lisaks sellele puudub ka kindel definitsioon kõrge riskiga patsiendi määratlemiseks, kuigi konservatiivse lähenemise põhjal on selleks vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kollet esmasel uuringul ja vähemalt üks uus T2 või üks uus Gd-küllastuv kolle vähemalt kolm kuud hiljem teostatud kontrolluuringul. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel. Lapsed

Piiratud andmed AVONEX’i 15 mikrogrammi i.m. kord nädalas (n=8) manustamise efektiivsuse/ohutuse kohta, võrreldes mitte ravimisega (n=8), koos 4-aastase jälgimisega näitasid täiskasvanutel täheldatutega ühtivaid tulemusi, kuigi ravitud grupis tõusid EDSS näitajad 4-aastase jälgimise jooksul, mis näitas haiguse progresseerumist. Otsene võrdlus hetkel täiskasvanutele soovitatud annusega puudub.

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahust uuriti aktiivse võrdlusravimina kolmes kontrollrühmaga kliinilises uuringus 10- kuni alla 18-aastastel retsidiivide ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga lastel (vt lõik 4.2).

Avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus määrati 150 osalejat juhuslikkuse alusel suhtega 1:1 ravile kas dimetüülfumaraadiga, mida manustati suu kaudu annuses 240 mg kaks korda ööpäevas, või AVONEX’iga, mida manustati annuses 30 μg üks kord nädalas intramuskulaarse (i.m.) süstina 96 nädalat.

ITT populatsioonis dimetüülfumaraadiga ravitud osalejate seas oli suurem osalejate osakaal, kellel ei olnud võrreldes algtasemega 96. nädalal aju MRT-uuringutel uusi või esmaseid suurenenud T2 hüperintensiivseid koldeid, võrreldes AVONEX’iga ravitud osalejatega [vastavalt 12,8% versus 2,8%].

Topeltpimedas, topeltimiteeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus määrati 215 osalejat juhuslikkuse alusel rühmadesse, kellele manustati kas suukaudset fingolimoodi (0,5 mg üks kord ööpäevas või patsientidele kehakaaluga ≤ 40 kg 0,25 mg üks kord ööpäevas) või AVONEX’i 30 μg i.m. üks kord nädalas kuni 24 kuud.

Esmane tulemusnäitaja, retsidiivide korrigeeritud esinemissagedus aastas (ARR) 96. nädalal, oli fingolimoodiga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (0,122) võrreldes AVONEX’iga ravitud patsientidega (0,675), mis tähendab ARR-i 81,9% suhtelist vähenemist (p < 0,001).

Avatud randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus määrati 152 osalejat juhuslikkuse põhimõttel suhtega 1 : 1 saama 96 nädala jooksul raviks beeta-1a-peginterferooni, manustatuna subkutaanselt annuses 125 μg iga 2 nädala järel, või AVONEX’i, manustatuna intramuskulaarselt (i.m.) annuses 30 μg üks kord nädalas.

Esmane tulemusnäitaja, korrigeeritud ARR 48. nädalal (95% usaldusvahemik) oli Avonex’i rühmas 0,521 (0,322; 0,843) ja beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,386 (0,231; 0,646). Osalejate keskmine (standardhälve) retsidiivide esinemissagedus oli Avonex’i rühmas 0,81 (1,994) vs. beeta-1a- peginterferooni rühmas 0,40 (0,907).

Korrigeeritud ARR 96. nädalal (95% usaldusvahemik) oli Avonex’i rühmas 0,527 (0,340; 0,816) ja beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,285 (0,172; 0,471). Osalejate keskmine (standardhälve) retsidiivide esinemissagedus oli Avonex’i rühmas 0,82 (1,953) vs. beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,34 (0,798).

Kokkuvõttes oli neis kolmes kliinilises uuringus AVONEX’i kasutanud patsientide ohutusprofiil kvalitatiivselt kooskõlas varem täiskasvanud patsientidel täheldatud profiiliga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

AVONEX’i farmakokineetilist profiili on kaudselt hinnatud interferooni antiviraalse aktiivsuse määramisega. Meetodil on omad puudused, sest see on küll tundlik interferoonile, kuid puudub spetsiifilisus beeta-interferooni suhtes. Alternatiivsed meetodid ei ole aga piisavalt tundlikud.

AVONEX’i lihasesisese manustamise järgselt avaldub suurim antiviraalne aktiivsus 5 kuni 15 tundi pärast manustamist ja see langeb poolväärtusajaga umbes 10 tundi. Kohandamisel imendumiskiirusele süstekohast on arvutuslik biosaadavus umbes 40%. Ilma vastavate kohandamisteta on arvutuslik biosaadavus kõrgem. Seega ei ole lihasesisest manustamist lubatud asendada nahaaluse manustamisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees: interferoon beeta-1a kartsinogeensuse andmed loomadel või inimestel puuduvad.

