Vabadin 10mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1 RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Vabadin 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
Vabadin 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.
Vabadin 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vabadin 10 mg:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg simvastatiini.
Abiaine: Üks tablett sisaldab 65,73 mg laktoosmonohüdraati.

Vabadin 20 mg:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg simvastatiini.
Abiaine: Üks tablett sisaldab 131,46 mg laktoosmonohüdraati.

Vabadin 40 mg:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg simvastatiini.
Abiaine: Üks tablett sisaldab 262,92 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Simvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Vabadin 10 mg on virsikuvärvi ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel
pool on poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Vabadin 20 mg on helepruuni värvi ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel
pool on poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Vabadin 40 mg on telliskivipunast värvi ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehamassi vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.
Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja lipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.


Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, nii normaalse kui kõrgenenud
kolesteroolitaseme korral, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele
ravile (vt lõik 5.1).

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Annuse vahemik on 5...80 mg päevas, manustatuna suu kaudu õhtul ühe annusena. Annust tuleb
vajadusel kohandada intervallidega mitte alla 4 nädala maksimaalse annuseni 80 mg päevas,
manustatuna ühe annusena õhtuti. 80 mg annus on soovitatav raske hüperkolesteroleemia ja suure
kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga patsientidele.

Hüperkolesteroleemia
Patsient tuleb panna standardsele kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile. Patsient peab pidama
dieeti simvastatiinravi jooksul. Tavaline algannus on 10...20 mg päevas, manustatuna õhtul ühe
annusena. Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli sisalduse vähendamist (üle 45%), võib
algannus olla 20...40 mg päevas, manustatuna õhtul ühe annusena. Annust tuleb vajadusel kohandada,
nagu kirjeldatud ülal.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemuste kohaselt on soovitatav simvastatiini annus 40 mg päevas
õhtul või 80 mg päevas jagatuna kolmeks annuseks - 20 mg, 20 mg ja 40 mg (õhtune annus). Need
patsiendid peavad simvastatiini kasutama täiendavalt muudele lipiide vähendavatele ravimeetoditele
(nt LDL-aferees) või kui need ravimeetodid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarne profülaktika
Südame isheemiatõbi (CAD, hüperlipideemiaga või ilma) tekkimise riskiga patsientidel on tavaline
simvastatiini annus 20 mg kuni 40 mg, manustatuna õhtul ühe annusena. Medikamentoosset ravi võib
alustada samaaegselt dieedi ja füüsilise koormusega. Annust tuleb vajadusel kohandada eespool
toodud juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Simvastatiin on tõhus üksi või kombinatsioonis sapphappe sekvestrantidega. Manustamine peab
toimuma kas >2 tunni enne või >4 tunni pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Patsiendid, kes võtavad samaaegselt simvastatiiniga tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili, teisi
fibraate (välja arvatud fenofibraat) või niatsiini lipiidide sisaldust vähendavaid annuseid (1 g päevas),
ei tohi ületada simvastatiini annust 10 mg päevas. Patsiendid, kes võtavad simvastatiiniga samaaegselt
amiodarooni või verapamiili, ei tohi ületada simvastatiini annust 20 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kasutamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide jaoks ei ole annuse kohandamine vajalik.
Raske neerupuudulikkusega patsientide jaoks (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb 10 mg päevas
ületavate annuste kasutamist põhjalikult kaaluda ja kui vajadusel teha seda ettevaatlikult.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Lastel ei soovitata simvastatiini kasutada.

Kasutamine eakatel
Annuste kohandamine ei ole vajalik.

