Femtozette

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Femtozette 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Letrosool

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik,
isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on Femtozette ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne Femtozette võtmist
3.
Kuidas Femtozette"t võtta
4. Võimalikud
kõrvaltoimed
5
Kuidas Femtozette"t säilitada
6. Lisainfo


1.
MIS RAVIM ON FEMTOZETTE JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Femtozette on aromataasi inhibiitor. See tähendab, et ta pärsib organismis teatud ensüüme, mida
nimetatakse aromataasideks. Need ensüümid mõjutavad kahjulikult teatud naissuguhormoonide, nagu
nt östrogeeni tootmist organismis. Nende ensüümide pärssimisega tingib Femtozette östrogeeni
koguse vähenemise organismis. Femtozette on mõeldud rinnanäärmevähi raviks naistel, kellel kasvaja
areng sõltub (on östrogeenretseptor-positiivne) teatud naissuguhormoonidest (östrogeenidest).

Femtozette"t kasutatakse:

Kaasuv ravi esmase rinnanäärmevähi korral naistel, kellel on menstruatsioon lakanud
(menopausijärgsed naised).
Laiendatud kaasuv ravi esmase rinnanäärmevähi korral naistel, kellel on menstruatsioon lakanud
(menopausijärgsed naised) ja kes on eelnevalt 5 aasta jooksul saanud standardset adjuvantravi teise
rinnanäärmevähi ravimi, tamoksifeeniga.
Esimese järgu ravina progresseerunud rinnanäärmevähi korral naistel, kellel on menstruatsioon
lakanud (menopausijärgsed naised).
Progresseerunud rinnanäärmevähi raviks peale seda, kui see on uuesti ilmnenud või jätkab kasvamist
naistel, kellel menstruatsioon on katkenud või lõppenud ebaloomulikult (menopausijärgne staatus), kes
on eelnevalt saanud muud ravi, mis blokeerib teatud naissuguhormoonide (östrogeenide) toimet
kasvaja arengusse.
Femtozette efektiivsust ei ole uuritud rinnanäärmevähiga naispatsientidel, kellel kasvaja areng ei sõltu
(on östrogeenretseptor-negatiivne) teatud naissuguhormoonidest (östrogeenidest).


2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE FEMTOZETTE VÕTMIST

Ärge võtke Femtozette"t
-
kui te olete allergiline (ülitundlik) letrosooli või Femtozette mõne koostisosa suhtes (vt lõik 6).
-
enne kui menstruatsioon pole lakanud (menopausieelne endokriinne staatus).
-
raseduse ja imetamise ajal.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Femtozette
-
kui teil on tõsine neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), piisavate kliiniliste
kogemuste puudumise tõttu.
-
kui teil on kerge kuni mõõdukas maksahaigus, piisavate kliiniliste kogemuste puudumise tõttu.
-
kui teil on või kui teil esineb kõrgendatud risk haigestuda luuhõrenemishaigusesse
(osteoporoosi) või kui teil on minevikus esinenud luumurde. Sellisel juhul määrab teie arst luutiheduse
enne ravi algust ja regulaarsete intervallidega ravi ajal. Vajadusel alustab arst ravi või profülaktilist
ravi osteoporoosi vastu ja jälgib teid hoolikalt.

Võtmine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Rasedus ja imetamine
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Te ei tohi Femtozette"t raseduse või imetamise ajal võtta, kuna see võib last kahjustada.
Kuna Femtozette on soovitatav ainult menopausijärgsetele naistele, siis tõenäoliselt rasedust
puudutavad piirangud teie kohta ei kehti.
Siiski, kui te olete hiljuti jõudnud menopausi, arutab arst teiega kontraseptsiooni vajaduse üle, kuna
teil võib olla veel võimalus rasestuda.

Lapsed js noorukid
Sobilik näidustus Femtozette kasutamiseks lastel ja noorukitel puudub.

Eakad (üle 65-aastased ja vanemad)
Femtozette"t võib kasutada üle 65-aastastel ja vanematel samas annuses nagu teistel täiskasvanutel.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
On ebatõenäoline, et Femtozette mõjutab teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski
võivad mõned patsiendid kogeda juhuslikult väsimust, pearinglust või unisust. Kui see juhtub, ärge
juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Oluline teave mõningate Femtozette koostisainete suhtes
Femtozette sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile on öelnud, et te ei talu teatud suhkruid,
peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.


3.
KUIDAS FEMTOZETTE"T VÕTTA

Võtke Femtozette"t alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage
nõu oma arsti või apteekriga.
Tavaline annus on üks tablett üks kord päevas koos klaasitäie vee või muu vedelikuga.

Jätkake Femtozette võtmist iga päev niikaua, kuni teie arst teile ütleb. Võib osutuda vajalikuks võtta
seda ravimit kuid või isegi aastaid.

Kui teil on tunne, et Femtozette toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või
apteekriga.

Kui te võtate Femtozette"t rohkem kui ette nähtud
Pöörduge koheselt oma arsti poole või haiglasse. Näidake haiglas tabletipakendit. On teatatud
üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.
Spetsiifiline vastumürk puudub. Seega on üleannustamise ravi sümptomaatiline.

Kui te unustate Femtozette"t võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Jätkake raviga ja võtke
järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Femtozette võtmise
Ärge lõpetage Femtozette ravi enne eelnevalt oma arstiga konsulteerimata, kuna Femtozette-ravi on
pikaajaline. Kui teil on mingeid probleeme Femtozette kasutamisega, pöörduge oma arsti poole.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.