Krooniline mürgistus: 26-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus reesusahvidega, kellele manustati ravimit lihasesiseselt üks kord nädalas koos teise immunomoduleeriva aine, CD40-vastase ligandi monoklonaalse antikehaga, ei saadud immuunvastust beeta-1a interferooni suhtes ega täheldatud toksilisuse nähte.

Lokaalne talutavus: loomadel ei ole hinnatud lihasesisest ärritust korduval manustamisel samasse süstekohta.

Mutagenees: läbi on viidud olulised, ent piiratud arv mutageneesi teste. Tulemused on olnud negatiivsed.

Fertiilsuse häired: interferoon beeta-1a seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed. Sarnaseid reproduktiivsust mõjutavaid annusest sõltuvaid toimeid on täheldatud ka teiste alfa- ja beeta-interferoonide vormidega. Teratogeenseid ega loote arengut mõjutavaid toimeid ei ole leitud, kuid andmed interferoon beeta-1a toimete kohta pre- ja postnataalses perioodis on piiratud.

Puudub informatsioon interferoon beeta-1a toimest meeste viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape Arginiinvesinikkloriid Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

MITTE LASTA KÜLMUDA.

AVONEX’i võib toatemperatuuril (15°C…30°C) hoida kuni ühe nädala.

Hoida originaalpakendis (suletud plastalus), valguse eest kaitstult (vt lõik 6.5).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml klaasist süstel (tüüp I) turvasulguriga korgi ja kolvi tihendiga (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi sisu: karbis neli või kaksteist 0,5 ml süstlit. Iga süstal on pakitud suletud plastalusele, kus asub ka üks nõel lihasesiseseks manustamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

AVONEX on saadaval valmis süstelahusena süstlis.

Pärast külmkapist välja võtmist tuleb AVONEX’i süstlil lasta toatemperatuurini (15°C...30°C) soojeneda umbes 30 minutit.

Ärge kasutage AVONEX 30 mikrogrammi süstelahuse soojendamiseks väliseid kuumaallikaid, näiteks kuuma vett.

Kui süstelahus sisaldab tahkeid osiseid või kui see ei ole läbipaistev ja värvitu, siis ei tohi seda lahust kasutada. Lisatud on nõel lihasesisese süsti jaoks. Ravim ei sisalda säilitusaineid. Iga AVONEX’i süstel sisaldab ainult ühte annust. Visake kasutamata jäänud ravim ära.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/033/003 EU/1/97/033/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ühekordseks kasutamiseks ette nähtud pen-süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni (interferonum beta-1a) 0,5 ml lahuses.

Beeta-1a interferooni kontsentratsioon on 30 mikrogrammi/0,5 ml.

Kasutades Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelist interferooni standardit, sisaldab 30 mikrogrammi AVONEX’i antiviraalset aktiivsust 6 miljonit TÜ. Aktiivsus teiste standardite suhtes ei ole teada.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Läbipaistev ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AVONEX on näidustatud täiskasvanutele.

• Patsientide raviks, kellel on diagnoositud retsidiveeruv hulgiskleroos (sclerosis multiplex, SM). Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga (retsidiivid) eelneva kolme aasta vältel ilma haiguse pideva progresseerumiseta retsidiivide vaheaegadel; AVONEX aeglustab puude süvenemist ja vähendab retsidiivide sagedust.

• Patsientide raviks, kellel esineb aktiivse põletikulise protsessiga üksik demüeliniseeriv episood, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ja kui patsiendil on suur risk kliiniliselt kindla hulgiskleroosi kujunemiseks (vt lõik 5.1).

Ravi AVONEX’iga tuleb katkestada progresseeruva SMi kujunemisel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada SMi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud: Soovitatav annus retsidiveeruva SMi raviks on 30 mikrogrammi (0,5 ml lahust), mida manustatakse intramuskulaarse (IM) süstena üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Suurema annuse (60 mikrogrammi) manustamisel üks kord nädalas ei ole täheldatud lisakasutegurit.

Tiitrimine: Selleks, et aidata patsientidel vähendada gripilaadsete sümptomite esinemist ja raskusastet (vt lõik 4.8), võib ravi alguses teha tiitrimise. Süstliga tiitrimisel alustatakse ravi 1/4 annusega, mida

suurendatakse samaväärsete annustega üks kord nädalas, jõudes täisannuseni (30 mikrogrammi/nädalas) neljandaks nädalaks. Alternatiivse tiitrimise graafiku puhul alustatakse ravi ligikaudu 1/2 AVONEX’i annusega üks kord nädalas enne täisannusele üleminekut. Piisava efektiivsuse saavutamiseks tuleb jõuda annuseni 30 mikrogrammi üks kord nädalas ja jääda sellele pärast esialgset tiitrimisperioodi pidama. Kui täisannus on saavutatud, võivad patsiendid hakata kasutama AVONEX PEN’i.