4.3 Vastunäidustused


·
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivalt suurenenud transaminaaside
sisaldus seerumis.
·
Rasedus ja imetamine (vt lõiku 4.6).
·
Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi
inhibiitorid, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs
Nagu teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, põhjustab ka simvastatiin mõnikord müopaatiat, mis
väljendub lihaste valu, helluse või nõrkusena koos kreatiinkinaasi (CK) tõusuga enam kui kümme
korda üle normi ülemise piiri (ULN). Müopaatia omandab mõnikord rabdomüolüüsi vormi koos ägeda
neerupuudulikkusega või ilma selleta sekundaarselt koos müoglobinuuriaga. Selle tõttu on väga harva
esinenud surmajuhtumeid. Müopaatia riski suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise suur
aktiivsus plasmas.
Nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on ka müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk
annusest sõltuv. Kliiniliste uuringute andmebaasis, milles olid 41 050 simvastatiiniga ravitud patsiendi
andmed, kellest 24 747 patsienti (umbes 60%) raviti vähemalt 4 aastat, oli müopaatia esinemissagedus
umbes 0,02%, 0,08% ja 0,53% vastavalt annuste puhul 20 mg, 40 mg ja 80 mg päevas. Neis uuringuis
jälgiti patsiente hoolikalt ja välistati mõned koostoimet omavad ravimid.

Kreatiinkinaasi mõõtmine
Kreatiinkinaasi (CK) ei tohi mõõta pärast pingelist kehalist koormust või CK taseme tõusu ükskõik
millise usaldusväärse alternatiivse põhjuse olemasolul, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui
CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda ULN), tuleb tasemeid tulemuste
kinnitamiseks uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Enne ravi
Kõiki patsiente, kes alustavad simvastatiinravi või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
nõustada müopaatia tekkeriski osas. Nad peavad arstile teatama kohe, kui tekib seletamatu lihaste
valu, hellus või nõrkus.

Ettevaatlikud peavad olema patsiendid, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks. Et kindlaks
määrata algne referentsväärtus, tuleb enne ravi mõõta CK taset järgnevatel juhtudel:
·
eakad patsiendid (vanus >70 aasta);
·
neerupuudulikkus;
·
kontrollimatu hüpotüreoidism;
·
pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis;
·
varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel,
·
alkoholi kuritarvitamine.

Sellistes olukordades tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on
patsientide kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem fibraadi või statiini kasutamisel esinenud
lihashäire, tuleb ravi selle rühma erineva ravimiga alustada ettevaatlikult. Kui CK tasemed on ravi
alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui lihaste valu, nõrkus või krambid tekivad patsiendil ravi ajal statiiniga, tuleb mõõta CK sisaldust.
Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda ULN) pingelise kehalise koormuse
puudumisel, tuleb ravi peatada. Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast
ebamugavust, võib kaaluda ravi katkestamist, isegi kui CK tasemed on <5 korda ULN. Kui ükskõik
millisel muul põhjusel kahtlustatakse müpaatiat, tuleb ravi peatada.

Kui sümptomid mööduvad ja CK sisaldus muutub taas normaalseks, võib kaaluda ravi taasalustamist
statiiniga või alternatiivse statiini kasutamist väikseimas annuses ja hoolika jälgimise all.


Simvastatiinravi tuleb ajutiselt katkestada paar päeva enne suuremaid operatsioone ja kõigi raskemate
meditsiiniliste või kirurgiliste seisundite tekkimisel.

Koostoimete tõttu teiste ravimitega tekkinud müopaatia tekkeriski vähendamise meetmed (vt ka lõiku
4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud simvastatiini samaaegsel kasutamisel
koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin,
telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid, nefasodoon), samuti gemfibrosiili, tsüklosporiini ja
danasooliga (vt lõiku 4.2).

Samuti on müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suurenenud samaaegsel kasutamisel koos teiste
fibraatidega, niatsiini lipiidide sisaldust vähendavate annustega (1 g päevas) ja amiodarooni või
verapamiili samaaegsel kasutamisel koos suurte simvastatiini annustega (vt lõike 4.2 ja 4.5). Samuti
esineb vähene riski suurenemine, kui diltiaseemi kasutatakse koos simvastatiini 80 mg annusega.
Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk võivad olla suurenenud fusiidhappe samaaegsel kasutamisel
koos statiinidega (vt lõiku 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini manustamine koos itrakonasooli,
ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine
ravikuuri ajaks katkestada. Lisaks peab olema ettevaatlik simvastatiini kombineerimisel teatud muude
nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili, diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Tuleb vältida samaaegset greibimahla ja simvastatiini tarvitamist.