4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Femtozette põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Järgmised letrosooliga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loomult kerged või mõõdukad.
Enamus kõrvaltoimetest seonduvad östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).

- Kui teil tekib nõrkus, tundlikkuse häired või jala, käe või muu kehaosa tundetus, koordinatsiooni
kadu, iiveldus või kõnelemis- või hingamisraskused,võivad need olla märgiks ajuhäirest, nt
rabandusest.
- Kui teil tekib ootamatult tugev valu rinnus või hingeldus või pahkluude tursed, viitavad need
südameprobleemidele.
- Kui tekib ootamatult hingeldus, valu rinnus, minestamine, kiire pulss, sinakas nahavärvus või
ootamatu valu käes või jalas, viitab see vereklombi (trombi) tekkimisele.
- Võib tekkida turse ja punetus veeni kohale, mis on katsudes ilmselt äärmiselt õrn ja valulik.
- Kui teil tekib kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid infektsioonide tõttu, võib selle
põhjuseks olla valgevereliblede vähesus.
- Võib tekkida tugev ja püsiv nägemise hägusus.

Väga sagedased kõrvaltoimed: rohkem kui ühel 10"st ravitud patsiendist:
- suurenenud higistamine,
- liigesvalu,
- kuumahood, väsimustunne (sh energia ja jõu kadumine ja nõrkustunne).

Sagedased kõrvaltoimed: vähem kui ühel 10"st, aga rohkem kui ühel 100"st ravitud patsiendist:
- kehakaalu suurenemine,
- peavalu, pearinglus,
- iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus,
- juuste väljalangemine, nahalööve (sh nahapunetus, täpid või muhud, naha ketendamine ja
villilisus),
- lihasvalu, luuvalu, luuhõrenemishaigus (osteoporoos), luumurrud,
- söögiisu langus, söögiisu tõus, vere suurenenud kolesteroolisisaldus,
- üldine halb enesetunne, jalgade tursed ülemäärase vedeliku kuhjumise tõttu,
- depressioon.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: vähem kui ühel 100"st, aga rohkem kui ühel 1000"st ravitud
patsiendist:
- kehakaalu langus,
- südame pekslemine, kiire pulss (tahhükardia),
- valgevereliblede arvu vähenemine (leukopeenia), mis suurendab infektsioonide riski,
- ajuverevarustuse vähenemine, muutused tundlikkuses (sh puutetundlikkuse häired ja tundlikkuse
langus), uimasus, unetus, mäluhäired, maitsetundlikkuse häired,
- katarakt (kae), silmaärritus, hägune nägemine,
- hingeldamine,
- kõhuvalu, suuõõnepõletik, suukuivus,
- sagenenud urineerimine,
- nahasügelus või ­kuivus, nõgestõbi,
- liigestepõletik (artriit),
- üldised tursed liigse vedeliku kuhjumise tõttu,
- kuseteedeinfektsioonid,
- kasvajavalu (mitte kaasuva (adjuvant) ja pikendatud kaasuva (adjuvant) ravi korral), stenokardia
(valu rinnus) ja südameatakk, veresoontepõletik (sh pindmised ja süvaveenid koos trombide
moodustumisega), kõrge vererõhk,
- palavik, limaskestade kuivus, janu,
- muutused maksaensüümide laboratoorsetes näitajates,
- tupeveritsus, tupevoolus, tupekuivus, rinnavalu,
- ärevus (sh närvilisus ja ärrituvus),
- köha,
- südameprobleemid, mis võivad põhjustada hingeldamist või pahkluude turseid,
- verehüüvete e trombide teke veresoontes, mis on end lahti kiskunud või tunginud teise organi
veresoontesse.

Harvad kõrvaltoimed: vähem kui ühel 1000"st, aga rohkem kui ühel 10000"st ravitud patsiendist:
- rabandus, vereklomp ehk tromb kopsuveenides (pulmonaarne embolism), vereklomp ehk tromb
arterites (arteriaalne tromboos).

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


5.
KUIDAS FEMTOZETTE"T SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida originaalpakendis, kaitstuna niiskuse eest.

Ärge kasutage Femtozette"t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu
viimasele päevale.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.


6. LISAINFO

Mida Femtozette sisaldab:

- Toimeaine on letrosool. Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
- Abiained on laktoosmonohüdraat, maisitärklis, mikrokristalne tselluloos,
naatriumtärklisglükonaat, hüdroksüpropüülmetüültselluloos, hüdroksüpropüültselluloos,
magneesiumstearaat, talk, puuvillaõli, kollane raudoksiid (E 172), punane raudoksiid (E 172),
titaandioksiid (E 171).

Kuidas Femtozette välja näeb ja pakendi sisu
Femtozette õhukese polümeerikattega tabletid on ümarad, kaksikkumerad ja kollased.
Tabletid on pakendatud blisterpakenditesse,10, 30 ja 100 tabletti pakendis.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Helm Pharmaceuticals GmbH
Nordkanalstr. 28
D-20097 Hamburg
Saksamaa

Tootja
Haupt Pharma Munster GmbH
Schleebrüggenkamp 15
D- 48159 Münster
Saksamaa


Infoleht on viimati kooskõlastatud: juunis 2008

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Femtozette 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
Abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,0 mg laktoosmonohüdraati.
INN. Letrozolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

-
Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmekartsinoomi
adjuvantravi postmenopausis naistel.
-
Varases staadiumis invasiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi postmenopausis naistel,
kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
-
Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
-
Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud anti-
östrogeenidega.

Hormoonretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Soovitatav annus on 1 õhukese polümeerikattega Femtozette tablett (2,5 mg) üks kord ööpäevas.
Eakatel ei ole annuse kohaldamine vajalik.

Adjuvantravis tuleb letrosooli manustamist jätkata 5 aastat või kuni tuumori taastekkeni. Adjuvantravi
kestuse kliinilised kogemused ulatuvad kuni 2 aastani (keskmine ravi pikkus oli 25 kuud).

Kliinilised kogemused pikendatud adjuvantraviga ulatuvad kuni 3 aastani (keskmine ravipikkus).

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmekartsinoomi ravi letrosooliga peab jätkuma kuni
tuumori progresseerumine on märgatav.

Lapsed ja noorukid
Puudub asjakohane näidustus Femtozette kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Annuse kohaldamine neerufunktsiooni häirega patsiendil kreatiniini kliirensiga> 30 ml/min pole
vajalik.

Soovitatavaid annuseid neerufunktsiooni häiretega patsientidele kreatiniini kliirensiga> 30 ml/min või
raske maksakahjustusega patsientidele pole, sest puuduvad vastavad andmed (vt lõik 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Premenopausaalne endokriinne seisund; rasedus, imetamine (vt lõik 4.6 ja 5.3).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebaselge postmenopausi staatusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist selle kindlaks
väljaselgitamiseks määrata luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH)
ja/või östradiooli tasemed.

Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patentidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min.

Letrosooli toimet on uuritud ainult vähesel arvul mitte-metastaseerunud kasvaja ja erineva raskusega
maksahaigusega patsientidel: kerge kuni mõõdukas ja raske maksakahjustus. Raske
maksakahjustusega (tsirroos ja Child-Pugh järgi aste C) meessoost vabatahtlikel ilma kasvajalise
haiguseta olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg 2...3-korda kõrgemad kui tervetel
vabatahtlikel. Seetõttu tuleb Femtozette"t kasutada nendel patsientidel ettevaatusega ja ainult pärast
hoolikalt kasu-riski suhte hindamist (vt lõik 5.2).

Femtozette-ravi tekitab märkimisväärse östrogeenisisalduse languse. Keskmine jälgimise kestvus 30-
kuulise adjuvantravi ja 39-kuulise pikendatud adjuvantravi pikkus ei võimalda adekvaatselt hinnata
Femtozette pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski.

Osteoporoosi ja/või luumurdudega anamneesis või kõrgendatud osteoporoosi riskiga patsientidel tuleb
enne adjuvant- või pikendatud adjuvantravi alustamist määrata luutihedus. Neid naisi tuleb letrosool-
ravi ajal ja pärast ravi osteoporoosi tekke suhtes jälgida. Vajadusel rakendada osteoporoosi
profülaktikat või alustada raviga ning patsienti regulaarselt jälgida.

Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust, laktaasipuudulikkust või
glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised koostoime uuringud tsimetidiiniga ja varfariiniga näitasid, et letrosooli samaaegne
manustamine nende ravimitega ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Kliiniliste uuringute koondandmetest ei ole ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste sageli
kasutatavate ravimitega.

Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamisest koos teiste kasvajavastaste ravimitega.

In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19.
CYP2A6 ei oma olulist rolli ravimi metabolismis. Siiski tuleb olla ettevaatlik letrosooli kasutamisel
koos ravimitega, mis metaboliseeruvad nimetatud isoensüümide vahendusel ja millel on kitsas
terapeutiline indeks.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Femtozette on enne menopausi, raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Viljastumisealised naised
Kui naine on fertiilses eas, k. a perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud naised kuni
postmenopausi staatuse täieliku kindlakstegemiseni, peab arst naisega rääkima sobiva
rasestumisvastase meetodi vajalikkusest (vt lõik 5.3).

Imetamine
Femtozette on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Kuna letrosooli kasutamisel kaugelearenenud rinnanäärmevähi ja primaarse rinnanäärmevähi adjuvant
ravis on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt unisust, siis tuleb autojuhtimisel ja masinate
käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid täheldati metastaseerunud protsessi ja neoadjuvantravi korral umbes ühel kolmandikul
letrosooli saanud patsientidest ja umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud patsientidel (nii letrosooli kui
tamoksifeeni grupis) ning ligikaudu 40%-l patsientidest pikendatud adjuvantravi korral (nii letrosooli
kui ka platseebo grupis). Kõrvaltoimed olid üldiselt kas mõõduka või keskmise raskusega ja enamasti
seotud östrogeenide taseme langusega (nt kuumahood).

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks kuumahood (10,8%), artralgia,
iiveldus (6,9%) ja väsimus (5%).
Enamikke kõrvaltoimeid võib seostada östrogeeni taseme langusest tingitud normaalsete
farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood, juuste väljalangemine vaginaalsed veritsused).

Pikendatud adjuvantravi ravi ajal täheldati letrosooliga järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt
rohkem kui platseeboga, seda sõltumata põhjusest: kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit
(28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs 7,0%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese
raviaasta jooksul. Letrosooli saanute hulgas oli platseeboga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude
esinemissagedus veidi kõrgem, kuid seda mitte oluliselt (vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).