Enne süstimist ja 24 tunni jooksul pärast iga süsti soovitatakse kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada AVONEX’i manustamisega seotud gripilaadseid sümptomeid. Nimetatud sümptomid esinevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Lapsed AVONEX’i ohutus ja ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 10 kuni 18 aastat ei ole veel täielikult tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

AVONEX’i ohutus ja efektiivsus alla 10-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Kliinilistes uuringutes pole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest. Kui aga arvestada, kuidas toimeaine organismist eritub, puudub teoreetiline põhjus eakatel annuseid muuta.

Manustamisviis

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peaks ravi kestma. Patsiente tuleb kliiniliselt hinnata kaks aastat kestnud ravi järel ja pikaaegse ravi otsus tehakse raviarsti poolt igal individuaalsel juhul eraldi. Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib krooniline progresseeruv SM.

AVONEX PEN on pen-süstel, mis on mõeldud ühekordseks kasutamiseks ja seda tohib kasutada alles peale vastava väljaõppe läbimist.

Soovitatav lihasesisene süstimiskoht, kasutades AVONEX PEN’i, on reie ülaosa väline lihas. Süstekohta peaks iga nädal muutma.

AVONEX’i manustamisel AVONEX PEN’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

4.3 Vastunäidustused

• Patsiendi varasem ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hetkel raske depressiooniga ja/või suitsiidikalduvusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

AVONEX’i manustamisel patsientidele, kes hetkel kannatavad või on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleks olla ettevaatlik, eelkõige kui neil on esinenud suitsiidikalduvuste eelsündmusi (vt lõik 4.3). SMiga populatsioonis ja seoses interferooni kasutamisega depressiooni ja suitsiidikalduvuste esinemissagedus teadaolevalt suureneb. Patsientidele tuleb soovitada teatada ravimi välja kirjutanud arstile viivitamata mis tahes depressiooni sümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peaksid ravi ajal olema kõrgendatud järelevalve all ning

saama vastavat ravi. Kaaluda tuleks AVONEX’iga ravi katkestamist (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla ka AVONEX’i manustamisel varasema krampidega kulgeva haigusega patsientidele ja antiepileptikume saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia antiepileptikumidega piisavalt kontrollile ei allu (vt lõigud 4.5 ja 4.8). AVONEX’i manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega ning tõsise müelosupressiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taasavaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund, parees) ning neerufunktsiooni kahjustus. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavad leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioonid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Kui trombootilise mikroangiopaatia diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Avonex-ravi kohe lõpetada.

Nefrootiline sündroom: ravi ajal beeta-interferooni toodetega on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS), haiguse minimaalne muutus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi erinevatel etappidel ning need võivad ilmneda ka pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooniga. Soovitatav on perioodiliselt jälgida varaseid märke või sümptomeid, nt tursed, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus, eriti patsientidel, kellel on suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse. Nefrootilise sündroomi ilmnemisel on vajalik kohene ravi ning kaaluda tuleks ravi katkestamist Avonex’iga.

Interferoon beetaga seoses on turuletulekujärgselt teatatud maksakahjustustest, sealhulgas maksaensüümide kõrgendatud tasemest vereseerumis, hepatiidist, autoimmuunsest hepatiidist ja maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel on kõnealused reaktsioonid esinenud juhul, kui lisaks kasutatakse teisi ravimpreparaate, mida on seostatud maksakahjustustega. Võimalikku kaasuvat toimet mitme ravimpreparaadi või teiste hepatotoksiliste ainete (nt alkohol) samaaegsel kasutamisel ei ole kindlaks määratud. Patsiente tuleks maksakahjustuste avastamiseks põhjalikult kontrollida ning rakendada ettevaatust interferoonide kasutamisel samaaegselt teiste ravimipreparaatidega, mida on seostatud maksakahjustustega. Südamehaigusega (nt stenokardia, südame paispuudulikkusega või arütmiaga) patsiente tuleb AVONEX-ravi ajal hoolikalt nimetatud kliiniliste seisundite süvenemise suhtes jälgida. AVONEX’ist tingitud gripilaadse seisundi sümptomid võivad osutuda südamehaigetele patsientidele koormavaks.

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on soovitatav lisaks tavapärastele SMiga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele määrata AVONEX-ravi ajal ka täisvere analüüs koos verevalemiga, trombotsüütide arv ja biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid. Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Patsientidel võivad tekkida AVONEX’i vastased antikehad. Mõnedel neist patsientidest vähendavad antikehad interferoon beeta-1a aktiivsust in vitro (neutraliseerivad antikehad). Neutraliseerivad antikehad on seotud AVONEX’i bioloogiliste toimete vähenemisega in vivo ja võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Oletatavasti saavutatakse neutraliseerivate antikehade esinemise platoo 12 kuud kestnud ravi järel. Kuni kolm aastat AVONEX-ravi saanud patsientide andmete

kohaselt esinevad neutraliseerivad antikehad umbes 5...8%.