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili või niatsiiniga
lipiidide sisaldust vähendavas annuses (1 g päevas), ei tohi simvastatiini annus ületada 10 mg päevas.
Simvastatiini kombineeritud kasutamist koos gemfibrosiiliga tuleb vältida, kui kasud ei kaalu üles
selle ravimikombinatsiooni suurenenud riske. Simvastatiini 10 mg kombineeritud kasutamise kasusid
koos teiste fibraatide (välja arvatud fenofibraat), niatsiini, tsüklosporiini või danasooliga tuleb
hoolikalt võrrelda nende kombinatsioonide riskidega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi määramisel koos simvastatiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad ravimid võivad üksi
manustamisel põhjustada müopaatiat.

Üle 20 mg simvastatiini annuste kombineeritud kasutamist amiodarooni või verapamiiliga tuleb
vältida, välja arvatud juhtudel, kui kliiniline kasu kaalub üles müopaatia suurenenud tekkeriski (vt
lõigud 4.2 ja 4.5).

Kui selline kombinatsioon on vajalik, tuleb fusiidhapet ja simvastatiini saavaid patsiente
tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Võib kaaluda ajutist simvastatiinravi katkestamist.


Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini saanud täiskasvanud patsientidel esinenud püsiv
seerumi transaminaaside suurenemine (kuni >3 korra ULN). Kui neil patsientidel katkestati või
lõpetati simvastatiini manustamine, langesid transaminaasid tavaliselt ravieelsetele tasemetele.

Maksafunktsiooni testid soovitatakse läbi viia enne ravi algust ja seejärel kliinilistel näidustustel.
Patsiente, kelle annust on suurendatud 80 mg-ni, tuleb lisaks testida enne annuse suurendamist, 3 kuud
pärast annuse suurendamist ja pärast seda perioodiliselt (nt kord poolaastas) esimese raviaasta jooksul.
Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel seerumi transaminaaside sisaldus suureneb. Nende
patsientide puhul tuleb mõõtmisi korrata kiiresti ja seejärel sagedamini. Kui transaminaaside sisaldus
jätkuvalt suureneb, näiteks kuni 3 korda ULN ja on püsiv, tuleb ravi simvastatiiniga katkestada.


Patsiendid, kes tarbivad suuri alkoholikoguseid, peavad ravimit kasutada ettevaatlikult.

Nagu teiste lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka pärast simvastatiinravi teatatud
mõõdukast seerumi transaminaaside sisalduse suurenemisest (alla 3 korra ULN). Need muutused
tekkisid varsti pärast ravi alustamist simvastatiiniga, olid sageli mööduvad, nendega ei kaasnenud
mingeid sümptomeid ja ravi katkestamine ei olnud vajalik.

Abiaine
Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi defitsiit
või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad üksi manustamisel põhjustada
müopaatiat
Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) tekkerisk on suurenenud samaaegsel manustamisel koos
fibraatide ja niatsiiniga (nikotiinhape) (1 g päevas). Lisaks esineb farmakokineetiline koostoime
gemfibrosiiliga, mis põhjustab simvastatiini suurenenud plasmakontsentratsiooni (vt farmakoloogilisi
koostoimeid allpool ja lõike 4.2 ning 4.4). Kui samaaegselt manustatakse simvastatiini ja fenofibraati,
puuduvad tõendid, et müopaatia risk ületaks mõlema ravimi individuaalsete riskide summa. Teiste
fibraatide jaoks ei ole saadaval adekvaatseid ravimiohutuse ja farmakokineetilisi andmeid.

