Etanorden - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

ETANORDEN 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 168,81 mg ibandronaatnaatriummonohüdraati, mis
vastab 150 mg ibandroonhappele.
INN. Acidum ibandronicum

Abiaine: 294,69 mg laktoosmonohüdraati tabletis.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged kuni kollakasvalged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele
küljele on sisse pressitud märge ,,M24".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik
5.1). On näidatud, et lülisambamurdude esinemissagedus väheneb oluliselt, kuid reieluukaelamurdude
esinemissagedus ei vähene.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Annustamine:
Soovitatav annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tablett tuleb
eelistatult võtta iga kuu samal päeval.

ETANORDEN 150 mg võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) üks tund enne
esimest söögi- ja joogikorda (va vesi; vt lõik 4.5). Samuti tuleb enne ETANORDEN 150 mg võtmist
vältida teiste suukaudsete ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist.

Kui annus ununeb võtmata, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid ühe ETANORDEN 150 mg
tableti järgmisel hommikul juhul, kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg ei ole järgneva 7 päeva
jooksul. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgsel määratud
kuupäeval.
Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani
ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi.
Patsiendid ei tohi samal nädalal võtta kahte tabletti.

Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama
lisapreparaate (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5).

Patsientide erirühmad
Neerukahjustusega patsiendid

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul
ei ole annuse kohandamine vajalik.
Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata ETANORDEN 150 mg patsientidele,
kellel kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed
Lastel ei ole ETANORDEN 150 mg kasutamine asjakohane ning ETANORDEN 150 mg kasutamist
lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis:
Suukaudne.

Tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi puhta veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab
patsient seisma või sirgelt istuma. Pärast ETANORDEN 150 mg võtmist ei tohi patsient 1 tunni
jooksul pikali heita. ETANORDEN 150 mg tohib võtta ainult puhta joogiveega. Palun pange tähele, et
osad mineraalveed võivad olla suure kaltsiumisisaldusega ja neid ei tohi seetõttu kasutada.
Patsiendid ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu
piirkonnas.

4.3 Vastunäidustused

-
Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).
-
Ülitundlikkus ibandroonhappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti häired
Bisfosfonaate on seostatud düsfaagia, ösofagiidi ning söögitoru- või maohaavandite tekkega. Seetõttu
peaksid patsiendid pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ja olema suutelised neid järgima,
seda eelkõige söögitoru läbimisaja pikenemise korral (vt lõik 4.2).

Arstid peaksid ravi ajal olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis võiksid
viidata võimalikule söögitoru kahjustumisele. Patsiente tuleb juhendada, et nad katkestaksid söögitoru
ärritusnähtude (näiteks esmakordne düsfaagia või olemasoleva halvenemine, valulikkus neelamisel,
rinnakutagune valu või kõrvetised) tekkimisel ETANORDEN 150 mg võtmise ja pöörduksid arsti
poole.

Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti
ärrituse tekkega, tuleks samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatusega.

Hüpokaltseemia
Enne ETANORDEN 150 mg-ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia.
Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu- ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on
tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini saamine.

Neerukahjustus
Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata ETANORDEN 150 mg patsientidele,
kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Lõualuu osteonekroos

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on
kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse
infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.
Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga
patsientidel.
Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb
suuõõne hügieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada suuõõne ja
hammaste uuring koos vajaliku preventiivse raviga.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.
Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised
hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta
puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi
riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset
kasu ja riski suhet.

Galaktoosi talumatus
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5. Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi
ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh
piim, omavad tõenäoliselt mõju ETANORDEN 150 mg imendumisele, mida kinnitavad ka
loomkatsed. Seetõttu ei tohiks patsiendid ETANORDEN 150 mg võtmisele eelnenud ööl süüa
(vähemalt 6 tundi) ja kõht peab pärast ETANORDEN 150 mg võtmist jääma üheks tunniks tühjaks (vt
lõik 4.2).

Kaltsiumi sisaldavad toidulisandid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone (nagu näiteks
alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad tõenäoliselt mõju
ETANORDEN 150 mg imendumisele. Seetõttu ei tohi vähemalt kuus tundi enne ja 1 tund pärast
ETANORDEN 150 mg võtmist teisi ravimeid võtta.

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas
olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri P450 süsteemi rottidel. Plasmavalkudega seondub 85%...87
% toimeainest (saadud in vivo ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seetõttu on väike
võimalus koostoimete tekkeks seoses seondumiskohtadelt välja tõrjumisega. Ibandroonhape eritub
ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni. Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete
radade alla happelised või aluselised transpordisüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete
ekskretsioonis.

Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli seedetrakti
ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus pärast esimest ja teist aastat aspiriini või MSPVA"de
samaaegsel kasutamisel sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 2,5 mg päevas või 150
mg üks kord kuus.

Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme võrdlevas
uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14% ja 18% histamiini (H2)
retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid. Nende seas oli seedetrakti ülaosa
kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, keda raviti ibandroonhappega annuses 150 mg
üks kord kuus või ibandroonhappega 2,5 mg päevas.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne
manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20%, seda tõenäoliselt
maohappesuse vähenemise tõttu. See jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse

piiridesse ning annust ei ole vaja muuta, kui ETANORDEN 150 mg manustatakse koos H2-
antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate ravimitega.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringud menopausijärgses eas naistega on näidanud, et koostoimeid
tamoksifeeni või hormoonasendusraviga (östrogeen) ei esine.

Melfalaani/prednisolooni samaaegsel manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele ei ole koostoimeid
täheldatud.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on
näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
ETANORDEN 150 mg ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine
Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on
näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi
intravenoosset manustamist.
ETANORDEN150 mg ei tohi imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas
platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases ravi
uuringus (MF4411). Kõigis nendes uuringutes oli ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutusprofiil
sarnane platseeboga.
Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli
ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutus sarnased.
Üldine patsientide protsent, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime, oli pärast esimest ja pärast teist aastat
vastavalt 22,7% ja 25,0% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus kasutamisel. Enamik kõrvaltoimeid
olid kerge või mõõduka raskusega. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oli liigesvalu.

Järgnevalt on organsüsteemi klasside järgi loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate hinnangul
põhjuslikult seotud ibandroonhappega.
Esinemissagedused on määratletud kui sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) ja
harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse
vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis ilmnesid postmenopausis naistel, kes said ibandroonhapet 150 mg üks
kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM16549 ja MF4411.

Organsüsteemi klass
Esinemissagedus Kõrvaltoimed
Immuunsüsteemi häired
Harv Ülitundlikkusreaktsioon
Närvisüsteemi häired
Sage Peavalu

Aeg-ajalt
Pearinglus
Seedetrakti häired
Sage
Ösofagiit, gastriit, gastroösofageaalne
reflukshaigus, düspepsia, kõhulahtisus,
kõhuvalu, iiveldus

Aeg-ajalt
Ösofagiit, kaasa arvatud söögitoru haavandid
või striktuurid ja düsfaagia, oksendamine,
kõhupuhitus
Harv Duodeniit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage Lööve

Harv
Angioödeem, näo turse, urtikaaria
Lihas-skeleti, sidekoe ja luu
Sage
Liigesvalu, lihasvalu, lihas-skeleti valu,
kahjustused
lihaskrambid, lihas-skeleti jäikus
Aeg-ajalt
Seljavalu
Üldised häired ja manustamiskoha Sage
Gripitaoline haigus*
reaktsioonid
Aeg-ajalt
Väsimus

* Mööduvaid gripilaadseid sümptomeid on kirjeldatud ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus
kasutamisel, tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist. Need sümptomid olid üldjuhul
lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning taandusid ravi jätkamisel ilma abinõusid rakendamata.
Gripilaadne haigus hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni, või sümptomeid, nagu
lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu.

Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti
haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning
patsiendid ravile alluva düspepsia või refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti
ülaosa kõrvaltoimete osas 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas kasutamisel.

Laboriuuringute tulemused
Ibandroonhappe 2,5 mg päevas keskses 3-aastases uuringus (MF 4411) ei leitud platseeboga
võrdlemisel erinevusi laborianalüüsides, mis viitavad maksa- või neerufunktsiooni häiretele,
vereloomesüsteemi kahjustumisele, hüpokaltseemiale või hüpofosfateemiale. Sarnaselt ei täheldatud
pärast esimest ja teist aastat uuringus BM 16549erinevusi gruppide vahel.

Turustamisjärgsed kogemused
Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid
täheldati vähihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Lõualuu
osteonekroos on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit).
Vähi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuõõne hügieen on
samuti riskifaktoriteks (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

ETANORDEN 150 mg üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.
Selle ravimiklassi kohta saadaolevatele andmetele tuginedes võib suukaudne üleannustamine
põhjustada seedetrakti ülaosa häireid (nagu näiteks maoärritus, düspepsia, ösofagiit, gastriit,
seedetrakti haavandid) või hüpokaltseemiat. ETANORDEN 150 mg sidumiseks tuleks juua piima või
manustada antatsiide ning kõiki tekkinud kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk
söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism
Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate
bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja
pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei

mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab
luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb
menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed
Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab
ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni
pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel
pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele
võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.
Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas
rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000
korda kõrgemate annuste kasutamisel.
Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga)
pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse
paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe
igapäevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9...10 nädalat) efektiivsus kinnitust
kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe
resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite
allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N-
telopeptiidid (NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said 150 mg suukaudselt iga
28 päeva järel kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba 24
tundi pärast manustamist (keskmine inhibeerimine 28%), inhibeerimine oli maksimaalne (69%) 6
päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine 6 päeva
pärast annuse manustamist 74%, 28 päeva pärast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine
vähenenud 56%-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon.

Kliiniline efektiivsus
Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude
esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike
kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Ibandroonhape 150 mg üks kord kuus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT)
Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD)
läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et
ibandroonhape 150 mg üks kord päevas on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui
ibandroonhape 2,5 mg päevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esimese aasta primaarses analüüsis
kui teise aasta kinnitusanalüüsi tulemusnäitajaga (tabel 2).

Tabel 2: Lülisamba, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmised muutused
algväärtusest pärast esimest aastat (esmane analüüs) ja pärast kaheaastast ravi (protokollijärgses
populatsioonis) uuringus BM 16549.

Ühe aasta andmed uuringus BM
Kahe aasta andmed uuringus BM
16549
16549
Keskmised relatiivsed
ibandroonhape Ibandroonhape
ibandroonhape
Ibandroonhape
muutused algväärtusest % -des 2.5 mg päevas 150 mg üks
2.5 mg päevas
150 mg üks
[95% CI]
(N=318)
kord kuus
(N=294)
kord kuus
(N=320)
(N=291)
Lülisammas L2-L4 LMT
3.9 [3.4, 4.3]
4.9 [4.4, 5.3]
5.0 [4.4, 5.5]
6.6 [6.0, 7.1]
Kogu puusaluu LMT
2.0 [1.7, 2.3]
3.1 [2.8, 3.4]
2.5 [2.1, 2.9]
4.2 [3.8, 4.5]

Reieluukaela LMT
1.7 [1.3, 2.1]
2.2 [1.9, 2.6]
1.9 [1.4, 2.4]
3.1 [2.7, 3.6]
Trohhanteri LMT
3.2 [2.8, 3.7]
4.6 [4.2, 5.1]
4.0 [3.5, 4.5]
6.2 [5.7, 6.7]

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsil p=0,002 ja teise aasta analüüsil
p<0,001, ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus eelis ibandroonhappe 2,5 mg üks kord päevas ees
lülisamba LMT suurendamisel.

Esimesel aastal (primaarsel analüüsil) oli 91,3% (p=0,005) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus
saanud patsientidest LMT suurenenud üle või võrdseks normaalväärtusega (LMT responderid),
võrreldes 84,0% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanud patsientidega. Kahe aasta järel oli ravile
reageerinute protsent ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanute hulgas 93,5% (p=0,004) ja
ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanute hulgas 86,4%.

Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks
90% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7% ibandroonhapet
2,5 mg päevas saanutest.Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või
saanud sellega võrdseks 93,4% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4%
ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.

Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba kui kogu puusaluu
LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord
kuus saanutest ja 65,7% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest. Kahe aasta pärast oli sellele
kriteeriumile vastajaid vastavalt 87,1% (p<0,001) ­ 150 mg grupis ja 70,5% 2,5 mg grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid
Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, st 3, 5, 12 ja 24
kuu möödudes. Pärast esimest aastat (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest -
76% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus korral ja -67% ibandroonhappe 2,5 mg päevas korral.
Kahe aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus korral -68%
ja 2,5 mg päevas korral 62%.

Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5% (p= 0,006) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus
saanutest ja 73,9% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest (defineerituna kui 50 % langus
algväärtusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7% (p=0.002) ja 65,6% patsientidest
vastavalt annuste korral 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas.

Uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib arvata, et ibandroonhape 150 mg üks kord kuus on
luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg päevas.

Ibandroonhape 2,5 mg päevas

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF
4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude
esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati
ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava
raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda
(annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55...80 eluaastat, kellel oli
menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2...5 SD alla
menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks
kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ D-
vitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas
manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude
esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste
lülisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski
vähenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud
(p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta
aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt ­ 49% (p=0,011). Tugevat toimet
lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga
(p<0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI)

Platseebo

ibandroonhape 2,5 mg
(N=974)
päevas (N=977)
Suhtelise riski vähenemine
62%
(40,9;
75,1)
Uued morfomeetrilised
lülisambamurrud
Uute morfomeetriliste
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6.2)
lülisambamurdude esinemissagedus
Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise 49%
(14,03;
69,49)
riski vähenemine
Kliiniliste lülisambamurdude
5,33% (3,73; 6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
esinemissagedus
LMT ­ keskmine muutus võrreldes
1,26% (0,8; 1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta
möödumisel
LMT ­ keskmine muutus võrreldes
-0,69%
3,36%
puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta
(-1,0; -0,4)
(3,0; 3,7)
möödumisel

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu
alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla ­2,5. Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku
üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI) patsientidel, kelle
nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla ­2,5

Platseebo

ibandroonhape 2,5 mg
(N=587)
päevas (N=575)
Suhtelise riski vähenemine
59%
(34,5;
74,3)
Uued morfomeetrilised
lülisambamurrud
Uute morfomeetriliste
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
lülisambamurdude esinemissagedus
Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise 50%
(9,49;
71,91)
riski vähenemine
Kliiniliste lülisambamurdude
6,97% (4,67; 9,27)
3,57% (1,89; 5,24)
esinemissagedus
LMT ­ keskmine muutus võrreldes
1,13% (0,6; 1,7)
7,01% (6,5; 7,6)
nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta
möödumisel
LMT ­ keskmine muutus võrreldes
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)
reieluupiirkonna algnäitajatega 3 aasta
möödumisel

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist,
kuid igapäevane ibandronaadi annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele

(reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69%
võrra.

Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti
vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3% ja algnäitajaga
võrreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4% puusapiirkonnas ja
5,5% trochanteri piirkonnas.
Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult
supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3...6 kuu jooksul.
Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe
kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.
Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse
menopausijärgse osteoporoosiga.
Menopausijärgses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgselt võetud luukoe bioptaatide
analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele.

5.2. Farmakokineetilised
omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest
plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomakatsetes ja inimestega teostatud
uuringutes.

Imendumine
Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja
plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest
suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt
1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (va
puhas vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes
ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate
näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe
biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse vähem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe
võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine.

Jaotumine
Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse
uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus
arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu
85...87% toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole
ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Metabolism
Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade
organismis.

Eliminatsioon
Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel
(arvutuslikult 40...50% menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul
kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus
10...72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi
sensitiivsusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg tõenäoliselt märksa pikem, sarnaselt teiste
bisfosfonaatidega. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest

plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja
suukaudset manustamist.
Ibandroonhappe üldkliirens on väike ­ keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens
(ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60%
kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi
vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Farmakokineetika erilistes kliinilistes situatsioonides

Sugu
Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass
Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele
aasialaste ja kaukaaslaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid väga vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid
Ibandronaadi renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses
kreatiniini kliirensiga (CLcr).
Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr >30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse
kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli
kerge või mõõdukas neerukahjustus.
Raske neerupuudulikkusega (CLcr 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas
ibandroonhappe manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui
normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens langes raske
neerupuudulikkusega isikutel 44 ml/min-le. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske
neerupuudulikkusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja
50%. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega.
Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt
lõik 4.2 ja lõik 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega
patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe
farmakokineetilised omadused nendel patsientidel ei ole teada ja nendes situatsioonides ei ole
ibandroonhappe kasutamine soovitatav.

Maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega
patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse
neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel
annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid
Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas
sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida
peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed
Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3. Prekliinilised
ohutusandmed

Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste
plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse
plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus:
Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisust hindav test ei ole näidanud ibandroonhappe
mõju geneetilistele omadustele.


Reproduktsioonitoksilisus:
Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet
lootele ega väärarengute teket. Inimestele mõeldud kontsentratsioonidest vähemalt 35 korda
kõrgemate puhul ei täheldatud rottide F1 põlvkonnas kahjulikku toimet arengule. Ibandroonhappega

teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile
(bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine,
sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeru-
vaagna-ureeteri sündroom).


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Povidoon
Mikrokristalne tselluloos
Krospovidoon
Magneesiumstearaat
Kolloidne ränidioksiid, veevaba

Tableti kate
Opadry II valge sisaldab:
Polüvinüülalkohol
Titaandioksiid (E171)
Talk
Makrogool


6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Alu blistrid sisaldavad 1 tabletti, pakendis 1 või 3 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest, Gyömri út 19-21
Ungari



8. MÜÜGILOA
NUMBER

668610


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.02.2010


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.