Erinevate seerumi interferoonivastaste antikehade määramismeetodite kasutamine piirab võimalust võrrelda erinevate toodete antigeensust. Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on teatatud süstekoha nekroosi juhtudest (vt lõik 4.8). Süstekoha reaktsioonide tekkimise riski vähendamiseks tuleb patsientidel soovitada kasutada aseptilisi süstimisvõtteid ja iga annus manustada erinevale süstekohale.

Patsiendi poolt enda süstimiseks kasutatavat protseduuri tuleb perioodiliselt kontrollida, eriti kui on tekkinud reaktsioone süstekohal. Kui patsiendil tekib nahavigastus, millega võib kaasneda turse või vedeliku eritumine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada pidada nõu oma arstiga. Olenevalt nekroosi ulatusest võidakse ravi pärast ühe nekroosikoha tekkimist lõpetada. Patsiendid, kes jätkavad pärast süstekohal nekroosi tekkimist ravi AVONEX’iga, peavad vältima AVONEX’i manustamist kahjustatud kohta kuni selle täieliku paranemiseni. Mitme kahjustuse tekkimisel tuleb vahetada süstekohta või katkestada ravi kuni nende paranemiseni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

Samuti pole süstemaatiliselt uuritud AVONEX’i koostoimeid adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) ega kortikosteroididega. Kliinilised uuringud näitavad, et SMiga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada AVONEX’i ja kortikosteroide või AKTHd.

Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Ahvidel hinnati AVONEX’i suure annuse toimeid P450-st sõltuvale metabolismile ja muutusi maksa metaboliseerimisvõimes ei leitud. AVONEX’i tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud klassi antiepileptikumide ja antidepressantidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk registritest ja turuletulekujärgsel kasutamisel saadud andmeid (enam kui 1000 raseduse tulemused) ei näita pärast rasestumiseelset või raseduse esimese trimestri aegset kokkupuudet beetainterferooniga suurte kaasasündinud arenguhäirete esinemisriski suurenemist. Kuid kokkupuute kestus raseduse esimesel trimestril ei ole selge, kuna andmete kogumise ajal oli beetainterferooni kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud ning raseduse tuvastamisel ja/või kinnitamisel ravi tõenäoliselt katkestati. Andmed kokkupuudete kohta raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on väga piiratud.

Loomkatsete andmed (vt lõik 5.3) näitavad võimalikku iseenesliku abordi suurenenud riski. Praegu kättesaadavate andmete alusel ei ole võimalik adekvaatselt hinnata beetainterferooniga kokkupuutuvate rasedate naiste iseenesliku abordi riski, kuid senised andmed ei näita riski suurenemist.

Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda Avonex’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Kättesaadav piiratud teave beeta-1a-interferooni ülekandumise kohta rinnapiima ning beetainterferooni keemilised/füsioloogilised näitajad viitavad sellele, et inimese rinnapiima erituva

beeta-1a-interferooni tase ei ole märkimisväärne. Kahjulikku toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei eeldata.

Avonex’i võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Beeta-1a interferooni seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub informatsioon beeta-1a interferooni toimest meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AVONEX’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad selles suhtes tundlikel patsientidel mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige levinumad kõrvaltoimed seoses AVONEX’i kasutamisega on gripilaadsed sümptomid. Gripisümptomitena on kõige sagedamini täheldatud müalgiat, palavikku, külmavärinaid, higistamist, asteeniat, peavalu ja iiveldust. AVONEX’i annuse tiitrimine ravi alguses vähendab tõestatult gripilaadsete sümptomite raskusastet ja esinemist. Gripilaadsed sümptomid väljenduvad üldiselt tugevamalt ravi alguses ja nende esinemissagedus väheneb ravi kestel.

Süstejärgselt võib esineda mööduvaid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad jäljendada hulgiskleroosi ägenemisi. Kõigis ravietappides võib esineda mööduvaid hüpertoonia ja/või tahtlikke liigutusi takistavaid raske lihasnõrkuse episoode. Need episoodid on piiratud kestusega, ajaliselt seotud süstimisega ning võivad järgnevate süstimiste järel korduda. Mõningatel juhtudel on kõnealused sümptomid seotud gripilaadsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse patsiendiaastates vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10 patsiendiaastat); Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10 patsiendiaastat); Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100 patsiendiaastat); Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 patsiendiaastat); Väga harv (< 1/10 000 patsiendiaastat); Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Patsiendiaeg on üksikute ajaühikute summa, mille vältel uuringus osalev patsient on saanud AVONEX’i enne kõrvalnähu tekkimist. Näiteks 100 patsiendiaastast võib rääkida 100 patsiendi puhul, keda raviti ühe aasta vältel või 200 patsiendi puhul, keda raviti pool aastat. Järgmises tabelis on esitatud uuringutes esinenud kõrvaltoimed (kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud, mille jälgimisperiood kestis kaks kuni kuus aastat) ja muud teadmata sagedusega kõrvaltoimed turult saadud spontaansete teadete kohaselt.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud

sage alanenud lümfotsüütide tase, alanenud valgete aeg-ajalt alanenud trombotsüütide tase

teadmata kehakaalu langus, kehakaalu tõus, kõrvalekalded maksa

Südame häired

teadmata kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4),

Vere ja lümfisüsteemi häired

teadmata pantsütopeenia, trombotsütopeenia

harv trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

Närvisüsteemi häired

väga sage peavalu2

sage lihasspasmid, hüpoesteesia

teadmata neuroloogilised sümptomid, sünkoop3, hüpertoonia,

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

sage rinorröa

harv düspnoe

teadmata pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon┼

Seedetrakti häired

sage oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus2

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage lööve, kõrgenenud higieritus,

aeg-ajalt alopeetsia teadmata angioneurootiline ödeem, kihelus, vesikulaarne lööve,

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

sage lihaskramp, kaelavalu, müalgia2, artralgia, valu teadmata süsteemne erütematoosluupus, lihasnõrkus, artriit

Neerude ja kuseteede häired

harv nefrootiline sündroom, glomeruloskleroos (vt lõik 4.4

Endokriinsüsteemi häired

teadmata hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage anoreksia

Infektsioonid ja infestatsioonid

teadmata abstsess süstekohal1

Vaskulaarsed häired

sage õhetus

teadmata vasodilatatsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

väga sage gripilaadsed sümptomid, püreksia2, külmavärinad2,

sage valu süstekohal, erüteem süstekohal, verevalum

aeg-ajalt kipitus süstekohal

teadmata reaktsioon süstekohal, põletik süstekohal, tselluliit

Immuunsüsteemi häired

teadmata anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

Maksa ja sapiteede häired

teadmata maksapuudulikkus (vt lõik 4.4), hepatiit, autoimmuunne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt metrorraagia, menorraagia

Psühhiaatrilised häired

sage depressioon (vt lõik 4.4), unetus

teadmata suitsiid, psühhoos, ärevus, segasus, emotsionaalne

* Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4). ┼ Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

1 Täheldatud on reaktsioone süstekohal, sealhulgas valu, põletikku ja väga harva abstsessi või tselluliiti, mis võivad vajada kirurgilist sekkumist.

2 Esinemissagedus on kõrgem ravi alguses.

3 AVONEX’i süstimise järgselt võib esineda sünkoop – tavaliselt on tegu ühekordse episoodiga, mis ilmneb harilikult ravi alguses ega kordu järgnevate süstimiste järel.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Lapsed

Kirjandusest, kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud piiratud andmed lubavad oletada, et AVONEX’i 30 mikrogrammi i.m. kord nädalas saavate 10- kuni alla 18-aastaste laste ja noorukite ohutusprofiil on täiskasvanute puhul täheldatud ohutusprofiiliga kooskõlas.

AVONEX’i kasutamisest 96-nädalase avatud, randomiseeritud uuringu aktiivse võrdlusravimina retsidiivide ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10- kuni alla 18-aastastel lastel (ainult 10% kogu uuringu populatsioonist alla 13-aastased) saadud ohutusalase teabe kohaselt esines AVONEX’i rühmas (n = 72) lastel järgmisi väga sagedaid kõrvaltoimeid, mis on täiskasvanutel sagedad: müalgia, jäsemevalu, väsimus ja artralgia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interferoonid, ATC-kood: L03 AB07.

Interferoonid on looduslike valkude rühm ja neid toodetakse eukarüootsetes rakkudes vastusena viirusinfektsioonile ja teistele bioloogilistele mõjutustele. Interferoonid on antiviraalset, antiproliferatiivset ja immuunmoduleerivat toimet vahendavad tsütokiinid. Eristatakse kolme peamist interferoonide rühma: alfa, beeta ja gamma. Interferoonid alfa ja beeta klassifitseeritakse kui I tüübi interferoonid ja interferoon gamma kui II tüübi interferoon. Nimetatud interferoonidel on kattuvad, kuid selgelt eristatavad bioloogilised toimed. Lisaks võivad need vastavalt rakulisele sünteesikohale erineda.

Beeta-interferooni sünteesitakse erinevates rakutüüpides, kaasa arvatud fibroblastides ja makrofaagides. Looduslik beeta-interferoon ja AVONEX (interferoon beeta-1a) on glükosüleeritud ja omavad üksikut lämmastikuga seotud kompleksset süsivesikulist osa. Teiste valkude glükosüleerimine mõjutab teatavasti nende stabiilsust, aktiivsust, jaotuvust organismis ja poolväärtusaega veres. Siiski ei ole beeta-interferoon glükosüleerimisega seotud toimed lõplikult selged.