Farmakokineetilised koostoimed

Ordineerimissoovitused koostoimet omavate ravimite jaoks on kokku võetud allolevas tabelis
(täpsemad üksikasjad on toodud tekstis, vt ka lõike 4.2, 4.3 ja 4.4).

Müopaatia/rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriskiga seotud ravimite koostoimed
Koostoimivad ravimid
Ordineerimissoovitused
Tugevad CYP3A4

inhibiitorid:
Vastunäidustatud simvastatiiniga.
itrakonasool
ketokonasool
erütromütsiin
klaritromütsiin
telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid
nefasodoon
gemfibrosiil
Vältige, kuid vajadusel ärge ületage annust 10 mg
simvastatiini päevas.
tsüklosporiin
Ärge ületage annust 10 mg simvastatiini päevas.
danasool
muud fibraadid (v.a
fenofibraat)
niatsiin (1 g päevas)
amiodaroon
Ärge ületage annust 20 mg simvastatiini päevas.
verapamiil
fusidiinhape
Patsienti tuleb tähelepanelikult jälgida. Võib kaaluda
ajutist simvastatiinravi katkestamist.
diltiaseem
Ärge ületage annust 40 mg simvastatiini päevas

greibimahl
Vältige simvastatiini võtmisel greibimahla.


Muude ravimite mõju simvastatiinile

CYP3A4 hõlmavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva
aktiivsuse kontsentratsiooni plasmas simvastatiinravi ajal. Selliste inhibiitorite hulka kuuluvad
itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja
nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine põhjustas enam kui kümnekordse
simvastatiinhappe (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit) ekspositsiooni suurenemise.
Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe ekspositsiooni suurenemise.

Seetõttu on kombinatsioon itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini
manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Ettevaatlik peab olema simvastatiini kombineerimisel teatud
muude nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili, diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja
4.4).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb tsüklosporiini samaaegsel manustamisel eriti suuremate
simvastatiini annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi samaaegset tsüklosporiinravi saavatel
patsientidel simvastatiini annus ületada 10 mg päevas. Kuigi vastav mehhanism ei ole täielikult selge,
on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUC-d. Simvastatiinhappe
AUC suurenemist põhjustab eeldatavasti osaliselt CYP3A4 inhibeerimine.

Danasool
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb danasooli samaaegsel manustamisel suuremate
simvastatiini annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, mille põhjuseks on arvatavasti
glükuronidatsiooni tee inhibeerimine (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon ja verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb amiodarooni või verapamiili samaaegsel manustamisel
suuremate simvastatiini annustega (vt lõigud 4.4). Käimasolevas kliinilises uuringus on müopaatiat
täheldatud 6%-l patsientidest, kes saavad 80 mg simvastatiini ja amiodarooni.

Kättesaadavate kliiniliste uuringute analüüs näitas umbes 1%-list müopaatia esinemist patsientidel, kes
said 40 mg või 80 mg simvastatiini ja verapamiili. Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne
manustamine koos verapamiiliga 2,3-kordse simvastatiinhappe ekspositsiooni suurenemise, mida on
arvatavasti osalt põhjustanud CYP3A4 inhibeerimine. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20
mg päevas nende patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi amiodarooni või verapamiiliga, välja
arvatud siis, kui kliiniline kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Kättesaadavate kliiniliste uuringute analüüs näitas umbes 1%-list müopaatia esinemist patsientidel, kes
said 80 mg simvastatiini ja diltiaseemi. 40 mg simvastatiini võtvatel patsientidel ei suurendanud
samaaegne diltiaseemi tarvitamine müopaatia tekkeriski (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus
põhjustas samaaegne manustamine koos diltiaseemiga 2,7-kordse simvastatiinhappe ekspositsiooni
suurenemise, mida on arvatavasti osalt põhjustanud CYP3A4 inhibeerimine. Seetõttu ei tohi
simvastatiini annus ületada 40 mg päevas nende patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi

diltiaseemiga, välja arvatud siis, kui kliiniline kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Fusidiinhape
Müopaatia tekkerisk võib olla suurenenud samaaegsel fusiidhappe kasutamisel koos statiinide,
sealhulgas simvastatiiniga. Simvastatiini puhul on teatatud üksikutest rabdomüolüüsi juhtudest. Võib
kaaluda ajutist simvastatiinravi katkestamist. Kui see on vajalik, tuleb fusiidhapet ja simvastatiini
saavaid patsiente tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Greibimahl
Greibimahl inhibeerib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri päevas)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas seitsmekordse simvastatiinhappe ekspositsiooni
suurenemise. 240 ml greibimahla tarvitamine hommikul ja simvastatiini tarvitamine õhtul põhjustas
samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb vältida greibimahla tarvitamist simvastatiinravi ajal.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus, millest ühes osalesid terved vabatahtlikud ja teises
hüperkolesteroleemilised patsiendid, tugevdas simvastatiin annuses 20...40 mg päevas mõõdukalt
kumariinantikoagulantide toimet: protrombiini aeg, mida väljendati rahvusvahelise standardsuhtena
(INR), suurenes algselt 1,7-lt 1,8-ni ja 2,6-lt 3,4-ni vastavalt vabatahtlike ning patsientide uuringuis.
Teatatud on väga harvadest suurenenud INR-i juhtudest. Kumariinantikoagulante võtvatel patsientidel
tuleb määrata protrombiini aeg enne simvastatiinravi algust ja piisavalt sageli varase ravi jooksul.
Tuleb tagada, et ei esine olulisi protrombiini aja muutusi. Pärast stabiilse protrombiini aja
dokumenteerimist võib protrombiini aega jälgida ajavahemike järel, mis on tavaliselt soovitatavad
kumariinantikoagulante saavatele patsientidele. Kui simvastatiini annust muudetakse või ravi
lõpetatakse, tuleb korrata sama protseduuri. Simvastatiinravi ei ole seostatud verejooksudega ega
protrombiini aja muutustega antikoagulante mittekasutavatel patsientidel.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiinil puudub inhibeeriv toime tsütokroom P450 3A4-le. Seetõttu ei ole oodatav, et
simvastatiin mõjutaks tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeritavaid ravimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõiku 4.3).

Simvastatiini ohutust rasedatele naistele ei ole kindlaks tehtud ja kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga ei ole läbi viidud. Harvu on teatatud kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel,
kelle emasid raviti raseduse ajal HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Ülevaates, kus hinnati esimese
trimestri jooksul prospektiivselt umbes 200 naist, kes olid raseduse ajal kasutanud simvastatiini või
struktuurilt sarnaseid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, ei olnud kaasasündinud väärarendite
esinemissagedus suurem kui üldpopulatsioonis. See raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada
2,5-kordne või suurem kaasasündinud väärarendite arvu suurenemine lisaks foonesinemissagedusele.