Pärast randomiseerimist letrosooli ja tamoksifeeni gruppidesse esinesid mistahes ajahetkel
adjuvantravis põhjusest sõltumata vastavalt järgmised kõrvaltoimed: trombemboolilised juhud (1,5%
vs 3,2%, P<0.001), stenokardia (0,8% vs 0,8%), müokardi infarkt (0,7% vs 0,4%) ja
südamepuudulikkus (0,9% vs 0,4%, P=0.006).

Allolevas tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid on teatatud letrosooli kliinilistest uuringutest ja
turustusjärgsetest kogemustest.

Tabel 1.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise
klassifikatsiooni alusel: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt: (1/1000 kuni
<1/100); harv: (1/10000 kuni <1/1000); väga harv: (<1/ 10000); teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem Väga
sage Sage
Aeg-ajalt
Harv
1/100 kuni <1/10
1/1000 kuni <1/100 1/10000 kuni
<1/1000
Uuringud

Kehakaalu tõus
Kehakaalu langus

Südame häired

Südamepuudulikkus,

stenokardia, müokardi
infarkt, tahhükardia,
Organsüsteem Väga
sage Sage
Aeg-ajalt
Harv
1/100 kuni <1/10
1/1000 kuni <1/100 1/10000 kuni
<1/1000
palpitatsioonid
Vere- ja

Leukopeenia

lümfisüsteemi
häired
Närvisüsteemi
Peavalu,
pearinglus
Tserebrovaskulaarsed

häired
häired, düsesteesia,
k.a paresteesia ja
hüpoesteesia, unisus,
unetus, mäluhäired,
maitsetundlikkuse
häired
Silma kahjustused
Katarakt,
silmaärritusnähud,
nägemishäired
Respiratoorsed,

Düspnoe,
köha

rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired Iiveldus,
oksendamine,
Ülakõhuvalu,

düspepsia,
stomatiit, suukuivus
kõhukinnisus, diarröa
Neerude ja

Sagenenud

kuseteede häired
urineerimine
Naha ja
Suurenenud
Alopeetsia, lööve, k.a
Pruuritus, nahakuivus,
nahaaluskoe
higistamine
erütematoosne,
urtikaaria
kahjustused
makulopapulaarne,
psoriaatiline ja
vesikulaarne lööve
Lihas-skeleti ja
Artralgia Osteoporoos,
Artriit
sidekoe
luumurrud, luuvalu,
kahjustused
müalgia
Ainevahetus- ja
Anoreksia, Üldised tursed

toitumishäired
hüperkolesteroleemia,
söögiisu suurenemine
Infektsioonid ja

Kuseteede

infestatsioonid
infektsioonid
Hea-,

Tuumorivalu
(mitte

pahaloomulised
adjuvant ja
ja täpsustamata
pikendatud adjuvant
kasvajad
ravi korral)
(sealhulgas
tsüstid ja
polüübid)
Vaskulaarsed

Isheemilised
Ajuinfarkt,
häired
kardiaalsed atakid,
kopsuembolism,
trombemboolilised
arteriaalne
juhud, tromboflebiit, tromboos
k.a süvaveenide- ja
pindmised
tromboflebiidid,
hüpertensioon
Üldised häired ja Kuumahood, Perifeersed tursed,
Püreksia,

manustamiskoha väsimus, k.a
üldine halb enesetunne limaskestade kuivus,
Organsüsteem Väga
sage Sage
Aeg-ajalt
Harv
1/100 kuni <1/10
1/1000 kuni <1/100 1/10000 kuni
<1/1000
reaktsioonid
jõuetus janu
Maksa ja

Maksaensüümide

sapiteede häired
aktiivsuse tõus
Reproduktiivse

Tupeveritsus,
eritus

süsteemi ja
tupest, tupe kuivus,
rinnanäärme
valulikud rinnad
häired
Psühhiaatrilised

Depressioon
Ärevus, k.a närvilisus,
häired
ärrituvus

4.9 Üleannustamine

On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest. Spetsiifilist antidooti ei tunta. Ravi on
sümptomaatiline ja toetav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04

Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrogeeni biosünteesi inhibiitor); antineoplastine aine.

Östrogeenide kasvustimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega kasvajate ravis juhtudel,
kus tuumori koe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse endokriinset ravi.
Postmenopausis naistel konverteeritakse neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja
testosteroon) ensüüm aromataasi poolt östrooniks ja östradiooliks. Seega saab östrogeenide
biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida ensüüm aromataasi inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Ta seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus ta esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsib ühekordne 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annus östrooni
ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75...78% ja 78%. Maksimaalne
supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsib ööpäevane annus 0,1...5 mg
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega
võrreldes 75...95%. Annuste üle 0,5 mg puhul ei ole östrooni ja östroonsulfaadi tase määratav, mis
näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel
säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosooli aromataasi aktiivsuse inhibeerimine on kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste
steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti letrosooli
0,1...0,5 mg annustega, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-
deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ja AKTH ja plasmakontsentratsioonis või plasma rennini
aktiivsuses. 6...12-nädalat kestnud ravi järgselt tehtud AKTH stimulatsiooni test 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5
mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg päevaste annustega ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli
produktsiooni vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine
vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli üksikannuse
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni
plasmakontsentratsioonis pärast 1 mg ja 5 mg päevase annuse manustamist, mis viitab sellele, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon TSH, T4
ja T3 -valgu tagasihaarde testides.