Toimemehhanism

AVONEX’i bioloogiline toime põhineb tema seostumisel inimese rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega. Nimetatud seostumine algatab keerulise rakusiseste protsesside jada, mille tulemuseks on interferooni poolt indutseeritud mitmete geeniproduktide ja markerite ekspressioon. Nendeks on MHC (myosin heavy chain – müosiini raske ahela) I klass, Mx-proteiin, 2’/5’-oligoadenülaadi süntetaas, β -mikroglobuliin ja neopteriin. AVONEX’iga ravitud patsientidel on vastavaid vere rakulisi fraktsioone kogutud ja mõningaid nimetatud aineid seerumis mõõdetud. AVONEX’i ühekordse lihasesisese annuse järgselt jääb nimetatud ainete sisaldus veres kõrgenenud tasemele vähemalt neljaks päevaks kuni üheks nädalaks. Ei ole teada, kas AVONEX’i toimemehhanism SMi puhul on vahendatud samal moel nagu ülalpool kirjeldatud bioloogilised toimed, sest SMi patofüsioloogia ei ole lõplikult selge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lüofiliseeritud AVONEX’i toimeid SMi ravis hinnati ühes platseebokontrollitud uuringus 301 patsiendil (AVONEX n=158, platseebo n=143), kellel oli ägenemistega kulgev SM, mida iseloomustati kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga eelneva kolme aasta vältel või vähemalt ühe ägenemisepisoodiga uuringusse kaasamisele eelneval aastal, kui haigus oli kestnud vähem kui 3 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle EDSS algtase oli 1,0 kuni 3,5. Uuringu ülesehitusest tingituna jälgiti patsiente erinevate ajaperioodide jooksul. 1-aastase uuringuperioodi lõpetasid 150 ja 2-aastase uuringuperioodi lõpetasid 85 AVONEX’i saanud patsienti. Invaliidsuse süvenemisega patsientide kumulatiivne protsent uuringus (Kaplan-Meieri elutabeli analüüs) teise aasta lõpuks oli platseebogrupis 35% ja AVONEX’i saanud patsientide grupis 22%. Invaliidsuse süvenemist hinnati laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoori suurenemisena 1,0 punkti võrra, mis püsis vähemalt kuus kuud. Uuring näitas samuti retsidiivide esinemissageduse langust aastas 1/3 võrra. Nimetatud toime ilmnes ka rohkem kui aasta kestnud ravi korral. 802 ägenemistega kulgeva SMi patsiendiga läbi viidud topeltpime randomiseeritud annustega võrdlusuuring (AVONEX 30 mikrogrammi n=402, AVONEX 60 mikrogrammi n=400) ei näidanud kliinilistes ega MRT parameetrites statistiliselt olulisi erinevusi 30 mikrogrammi ja 60 mikrogrammi suuruse annuse vahel.

Lisaks on AVONEX’i toimeid SMi ravis näidatud ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus

(AVONEX, n=193; platseebo, n=190) 383 patsiendiga, kellel esines üksik demüelinisatsiooni episood ja vähemalt 2 sobivat kollet aju MRT uuringul. AVONEX’i manustavas grupis vähenes risk saada teist episoodi. Lisaks ilmnes ka efekt MRT parameetritele. Hinnanguline risk teise episoodi tekkeks oli platseebogrupis 50% kolme aasta ja 39% kahe aasta jooksul ja AVONEX’i grupis 35% (kolm aastat) ja 21% (kaks aastat). Post-hoc analüüsis omasid algsel MRT uuringul vähemalt ühe Gd-küllastuva koldega ja üheksa T2 koldega 56% platseebogrupi ja 21% AVONEX’i grupi patsientidest teise episoodi tekkimiseks kaheaastast riski. Siiski ei ole AVONEX’i varajase ravi mõjud teada ka selles kõrge riskiga alagrupis, sest uuring oli üles ehitatud teise episoodi tekkimiseks kuluva aja hindamiseks, mitte aga haiguse pikaajaliseks hindamiseks. Lisaks sellele puudub ka kindel definitsioon kõrge riskiga patsiendi määratlemiseks, kuigi konservatiivse lähenemise põhjal on selleks vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kollet esmasel uuringul ja vähemalt üks uus T2 või üks uus Gd-küllastuv kolle vähemalt kolm kuud hiljem teostatud kontrolluuringul. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel. Lapsed

Piiratud andmed AVONEX’i 15 mikrogrammi i.m. kord nädalas (n=8) manustamise efektiivsuse/ohutuse kohta, võrreldes mitte ravimisega (n=8), koos 4-aastase jälgimisega näitasid täiskasvanutel täheldatutega ühtivaid tulemusi, kuigi ravitud grupis tõusid EDSS näitajad 4-aastase jälgimise jooksul, mis näitas haiguse progresseerumist. Otsene võrdlus hetkel täiskasvanutele soovitatud annusega puudub.