Kuigi puuduvad tõendid, et kaasasündinud väärarendite esinemissagedus simvastatiini või muid
struktuurilt sarnaseid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid tarvitavate patsientide lastel erineks
üldpopulatsioonis esinevast, võib ema ravi simvastatiiniga vähendada loote mevalonaadisisaldust, mis
on kolesterooli biosünteesi eellane. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt on lipiidide
sisaldust vähendavate ravimite tarvitamise katkestamisel raseduse ajal nõrk mõju primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile. Neil põhjustel ei tohi simvastatiini kasutada
naistel, kes on rasedad, proovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi simvastatiiniga tuleb edasi
lükata raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõiku 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Et paljud ravimid
erituvad inimese rinnapiima ja võivad imikul põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tohi
simvastatiinravi ajal last rinnaga toita (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Simvastatiinil puudub märkimisväärne toime autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele. Siiski
tuleb autojuhtimise ja masinatega töötamise puhul arvestada, et turustamisjärgselt on harva teatatud
pearinglusest.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevate kõrvaltoimete sagedused, millest on teatatud kliiniliste uuringute käigus ja/või
turustamisjärgselt, on kategoriseeritud nende esinemissageduste alusel suurtes pikaajalistes
platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, sealhulgas HPS-is ja 4S-is vastavalt 20 536 ja 4444
patsiendiga (vt lõiku 5.1). HPS-i puhul märgiti üles ainult tõsised kõrvaltoimed, samuti ka müalgia,
seerumi transaminaaside ja CK sisalduse suurenemine. 4S-i puhul märgiti üles kõik alltoodud
kõrvaltoimed. Kui kõrvaltoimete esinemissagedus simvastatiini puhul oli neis uuringuis väiksem või
sama kui platseebo kasutamise korral ja esinesid sarnased, piisavalt põhjuslikult seotud spontaansed
kõrvaltoimed, kategoriseeriti need kõrvaltoimed ,,harva" esinevaks.

Uuringus HPS (vt lõik 5.1), mis hõlmas 20 536 patsienti, keda raviti simvastatiiniga annuses 40 mg
päevas (n = 10269) või platseeboga (n = 10267), olid ohutusprofiilid võrreldavad 40 mg
simvastatiiniga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel keskmiselt 5 aasta pikkuse
uuringu jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli võrreldav (4,8% simvastatiiniga
ravitud patsientidest võrreldes 5,1% platseeboga ravitud patsientidega). Müopaatia esinemissagedus
oli 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidel <0,1%. Suurenenud transaminaaside sisaldus (>3 korra
ULN, kinnitatud kordusanalüüsiga) esines 0,21%-l (n = 21) 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidest
võrreldes 0,09%-ga (n = 9) platseeboga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete sagedused on jaotatud järgmiselt: väga sage(> 1/10), sage (1/100, <1/10), aeg-ajalt
(1/1000, <1/100), harv (1/10 000, <1/1000), väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikud teated.

Vere- ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia.

Närvisüsteemi häired:
Harv: peavalu, paresteesia, pearinglus, perifeerne neuropaatia.

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, meteorism, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia, rabdomüolüüs (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia.

Harva on teatatud ülitundlikkuse sündroomist, mis on hõlmanud mõningaid järgnevaist sümptomitest:
angiödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit,
trombotsütopeenia, eosinofiilia, suurenenud settereaktsioon, artriit ja artralgia, urtikaaria,
valgustundlikkus, palavik, erüteem, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv: seerumi transaminaaside sisalduse (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, -
glutamüültranspeptidaas) suurenemine (vt lõiku 4.4, Toimed maksale), tõusnud aluseline fosfataas,
seerumi CK sisalduse suurenemine (vt lõiku 4.4).

4.9
Üleannustamine

Seni on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest, maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
patsiendid taastusid jääknähtudeta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Sel juhul tuleb
rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA01

Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse simvastatiin (mis on inaktiivne laktoon) maksas vastavaks
aktiivseks beeta-hüdroksühappe vormiks, millel on suur HMG-CoA reduktaasi (3-hüdroksü-3-
metüülglutarüül-CoA reduktaas) inhibeeriv aktiivsus. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA muundumist
mevalonaadiks, mis on varane ja sisaldust piirav samm kolesterooli biosünteesis.

On näidatud, et simvastatiin vähendab nii normaalseid kui ka suurenenud LDL-C kontsentratsioone.
LDL formeerub väga väikese tihedusega valgust (VLDL) ja kataboliseerub peamiselt suure
aktiivsusega LDL-retseptori vahendusel. Simvastatiini LDL-i langetav toime võib hõlmata nii VLDL-
kolesterooli (VLDL-C) kontsentratsiooni vähendamist kui ka LDL-retseptori induktsiooni, mis viib
LDL-C vähenenud tootmise ja suurenenud katabolismini. Samuti väheneb simvastatiinravi ajal
oluliselt apolipoproteiin B. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-C ja vähendab plasma TG
kontsentratsioone. Nende muutuste tulemusena vähenevad kogu kolesterooli ja HDL-C ning LDL-C ja
HDL-C suhted.

Südame isheemiatõve (CHD) kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi

Heart Protection Study (HPS) hinnati simvastatiini ravitoimet 20 536 patsiendil (vanus 40...80 aastat),
kellel esines hüperlipideemia (või ei esinenud) ja südame koronaartõbi, muu oklusiivne arterite haigus
või suhkurtõbi. Selles uuringus raviti 10 269 patsienti simvastatiiniga annuses 40 mg päevas ja 10 267
patsienti said platseebot keskmisel 5 aasta jooksul. Uuringu alguses oli 6793 patsiendil (33%) LDL-C
tase alla 116 mg/dl; 5063 patsiendil (25%) olid väärtused 116 mg/dl kuni 135 mg/dl ja 8680 patsiendil
(42%) esines suurem sisaldus kui 135 mg/dl.

Ravi simvastatiiniga annuses 40 mg päevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt kõigil põhjustel
suremust (1328 [12,9%] simvastatiiniga ravitud patsientidel versus 1507 [14,7%] platseebot saanud
patsientidel; p = 0,0003), sest esines 18%-line koronaarsete surmajuhtude arvu vähenemine (587
[5,7%] versus 707 [6,9%]; p = 0,0005; absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mittevaskulaarsete
surmajuhtumite vähenemine ei olnud statistiliselt oluline. Simvastatiin vähendas samuti suurte
koronaarsete sündmuste riski (kombineeritud tulemusnäitaja, mis koosnes mittefataalsest
müokardiinfarktist ja surmast CHD tõttu) 27% võrra (p < 0,0001). Simvastatiin vähendas koronaarsete
revaskulariseerimisprotseduuride (sealhulgas koronaarsunteerimine või perkutaanne transluminaalne
koronaarangioplastika) ja perifeersete ning muude mittekoronaarsete revaskulariseerimisprotseduuride

vajadust vastavalt 30% (p < 0,0001) ja 16% (p = 0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldi
tekkeriski 25% võrra (p < 0,0001), mille aluseks on 30%-line isheemilise insuldi vähenemine
(p < 0,0001). Lisaks vähendas simvastatiin diabeediga patsientide alarühmas makrovaskulaarsete
tüsistuste tekkimise riski 21% võrra (p
=
0,0293), sinna hulka kuulusid ka perifeersed
revaskularisatsiooniprotseduurid (operatsioon või angioplastika), alajäsemete amputatsioonid või
jalahaavandid. Sündmuste esinemise proportsionaalne vähenemine oli sarnane kõigis uuritud
patsientide alarühmades, sealhulgas koronaarhaiguseta patsientide rühmas, kellel esines
tserebrovaskulaarne või perifeersete arterite haigus, meeste ja naiste rühmades vanuses alla või üle 70
aasta uuringu alguses, hüpertensiooniga või ilma patsientide rühmades ja eriti nendes rühmades, kus
LDL-kolesterooli sisaldus oli uuringu alguses vähem kui 3,0 mmol/l.

Skandinaavia simvastatiini elulemuse uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S) hinnati
simvastatiinravi mõju kogu suremusele 4444 CHD-ga patsiendil, kelle üldkolesterooli sisaldus uuringu
alguses oli 212...309
mg/dl (5,5...8,0
mmol/l). Selles mitmekeskuselises randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus raviti stenokardia või varasema müokardiinfarktiga (MI)
patsiente dieedi, standardravi ja simvastatiiniga annuses 20...40 mg päevas (n = 2221) või platseeboga
(n = 2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Simvastatiin vähendas surma riski 30% võrra (absoluutne
riski vähenemine 3,3%). Surma risk CHD tõttu vähenes 42% võrra (absoluutne riski vähenemine
3,5%). Simvastatiin vähendas samuti suurte koronaarsete sündmuste tekkimise riski (surm CHD tõttu
pluss haiglas kinnitatud vaikne mittefataalne MI) 34% võrra. Lisaks vähendas simvastatiin oluliselt
fataalsete ja mittefataalsete tserebrovaskulaarsete sündmuste (insult ja transitoorsed isheemilised
atakid) riski 28% võrra. Mittekardiovaskulaarse suremuse osas puudus statistiliselt oluline erinevus
rühmade vahel.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud hüperlipideemia
Uuringutes, mis võrdlesid simvastatiini tõhusust ja ohutust annuste 10 mg, 20 mg, 40 mg ja 80 mg
päevas manustamisel hüperkolesteroleemiaga patsientidele, oli keskmine LDL-C vähenemine vastavalt
30%, 38%, 41% ja 47%. Kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemiaga patsientide uuringutel
simvastatiini annustega 40 mg ja 80 mg oli keskmine triglütseriidide sisalduse vähenemine vastavalt
28% ja 33% (platseebo 2%) ja keskmine HDL-C suurenemine 13% ja 16% (platseebo 3%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsub kergesti in vivo vastavaks beeta-
hüdroksühappeks, mis on tugev HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas,
hüdrolüüsi kiirus inimese plasmas on väga väike.

Imendumine
Inimesel imendub simvastatiin hästi ja allub ulatuslikule esmasele maksapassaazile. Ekstraktsioon
maksas sõltub maksa verevoolust. Maks on aktiivse vormi peamine toimimiskoht. Beeta-
hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes on pärast simvastatiini suukaudset annust vähem kui 5%
annusest. Aktiivse inhibiitori maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast
simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu tarvitamine ei mõjuta imendumist.
Simvastatiini üksikute ja korduvate annuste farmakokineetika näitas, et pärast korduvat annustamist
ravimi akumuleerumist ei toimu.

Jaotumine
Simvastatiini ja tema aktiivse metaboliidi seonduvus valkudega on >95%.

Eliminatsioon
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõike 4.3 ja 4.5). Inimese plasmas esinevad peamised
simvastatiini metaboliidid on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Radioaktiivse
simvastatiini suukaudse manustamise järgselt eritus 13% radioaktiivsusest uriiniga ja 60% roojaga 96
tunni jooksul. Roojast leitud kogus koosneb nii sapiga eritatavast imendunud ravimist kui ka
imendumata ravimist. Beeta-hüdroksühappe metaboliidi intravenoosse süsti järgselt oli selle
poolväärtusaeg 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3% i.v. annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.


5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakodünaamika, korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse
konventsionaalsete loomkatsete alusel puuduvad muud riskid patsiendile peale nende, mis on
oodatavad farmakoloogilise mehhanismi tõttu. Maksimaalsete talutavate annuste juures ei põhjustanud
simvastatiin rotil ega küülikul loote väärarendeid ega mõjutanud fertiilsust, reproduktiivset funktsiooni
või neonataalset arengut.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
laktoosmonohüdraat,
mikrokristalne tselluloos (E460),
prezelatineeritud maisitärklis,
butüülhüdroksüanisool (E320)
butüülhüdroksütolueen (E321)
askorbiinhape (E300),
sidrunhape (E330),
kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551),
talk (E553b),
magneesiumstearaat (E470b).

Tableti kate:
hüpromelloos (E464),
punane raudoksiid (E172),
kollane raudoksiid (E172),
trietüültsitraat (E1505),
titaandioksiid (E171),
talk (E553b),
povidoon K-30.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumblistrid.
Pakendi suurused: 10, 20 ja 28 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitsemiseks>


Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.



7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare,
L-1611 Luksemburg


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Vabadin 10 mg: 576408
Vabadin 20 mg: 576608
Vabadin 40 mg: 576508


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

07.03.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2008