Adjuvantravi
Multitsentrilises, topeltpimedas, kliinilises uuringus randomiseeriti 8000 postmenopausis naist, kellel
oli eemaldatud varane hormoonretseptor-positiivne rinnanäärmekartsinoom, jagati ühte järgnevast
neljast grupist.
1. valik
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat
C. tamoksifeeni 2 aastat, millele järgneb letrosooli 3-aastat
D. letrosooli 2 aastat, millele järgneb tamoksifeeni 3-aastat

2. valik
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat

Tabelis 2 toodud andmed peegeldavad monoteraapiat saanud uuringugruppide ning vahetuvat ravi
saanud gruppide tulemusi, mida viimaste korral koguti kuni 30 päeva jooksul pärast ravimi
vahetamist. Andmete analüüs, kus võrreldakse monoteraapiat vahelduva raviga viiakse läbi pärast
vajaliku hulga haigusjuhtude informatsiooni kogumist.

Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, sealhulgas 76% patsiente üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti) 5
aastat või kauem.

Kliinilise uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli leida haigusvaba elulemuse määr, mida hinnati kui
aega randomiseerimisest kuni varajaseima lokoregionaalse või metastaatilise haiguskolde tekkimiseni
esmase haigestumise puhul, invasiivse kontralateraalse rinnavähi arenemiseni, teisese (mitte rinna)
primaartuumori tekkimiseni või surmani mistahes põhjusel.

Letrosool vähendas haiguse taastekke riski 19% võrreldes tamoksifeeniga (riski määr 0,81; P=0,003).
5 aasta haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli puhul 84% ja tamoksifeeni puhul 81,4%. Haigusvaba
elulemuse perioodi pikenemine oli näha letrosool-ravi puhul juba 12 kuu möödumisel ja see tulemus
püsis ka 5-aastase ravi järgselt. Letrosool vähendas märkimisväärselt haiguse taastekke riski võrreldes
tamoksifeeniga, olenemata sellest kas eelnevalt oli saadud kemoteraapiat (riski määr 0,72; P=0,018)
või mitte (riski määr 0,84; P=0,044).

Uuringu teiseseks tulemusnäitajaks oli ,,üldise elulemuse" hinnang, kokku teatati 358 surmajuhtumist,
neist 166 letrosooli ja 192 tamoksifeeni grupis. Üldise elulemuse osas ei leitud gruppide vahel
statistiliselt olulist erinevust (riski määr 0,86; P=0,15). Kaugmetastaaside vaba elulemus, mis on üldise
elulemuse põhiline indikaator, näitas statistiliselt olulist erinevust nii uuringus üldiselt kui ka erinevate
alagruppide osas (riski määr 0,73; P=0,001) ning letrosool vähendas statistiliselt oluliselt süsteemse
ebaõnnestumise riski 17% võrra (riski määr 0,83; P=0,02).

Kuid letrosooli kasuks osutavaid statistiliselt oluliselt erinevusi kontralateraalse rinnavähi esinemises
ei täheldatud (riski määr 0,61; P=0,09). Haigusevaba elulemuse uurimuslikul analüüsil nodaalse
staatuse järgi, näidati, et letrosool oli hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel tamoksifeenist
oluliselt parema toimega haiguse taastekke riski (riski määr 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002).
Hormoonretseptor-negatiivsete patsientidel puhul olulisi erinevusi ei täheldatud (riski määr 0,98; 95%
CI 0,77, 1,25; P=0,89). Vähenenud kasu hormoonretseptor negatiivsetel patsientidel kinnitas ka
uurimuslik interaktsiooni analüüs (P=0,03).

Patsientidel, kes said letrosooli, esines vähem sekundaarseid vähivorme (1,9% vs 2,4%). võrreldes
tamoksifeeniga. Emakakaela vähi esinemine oli tamoksifeeniga võrreldes tunduvalt väiksem letrosooli
grupis (0,2% vs. 0,4%).

Tabelites 2 ja 3 on toodud kokkuvõtvad tulemused. Tabelis 4 summeeritud analüüsi ei ole kaasatud
kahte 1. randomiseerimise valikus kasutatud ravigruppi:

Tabel 2. Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioon, keda kavatseti ravida)


Letrosool
Tamoksifeen
Riski määr
P-väärtus1
N=4003
N=4007
(95% CI)
Haigusvaba elulemus (esmane




tulemusnäitaja)




-haigusjuhte (vastavalt
351
428
0,81 (0,70; 0,93) 0,0030
protokollile, kokku)
Progressioonivaba elulemus
184
249
0,73 (0,60; 0,88) 0,0012
(teisene tulemusnäitaja)
Üldine elulemus (teisene




tulemusnäitaja)
166
192
0,86 (0,70; 1,06) 0,1546
-surmajuhtumite arv (kokku)
Süsteemne haigusvaba




elulemus (teisene
323
383
0,83 (0.72; 0,97) 0,0172
tulemusnäitaja)

Kontralateraalne rinnavähk
19
31
0,61 (0,35; 1,08) 0,0910
(invasiivne)
(teisene)
CI ­ usaldusvahemik
1Logaritmiline astaktest, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja eelnevale adjuvant
kemoteraapiale