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahust uuriti aktiivse võrdlusravimina kolmes kontrollrühmaga kliinilises uuringus 10- kuni alla 18-aastastel retsidiivide ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga lastel (vt lõik 4.2).

Avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus määrati 150 osalejat juhuslikkuse alusel suhtega 1:1 ravile kas dimetüülfumaraadiga, mida manustati suu kaudu annuses 240 mg kaks korda ööpäevas, või AVONEX’iga, mida manustati annuses 30 μg üks kord nädalas intramuskulaarse (i.m.) süstina 96 nädalat.

ITT populatsioonis dimetüülfumaraadiga ravitud osalejate seas oli suurem osalejate osakaal, kellel ei olnud võrreldes algtasemega 96. nädalal aju MRT-uuringutel uusi või esmaseid suurenenud T2 hüperintensiivseid koldeid, võrreldes AVONEX’iga ravitud osalejatega [vastavalt 12,8% versus 2,8%].

Topeltpimedas, topeltimiteeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus määrati 215 osalejat juhuslikkuse alusel rühmadesse, kellele manustati kas suukaudset fingolimoodi (0,5 mg üks kord ööpäevas või patsientidele kehakaaluga ≤ 40 kg 0,25 mg üks kord ööpäevas) või AVONEX’i 30 μg i.m. üks kord nädalas kuni 24 kuud.

Esmane tulemusnäitaja, retsidiivide korrigeeritud esinemissagedus aastas (ARR) 96. nädalal, oli fingolimoodiga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (0,122) võrreldes AVONEX’iga ravitud patsientidega (0,675), mis tähendab ARR-i 81,9% suhtelist vähenemist (p < 0,001).

Avatud randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus määrati 152 osalejat juhuslikkuse põhimõttel suhtega 1 : 1 saama 96 nädala jooksul raviks beeta-1a-peginterferooni, manustatuna subkutaanselt annuses 125 μg iga 2 nädala järel, või AVONEX’i, manustatuna intramuskulaarselt (i.m.) annuses 30 μg üks kord nädalas.

Esmane tulemusnäitaja, korrigeeritud ARR 48. nädalal (95% usaldusvahemik) oli Avonex’i rühmas 0,521 (0,322; 0,843) ja beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,386 (0,231; 0,646). Osalejate keskmine (standardhälve) retsidiivide esinemissagedus oli Avonex’i rühmas 0,81 (1,994) vs. beeta-1a- peginterferooni rühmas 0,40 (0,907).

Korrigeeritud ARR 96. nädalal (95% usaldusvahemik) oli Avonex’i rühmas 0,527 (0,340; 0,816) ja beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,285 (0,172; 0,471). Osalejate keskmine (standardhälve) retsidiivide esinemissagedus oli Avonex’i rühmas 0,82 (1,953) vs. beeta-1a-peginterferooni rühmas 0,34 (0,798).

Kokkuvõttes oli neis kolmes kliinilises uuringus AVONEX’i kasutanud patsientide ohutusprofiil kvalitatiivselt kooskõlas varem täiskasvanud patsientidel täheldatud profiiliga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

AVONEX’i farmakokineetilist profiili on kaudselt hinnatud interferooni antiviraalse aktiivsuse määramisega. Meetodil on omad puudused, sest see on küll tundlik interferoonile, kuid puudub spetsiifilisus beeta-interferooni suhtes. Alternatiivsed meetodid ei ole aga piisavalt tundlikud.

AVONEX’i lihasesisese manustamise järgselt avaldub suurim antiviraalne aktiivsus 5 kuni 15 tundi pärast manustamist ja see langeb poolväärtusajaga umbes 10 tundi. Kohandamisel imendumiskiirusele süstekohast on arvutuslik biosaadavus umbes 40%. Ilma vastavate kohandamisteta on arvutuslik biosaadavus kõrgem. Seega ei ole lihasesisest manustamist lubatud asendada nahaaluse manustamisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees: interferoon beeta-1a kartsinogeensuse andmed loomadel või inimestel puuduvad.

Krooniline mürgistus: 26-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus reesusahvidega, kellele manustati ravimit lihasesiseselt üks kord nädalas koos teise immunomoduleeriva aine, CD40-vastase ligandi monoklonaalse antikehaga, ei saadud immuunvastust beeta-1a interferooni suhtes ega täheldatud toksilisuse nähte.

Lokaalne talutavus: loomadel ei ole hinnatud lihasesisest ärritust korduval manustamisel samasse süstekohta.

