Uroflow 1 - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

UROFLOW 1, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
UROFLOW 2, 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

UROFLOW 1: üks tablett sisaldab 1 mg tolterodiinvesiniktartraati.
UROFLOW 2: üks tablett sisaldab 2 mg tolterodiinvesiniktartraati.
INN: Tolterodinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

UROFLOW 1: kollane, ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.
UROFLOW 2: valge, ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Uriinipidamatuse, uriinipakitsuse, suurenenud urineerimissageduse või ärritusinkontinentsi
sümptomitega ebastabiilse põiefunktsiooni ravi.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad patsiendid):
Soovitatav ööpäevane annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häiretega
või raskete neerufunktsiooni häiretega (glomerulaarfiltratsiooni tase ­ GFR<30 ml/min) patsientidel,
kelle puhul on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ebameeldivate
kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

2...3 kuu pärast tuleb kaaluda edasise ravi vajadust (vt lõik 5.1).

Lapsed:
Tolterodiini ohutust ja efektiivsust laste puhul pole seni veel kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Seepärast
pole tolterodiin lastele soovitatav.

4.3 Vastunäidustused

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- uriini retentsioon,
- ravimata kinnise nurga glaukoom,
- Myasthenia gravis,
- ülitundlikkus tolterodiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,
- raske haavandiline koliit,
- toksiline megakoolon.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:
- märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,
- gastrointestinaaltrakti obstruktiivsed haigused, nt pyloruse stenoos,
- neerufunktsiooni häire (vt lõik 4.2),
- maksahaigus (vt lõik 4.2 ja 5.2),
- autonoomne neuropaatia,
- hiatus hernia,
- risk seedetrakti liikuvuse langusele.

Tolterodiini 4 mg (terapeutiline annus) ja 8 mg (supraterapeutiline anus) toimeaine kiire vabanemisega
tablettide soovitatud päevaannuste korduv manustamine tekitab QT-intervalli pikenemise.

Nagu ka teiste sellesse klassi kuuluvate ravimite puhul, tuleb ettevaatlik olla patsientidega, kellel
esinevad teadaolevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid (st hüpokaleemia, bradükardia ja
samaaegne QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine) ning olulised eelnevad südamehaigused
(nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus) (vt lõik 5.3.).

Nagu kõigi ebastabiilse põie raviviiside korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda ka sagedase ja
tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

Tolterodiini kombinatsioon tugevate CYP3A4 inhibiitoritega pole soovitatav (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nt makroliidantibiootikumid (st
erütromütsiin ja klaritromütsiin), seentevastased ained (st ketokonasool ja itrakonasool) ning
proteaasiinhibiitorid, pole soovitatav tolterodiini suurenenud seerumikontsentratsioonide tõttu
aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel koos sellele järgneva üleannustamise riskiga.

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on tugevad antimuskariinsed omadused, võib viia
väljendunud terapeutilise efekti ja kõrvaltoimete tugevnemisele. Vastupidiselt eelnevale võib
tolterodiini terapeutiline efekt nõrgeneda samaaegsel muskariinsete kolinergiliste retseptorite
agonistide manustamisel.

Prokineetiliste ravimite nagu metoklopramiid ja tsisapriid toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet,
kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit, 5-hüdroksümetüültolterodiin, on samasuguse
tugevusega.

Koostoimete uuringud ei ole näidanud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete
kontratseptiividega (etinüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 3A4 või 1A2 metaboolne
inhibiitor. Seetõttu pole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende
isoensüümsüsteemide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatasemete tõusu.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus.
Puuduvad piisavad andmed tolterodiini toime kohta rasedatele naistele.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele pole
teada. Seetõttu ei tohi ravimit raseduse ajal kasutada.

Imetamine.
Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Seetõttu tuleb tolterodiini
kasutamisest imetamise ajal hoiduda.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

See ravim võib põhjustada akommodatsioonihäireid ning mõjutada patsiendi reaktsioonikiirust,
mistõttu võivad halveneda tema võime juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid
antimuskariinseid toimeid nagu suukuivus, düspepsia ja pisarate vähenenud produktsioon.

Allolevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud tolterodiini kliinilistest uuringutest ja
turustamisjärgselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli suukuivus, mis esines 35%-l
tolterodiiniga ravitud patsientidest ja 10%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoime on toodud organsüsteemide kaupa järgmiselt: Väga sage ( 1/10), sage (1/100 kuni
<1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Sage
Aeg-ajalt
Harv
MedDRA organsüsteem



Allergilised
Immuunsüsteemi häired

reaktsioonid

(täpsustamata)
Psühhiaatrilised häired
Närvilisus
Segasus
Hallutsinatsioonid
Pearinglus, unisus,
Närvisüsteemi häired


paresteesiad, peavalu
Silmade kuivus,
Silma kahjustused
nägemishäired (k.a


akommodatsioonihäired)
Südame häired


Tahhükardia
Düspepsia, kõhukinnisus,
Seedetrakti häired
kõhuvalu, kõhupuhitus,


oksendamine
Naha ja nahaaluskoe
Naha kuivus


kahjustused
Neerude ja kuseteede
Uriini
retentsioon

häired
Üldised häired
Väsimus, valu rinnus
Perifeersed tursed


Teisteks tolterodiini kasutamisel esinenud kõrvaltoimeteks on anafülaktilised reaktsioonid, kaasa
arvatud angioödeem (väga harva, <1/10 000) ja südamepuudulikkus (väga harva, <1/10 000).

Südamepekslemine ja arütmia (harva 1/10 000, <1/1000) on selle klassi ravimite teadaolevad
kõrvaltoimed.

Lapsed
Üle 12-nädala kestnud ja 710 patsiendi hõlmanud kahes lastega läbiviidud III faasi randomiseeritud
platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus, oli kuseteede infektsiooni, diarröa ja ebatavalise
käitumisega patsientide hulk tolterodiiniga ravitute grupis suurem kui platseebogrupis (kuseteede
infektsioonid: tolterodiin 6,8 %, platseebo 3,6 %; diarröa: tolterodiin 3,3 %, platseebo 0,9 %;
ebatavaline käitumine: tolterodiin 1,6 %, platseebo 0,4 %). (vt lõik 5.1)

4.9 Üleannustamine

Kõige suurem tolterodiinvesiniktartraadi üksikannus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg. Kõige
raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja anda aktiivsütt.

Ravi on sümptomaatiline:
-
Rasked tsentraalsed antikolinergilised toimed (st hallutsinatsioonid, tugev erutus):
raviks füsostigmiin.
-
Krambid või väljendunud erutus: raviks bensodiasepiinid.
-
Hingamispuudulikkus: raviks kunstlik hingamine.
-
Tahhükardia: raviks beeta-adrenoblokaatorid.
-
Uriini retentsioon: raviks kateteriseerimine.
-
Müdriaas: raviks pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

Ööpäevase koguannuse 8 mg manustamisel korral 4 päeva jooksul tolterodiini kiire vabanemisega
tablettidena täheldati QT intervalli pikenemist (see on kahekordne päevaannus toimeaine kiire
vabanemisega ravimvormi puhul, mis on omakorda võrdne kolmekordse maksimaalse annusega
toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi puhul).
Tolterodiini üleannustamisel tuleb rakendada QT-intervalli pikenemise puhul kasutatavaid
tavapäraseid toetavaid ravimeetmeid.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Kuseteedesse spasmolüütiliselt toimivad ained, ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on
in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-
hüdroksümetüülderivaadil) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel
metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik
5.2).

Raviefekti võib oodata 4 nädala jooksul.

Alltoodud tabelis on tolterodiini raviefekt manustatuna 4 ja 12 nädala jooksul 2 mg kaks korda
ööpäevas võrreldes platseeboga; absoluutarvulised muutused ning protsentuaalsed muutused
algväärtuste suhtes.

Muutuja
4 nädala uuringud
12 nädala uuringud
tolterodiin
Statistiline tolterodiin
Statistiline

2 mg 2 x
platseebo
olulisus vs 2 mg 2 x
platseebo olulisus vs
ööpäevas
platseebo
ööpäevas
platseebo
Urineerimiste arv -1.6
- 0.9
-2.2
-1.4
24 tunni
(-14 %)
(-8 %)
*
(-20 %)
(-12 %)
**
kohta
n=392
N=189
n=354
n=176
Inkontinentsi
- 1.3
-1.0
-1.6
-1.1
Ei ole
episoodide
(-38 %)
(-26 %)
(-47 %)
(-32 %)
*
määratud
arv 24 tunni kohta n=288
N=151
n=299
n=145
Keskmine maht
+25
+12
+35
+10
ühe urineerimise
(+17 %)
(+8 %)
***
(+22 %)
(+6 %)
***
kohta (ml)
n=385
N=185
n=354
n=176
Patsientide arv,
kellel ravi
järgselt ei olnud
probleeme
16 %
7 %
19 %
15 %
Mitte
**
urineerimisel
n=394
N=190
n=356
n=177
oluline
üldse või oli neid
vähe
(%)
* = p 0,05; ** = p 0,01; *** = p 0,001

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti erinevates kliinilistes uuringutes. Kliiniliste
uuringute informatsioon põhineb EKG-del, mis saadi rohkem kui 600 patsiendilt, kelle hulka kuulusid
ka eakad ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid. Muutused QT-intervallis ei erinenud
oluliselt platseebo- ja ravirühmade vahel. Üldiselt tundub, et olulisi muutusi QT-intervallis ei esine.