Tabel 3. Haigusvaba ja üldine elulemus arvestades nodaalset staatust ja eelnevalt saadud adjuvant
(populatsioonis, keda kavatseti ravida)

Riski määr (95% CI)
P-väärtus1
Haigusvaba elulemus
Nodaalne staatus


-positiivne
0.71 (0.59; 0.85)
0.0002
-negatiivne
0.98 (0.77; 1.25)
0.8875
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.72 (0.55; 0.95)
0.0178
-ei
0.84 (0.71; 1.00)
0.0435
Üldine elulemus


Nodaalne staatus


- positiivne
0.81 (0.63; 1.05)
0.1127
- negatiivne
0.88 (0.59; 1.30)
0.5070
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.76 (0.51; 1.14)
0.1848
-ei
0.90 (0.71; 1.15)
0.3951
Kaugmetastaaside vaba elulemus


Nodaalne staatus


-positiivne
0.67 (0.54; 0.84)
0.0005
-negatiivne
0.90 (0.60; 1.34)
0.5973
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.69 (0.50; 0.95)
0.0242
-ei
0.75 (0.60; 0.95)
0.0184
CI = usaldusvahemik
1 tõenäosuse aste Coxi regressioonimudeli järgi


Tabel 4
Esmane üldanalüüs: Efektiivsuse tulemusnäitajad randomiseerimise valiku järgi
monoteraapia gruppides (populatsioonis, keda kavatseti ravida)

Tulemusnäitaja
valik
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
Haigusvaba elulemus (esmane
1 juhud/n 100 / 1546
137 /1548
tulemusnäitaja, protokolli


definitsioon)


(95% CI); P
0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2
juhud/n
177 / 917
202 / 911


(95% CI); P
0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

üldine
juhud/n
277 / 2463
339 / 2459


(95% CI); P
0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Haigusvaba elulemus (ainult
1
juhud / n
80 / 1546
110 / 1548
sekundaarsed tuumorid)


(95% CI); P
0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2
juhud / n
159 / 917
187 / 911


(95% CI); P
0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

üldine
juhud / n
239 / 2463
297 / 2459


(95% CI); P
0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Kaugmetastaaside vaba
1
juhud / n
57 / 1546
72 / 1548
elulemus (teisene
tulemusnäitaja)


(95% CI); P
0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2
juhud / n
98 / 917
124 / 911


(95% CI); P
0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

üldine
juhud / n
155 / 2463
196 / 2459


(95% CI); P
0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Üldine elulemus (teisene
1
juhud / n
41 / 1546
48 / 1548
tulemusnäitaja)


(95% CI); P
0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2
juhud / n
98 / 917
116 / 911


(95% CI); P
0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

üldine
juhud / n
139 / 2463
164 / 2459


(95% CI); P
0,84 (0,67; 1,06); 0,1340
= riski määr
CI = usaldusvahemik
P-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja
eelnevale adjuvant kemoteraapiale

Ravi keskmine pikkus (sõltuvalt patsientide populatsioonist, keda ohutuse hindamisel kasutati) oli 25
kuud. 73% patsientidest oli ravitud üle 2 aasta ja 22% patsientidest üle 4 aasta. Nii letrosooli kui
tamoksifeeni grupis oli keskmine jälgimisperioodi pikkus 30 kuud.

Põhjuslikult uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatas 78% letrosooliga ravitud patsientidest ja
73% tamoksifeeniga ravitud patsientidest. Letrosooli puhul olid kõige sagedamini esinevad
kõrvaltoimed kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus. Nendest esines ainult
artralgiat sagedamini letrosooli kui tamoksifeeni rühmas (20% vs 13%). Ravi letrosooliga on seostatud
ka suurema osteoporoosi tekkeriskiga (2,2% vs 1,2% tamoksifeenil). Olenemata põhjusest oli üldine
teatatud kardiovaskulaarsete/tserebrovaskulaarsete nähtude arv mistahes ajahetkel pärast
randomiseerimist mõlemas grupis sarnane (10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksifeeni grupis).
Nende hulgas teatati trombemboolilistest juhtudest letrosooli grupis (1,5%) märkimisväärselt
väiksema sagedusega kui tamoksifeeni grupis (3,2%) (P<0,001), kuid südamepuudulikkusest teatati
just letrosooli grupis (0,9%) sagedamini kui tamoksifeeni grupis (0,4%) (P=0,006). Normipiires oleva
seerumi kolesteroolitasemega patsientidel täheldati letrosooli grupis 5,4% patsientidest
kogukolesterooli > 1,5 sisalduse suurenemist üle normaalse ülemise piiri võrreldes 1,1% patsientidega
tamoksifeeni grupis.

Pikendatud adjuvantravi
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus osales rohkem kui
5100 postmenopausis patsienti, kellel oli diagnoositud esmane kas hormoonretseptor-positiivne või
hormoonretseptor teadmata rinnanäärme kasvaja ning kes 4,5 kuni 6 aasta jooksul saadud
tamoksifeeni adjuvantravi järgselt olid progressioonivabad. Patsiendid randomiseeriti kas letrosooli-
või platseebogruppi.

Kaasajastatud analüüsil pärast keskmiselt 39-kuulist jälgimist (70% patsientidest jälgiti kuni 3 aastat)
ilmnes, et Femara vähendas võrreldes platseeboga haigestumuse taastekke riski 44% (riski määr,
hazard ratio 0,56; P=0,00001). Statistiliselt oluline eelis haiguse vabas elulemuses oli täheldatav
letrosooli grupis sõltumata kasvaja levikust lümfisõlmedesse (Npos) või mitte (Nneg) ­ riski määr
0,49, P=0,0004 (Nneg grupis); riski määr 0,58, P=0,00007 (Npos grupis).

Sekundaarse tulemusväljundi üldine elulemus (ÜE) analüüsiks kogunes andmeid 224 surmajuhust
(109 Femara, 100 platseebogrupis ja 15 grupist, mis viidi platseebolt üle Femarale). Sõltumata
kasutatud ravist puudus oluline erinevus üldises elulemuses kogu uuringu kokkuvõttes (riski määr
0,80, P=0,10).
Selles kokkuvõttes toodi välja luu mineralisatsioonitiheduse (BMD) alamuuringu esmased tulemused
(keskmine jälgimisaeg 3 aastat, hõlmas 222 patsienti), mis näitasid, et letrosooli saanud patsientidel
vähenes 3 aasta jooksul (võrreldes algväärtustega) BMD puusauus (keskmine langus 4% puusaluu
BMD võrreldes keskmiselt 1,7% langusega platseebogrupis (P=0,131, kohandatud bisfosfonaatide
kasutamisega, P=0,645). Letrosooli saavad patsiendid on seotud selgroolülide suurema BMD
langusega, kuigi märkimisväärset erinevust ei ole.
Luu mineraalse tiheduse (BMD) alamuuringus oli kohuslik täiendavalt kasutada kaltsiumi ja D-
vitamiini preparaate.

Samas kaasajastatud kokkuvõttes ei näidanud Lipid alamuuringu (mis hõlmas 310 patsienti ka kus
keskmine jälgimisaeg oli 47 kuud) ) tulemused Femara ja platseebo grupi vahel mingeid erinevusi
kogukolesterooli ja mistahes lipiidifraktsioonides.
Kaasajastatud analüüsi andmetel teatas 7,7% Femara­grupi patsientidest raviaegsetest
kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest võrreldes 6,1% platseebo grupis. Nende kõrvalnähtude hulgas
oli müokardi infarkti (Femara 0,8%, platseebo 0,6%); stenokardiat, mis vajas kirurgilist sekkumist
(0,6% kummaski grupis), esmast stenokardiat või selle ägenemist (Femara 1,3% vs platseebo 1,0%),
tromboemboolilisi juhtumeid (Femara 0,6%, platseebo 0,3%) ja tserebrovaskulaarseid atakke (Femara
1,0% vs platseebo 0,7%).

Üldises füüsilises ja vaimses skooris olulisi erinevus ei täheldatud, mis viitab asjaolule, et üldiselt
letrosool võrreldes patseeboga elukvaliteeti ei halvenda. Patsientide seas läbi viidud ravierinevustega
seotud enesehinnangu analüüsil eelistati platseebot, eriti füüsiliste funktsioonide, keha valulikkuse,
elujõulisuse, aga ka seksuaalsete ja vasomotoorsete parameetrite osas. Kuigi statistiliselt erinevad, ei
ole need erisused kliiniliselt olulised.

Esimese rea ravi
Letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina metastaseerunud rinnanäärmevähiga
postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. Letrosool oli
907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni
(esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.
Tulemused on toodud tabelis 5.


Tabel 5. Tulemused 32 kuud kestnud jälgimisel

Muutuja Statistika
Letrosool

Tamoksifeen
n=453
n=454
Aeg progresseerumiseni
keskmine
9,4 kuud
6,0 kuud
(95%
CI1)
(8,9; 11,6 kuud)
(5.4; 6.3 kuud)
Riski
määr
0,72
(95%
CI1) (0,62;
0,83)

P-väärtus
<0,0001
Üldine objektiivne tuumori vastus
CR2 + PR3 145
(32%) 95
(21%)
(95%
CI1)
(28; 36%)
(17; 25%)
Odd"i
määr
1,78
(95%
CI1) (1,32;
2,40)

P- väärtus
0,0002
Kliiniline kasu
CR2 + PR3 + NC4 24 226 (50%)
173 (38%)
weeks
Odd"i
määr
1,62
(95%
CI1) (1,24;
2,11)

P- väärtus
0,0004
Aeg ravi ebaõnnestumiseni
keskmine
9,1 kuud
5,7 kuud
(95%
CI1)
(8,6; 9,7 kuud)
(3,7; 6,1 kuud)
Riski
määr
0,73
(95%
CI1) (0,64;
0,84)

P- väärtus
< 0,0001
1 usaldusvahemik
2 täielik vastus
3 osaline vastus
4 muutuseta

Nii aeg haiguse progresseerumiseni kui ka objektiivne ravivastus oli letrosooli kasutamisel oluliselt
pikem kui tamoksifeeni korral nii hormoonretseptor-positiivsetel või hormoonretseptor teadmata
kasvajaga patsientidel. Sarnaselt oli letrosooli kasutamisel ka aeg progressioonini oluliselt pikem ja
ravivastus oluliselt suurem sõltumata sellest kas patsient oli saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või
mitte. Aeg progressioonini ei sõltunud haiguse domineeriva kolde asukohast ning oli letrosooli korral
oluliselt pikem. Keskmine aeg progressioonini oli letrosooli patsientidel peaaegu kaks korda pikem
ainult pehmete kudede haaratuse korral (keskmiselt 12,1 kuud letrosool vs 6,4 kuud tamoksifeen) ja
vistseraalsete metastaasidega patsientidel (keskmiselt 8,3 kuud letrosool vs 4,6 kuud tamoksifeen).
Ravivastus oli letrosool kasutamisel oluliselt kõrgem vaid pehmete kudede haaratuse (50% letrosool
vs 34% tamoksifeen) ning vistseraalsete metastaaside korral (28% vs 17%).