Mutagenees: läbi on viidud olulised, ent piiratud arv mutageneesi teste. Tulemused on olnud negatiivsed.

Fertiilsuse häired: interferoon beeta-1a seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed. Sarnaseid reproduktiivsust mõjutavaid annusest sõltuvaid toimeid on täheldatud ka teiste alfa- ja beeta-interferoonide vormidega. Teratogeenseid ega loote arengut mõjutavaid toimeid ei ole leitud, kuid andmed interferoon beeta-1a toimete kohta pre- ja postnataalses perioodis on piiratud.

Puudub informatsioon interferoon beeta-1a toimest meeste viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape Arginiinvesinikkloriid Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

MITTE LASTA KÜLMUDA.

AVONEX PEN sisaldab AVONEX’i süstlit ja seda tuleb hoida külmkapis.

Kui külmkappi ei ole võimalik kasutada, võib AVONEX PEN’i hoida ka toatemperatuuril (vahemikus 15°C...30°C) kuni üks nädal.

Hoida AVONEX PEN’i sisemises karbis, valguse eest kaitstult (vt lõik 6.5).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

AVONEX PEN, mis on ühekordseks kasutamiseks ette nähtud vedruga pen-süstal, sisaldab AVONEX’i süstlit. Pen-süstli sees olev süstal on 1 ml klaasist süstel (tüüp I) turvasulguriga korgi ja kolvi tihendiga (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi suurus: iga ühekordseks kasutuseks mõeldud AVONEX PEN on pakitud eraldi karpi koos ühe süstlanõela ja pen-süstli kattega. AVONEX PEN on saadaval neljast või kaheteistkümnest karbist koosneva komplektina.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks: AVONEX PEN sisaldab süstelahust süstlis.

Pärast külmkapist välja võtmist tuleb AVONEX PEN’il lasta toatemperatuurini (15°C kuni 30°C) soojeneda ligikaudu 30 minutit.

Ärge kasutage AVONEX 30 mikrogrammi süstelahuse soojendamiseks väliseid kuumaallikaid, näiteks kuuma vett.

Iga ühekordseks kasutuseks mõeldud eeltäidetud pen-süstel sisaldab üht annust AVONEX’i. Süstelahust on võimalik näha läbi AVONEX PEN’il oleva ovaalse ravimi displei akna. Kui süstelahus sisaldab tahkeid osiseid või kui see ei ole läbipaistev ja värvitu, siis ei tohi seda pen-süstlit kasutada. Lisatud on süstlanõel. Ravim ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/033/005 EU/1/97/033/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Biogen MA Inc., 5000 Davis Drive, Morrisville, NC 27560, USA.

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS, Biotek Allé 1, DK-3400 Hillerød, Taani

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus

Interferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga 0,5 ml süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaat trihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

Karp nelja süstliga, 0,5 ml. Karp kaheteistkümne süstliga, 0,5 ml.

Iga süstal on pakitud suletud plastalusele, kus asub ka üks süstenõel lihasesiseseks manustamiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intramuskulaarne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. AVONEX’i võib toatemperatuuril (15°C…30°C) hoida kuni ühe nädala.

MITTE LASTA KÜLMUDA.

Hoida originaalpakendis (suletud plastalus), valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/033/003 4 tk pakendis EU/1/97/033/004 12 tk pakendis

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

avonex

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus

Interferonum beta-1a

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Biogen Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Intramuskulaarne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Hoida külmkapis.

AVONEX’i võib toatemperatuuril (15°C…30°C) hoida kuni ühe nädala.

MITTE LASTA KÜLMUDA.

Hoida originaalpakendis (suletud plastalus), valguse eest kaitstult.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus

Interferonum beta-1a i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis

Interferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga pen-süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaat trihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis

4 pen-süstlit. Iga üksikpakk sisaldab 1 Avonex Pen’i, süstlanõela ja pen-süstli katet.

12 pen-süstlit. Iga üksikpakk sisaldab 1 Avonex Pen’i, süstlanõela ja pen-süstli katet.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intramuskulaarne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda.

Avonex Pen’i võib hoida toatemperatuuril (vahemikus 15°C...30°C) kuni üks nädal. Tundlik valgusele. Hoidke Avonex Pen’i originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/033/005 4 tk pakendis EU/1/97/033/006 12 tk pakendis

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

avonex pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis Interferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga pen-süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaat trihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Osa suuremast pakist. Ei tohi müüa eraldi.

Süstelahus pen-süstlis.

Avonex Pen, süstlanõel ja pen-süstli kate.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intramuskulaarne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda.

Avonex Pen’i võib hoida toatemperatuuril (vahemikus 15°C...30°C) kuni üks nädal. Tundlik valgusele. Hoidke Avonex Pen’i originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

avonex pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PENI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis Interferonum beta-1a

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU