Topotecan accord 4mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Topotecan Accord 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab topotekaanvesinikkloriidi koguses, mis vastab 4 mg topotekaanile.
Üks ml valmislahust sisaldab 1 mg topotekaani.

INN. Topotecanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Kollane pulber.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:
· metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravi või sellele järgnev ravi
ei ole andnud tulemusi.
· retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole
sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast
kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi
kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi
alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses
osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve
all (vt lõik 6.6).

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi
omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv
olema 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv 100 x 109/l ning hemoglobiini tase 9 g/dl
(vajadusel pärast vereülekannet).

1
Enne kasutamist tuleb topotekaan lahustada ja lahjendada (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus
Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse
infusioonina 30 minuti jooksul 5 järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse
3-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt
lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused
Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l ja trombotsüütide
arv ei ole 100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast
vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste
ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv
< 0,5 x 109/l), kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või
infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada
0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vähendada
vajadusel kuni annuseni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.
Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni
1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus
Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse
infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval
intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse
manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse
progresseerumiseni.

Järgnevad annused
Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1,5 x 109/l, trombotsüütide
arv ei ole 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast
vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste
ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv
vähem kui 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt 7 päeva või raske neutropeenia koos palaviku või
infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate
ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt
vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.
2

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)
Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on
< 20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel
tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi
või väikerakk-kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20...39 ml/min on
0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)
Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela
vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega 1,5 mg/dl. Kui
topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl,
soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse
vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole
piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaelavähiga patsientidel.

Lapsed
Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene; seetõttu ei saa anda topotekaan-ravi kasutamise
soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:
-
anamneesis raske ülitundlikkus topotekaani või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
-
rinnaga toitmine (vt lõik 4.6)
-
raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab
neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh
trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket
müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud
müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhte (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani
kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhte.
Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik,
neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudega, millest mõned on lõppenud
surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus,
kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat
stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele
viitavate kopsusümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia), ning kui
kinnitust leiab uus interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

3
Topotekaani ja topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise
trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta näiteks juhul, kui ravi alustamist
kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult
langenud ning komplikatsioonide, nt palaviku, infektsiooni ja sepsise, esinemissagedus on
suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal
tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Puudub kogemus topotekaani kasutamise kohta raske neerufunktsiooni kahjustusega
(kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega
(seerumi bilirubiin 10 mg/dl) patsientidel. Topotekaani ei soovitata nendel
patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5...10 mg/dl)
manustati 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani
kliirensi vähenemist, samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi
jaoks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2).
Populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või
kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse
ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud
ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Siiski, kui topotekaani
kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud
koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või
5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi
ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kui
plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini
(60 mg/m2/ööpäevas 1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile täheldati 5.
päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole
tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Rasedus ja imetamine

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate
rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partneritest saab ravi
topotekaaniga.

Prekliinilistes uuringutes põhjustas topotekaan nii embrüo kui loote surma ja põhjustas
väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan
põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi
ajal tuleb hoiduda rasestumisest. Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient
topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda täielikult informeerida võimalikest ohtudest lootele
4
ning soovitatav on käia geneetilisel nõustamisel. Topotekaani võib raseduse ajal kasutada
vaid juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas
topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade
viljakusele (vt lõik 5.3). Siiski, sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan
genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi
viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel
olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631
retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust
piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv.
Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni
kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine
hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui
topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini
kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga emakakaela kartsinoomi kliinilistes uuringutes
täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini
monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud
kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud allpool vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele
esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse
kui: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100, < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100); harv
( 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia,
aneemia, leukopeenia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus

Immuunsüsteemi häired
5
Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve
Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: isutus (mis võib olla raske).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage: infektsioon
Sage: sepsis

Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised),
kõhukinnisus, kõhuvalu* ja mukosiit.
*Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on teatatud neutropeenilise koliidi tekkest,
sh surmaga lõppenud neutropeeniline koliit (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired
Sage: hüperbilirubineemia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: alopeetsia.
Sage: kihelus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: palavik, asteenia, väsimus.
Sage: halb enesetunne.
Väga harv: ekstravasatsioon*
*Ekstravasatsioonist on teatatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul
vajanud eriravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis
patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused
hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised kõrvaltoimed
Neutropeenia: Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul
55% patsientidest, kusjuures selle kestus 7 päeva esines 20%-l ja kokku üldse 77%-l
patsientidest (39% kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või
infektsioon 16%-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23%-l patsientidest (6%
kuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 9. päeval ning kestis keskmiselt 7
päeva. Raske neutropeenia kestis üle 7 päeva 11%-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku.
Kõigist kliiniliste uuringute käigus ravitud patsientidest (sh need, kellel arenes raske
neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% kuuride lõikes) palavik
ja 26%-l (9% kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5%-l kõigist ravitud patsientidest
(1% kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia: Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25%-l patsientidest
(8% kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0...50,0 x 109/l) 25%-l
patsientidest (15% kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja
kestis keskmiselt 5 päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi kuuride lõikes.
6
Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja
verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia: Mõõdukat või rasket vormi (Hb 8,0 g/dl) esines 37%-l patsientidest (14% kuuride
lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52%-l patsientidest (21% kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed
Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired,
nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit
(15%). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi
esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4%-l patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25%-l patsientidest väsimust ja 16%-l
asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt
3% ja 3%.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%-l patsientidest ja osalist
alopeetsiat 15%-l patsientidest.

Teised patsientidel esinenud rasked kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga
seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12%), halb enesetunne (3%) ja
hüperbilirubineemia (1%).

Harva on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh lööve, urtikaaria, angioödeem ning
anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4%-l ja kihelust
1,5%-l patsientidest.

4.9 Üleannustamine

Topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise esmasteks komplikatsioonideks
arvatakse olevat luuüdi supressioon ja mukosiit.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi
topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud
torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest
lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani
poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA
ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud
munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n = 112 ja 114), oli
7
ravile reageerinuid (95% CI) 20,5% (13%, 28%) vs. 14% (8%, 20%) ja keskmine aeg
progresseerumiseni 19 nädalat vs. 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt
topotekaani ja paklitakseeli korral. Keskmine üldine elulemus oli topotekaani puhul 62
nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt
ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16%. Kliinilistes uuringutes oli
ravivastuse saabumise keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile
või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr
10%.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis
hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt
retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja
6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91%
uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas
uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3%.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) [n=71]
ainult BSC-ga [n=70] patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi
[keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse
topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul] ning kellel korduv ravi i.v. kemoteraapiaga ei olnud
sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist
paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse
topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64
(95% CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat
[95% CI 18,3, 31,6] võrreldes 13,9 nädalaga [95% CI 11,1, 18,6] ainult BSC puhul
[p=0,0104].

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani
+ BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata
suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle
haigus oli retsidiveerunud 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt
tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase
sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel
nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja
kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse
topotekaaniga


Uuring 065
Uuring 396
Suukaudne
Intravenoosne Suukaudne
Intravenoosne
topotekaan
topotekaan
topotekaan
topotekaan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
8
Keskmine elulemus
32,3
25,1
33,0
35,0
(nädalad)
(26,3, 40,9)
(21,1, 33,0)
(29,1, 42,4)
(31,0, 37,1)
(95% CI)
Riskimäär (95%
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
CI)
Ravivastuse sagedus
23,1
14,8
18,3
21,9
(%)
(11,6, 34,5)
(5,3, 24,3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
.....(95% CI)
Ravivastuse sageduse
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
erinevus (95% CI)
Keskmine aeg haiguse
14,9
13,1
11,9
14,6
progresseerumiseni




(nädalad)
(8,3, 21,3)
(11,6, 18,3)
(9,7, 14,1)
(13,3, 18,9)
(95% CI)
Riskimäär (95%
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
CI)
N = ravitud patsientide koguarv.
CI = usaldusvahemik.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi,
adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku
SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3% topotekaani ja 18,3%
CAV grupi puhul. Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis
(vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Keskmine elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7
nädalat. IV topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95% CI 0,78...1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis
[n = 480] oli 20,2% esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel.
Keskmine elulemus oli 30,3 nädalat (95% CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli
topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0%.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi
uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult
tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi
emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks.
Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt
parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise
astaktesti p = 0,033).

Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

Tsisplatiin
Tsisplatiin
50 mg/m2
50 mg/m2 1. päeval +
1. päeval
Topotekaan
iga 21 päeva
0,75 mg/m2 ööpäevas
järel
kolmel päeval
9
iga 21 päeva järel
Elulemus (kuud)
(n = 146)
(n = 147)
Mediaan (95% usaldusvahemik)
6,5 (5,8, 8,8)
9,4 (7,9, 11,9)
Riskimäär (95% usaldusvahemik)
0,76 (0,59-0,98)
Logaritmilise astaktesti p-väärtus
0,033


Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid
Tsisplatiin
Topotekaan/Tsisplatiin
Elulemus (kuud)
(n = 46)
(n = 44)
Mediaan (95% usaldusvahemik)
8,8 (6,4, 11,5)
15,7 (11,9, 17,7)
Riskimäär (95% usaldusvahemik)
0,51 (0,31, 0,82)


Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid
Tsisplatiin
Topotekaan/Tsisplatiin
Elulemus (kuud)
(n = 72)
(n = 69)
Mediaan (95% usaldusvahemik)
5,9 (4,7, 8,8)
7,9 (5,5, 10,9)
Riskimäär (95% usaldusvahemik)
0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat
tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud
(95% usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud
(95% usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud
retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini
grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud
(95% usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed
(n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses
2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe
aasta jooksul sõltuvalt ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne
neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom.
Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel.
Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane
täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43%) patsienti
G-CSF"i üle 192 (42,1%) kuuri; kuuskümmend viis (60%) patsienti said erütrotsüütide massi
ülekannet ja viiskümmend (46%) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 kuuri
(30,5% ja 34,9%). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus
määrati annust limiteeriva toksilisuse müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav
annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF"iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF"ita
kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5...1,5 mg/m2 30-minutilise
infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/h
(SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur
jaotusruumala, ligikaudu 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi).
Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele
10
pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse
suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine
vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited
farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus
plasmavalkudega oli vähene (35%) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki
homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus
peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel
oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus
uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliidi:topotekaani AUC suhe oli alla 10% nii kogu
topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja
N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli
71...76% manustatud IV annusest. Ligikaudu 51% eritus muutumatul kujul topotekaanina ja
3% N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja
N-desmetüültopotekaanina 1,7%. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla
7% (vahemik 4...9%) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas.
Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla
2,0%.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste
N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese
P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või
CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiin- või ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani
päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2
vs. 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5...10 mg/dl)
kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30%
võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse
ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes
kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes
kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega
poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes
topotekaani plasma kliirens 34%-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine
poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile
mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat
hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse soliidtuumoriga lastel (vanuses 2...12
11
aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses
16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel
(n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2.
Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas
soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike
järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire
lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja
küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või
emaste loomade viljakusele; siiski täheldati emastel superovulatsiooni ja veidi sagenenud
implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Viinhape
Mannitool (E421)
Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)
Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid
2 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused
Valmislahus tuleb kasutada ära otsekohe, sest see ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid.
Kui lahustamine ja lahjendamine on teostatud rangelt aseptilistes tingimustes (nt
laminaarõhuvoolus), tuleb ravim pärast esimest viaali läbitorkamist kasutada ära (infusioon
lõpetada) 12 tunni jooksul, kui lahust hoitakse seni toatemperatuuril või 24 tunni jooksul, kui
seda on hoitud temperatuuril 2...8°C.

Ravimi füsikokeemilist stabiilsust pärast lahjendamist soovitatud infusioonilahustes (vt lõik
6.6) on demonstreeritud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8°C ja 25°C..

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

12
Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik
6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on 5 ml-s tüüp I klaasist läbipaistvast torukujulisest klaasist viaalis, mis on suletud
20 mm hallist bromobutüülkummist korgiga ja kinnitatud 20 mm ärarebitava punase pitseriga.

1 viaal pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Topotekaanvesinikkloriidi 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tuleb lahustada 4 ml
süstevee abil. Saadud lahus on kahvatukollast värvi ja selles on 1 mg/ml topotekaani. Vajalik
on edasine lahjendamine. Sobiv kogus lahust tuleb lahjendada kas 0,9% (kaalu/mahu)
naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahusega või 5% (kaalu/mahu) glükoosi
intravenoosse infusioonilahusega, et saavutada lõplik kontsentratsioon 25 kuni 50 g /ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise
tavapäraseid protseduure:
- Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.
- Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.
- Töötajad, kes puutuvad vahetult kokku selle ravimiga, peavad kandma kaitseriietust, sh
maski, kaitseprille ja kindaid.
- Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatavad esemed, sh kindad, tuleb asetada
ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedelad jäätmed
võib ära uhta suure koguse veega.
- Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure
hulga veega.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,
Ühendkuningriik


8.
MÜÜGILOA NUMBER

655609


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV

22/12/2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
13

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2010.

14