Lapsed
Ravimi efektiivsust lastel ei ole näidatud. Üle 12-nädala kestnud kahes lastega läbiviidud III faasi
randomiseeritud, platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus kasutati tolterodiini prolongeeritud
vabanemisega kapsleid. Kokku uuriti 710 uriinipakitsuse ja suurenenud urineerimissagedusega
pediaatrilist patsienti vanuses 5...10 aastat (486 tolterodiini grupis ja 224 platseebo grupis).
Kummaski uuringus muutusi inkontinentsi episoodide arvus nädala kohta võrreldes algväärtusega
gruppide vahel ei täheldatud (vt lõik 4.8).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Käesolevale preparaadile iseloomulikud farmakokineetilised omadused
Tolterodiin imendub kiiresti. Nii tolterodiin kui ka tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad
maksimaalse kontsentratsiooni seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud
tolterodiini poolväärtusaeg on 2...3 tundi kiiretel ja umbes 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel (kellel
puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide
manustamist.

Toit ei mõjusta kiiretel metaboliseerijatel sidumata tolterodiini ja tema aktiivse 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi toime avaldumist, hoolimata sellest, et tolterodiini
kontsentratsioon suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole
tõenäoliselt oodata ka aeglastel metaboliseerijatel.

Imendumine
Pärast suukaudset manustamist allub tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase passaazi
metabolismile maksas, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on olulisim
farmakoloogiliselt sama tugev metaboliit.

Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65%
aeglastel metaboliseerijatel (kellel puudub CYP2D6).

Jaotumine
Tolterodiin ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad ennekõike orosomukoidiga. Seondumata
fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Eliminatsioon
Tolterodiin metaboliseeritakse pärast suukaudset manustamist ulatuslikult maksas. Primaarset
metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-
hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud-5-
karboksüülhappe metaboliitide moodustumiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest
vastavalt 51% ja 29%. Populatsiooni alamgrupis (umbes 7%) puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel
isikutel (aeglastel metaboliseerijatel) on kindlaks tehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4
kaudu N-dealküülitud tolterodiinini, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni
nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens
umbes 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens oluliselt suuremate tolterodiini
seerumikontsentratsioonideni (umbes 7 korda suuremad), ent sealjuures on 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid praktiliselt määramatud.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja võrdne tolterodiiniga. Tolterodiini ja 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi valke siduvates omadustes on aeglastel metaboliseerijatel ekspositsioon
(AUC) seondumata tolterodiinile umbes sama, mis aktiivse CYP2D6-ga patsientidel kombineerituna
seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile, kui ravimit manustatakse sama
annustamisskeemi järgi. Ravimi ohutus, talutavus ning kliiniline vastus on patsiendi fenotüübist
sõltumatud.

Radioaktiivsuse eritumine pärast radioaktiivselt märgistatud [14C]-tolterodiini manustamist on umbes
77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul
kujul ning ligikaudu 4% 5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav
dealküülitud metaboliit moodustavad umbes 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Farmakokineetika on terapeutilises ulatuses lineaarne.

Patsientide erigrupid
Maksapuudulikkus
Maksatsirroosiga patsientidel on leitud umbes kaks korda suurema ekspositsiooni olemasolu
seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerupuudulikkus
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens GFR < 30 ml/min) patsientidel on umbes kaks korda
suurem ekspositsioon seondumata tolterodiinile ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidile. Nendel
patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt (kuni 12-kordselt)
tõusnud. Nende metaboliitide kliiniline olulisus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse
kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed
Toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta on lastel ja täiskasvanutel sarnane. 5...10-aastastel lastel
on toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta ligikaudu 2 korda kõrgem kui täiskasvanutel (vt lõik
4.2 ja 5.1).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja ohutuse farmakoloogilistes uuringutes kliiniliselt
olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.

Tolterodiinil puudus mõju hiirte fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus
esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonis (Cmax või AUC), mis oli 20 või 7 korda
suurem kui ravitavatel inimestel.

Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suurema
plasmakontsentratsiooniga (Cmax või AUC), kui on oodatav ravitavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust
(90% repolarisatsioon) koera Purkinje-kiududes (terapeutilistest tasemetest 14­75 korda suurem) ja
blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5 kuni
26,1 korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle inimese
metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1...61,0 korda suurem). Nende leidude
kliiniline olulisus pole teada.

Üldiselt tundub kliiniliste uuringute põhjal, et olulisi muutusi QT-intervallis ei esine (vt 5.1).


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:
UROFLOW 1:
Hüpromelloos 2910/5
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)
Talk

UROFLOW 2:
Hüpromelloos 2910/5
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVdC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused: 28, 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Zentiva a.s.,
U Kabelovny 130
102 37 Praha 10
Tsehhi Vabariik


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

UROFLOW 1: 580008
UROFLOW 2: 580108


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

18.04.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2008