Uuringu käigus võisid patsiendid haiguse progresserumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus
osalemise. Umbes 50%-l kõikidest haigetest otsustati vahetada uuringu haru, see toimus valdavalt 36
kuu jooksul. Keskmine aeg uuringuharu vahetamisel oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi tulemuseks oli keskmine elulemus letrosooli grupis 34
kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmiline astaktest P=0,54, mitteoluline).
Paremat elulemust täheldati 24 kuu kokkuvõttes letrosooli grupis. Elulemus 24 kuu järel oli 64% vs
58% tamoksifeeni grupis. Elulemuse vähest erinevust letrosooli grupis võib selgitada võimalusega
vahetada ravi uuringu käigus.

Endokriinse ravi kestus (aeg kemoteraapiani) oli letrosooli grupis oluliselt pikem (keskmiselt 16,3
kuud, 95% CI 15...18 kuud) kui tamoksifeeni grupis (keskmine 9,3 kuud, 95% CI 8...12 kuud)
(logaritmiline astaktest P=0,0047).

Ravi pärast eelnevat antiöstrogeenset ravi (teise rea ravi).
Kahe erineva annuse letrosooli (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naisel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga ja
aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni (P=0,07) ei olnud kummaski annusegrupis (2,5 mg letrosooli ja
megestroolatsetaat) oluliselt erinevad.
Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste
näitajate osas nagu üldine tuumori vastus (24% vs 16%, P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni
(P=0,04). Üldine elulemus (p=0,2) ei olnud kummaski grupis statistiliselt oluliselt erinev.

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes
aminoglutetimiidiga (P=0,06). Letrosool oli selliste näitajate osas nagu aeg haiguse
progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine elulemus (P=0,002)
parem kui aminoglutetimiid.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine.
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%. Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax: 1 tund tühja kõhuga vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax: 129±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu mõju imendumisele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli manustada sõltumata toidukorrast.

Jaotumine.
Letrosool seondub plasmavalkudega umbes 60%, peamiselt albumiinidega (55%). Erütrotsüütides on
letrosooli kontsentratsioon umbes 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud
letrosooli manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu
esineb metaboliite süsteemselt vähe. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse.
Püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala umbes 1,87±0,47 l/kg.

Metabolism ja eliminatsioon.
Letrosooli peamine eliminatsiooni tee on metaboolne kliirens (CLm=2,1 l/h) farmakoloogiliselt
inaktiivseks karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes
90l/h). Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6.
Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke ning
eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist
tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli radioaktiivsus määratav uriinis 88,2±7,6% ja
3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt
75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9% kaks identifitseerimata
metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on umbes 2 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse
püsikontsentratsioon 2...6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on 7
korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist, seejuures on see 1,5...2 korda suurem, kui
võiks oodata kontsentratsioonist pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele
mittelineaarsele farmakokineetikale. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse teatud aja jooksul, siis
ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.

Patsientide erirühmad.
Uuringus vabatahtlikega ei ilmnenud erineva neerufunktsiooni (24 h kreatiniini kliirens 9...116
ml/min) mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg ravimi manustamist. Sarnases
uuringus erineva maksafunktsiooni tasemega isikutega, oli mõõduka maksapuudulikkuse (Child-Pugh
aste B) korral keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel,
kuid need jäid siiski samadesse piiridesse. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse
farmakokineetikat 8-l maksatsirroosiga ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh aste C) patsiendil
ja 8-l tervel vabatahtlikul, olid esimese grupis AUC ja t1/2 väärtused suuremad vastavalt 95% ja 187%.
Seega tohib letrosooli kasutada nendel patsientidel ettevaatusega pärast kasu-riski suhte analüüsimist.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Mitmed tavapärastel loomadel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset
toksilisust või toksilisust sihtelundi suhtes.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes letrosooli mõõdukas akuutne toksilisus. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel keskmise toksilisuse tunnused.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati vaid
ravimi farmakoloogilist toimet. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid kummalgi
loomaliigil.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid
omadusi.

104 nädalat kestnud kartsinogeensusuuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud tuumorite
esinemist. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide kasutatavate annuste korral üksikute
healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemist.

Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise
mõningase suurenemise ravitavate loomade hulgas. Ei ole selge kas see oli seotud letrosooli
farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see otsene toime (vt
soovitused lõigus 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid otsese farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke
ohutusalane järeldus loomkatsetest.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Mikrokristalne tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat
Hüpromelloos
Hüdroksüpropüültselluloos
Magneesiumstearaat
Talk
Puuvillaõli
Kollane raudoksiid (E 172)
Punane raudoksiid (E 172)
Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister

Pakendi suurused:
10 õhukese polümeerikattega tabletti
30 õhukese polümeerikattega tabletti
100 (10 x 10) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Helm Pharmaceuticals GmbH
Nordkanalstr. 28
D-20097 Hamburg
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBER

587408


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.06.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2008